Autisme en ADHD, nieuwe wegen in onderzoek naar de genetische achtergrond - dr. A. Sluiter-Oerlemans
-
Upload
karakter-kinder-en-jeugdpsychiatrie -
Category
Health & Medicine
-
view
57 -
download
0
Transcript of Autisme en ADHD, nieuwe wegen in onderzoek naar de genetische achtergrond - dr. A. Sluiter-Oerlemans
© Karakter | pagina 1
Autisme en ADHDNieuwe wegen in het onderzoek naar de genetische oorzaken
Anoek Sluiter-OerlemansJunior onderzoeker
1 april 2014
(potentiële) belangenverstrengeling Geen
Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven
Geen
Sponsoring of onderzoeksgeld
Honorarium of andere (financiële)
vergoeding
Aandeelhouder Andere relatie, namelijk …
De studies die worden besproken
werden mogelijk gemaakt door
een VENI grant op naam van N.
Rommelse (NWO grant #
91610024); een grant op naam
van J. Buitelaar (NWO grant #
1750102007010), en een grant op
naam van S. Faraone (NIH grant #
R01 MH62873-01A1).
Disclosure belangen spreker
Overzicht
• Comorbiditeit ASS en ADHD
• Benaderingen in proefschrift• Gedeelde endofenotypen
• Subtypering
• Bespreking onderzoeksresultaten
• Implicaties voor de praktijk
© Karakter | pagina 3
© Karakter | pagina 4
Comorbiditeit ASS en ADHD
• Prevalentie• In klinische samples1:
- 20-50% van ADHD patiënten voldoet aan criteria ASS
- 30-80% van ASS patiënten voldoet aan criteria ADHD
• In populatie samples:
- +/- 28% van ASS patiënten voldoet aan criteria ADHD2
• 50-70% van de variantie van ASS and ADHD wordt mogelijk verklaard
door gedeelde genetische factoren3
• Hoge mate van ‘wisselende’ diagnoses4
1 Rommelse et al (2011). Neurosci Biobehav Rev; 2 Simonoff et al (2008). JAACAP; 3 Ronald et al. (2008) JCPP; 4Fein
et al (2005) JADD
© Karakter | pagina 5
Comorbiditeit ASS en ADHD
• Oorzaken• Overlappende DSM criteria, onwaarschijnlijk1
• Fenokopie, onwaarschijnlijk2-5
• Gedeelde etiologie
- Familie studies6,7
- Tweelingstudies (rg = .54-.87)8
- Moleculair genetische studies9
- Gedeelde pre/perinatale risico’s10
- ‘Assortative mating’11
1 Ghanizadeh (2010) ECAP; 2 Kanne et al (2009) JADD; 3 Mulligan et al (2009) JADD; 4 Nijmeijer et al (2008) JACP; 5
Ronald et al (2008) JCPP; 6 Mulligan et al (2009) JADD; 7 Nijmeijer et al (2008) JACP; 8 Ronald & Hoekstra (2011) Am J
Med genet B; 9 Rommelse et al (2010) ECAP; 10Visser et al (2012) JADD; 11Van Steijn et al (2012) JCPP
© Karakter | pagina 6
Comorbiditeit ASS en ADHD
• Prevalentie
© Karakter | pagina 7
• Gedeelde endofenotypen
• Subtypering
Benaderingen in proefschrift
2008-2012
ASD (+ADHD)
N=200 ASD families
N=100 controle families
Neuroimaging
Cognitie
© Karakter | pagina 8
• Gedeelde endofenotypen
• Subtypering
Benaderingen in proefschrift
2008-2012
ASD (+ADHD)
N=200 ASD families
N=100 controle families
Neuroimaging
Cognitie
© Karakter | pagina 9
Endofenotype
- Erfelijk
- Geassocieerd met stoornis
- Aanwezig in onaangedane familieleden
Franke et al (2009).
Hum Genet
© Karakter | pagina 10
Endofenotype
• Affected-unaffected sibling design
• Al veel onderzocht in ADHD, wat minder in ASS
• Interessante functies/domeinen voor overlap: veel1
• O.a. sociaal functioneren & EF
1 Rommelse et al. (2011) Neurosci Biobehav Rev;
© Karakter | pagina 11
Gedeelde endofenotypenCo-segregatie van kandidaat endofenotypen?
• 3 hoofddomeinen bij ASS:
• Executieve functies
• Sociale cognitie
• Central coherence
• Sibling (cross) correlaties
Oerlemans et al (2013) JADD
B.
target
similar
nontarget
similar
target
dissimilar
nontarget
dissimilar
target
C
.
