9

2Ziekteverschijnselen: een overzicht

Het syndroom van Sjögren wordt gekenmerkt door een gestoorde functie van de traan- en speekselklieren. Dit veroorzaakt klachten van de ogen en de mond. Bij sommige patiënten met het syndroom van Sjögren blijven de klachten hiertoe beperkt maar vaak zijn er meer problemen.1-3 Dit kunnen klachten zijn die worden veroorzaakt door andere exocriene klieren (klieren die vocht produceren) zoals in de neus of huid, of van andere organen, zgn. extraglandulaire symptomen. In dit hoofdstuk worden ziekteverschijnselen be-schreven, ingedeeld naar hoe vaak ze voorkomen bij het syndroom van Sjögren. Sommige verschijn-selen worden ook uitvoeriger beschreven in apar-te hoofdstukken, zoals moeheid, fibromyalgie en afwijkingen van het zenuwstelsel, maag en darmen, lever en alvleesklier, longen en blaas.

Ogen Typische klachten van de ogen zijn: een branderig of prikkend gevoel en een gevoel alsof er zand of een vuil-tje in zit en wazig zien. Jeuk komt vaak voor maar kan het gevolg zijn van een allergie voor bv. cosmetische produkten. De klachten worden vaak erger door lezen en het naar een beeldscherm (tv, computer) kijken en zijn het gevolg van te weinig en/of een afwijkende sa-menstelling van traanvocht. Patiënten klagen zelden spontaan over droge ogen, meestal is dit pas nadat de oogarts heeft gezegd dat de ogen droog zijn en de

klachten blijken te verbeteren door kunsttranen. Met de ogen kan men namelijk geen droogte voelen. Ontsteking van de traanklieren wordt dacryoadenitis genoemd en de ontsteking van het hoorn- en bindvlies die hiervan het gevolg is, keratoconjunctivitis sicca (KCS), zie figuur 2.1. Xeroftalmie is de medische naam voor droge ogen.

MondTypische problemen van de mond zijn: droge mond (lippen, tong, keel), het niet kunnen eten van droog voedsel zonder erbij te drinken, moeite met praten, tandbederf (tandhalscariës) en schimmelinfectie. Deze problemen worden veroorzaakt door te weinig speeksel of een afwijkende samenstelling ervan. Ontsteking van de speekselklieren heet sialo-adenitis. Omdat het een ontsteking met vooral lymfocyten (bepaalde witte bloedcellen, zie verder) is rondom de afvoergangen, wordt het focale lymfocytaire sialo-adenitis (FLS) genoemd. De medische term voor droge mond is xerostomie. Bij 20-50% van de patiënten met het syndroom van Sjögren zijn één of meer (grote) speekselklieren gezwollen, meestal éénzijdig en bij perioden.4,5 Klier-zwelling die binnen een paar dagen ontstaat, vooral als die gepaard gaat met roodheid van de wang, pijn en koorts, is meestal het gevolg van een bacteriële infectie van de klier.6-9

Andere verschijnselenAndere verschijnselen dan van de ogen en mond worden in verschillende frequentie gezien, sommige erg vaak, andere zelden. Een aantal van deze verschijnselen wordt hierna besproken, ingedeeld naar hoe vaak ze voorkomen.

Figuur 2.1 Keratoconjunctivitis is ontsteking van de corna (hoornvlies) en conjunctiva (bindvlies).

conjunctiva(bindvlies)

lens

corpus ciliaris (straallichaam)

sclera(harde oogrok)

iris

cornea(hoornvlies)

voorste oogkamer

HOOFDSTUK 2 ZIEKTEVERSCHIJNSELEN JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN

