Hoe de diagnose stellen van een autoimmune aandoening in de gastroenterologie?

Chris VerslypeDienst MDL, UZ Leuven

Autoimmune leverziektenAandoening Gemeenschappelijk Doelwit Therapie

Autoimmune hepatitis (AIH)Aggressieve autoimmune

reactie, leidend tot leverparenchymverlies en

fibrose

Hepatocyten Immuunsuppressie

Primaire Biliaire Cholangitis (PBC) Galwegen

UrsodeoxycholzuurFibraten

Primaire scleroserende cholangitis (PSC)

?

Andere entiteiten: AIH + PSC, AIH + PBC, AIC, IgG4 cholangiopathie,medicatie geïnduceerde AIH

Autoimmune hepatitis• Chronische aandoening met hypergammaglobulinemie, stijging van

ALT, histologische veranderingen en specifieke antistoffen

• Prevalentie: 20 per 100.000; ♀:♂ = 3:1• Onbehandeld: 75 % mortaliteit na 5 jaar• Variabel klinisch verloop; 1/3 van de patiënten heeft reeds cirrose bij

diagnose• 20% herval na levertransplantatie

International Autoimmune Hepatitis group - Alvarez 1999Krawitt 2006, Mieli-Vergani 2011, Lohse 2015 Manns et al. AASLD Practice guidelines 2010

Kirk et al. Gut, 1980

Levenslange therapie

van Gerven et al. J Hepatol 2013

Dank aan B. Desschans, UZ Leuven

Levertransplantatie…

Autoimmuun hepatitis = uitsluitingsdiagnose

Alvarez, IAIHG, J Hepatol 1999

Autoimmuun hepatitis = uitsluitingsdiagnose

Definite >15 (sens. 95%, spec. 97%, accuracy 94%)

Probable 10-15 (sens. 100%, spec. 73%, accuracy 67%)

Alvarez, IAIHG, J Hepatol 1999

Zijn auto-antilichamen bona fide diagnostische merkers voor AIH?Auto-antilichaam Doelwit/molecule Diagnostische waarde

Type 1 AIH (AIH-1) Antinuclear antibodies (ANA) Chromatine (DNA, centromeren, histonen, sn-RNP, cycline A) Ja, mits analyse

immunocytochemisch patroon Cave +: HBV, HCV, HEV, NAFLD, DILI…

Anti-smooth muscle antibodies (SMA) Filament. actine (niertubuli, glomeruli)

Soluble liver antigen/LP UGA suppressor tRNA-associated protein Geassocieerd met ernstiger fenotype (vroegere AIH-type 3)

Type 2 liver/kidney microsomal antibodies Cytochrome P450 2C9 Neen, vooral bij DILI

Peripheral antinuclear neutrophil antibodies (atypical pANCA)

Beta-tubulin isotype 5 Ja, AIH-1

Type 2 AIH (AIH-2) Type 1 liver/kidney microsomal antibodies Cytochrome P450 2D6,ERp57, CES1

Ja, mits uitsluiting HCV

Type 2 liver/kidney microsomal antibodies Cytochrome P450 2C9 Neen, vooral bij DILI

Type 3 liver/kidney microsomal antibodies Family 1 UDP-glucuronosyltransferases Ja, maar lage sensitiviteit en na uitsluiten HDV

Liver cytosol type 1 antibodies Formiminotransferase cyclodeaminase Ja

Liver-specific membrane lipoprotein Asialoglycoprotein receptor Ook + bij HCV, HBV, ALD, PBC en PSC

Vrij naar Christen et al. Front Immunol 2018

Type 1 anti-LKM Anti-SMA Anti-SMAAnti-SLA

(AIH-type 2) (AIH-type 1) (AIH-type 3)

Tijd

AIH: patroon auto-antilichamen

Terziroli Beretta-Piccoli et al. J Autoimmunity 2018

Acute HEV infectie (n = 48)• 50% 1 auto-antilichaam, 17% had er 2

o ANA in 16 (33%), ANCA in 7 (14.6%) en anti-SMA in 10 (21%)o 7 patiënten een patroon “typisch” voor AIH type 1: 2 SMA (VG en VGT) en

