Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Dr. Stan van de Graaf Tytgat Instituut voor...

Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research

Dr. Stan van de Graaf

Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek, AMC Amsterdam

Medicijnen tegen zeldzame erfelijke ziekten:

Grote oplossingen voor kleine aantallen

Funding: Zonmw, European Research Council, Stichting BRIC de leverziekte


Gen(~stukje DNA)

Wat gaat er mis bij erfelijke ziekten?

RNA

2 meter lang~25.000 genen

Eiwit-code

start stop


Betrokken genen?

Welke mutaties?

Moleculair/Cellulair defect

Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen

Medicijn werkzaam in lab

Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen

Klinische Trials

Registratie voor 1 bepaalde ziekte

Stappenplan medicijn erfelijke ziekte


ATP8B1 deficiëntie & leverziekte

0

25

50

75

100

0 5 10 15 20 25 30

age (years)

tran

spla

nt-f

ree

surv

ival

(%

)

Pawlikowska et al J of Hepatol 2010


Betrokken genen?

Welke mutaties?





Klinische Trials


Problemen Stappenplan

Registratie voor specifiek gendefect/enkele mutatie

Lage aantallen voor klinische trials

trage uitlees voor werking in mensen

Diermodel vaak afwezig


Probleem in cel afhankelijk van mutatie

Veel mutaties, soms maar 1 patient per mutatie

Erfelijke ziektes meestal zeldzaam (soms 1 per miljoen)


Hoe nemen we deze horde?

Ziekte Amutatie 1 medicijn 1

mutatie 2

mutatie 3

medicijn 2

medicijn 3

Ziekte Zmutatie 97

mutatie 98

mutatie 99

medicijn 9997

medicijn 9998

medicijn 9999

>6000 zeldzame ziekten(vaak genetisch defect)

26-30 miljoen patiënten in Europa


Specifieke versus algemene oplossing

Niet te reparerenSpecifieke oplossing

Algemene oplossing



Bundelen ziekten

Ziekte Amutatie 1

mutatie 2

mutatie 3

Ziekte Zmutatie 97

mutatie 98

mutatie 99

Ziekte Bmutatie 4

mutatie 5

mutatie 6

medicijn 1

medicijn 2

medicijn 3

medicijn 9997

medicijn 9998

medicijn 9999

medicijn 4

medicijn 5

medicijn 6

verstoorde eiwit-vouwing




Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X


Betrokken genen?

Welke mutaties?





Klinische Trials


Eiwitvouwing en Stappenplan

Lage aantallen voor klinische trials

Registratie voor meerdere ziekten/genetische mutaties

Voldoende patiënten voor klinische trials


DNA

RNA

RNA

Eiwitvouwing

eiwit


medicijnen voor eiwit-vouwingsproblemen

• Specialist (corrector)• Algemene aanpak (proteostase regulator)


Metafoor voor proteostase-regulatorMaak de (te) strenge cel milder


Metafoor voor proteostase-regulatorMaak de (te) strenge cel milder

Te laat bij controle-postVerkeerde kleur muts

U mag niet naar de finish!


ATP8B1 I661T : probleem in eiwitvouwingVerbetering met ‘algemene’ aanpak

Van der Velden et al. Hepatology 2010

Gezond

gemute

erd zo

nder b

ehan

delin

g

gemute

erd n

a beh

andel

ing

0

25

50

75

100

Ju

iste

lo

ca

tie

in

de

ce

l

•Sommige stoffen tegen taaislijmziekte werken hier ook

(terwijl ATP8B1 eiwit totaal niet lijkt op CFTR eiwit)

•Combi van stoffen werkt beter

•Beperkt herstel wellicht klinisch voldoende



Bundelen ziekten

Ziekte Amutatie 1

mutatie 2

mutatie 3

Ziekte Zmutatie 97

mutatie 98

mutatie 99

Ziekte Bmutatie 4

mutatie 5

mutatie 6





Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X

Vouwings-medicijn X

verstoorde RNA splicing

verstoorde RNA-splicing Splicing-medicijn X

Splicing-medicijn Y


Gen(~stukje DNA)

Wat gaat er mis bij erfelijke ziekten?

3' UTR

RNA

2 meter lang~25.000 genen

Eiwit-code

start stop


Ingrijpen op RNA splicing

wild-ty

pe

muta

ted R

NA

+ U1-

RNA

0

25

50

75

100

% c

orr

ect

splic

ing


Betrokken genen?

Welke mutaties?





Klinische Trials

Registratie/gebruik


lastige uitlees voor werking in mensen

Diermodel vaak afwezig



Medicijn werkzaam/veilig in dieren

Klinische Trial

Registratie/gebruik


Medicijn werkzaam in cellen bepaald individu/patiënt

Ja: (alleen) dan medicijn voorgeschreven

Medicijn werkzaam/veilig in patiëntcellen

Biopt soms onwenselijk (hart/hersenen/lever)


Meet galzout-efflux in ‘levercel’ uit patient

I661T-patient volwassen huidcel

Nobelprijs Fysiologie en Geneeskunde 2012

“Alle mogelijkheden-cel”

Hartcel, levercel, neuron, darmcel, …..


Voedsel tot nadenken

‘Algemene/gebundelde’ aanpak van zeer specifieke ziekten.Perspectief van de cel: grote overeenkomsten

Grotere haalbaarheid voor zeer zeldzame ziekten?

Hoe gaat de goedkeuring van dergelijke medicijnen? breder dan per ziekte/per mutatie

Hoe vinden we beste aanpak voor individuele patient?testen op cellen

voorspellende waarde van werking in cellen?

Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Dr. Stan van de Graaf Tytgat Instituut voor...

Documents

Transcript of Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Dr. Stan van de Graaf Tytgat Instituut voor...