10

Verschijnselen die vaak voorkomenTabel 2.1 toont verschijnselen die vaak (bij meer dan 50% van de patiënten) voorkomen. Moeheid, gewrichtspijn en spierpijn komen bij ongeveer 80-90% voor.5,10-13 Deze klachten kunnen het gevolg zijn van een afwijkende interferonproductie zoals bv. ook bij griep voorkomt.81 Daarnaast is het belangrijk om een tekort aan vitamine D als oorzaak van gewrichts- en spierpijn uit te sluiten.85 Ontsteking van gewrichten (artritis), te herkennen aan zwelling, pijn, warmte en roodheid, komt veel minder vaak voor, waarschijnlijk bij niet meer dan 5%.14,15

Mondklachten. Branderigheid en kapotte mond-hoeken) door de gist Candida albicans komen vaak voor (bij 37-75%) bij Sjögrenpatiënten.16-20 Zie hoofd-stuk 1 voor de oorzaak en hoofdstuk 5 voor de behan-deling. Een gestoorde reuk komt bij 50% voor, waarschijn-lijk door een verminderde slijmvorming. De smaak is duidelijk verminderd bij 70% onafhankelijk van de leef-tijd. Anders dan bij de reuk, is de smaakdrempel op-merkelijk stabiel gedurende het leven. Bij Sjögrenpa-tiënten is gebleken dat de smaak voor zoet het minst verminderd was. Dit komt vrijwel zeker doordat het proeven van zoet niet afhangt van speeksel, dit in te-

genstelling tot de andere smaken (zuur, zout en bit-ter).87 Functionele dyspepsie (FD) is de aanwezigheid van klachten in de maagstreek zonder dat er sprake is van een herkenbare verklaring.92 De symptomen omvatten pijn in de maagstreek, snelle verzadiging, vol gevoel, brandend gevoel, opgeblazen/opgezette maag, misse-lijkheid en braken. De klachten die patiënten aangeven kunnen sterk verschillen wat betreft aantal en soort klacht. De Rome III consensus stelt voor om alleen het snel verzadigd zijn bij het eten, een vol gevoel na het eten, en pijn en een brandend gevoel in de maagstreek als typische dyspeptische symptomen te beschou-wen. FD is vastgesteld bij 65% van de patiënten met het syndroom van Sjögren en bij 39% (!) van gezonde controlepersonen.90

Prikkelbare darmsyndroom (PDS) komt bij 39-65% van de patiënten met het syndroom van Sjögren voor.88,91 PDS is een functionele darmstoornis met als voornaamste klacht pijn of een vervelend gevoel in de buik in samenhang met defecatie. PDS werd vroeger spastische darm of spastische colitis genoemd maar deze namen worden niet meer gebruikt. Functionele darmstoornissen worden door klachten gekenmerkt maar afhankelijk van risicofactoren zoals bv. leeftijd, moeten andere ziekten worden uitgesloten. PDS wordt verder besproken in hoofdstuk 9.

Verschijnselen die regelmatig voorkomenTabel 2.2 bevat verschijnselen die bij 25-50% van de patienten met het syndroom van Sjögren voorkomen. Polyneuropathie is een verzamelnaam voor diverse aandoeningen van zenuwvezels. Bij Sjögren is dit meestal een zgn. sensorische polyneuropathie, waarbij vooral de gevoelszenuwen zijn aangetast. Dit veroorzaakt een doof gevoel van de voeten.21-26

Figuur 2.2 Vasculitis van de onderbenen. Links petechiae (huidbloedinkjes) en een wondje. Rechts bruine vlekken door ijzer uit de rode bloedkleurstof hemoglobine in rode bloedcellen.

Spier- en gewrichtspijn

Alle patiënten met aanhoudende aspecifieke spier- en gewrichtspijn lopen een groot risico op de gevolgen van een niet herkend en niet behandeld ernstig vitamine D-tekort. Dit risico geldt ook voor hen waarvoor het risico op vitamine D-deficiëntie als laag wordt gezien: personen van beide geslachten die niet oud, niet aan huis gebonden en geen immigrant zijn.