E
.2
3
1
A
.
targ
et
D.
Go
stimulus
NoGo
stimulus
B
..
display
set
© Karakter | pagina 12
Oerlemans et al (2013) JADD
Gedeelde endofenotypen
Co-segregatie
© Karakter | pagina 14
Emotieherkenning: visueel en verbaal ↓ ASS1 en ADHD2,3
• ↓↓ ASD+ADHD4
• ?? Niet-aangedane familieleden
Doel: visuele en verbale emotieherkenning in ASS (+ADHD) probands en hun
niet-aangedane broers/zussen
1 Harms et al (2010) Neuropsychol Rev; 2 Yuill & Lyon (2007) ECAP; 3 Corbett & Glidden (2000) Child Neuropsychol; 4
Davis & Kollins (2012) Neurotherapeutics; 5 Oerlemans et al (submitted).
Gedeelde endofenotypen
© Karakter | pagina 15Oerlemans et al., (2013) ECAP
Emotieherkenning
Gedeelde endofenotypen
© Karakter | pagina 16Oerlemans et al., (2013) ECAP
Emotieherkenning
Gedeelde endofenotypen
© Karakter | pagina 17
Oerlemans et al (submitted).
Emotieherkenning
Gedeelde endofenotypen
© Karakter | pagina 18Oerlemans et al., (2013) ECAP
Emotieherkenning
Gedeelde endofenotypen
© Karakter | pagina 19
Endophenotype - beperkingen
Franke et al (2009).
Hum Genet
© Karakter | pagina 20
Heterogeniteit!
© Karakter | pagina 21
Voorgestelde oplossing: subtypering
© Karakter | pagina 22
• Gedeelde endofenotypen
• Subtypering
Benaderingen in proefschrift
2008-2012 ASD (+ADHD)
N=200 ASD families
N=100 controle families
Neuroimaging
Cognitie
ADHD (+ASS)
N=400 ADHD families
N=150 controle families
Longitudinale studie
Neuroimaging, cognitie
2004-2008
• Niet-erfelijke varianten van ASS en ADHD
• Onderscheid tussen patronen van erfelijkheid in SPX en MPX gezinnen
Simplex = families met 1
aangedaan individu
Multiplex = families met 2 of
meer aangedane individuen
Introductie: SPX-MPX stratificatie
Sebat et al (2007). Hum
Genet
1 or 2 affected
Families with ≥ 2 kids
≥ 2 kids affected = multiplex
Only female unaffected siblings
Both parents participating
Only 1 parent participating
Both parents participatin
Only 1 parent participatiing
Both unaffected = truly simplex
Minimum of 1 male unaffected sibling
1 affected child = simplex
1 or 2 affected
Un-affected
affected
)
Both un-affected
Un-affected
affected
Multiplex families
Oerlemans et al
(submitted).
pagina 25
Oerlemans et al
(submitted).
ASS ADHD
?
?
• Etiologische verschillen tussen SPX (sporadisch) en
MPX (familiaal) autisme en ADHD:1. Helpt SPX-MPX stratificatie om heterogeniteit te verminderen?
2. Is SPX-MPX stratificatie behulpzaam bij het ontdekken van
cognitive endofenotypes voor ASS en ADHD?
3. Geeft SPX-MPX stratificatie meer inzicht in de rol van pre-en
perinatale complicaties bij ASS en ADHD?
• Is SPX-MPX stratificatie behulpzaam bij het ontdekken
van overlappende etiologie van ASS en ADHD?• Voorspelt de diagnose van de proband, de uitkomsten van
onaangedane kinderen in een gezin?
Hypothesen
ASS symptoms
Visueel gemaakt
Oerlemans et al
(submitted).
ADHD symptoms
Visueel gemaakt
Oerlemans et al
(submitted).
