© Karakter | pagina 1

Autisme en ADHDNieuwe wegen in het onderzoek naar de genetische oorzaken

Anoek Sluiter-OerlemansJunior onderzoeker

1 april 2014

(potentiële) belangenverstrengeling Geen

Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven

Geen

Sponsoring of onderzoeksgeld

Honorarium of andere (financiële)

vergoeding

Aandeelhouder Andere relatie, namelijk …

De studies die worden besproken

werden mogelijk gemaakt door

een VENI grant op naam van N.

Rommelse (NWO grant #

91610024); een grant op naam

van J. Buitelaar (NWO grant #

1750102007010), en een grant op

naam van S. Faraone (NIH grant #

R01 MH62873-01A1).

Disclosure belangen spreker

Overzicht

• Comorbiditeit ASS en ADHD

• Benaderingen in proefschrift• Gedeelde endofenotypen

• Subtypering

• Bespreking onderzoeksresultaten

• Implicaties voor de praktijk

© Karakter | pagina 3

© Karakter | pagina 4

Comorbiditeit ASS en ADHD

• Prevalentie• In klinische samples1:

- 20-50% van ADHD patiënten voldoet aan criteria ASS

- 30-80% van ASS patiënten voldoet aan criteria ADHD

• In populatie samples:

- +/- 28% van ASS patiënten voldoet aan criteria ADHD2

• 50-70% van de variantie van ASS and ADHD wordt mogelijk verklaard

door gedeelde genetische factoren3

• Hoge mate van ‘wisselende’ diagnoses4

1 Rommelse et al (2011). Neurosci Biobehav Rev; 2 Simonoff et al (2008). JAACAP; 3 Ronald et al. (2008) JCPP; 4Fein

et al (2005) JADD

© Karakter | pagina 5

Comorbiditeit ASS en ADHD

• Oorzaken• Overlappende DSM criteria, onwaarschijnlijk1

• Fenokopie, onwaarschijnlijk2-5

• Gedeelde etiologie

- Familie studies6,7

- Tweelingstudies (rg = .54-.87)8

- Moleculair genetische studies9

- Gedeelde pre/perinatale risico’s10

- ‘Assortative mating’11

1 Ghanizadeh (2010) ECAP; 2 Kanne et al (2009) JADD; 3 Mulligan et al (2009) JADD; 4 Nijmeijer et al (2008) JACP; 5

Ronald et al (2008) JCPP; 6 Mulligan et al (2009) JADD; 7 Nijmeijer et al (2008) JACP; 8 Ronald & Hoekstra (2011) Am J

Med genet B; 9 Rommelse et al (2010) ECAP; 10Visser et al (2012) JADD; 11Van Steijn et al (2012) JCPP

© Karakter | pagina 6

Comorbiditeit ASS en ADHD

• Prevalentie

© Karakter | pagina 7

• Gedeelde endofenotypen

• Subtypering

Benaderingen in proefschrift

2008-2012

ASD (+ADHD)

N=200 ASD families

N=100 controle families

Neuroimaging

Cognitie

© Karakter | pagina 8

• Gedeelde endofenotypen

• Subtypering

Benaderingen in proefschrift

2008-2012

ASD (+ADHD)

N=200 ASD families

N=100 controle families

Neuroimaging

Cognitie

© Karakter | pagina 9

Endofenotype

- Erfelijk

- Geassocieerd met stoornis

- Aanwezig in onaangedane familieleden

Franke et al (2009).

Hum Genet

© Karakter | pagina 10

Endofenotype

• Affected-unaffected sibling design

• Al veel onderzocht in ADHD, wat minder in ASS

• Interessante functies/domeinen voor overlap: veel1

• O.a. sociaal functioneren & EF

1 Rommelse et al. (2011) Neurosci Biobehav Rev;

© Karakter | pagina 11

Gedeelde endofenotypenCo-segregatie van kandidaat endofenotypen?

• 3 hoofddomeinen bij ASS:

• Executieve functies

• Sociale cognitie

• Central coherence

• Sibling (cross) correlaties

Oerlemans et al (2013) JADD

B.

target

similar

nontarget

similar

target

dissimilar

nontarget

dissimilar

target

C

.

E

.2

3

1

A

.

targ

et

D.