Plotnikoff, Quigley (2003) 85

Tabel 2.1 Verschijnselen die vaak vóorkomen (bij meer dan 50%)

- gewrichtspijn (artralgie)- grieperig gevoel - spierpijn (myalgie)- moeheid, gebrek aan uithoudingsvermogen- moeite met concentreren- droge huid- infectie van de mond door Candida albicans - abnormale/verminderde reuk en smaak- functionele dyspepsie- prikkelbare darmsyndroom - (droge vagina)

HOOFDSTUK 2 ZIEKTEVERSCHIJNSELENJOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN

11

Zie verder het hoofdstuk over aandoeningen van het zenuwstelsel. Leukopenie is een verlaagd aantal witte bloedcellen. Dit kunnen zowel zgn. granulocyten als lymfocyten zijn. De verlaging is vrijwel altijd gering 15,27 en heeft geen gevolgen. Bronchitis sicca is ontsteking van de kleine onderste luchtwegen (bronchiën) door de droogte van de slijmvliezen. Het kan een droge hoest veroorzaken.28,29

Fenomeen van Raynaud. Dit zijn aanvallen van een gestoorde doorbloeding van handen en voeten, met name bij blootstelling aan lage temperatuur. De handen en voeten verkleuren eerst wit en/of blauw, en als ze weer warmer worden rood.30-33 Mogelijk speelt interferon een rol bij het ontstaan van het fenomeen van Raynaud bij het syndroom van Sjögren.82

Vasculitis is ontsteking van bloedvaten. Bij het syndroom van Sjögren betreft dit meestal ontsteking van de kleine adertjes (venulae) in de huid.34-36 Het kan roodblauwe plekken veroorzaken door het lekken van bloed uit de vaatjes. iets dat vooral zichtbaar is aan

de onderbenen (figuur 2.2). Interstitiële nefritis is een, gewoonlijk een milde (zie kader over nieren), vorm van ontsteking om een deel van de nierbuisjes.37,38 Het gevolg is dat er teweinig waterstof (H+) naar de urine wordt uitgescheiden. De urine wordt daardoor minder zuur en het lichaam juist meer (acidose). Dit wordt distale renale tubulaire acidose (DRTA) genoemd (figuur 2.3). Deze verzuring van het lichaam wordt automatisch gecompenseerd door de longen door intensivering van de ademhaling, m.a.w. door (chronische) hyperventilatie. Het zuur wordt dan versterkt uitgeademd in de vorm van kooldioxide. De (chronische) hyperventilatie zie je meestal niet aan iemand, maar kan wel andere symptomen geven. Dit zijn bv. tintelingen in de hand en om de mond, een licht gevoel in het hoofd, een gevoel van druk op de borst, hartkloppingen, en onbewust geeuwen en zuchten. Interstitiële nefritis geeft zelden een echte stoornis van de nierfunctie met o.a. een oplopend kreatininegehalte in het bloed. Doofheid door betrokkenheid van de gehoorszenuw werd in een studie gevonden bij 14 van 30 (47%) patiënten met het syndroom van Sjögren.39 Van deze 14 met doofheid hadden er 9 geen klachten en werd de doofheid pas ontdekt door de testen. Van de 5 met klachten van doofheid had er 1 een ernstig gehoorsverlies, bij de anderen was dit mild. Er was een verband tussen doofheid en antifosfolipiden antistoffen (zie verder). Andere studies bevestigen dat gehoorsafwijkingen vaak voorkomen maar dat klinisch relevante doofheid niet vaak voorkomt.40-42

Leverafwijkingen zijn bij een kwart van de patiënten

Nieren

De nieren hebben een aantal functies zoals de uitscheiding van afvalstoffen van de stofwisseling (bv. ureum en kreatinine), het handhaven van de juiste hoeveelheid en samenstelling van de lichaamsvloeistoffen, uitscheiding van stoffen waarvan er meer het lichaam zijn binnengekomen dan nodig is (bv. water, natrium, kalium, calcium, fosfaat) en de vorming van bepaalde hormonen (bv. renine, angiotensine, erytropoëtine en vitamine D). Om al deze taken te kunnen uitvoeren heeft elke nier ongeveer een miljoen nefronen. Een nefron bestaat uit de glomerulus (nierfilter) en nierbuisjes (niertubuli). Zie figuur 2.3.