© Karakter | pagina 31
Cognitie in SPX en MPX ADHD families
p < .001 p < .001 p = .001 p = .009
© Karakter | pagina 32
Cognitie in SPX en MPX ADHD families
Alleen in MPX ADHD
• Concluderend:• Onaangedane broers/zussen uit MPX gezinnen presteren slechter dan
controles op de meeste cognitieve taken, terwijl de onaangedane
broers/zussen uit SPX gezinnen normaal presteren
• Inhibitie en motorische problemen het meest uitgesproken in MPX
probands
• Een lager TIQ en problemen in visueel werkgeheugen en timing het
meest uitgesproken in SPX probands
© Karakter | pagina 33
Cognitie in SPX en MPX ADHD families
Cognitie in SPX en MPX ASS families
p < .001
Cognitie in SPX en MPX ASS families
p = .001
p = .003
p = .026
p = .001
• Concluderend:• Broertjes en zusjes zonder ASS diagnose presteren normaal op cognitief
vlak, met uitzondering van VIQ (MPX) en prosodie (SPX en MPX)
• SPX probands lijken het meest aangedaan t.o.v. controles en hun
broers/zussen
• Cognitieve problemen met name op sociale cognitie
© Karakter | pagina 36
Cognitie in SPX en MPX ASS families
• Opvallend:• De SPX probandi (zowel ASS als ADHD) hadden het laagste IQ en
meest uitgesproken cognitieve problemen tov controles en/of
onaangedane broers/zussen
• De broers/zussen uit MPX ADHD families lieten cognitieve beperkingen
zijn vergelijkbaar met het aangedane kind, terwijl de onaangedane broers
zussen uit SPX en MPX ASS families meestal geen cognitieve problemen
lieten zien.
© Karakter | pagina 37
Overlap ASS en ADHD
© Karakter | pagina 38
Pre- en perinatale risico factoren
OR = 1.57 [95% CI: 0.28-8.64]
OR = 3.97 [95% CI: 1.00-15.82]
OR = 1.17 [95% CI: 0.75-1.84]
OR = 1.52 [95% CI: 1.00-2.31]
OR = 2.26 [95% CI: 1.60-3.21]
OR = 0.80 [95% CI: 0.52-1.23]
OR = 1.84 [95% CI: 1.11-3.04]
OR = 1.34 [95% CI: 0.79-2.25]
OR = 2.12 [95% CI: 1.26-3.58]
OR = 0.85 [95% CI: 0.42-1.70]
OR = 2.61 [95% CI: 1.52-4.48]
OR = 1.31 [95% CI: 0.76-2.27]
OR = 1.41 [95% CI: 1.24-1.61]
OR = 1.64 [95% CI: 1.37-1.97]
© Karakter | pagina 39
Pre- en perinatale risico factoren
p =.003 p = .072
p = .064
p = .034p = .015 p = .036
• Concluderend:• Nauwelijks overlappende risico factoren voor ASS en ADHD
• ASS: infecties tijdens zwangerschap en suboptimale conditie bij
geboorte
• ADHD: jonge leeftijd ouders, ziektes, roken en stress tijdens de
zwangerschap
• In ADHD gezinnen werden deze risicofactoren meestal gedeeld door
broers/zussen, terwijl in ASS gezinnen de risicofactoren meestal alleen
bij het aangedane kind voorkwamen.
• Meer SPX ASS probands waren eerstgeboren dan MPX ASS probands.
• Geen onderscheid SPX en MPX ADHD probands, alhoewel..
© Karakter | pagina 40
Pre- en perinatale risico factoren
Conclusies• SPX-MPX stratificatie werkt, hoewel niet optimaal
• Er zijn verschillen tussen SPX en MPX autisme en ADHD gezinnen
•ASS: gedrag, pre-perinatale risico factoren
•ADHD: cognitie, (pre-perinatale risico factoren)
•ASS is een sterkere voorspeller voor ADHD dan andersom
• onaangedane kinderen van MPX ASS families laten de hoogste
levels van ASS en ADHD symptomen zien
• familieleden van MPX families hebben het hoogste risico voor het
ontwikkelen van ASS/ADHD
Implicaties
1. Kleine groep SPX ADHD power probleem
2. SPX-MPX stratificatie fecundity
3. Meer jongens in aangedane groepen en grote leeftijdsrange maten
gecorrigeerd voor leeftijd en sekse
4. andere comorbiditeiten niet onderzocht
5. Alleen hoog-functionerende kinderen
6. Verlies van data door uitsluiten gezinnen zonder mannelijke
onaangedane broers/zussen
Implicaties1. Mogelijk verschillende behandelmethoden voor SPX en MPX
probandi
2. Risico voor MPX gezinnen het hoogst alle gezinsleden moeten in
de gaten worden gehouden.
3. Pre- en perinatale complicaties spelen mogelijk een bepalende rol in
de ontwikkeling van ASS of ADHD, vraag deze goed uit.
4. Sporadische vormen van ASS en ADHD gaan vaker gepaard met een
lager IQ
5. Kinderen met ASS en ADHD presteren cognitief het zwakst
6. Cognitieve beperkingen zijn vooral gelegen in sociaal functioneren
(ASS) en executief functioneren (ADHD), behandelingen die zich
daarop inzetten mogelijk meest effectief