Go

stimulus

NoGo

stimulus

B

..

display

set

© Karakter | pagina 12

Oerlemans et al (2013) JADD

Gedeelde endofenotypen

Co-segregatie

© Karakter | pagina 14

Emotieherkenning: visueel en verbaal ↓ ASS1 en ADHD2,3

• ↓↓ ASD+ADHD4

• ?? Niet-aangedane familieleden

Doel: visuele en verbale emotieherkenning in ASS (+ADHD) probands en hun

niet-aangedane broers/zussen

1 Harms et al (2010) Neuropsychol Rev; 2 Yuill & Lyon (2007) ECAP; 3 Corbett & Glidden (2000) Child Neuropsychol; 4

Davis & Kollins (2012) Neurotherapeutics; 5 Oerlemans et al (submitted).

Gedeelde endofenotypen

© Karakter | pagina 15Oerlemans et al., (2013) ECAP

Emotieherkenning

Gedeelde endofenotypen

© Karakter | pagina 16Oerlemans et al., (2013) ECAP

Emotieherkenning

Gedeelde endofenotypen

© Karakter | pagina 17

Oerlemans et al (submitted).

Emotieherkenning

Gedeelde endofenotypen

© Karakter | pagina 18Oerlemans et al., (2013) ECAP

Emotieherkenning

Gedeelde endofenotypen

© Karakter | pagina 19

Endophenotype - beperkingen

Franke et al (2009).

Hum Genet

© Karakter | pagina 20

Heterogeniteit!

© Karakter | pagina 21

Voorgestelde oplossing: subtypering

© Karakter | pagina 22

• Gedeelde endofenotypen

• Subtypering

Benaderingen in proefschrift

2008-2012 ASD (+ADHD)

N=200 ASD families

N=100 controle families

Neuroimaging

Cognitie

ADHD (+ASS)

N=400 ADHD families

N=150 controle families

Longitudinale studie

Neuroimaging, cognitie

2004-2008

• Niet-erfelijke varianten van ASS en ADHD

• Onderscheid tussen patronen van erfelijkheid in SPX en MPX gezinnen

Simplex = families met 1

aangedaan individu

Multiplex = families met 2 of

meer aangedane individuen

Introductie: SPX-MPX stratificatie

Sebat et al (2007). Hum

Genet

1 or 2 affected

Families with ≥ 2 kids

≥ 2 kids affected = multiplex

Only female unaffected siblings

Both parents participating

Only 1 parent participating

Both parents participatin

Only 1 parent participatiing

Both unaffected = truly simplex

Minimum of 1 male unaffected sibling

1 affected child = simplex

1 or 2 affected

Un-affected

affected

)

Both un-affected

Un-affected

affected

Multiplex families

Oerlemans et al

(submitted).

pagina 25

Oerlemans et al

(submitted).

ASS ADHD

?

?

• Etiologische verschillen tussen SPX (sporadisch) en

MPX (familiaal) autisme en ADHD:1. Helpt SPX-MPX stratificatie om heterogeniteit te verminderen?

2. Is SPX-MPX stratificatie behulpzaam bij het ontdekken van

cognitive endofenotypes voor ASS en ADHD?

3. Geeft SPX-MPX stratificatie meer inzicht in de rol van pre-en

perinatale complicaties bij ASS en ADHD?

• Is SPX-MPX stratificatie behulpzaam bij het ontdekken

van overlappende etiologie van ASS en ADHD?• Voorspelt de diagnose van de proband, de uitkomsten van

onaangedane kinderen in een gezin?

Hypothesen

ASS symptoms

Visueel gemaakt

Oerlemans et al

(submitted).

ADHD symptoms

Visueel gemaakt

Oerlemans et al

(submitted).

© Karakter | pagina 31

Cognitie in SPX en MPX ADHD families

p < .001 p < .001 p = .001 p = .009

© Karakter | pagina 32

Cognitie in SPX en MPX ADHD families

Alleen in MPX ADHD

• Concluderend:• Onaangedane broers/zussen uit MPX gezinnen presteren slechter dan

controles op de meeste cognitieve taken, terwijl de onaangedane

broers/zussen uit SPX gezinnen normaal presteren

• Inhibitie en motorische problemen het meest uitgesproken in MPX

probands

• Een lager TIQ en problemen in visueel werkgeheugen en timing het

meest uitgesproken in SPX probands

© Karakter | pagina 33

Cognitie in SPX en MPX ADHD families

Cognitie in SPX en MPX ASS families

p < .001

Cognitie in SPX en MPX ASS families

p = .001

p = .003

p = .026

p = .001

• Concluderend:• Broertjes en zusjes zonder ASS diagnose presteren normaal op cognitief

vlak, met uitzondering van VIQ (MPX) en prosodie (SPX en MPX)