Figuur 2.3 Schema van het nefron met nierfilter (glomerulus) en nierbuisjes (tubuli). Het gebied van de distale tubulus is met blauw aangegeven.

glomerulus

bloedvatschors

merg

distaletubulus

Tabel 2.2 Verschijnselen die regelmatig (bij 25-50%) voorkomen

- polyneuropathie- leukopenie (teweinig witte bloedcellen)- verstopping- bronchitis sicca (droge bronchitis)- fenomeen van Raynaud- vasculitis (vaatontsteking)- interstitiële nefritis (meestal met verder normale nierfunctie: distale renale tubulaire acidose (DRTA)- doofheid- vertraagde lediging van de maag- gastroparese

HOOFDSTUK 2 ZIEKTEVERSCHIJNSELEN JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN

12

met het syndroom van Sjögren gevonden.75,76 Dit zijn chronische infecties met HCV (hepatitis C virus) in gebieden waar HCV-infecties veel voorkomen zoals rond de Middellandse Zee (13%) en auto-immuun leverziekten. Primaire biliaire cirrhose (PBC), auto-immuunhepatitis en andere leverziekten komen zelden voor, zie verderop in dit hoofdstuk en het hoofdstuk over lever- en alvleesklieraandoeningen. Vertraagde maagontlediging en zgn. gastroparese (d.i. een sterker vertraagde maagontlediging) zijn als diagnose gesteld bij resp. 43% en 29% van de Sjögrenpatiënten.89 Zie hoofdstuk 9 voor verdere informatie.

Verschijnselen die soms voorkomenTabel 2.3 toont verschijnselen die soms (bij 5-25%) bij

Figuur 2.4 Livedo reticularis wordt vaak gezien rond de knieën maar is niet beperkt daartoe.

het syndroom van Sjögren voorkomen. Gewrichtsontsteking (artritis) komt bij 15-23% van de patiënten voor.61 De artritis is symmetrisch en betreft meestal de proximale interfalangeale (PIP's) en metacarpofalangeale (MCP's) gewrichten van de handen en corresponderende gewrichten van de voeten. Dit zijn vanaf de vingertoppen gezien de 2e en 3e (knokkels) gewrichten. De artritis heeft gewoonlijk een mild beloop met spontaan afwisselend rustige en actievere perioden. In tegenstelling tot bij reumatoïde artritis, veroorzaakt de artritis door Sjögren geen beschadiging van de gewrichten. Ontsteking van de grote gewrichten hangt zelden met Sjögren samen. Non-Hodgkin lymfoom (NHL) is a verzamelnaam voor bepaalde kwaadaardige ziekten van het lymfe-weefsel, incl. lymfeklieren en lymfocyten. NHL komt voor bij 5-8% van de patiënten met het syndroom van Sjögren, meestal in speekselklierweefsel en/of bij-behorende lymfeklieren.1,43-46,86 Baimpa e.a. onder-zochten 536 patiënten op hematologische afwijkingen en risicofactoren voor NHL.86 Bloedarmoede (door chronische ziekte) en hypergammaglobulinemia (bv. een verhoogd IgG) kwamen het vaakst voor bij de diag-nose en verdere beloop van NHL. Lymfomen kwamen bij 7,5% van de patiënten voor. Dit waren het vaakst (65%) marginale zone B-cellymfomen (waar de MALT-lymfomen onder vallen), terwijl diffuse grootcellige B-lymfomen bij 17,5% voorkwamen. De ontwikkeling van NHL kon worden voorspeld door de aanwezigheid van neutropenie (p=0.041), cryoglobulinemie (p=0.008), splenomegalie (p= 0.006), lymfadenopatie (p=0.021) en een laag C4 (p=0.009). Patiënten met één of meer van deze verschijnselen hadden een 5-voudige kans op NHL in vergelijking met patiënten zonder één van deze verschijnselen.86

