Download - Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Dr. Stan van de Graaf Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek, AMC Amsterdam Medicijnen tegen.

Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research

Dr. Stan van de Graaf

Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek, AMC Amsterdam

Medicijnen tegen zeldzame erfelijke ziekten:

Grote oplossingen voor kleine aantallen

Funding: Zonmw, European Research Council, Stichting BRIC de leverziekte


Gen(~stukje DNA)

Wat gaat er mis bij erfelijke ziekten?

RNA

2 meter lang~25.000 genen

Eiwit-code

start stop


Betrokken genen?

Welke mutaties?

Moleculair/Cellulair defect

Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen

Medicijn werkzaam in lab

Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen

Klinische Trials

Registratie voor 1 bepaalde ziekte

Stappenplan medicijn erfelijke ziekte


ATP8B1 deficiëntie & leverziekte

0

25

50

75

100

0 5 10 15 20 25 30

age (years)

tran

spla

nt-f

ree

surv

ival

(%

)

Pawlikowska et al J of Hepatol 2010


Betrokken genen?

Welke mutaties?





Klinische Trials


Problemen Stappenplan

Registratie voor specifiek gendefect/enkele mutatie

Lage aantallen voor klinische trials

trage uitlees voor werking in mensen

Diermodel vaak afwezig


Probleem in cel afhankelijk van mutatie

Veel mutaties, soms maar 1 patient per mutatie

Erfelijke ziektes meestal zeldzaam (soms 1 per miljoen)


Hoe nemen we deze horde?

Ziekte Amutatie 1 medicijn 1

mutatie 2

mutatie 3

medicijn 2

medicijn 3

Ziekte Zmutatie 97

mutatie 98

mutatie 99

medicijn 9997

medicijn 9998

medicijn 9999

>6000 zeldzame ziekten(vaak genetisch defect)

26-30 miljoen patiënten in Europa


Specifieke versus algemene oplossing

Niet te reparerenSpecifieke oplossing

Algemene oplossing



Bundelen ziekten

Ziekte Amutatie 1

mutatie 2

mutatie 3

Ziekte Zmutatie 97

mutatie 98

mutatie 99

Ziekte Bmutatie 4

mutatie 5

mutatie 6

medicijn 1

medicijn 2

medicijn 3

medicijn 9997

medicijn 9998

medicijn 9999

medicijn 4

medicijn 5

medicijn 6

verstoorde eiwit-vouwing




Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X


Betrokken genen?

Welke mutaties?





Klinische Trials


Eiwitvouwing en Stappenplan

Lage aantallen voor klinische trials

Registratie voor meerdere ziekten/genetische mutaties

Voldoende patiënten voor klinische trials


DNA

RNA

RNA

Eiwitvouwing

eiwit


medicijnen voor eiwit-vouwingsproblemen

• Specialist (corrector)• Algemene aanpak (proteostase regulator)


Metafoor voor proteostase-regulatorMaak de (te) strenge cel milder


Metafoor voor proteostase-regulatorMaak de (te) strenge cel milder

Te laat bij controle-postVerkeerde kleur muts

U mag niet naar de finish!


ATP8B1 I661T : probleem in eiwitvouwingVerbetering met ‘algemene’ aanpak

Van der Velden et al. Hepatology 2010

Gezond

gemute

erd zo

nder b

ehan

delin

g

gemute

erd n

a beh

andel

ing

0

25

50

75

100

Ju

iste

lo

ca

tie

in

de

ce

l

•Sommige stoffen tegen taaislijmziekte werken hier ook

(terwijl ATP8B1 eiwit totaal niet lijkt op CFTR eiwit)

•Combi van stoffen werkt beter

•Beperkt herstel wellicht klinisch voldoende



Bundelen ziekten

Ziekte Amutatie 1

mutatie 2

mutatie 3

Ziekte Zmutatie 97

mutatie 98

mutatie 99

Ziekte Bmutatie 4

mutatie 5

mutatie 6





Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X

verstoorde RNA splicing

verstoorde RNA-splicing Splicing-medicijn X

Splicing-medicijn Y


Gen(~stukje DNA)

Wat gaat er mis bij erfelijke ziekten?

3' UTR

RNA

2 meter lang~25.000 genen

Eiwit-code

start stop


Ingrijpen op RNA splicing

wild-ty

pe

muta

ted R

NA

+ U1-

RNA

0

25

50

75

100

% c

orr

ect

splic

ing


Betrokken genen?

Welke mutaties?





Klinische Trials

Registratie/gebruik


lastige uitlees voor werking in mensen

Diermodel vaak afwezig



Medicijn werkzaam/veilig in dieren

Klinische Trial

Registratie/gebruik


Medicijn werkzaam in cellen bepaald individu/patiënt

Ja: (alleen) dan medicijn voorgeschreven

Medicijn werkzaam/veilig in patiëntcellen

Biopt soms onwenselijk (hart/hersenen/lever)


Meet galzout-efflux in ‘levercel’ uit patient

I661T-patient volwassen huidcel

Nobelprijs Fysiologie en Geneeskunde 2012

“Alle mogelijkheden-cel”

Hartcel, levercel, neuron, darmcel, …..


Voedsel tot nadenken

‘Algemene/gebundelde’ aanpak van zeer specifieke ziekten.Perspectief van de cel: grote overeenkomsten

Grotere haalbaarheid voor zeer zeldzame ziekten?

Hoe gaat de goedkeuring van dergelijke medicijnen? breder dan per ziekte/per mutatie

Hoe vinden we beste aanpak voor individuele patient?testen op cellen

voorspellende waarde van werking in cellen?