• SPX probands lijken het meest aangedaan t.o.v. controles en hun

broers/zussen

• Cognitieve problemen met name op sociale cognitie

© Karakter | pagina 36

Cognitie in SPX en MPX ASS families

• Opvallend:• De SPX probandi (zowel ASS als ADHD) hadden het laagste IQ en

meest uitgesproken cognitieve problemen tov controles en/of

onaangedane broers/zussen

• De broers/zussen uit MPX ADHD families lieten cognitieve beperkingen

zijn vergelijkbaar met het aangedane kind, terwijl de onaangedane broers

zussen uit SPX en MPX ASS families meestal geen cognitieve problemen

lieten zien.

© Karakter | pagina 37

Overlap ASS en ADHD

© Karakter | pagina 38

Pre- en perinatale risico factoren

OR = 1.57 [95% CI: 0.28-8.64]

OR = 3.97 [95% CI: 1.00-15.82]

OR = 1.17 [95% CI: 0.75-1.84]

OR = 1.52 [95% CI: 1.00-2.31]

OR = 2.26 [95% CI: 1.60-3.21]

OR = 0.80 [95% CI: 0.52-1.23]

OR = 1.84 [95% CI: 1.11-3.04]

OR = 1.34 [95% CI: 0.79-2.25]

OR = 2.12 [95% CI: 1.26-3.58]

OR = 0.85 [95% CI: 0.42-1.70]

OR = 2.61 [95% CI: 1.52-4.48]

OR = 1.31 [95% CI: 0.76-2.27]

OR = 1.41 [95% CI: 1.24-1.61]

OR = 1.64 [95% CI: 1.37-1.97]

© Karakter | pagina 39

Pre- en perinatale risico factoren

p =.003 p = .072

p = .064

p = .034p = .015 p = .036

• Concluderend:• Nauwelijks overlappende risico factoren voor ASS en ADHD

• ASS: infecties tijdens zwangerschap en suboptimale conditie bij

geboorte

• ADHD: jonge leeftijd ouders, ziektes, roken en stress tijdens de

zwangerschap

• In ADHD gezinnen werden deze risicofactoren meestal gedeeld door

broers/zussen, terwijl in ASS gezinnen de risicofactoren meestal alleen

bij het aangedane kind voorkwamen.

• Meer SPX ASS probands waren eerstgeboren dan MPX ASS probands.

• Geen onderscheid SPX en MPX ADHD probands, alhoewel..

© Karakter | pagina 40

Pre- en perinatale risico factoren

Conclusies• SPX-MPX stratificatie werkt, hoewel niet optimaal

• Er zijn verschillen tussen SPX en MPX autisme en ADHD gezinnen

•ASS: gedrag, pre-perinatale risico factoren

•ADHD: cognitie, (pre-perinatale risico factoren)

•ASS is een sterkere voorspeller voor ADHD dan andersom

• onaangedane kinderen van MPX ASS families laten de hoogste

levels van ASS en ADHD symptomen zien

• familieleden van MPX families hebben het hoogste risico voor het

ontwikkelen van ASS/ADHD

Implicaties

1. Kleine groep SPX ADHD power probleem

2. SPX-MPX stratificatie fecundity

3. Meer jongens in aangedane groepen en grote leeftijdsrange maten

gecorrigeerd voor leeftijd en sekse

4. andere comorbiditeiten niet onderzocht

5. Alleen hoog-functionerende kinderen

6. Verlies van data door uitsluiten gezinnen zonder mannelijke

onaangedane broers/zussen

Implicaties1. Mogelijk verschillende behandelmethoden voor SPX en MPX

probandi

2. Risico voor MPX gezinnen het hoogst alle gezinsleden moeten in

de gaten worden gehouden.

3. Pre- en perinatale complicaties spelen mogelijk een bepalende rol in

de ontwikkeling van ASS of ADHD, vraag deze goed uit.

4. Sporadische vormen van ASS en ADHD gaan vaker gepaard met een

lager IQ

5. Kinderen met ASS en ADHD presteren cognitief het zwakst

6. Cognitieve beperkingen zijn vooral gelegen in sociaal functioneren

(ASS) en executief functioneren (ADHD), behandelingen die zich

daarop inzetten mogelijk meest effectief

© Karakter | pagina 44

Anoek.Sluiter-Oerlemans@radboudumc.nl