Interstitiële longziekten komen bij ong. 25% van de patiënten met (primair) syndroom van Sjögren voor. Vroege klinische uitingen zijn o.a. kortademigheid en een droge hoest. Longziekten bij het syndroom van Sjögren worden beschreven in een apart hoofdstuk. Blaaspijnsyndroom (BPS, IC, interstitiële cystitis) is een blaasontsteking die niet zoals een "gewone" blaas-ontsteking door bacterieën wordt veroorzaakt. Het is mogelijk een auto-immuunziekte. De belangrijkste klachten zijn pijn in de blaasstreek, sterke aandrang en vaak moeten plassen. Zie verder het hoofdstuk over urologische afwijkingen.47-49

Het antifosfolipidensyndroom wordt veroorzaakt door antistoffen tegen fosfolipiden-geassocieerde moleculen op de membraan van cellen.50-52 Uitingen van de ziekte zijn o.a. trombose van aders en/of slagaders, vruchtdood bij zwangerschap, een te laag aantal bloedplaatjes en een huidafwijkingen die bekend

Tabel 2.3 Verschijnselen die soms (bij 5-25%) voorkomen

- gewrichtsontsteking (artritis)- non-Hodgkin lymfoom- interstitiële longziekte- interstitiële cystitis/blaaspijnsyndroom- antifosfolipidensyndroom: trombose abortus en andere problemen bij zwangerschap trombopenie (te weinig bloedplaatjes)- trombopenie (te weinig bloedplaatjes)- migraine- trigeminusneuralgie (aangezichtspijn)- geneesmiddelintolerantie- thyreoiditis van Hashimoto- carpaaltunnelsyndroom- coeliakie (glutengevoelige spruw)- chronische atrofische gastritis

HOOFDSTUK 2 ZIEKTEVERSCHIJNSELENJOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN

13

staat als livedo reticularis of marmerhuid (figuur 2.4). Trombopenie (te weinig bloedplaatjes) komt ook los van het antifosfolipidensyndroom voor als gevolg van (andere) antistoffen tegen de bloedplaatjes. Schildklierziekten komen bij Sjögren vaker voor dan in de bevolking.5,53-55,62,84 In een studie bij 479 Hongaarse patiënten met het syndroom van Sjögren werd er bij 30 (6,3%) de ziekte van Hashimoto gevonden.62 Hiervan hadden er 16 klinisch een hypothyreoïdie (d.i. met verschijnselen door te weinig schildklierhormoon) en 13 een subklinische vorm (hierbij is de hoeveelheid schildklierhormoon nog normaal door een verhoogde TSH-vorming). De ziekte van Graves komt bij 4% voor, dit is even vaak als in de bevolking. Het carpaaltunnelsyndroom wordt veroorzaakt door inklemming van de zenuw die beweging en gevoel verzorgt in de duim, wijsvinger, middelvinger en een deel van de ringvinger. Deze zenuw, de n. medianus, loopt in de pols door een nauwe ruimte waar de inklemming kan optreden. Zie verder het hoofd over neurologische aandoeningen. Chronische atrofische gastritis 56-59 is een ontste-king van het maagslijmvlies met een verhoogd aantal lymfocyten en plasmacellen in het weefsel. Het gevolg is een beschadiging van de klieren in het maagslijmvlies en een vermindering van het aantal klieren (atrofie).