5 ANA met homogeen patroono 1 patient atypisch AMAo Geen anti-SLA, anti-LKM1, anti-LC1

• Na mediane follow-up van 12 maanden: geen enkele patient ontwikkelde AIH

Primaire Biliaire Cholangitis

• Chronische aandoening met destructie van de biliaire epitheliale cellen, cholestase en de aanwezigheid van AMA

• Incidentie: 0.3-5/8 per 100.000; ♀:♂ = 9:1• Variabel klinisch verloop, 40% hebben een slecht verloop ondanks therapie

met galzouten/fibraten• 20% herval na levertransplantatie

Worman et al. Autoimmun Rev 2003Younossi et al. Am J Gastroenterology 2018

Autoantilichamen bij PBC: enkel voor diagnose• Autoantigenen: “2-oxo acid dehydrogenase” familie van multi-enzymcomplexen

op de binnenste mitochondriale mebraan (E2 subunit van pyruvaat dehydrogenase complex, branced chain 2-oxo acid dehydrogenase en 2-oxo-glutaraat dehydrogenase)

• Autoantistoffen: o > 95%: AMA (IIF > 1:40 of ELISA > 25 units)o > 50%: bepaalde ANA (nuclear-body associated protein sp100 en nuclear

pore membrane protein gp120)

• Sterke indicator voor diagnose, geen correlatie met ziekte activiteit/ernst

Worman et al. Autoimmun Rev 2003Younossi et al. Am J Gastroenterology 2018

Primaire Scleroserende Cholangitis

• Chronische cholangiopathie (20% small duct), leidend tot leverfalen en kankers

• Incidentie: 1 per 100.000; ♀:♂ = 1:2• Associatie met IBD in 70-80%• Auto-antistoffen: atypical pANCA, niet diagnostisch• 20% recidief na levertransplantatie

Nerkar et al. Clin Liv Dis 2018

Besluit: autoimmuun leverlijden • Auto-immune hepatitis blijft een uitsluitingsdiagnose: een systematische work-up is

belangrijk

• Een aantal auto-antilichamen kunnen helpen bij de diagnose van AIH: vooral bepaalde ANA patronen, anti-SMA, anti-LKM (en in mindere mate anti-SLP, anti-LC1)

• Auto-immune antilichamen kunnen verschijnen in de context van hepatotrope virale infecties, onduidelijk of dit een trigger is voor het ontstaan van AIH

• Cholestase en aanwezige AMA = PBC; voor PSC bestaan geen goede serologische merkers

Coeliakie• Immuun-gemedieerde enteropathie, uitgelokt en onderhouden door

aanwezigheid van gluten in de voeding• Meest frekwente enteropathie in de Westerse wereld (1%), diagnose vaak

niet gesteld; ♀:♂ = 3:1• Variabel klinisch beeld, van asymptomatisch gestoorde levertests tot

tekens van malabsorptie en intestinaal T cel lymfoom• Diagnose: serologie + typische duodenale histologie

Lebwohl Lancet 2018Elli et al. Eur J Internal Med 2018

deamidatedgluten peptides

by TG2

Coeliakie: serologische tests• Eerste lijn screening test bij individuen > 2 jaar: IgA anti-tissue transglutaminase

(sensitiviteit/specificiteit > 95%) + totaal IgA• Kinderen < 2 jaar: IgG anti-gedeamideerd gladine peptide • Anti-endomysiumantistoffen (EMA): confirmatietest (specificiteit 99%), alleen bij

zwakke TTG • Genetische tests: HLA QDQ2 (DQ8): hoge negatieve predictieve waarde (>99%) in

Westerse populatie; echter zeer lage positieve predictieve waarde

Szajewska et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016Elli et al. Eur J Internal Med 2018

Coeliakie: valkuilen• Bij strikt glutenvrij dieet verdwijnen antistoffen

• Seronegative villusatrofie kan bij patiënten > 50 jaar, maar cave andere diagnoses (Olmesartan, Crohn, CVID, giardiasis, …)

Lebwohl Lancet 2018Szajewska et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016Elli et al. Eur J Internal Med 2018