Minder pariëtale cellen (figuur 2.6) geeft minder vorming van maagzuur (achlorhydrie) en intrinsic factor (IF). Omdat IF nodig is voor de opname van vitamine B12 in de dunnedarm, ontstaat pernicieuze anemie. Pernicieuze anemie kan ook ontstaan door antistoffen tegen IF, waardoor vitamine B12 evenmin aan IF kan

Figuur 2.6 Klier van het maagslijmvlies met pariëtale cellen. Pariëtale cellen maken maagzuur (zoutzuur) en intrinsic factor.

slijmzoutzuur (HCl)

bloedvatepitheelcellen

parietalecellen

Ziekteverschijnselen die een onderdeel van het syndroom van Sjögren kunnen zijn

Het syndroom van Sjögren beschermt niet tegen andere ziekten en kwalen. Een patiënt met het syndroom van Sjögren loopt daarom hetzelfde risico op andere ziekten en kwalen als iedereen. Niet alles moet dus worden toegeschreven aan het syndroom van Sjögren omdat anders de werkelijke aard van de problemen niet worden ontdekt laat staan behandeld. Bij ziekteverschijnselen die niet met zekerheid horen bij het syndroom van Sjögren, is het de beste benadering om eerst te proberen een diagnose te stellen zoals ook zou worden gedaan bij iemand die niet het syndroom van Sjögren heeft. Komt er een diagnose uit, dan kan meestal zonder probleem worden uitgemaakt of het bij Sjögren hoort of niet. Dit kan worden geïllustreerd met een voorbeeld. Stel dat iemand al 6 weken maagpijn heeft en ook bloedarmoede blijkt te hebben. Enkele van de mogelijke oorzaken zijn een zweer in maag, slokdarm of dunnedarm, maagkanker, onsteking van het maagslijmvlies al-dan-niet door gebruik van bepaalde ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's) of zgn. chronische atrofische gastritis. Alleen deze laatste aandoening heeft een verband met het syndroom van Sjögren. De juiste diagnose kan alleen worden gesteld door de slokdarm, maag en dunnedarm te bekijken met een flexibele scoop (kijker), zonodig aangevuld met weefselonderzoek (biopten). Zo'n onderzoek moet worden uitgevoerd door een (MDL-)arts met ervaring in dit soort onderzoeken en dat is dus niet de arts die uw syndroom van Sjögren behandelt. Als de diagnose is gesteld, kan worden beoordeeld of deze met het syndroom van Sjögren heeft te maken. Stel dat de diagnose maagkanker is, dan is het niet moeilijk voor te stellen hoe ernstig het zou zijn geweest om er maar vanuit te gaan dat de maagpijn en bloedarmoede door het syndroom van Sjögren zouden zijn veroorzaakt.

Helaas wordt het syndroom van Sjögren (of de hiervoor gebruikte geneesmiddelen zoals Plaquenil ® of pilocarpine) in de praktijk nogal eens - meestal ten onrechte - verantwoordelijk gehouden voor onbegrepen klachten of afwijkingen. De kans hierop lijkt groter naarmate de betreffende arts minder weet over het syndroom van Sjögren!

HOOFDSTUK 2 ZIEKTEVERSCHIJNSELEN JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN

14

worden gebonden voor opname. Pernicieuze anemie komt bij minder dan 5% van de patiënten met het syndroom van Sjögren voor. Coeliakie (glutengevoelige spruw) ontstaat door beschadiging van het dunnedarmslijmvlies met mal-absorptie van voedselbestanddelen bij daarvoor gene-tisch vatbare personen als reactie op gluten uit tarwe, gerst of rogge. Coeliakie komt bij ongeveer 1% van de bevolking voor maar bij slechts 10-15% daarvan is de diagnose gesteld en wordt het behandeld.77 Zie verder het hoofdstuk maagdarmziekten. Zie verder het hoofd-stuk over darmziekten.

Verschijnselen die zelden voorkomenTabel 2.4 toont verschijnselen die zelden (bij minder dan 5%) voorkomen bij patiënten met het syndroom van Sjögren. De ziekte van Graves is een schildklierziekte door stimulerende auto-antistoffen tegen de TSH-receptor (figuur 2.5) met hyperthyreoidie (teveel schildklierhor-moon), komt bij 3.76% van de Sjögrenpatiënten voor, di is even vaak als in de bevolking. Primary biliaire cirrhose is de meest voorkomende (4%) auto-immuunziekte van de lever bij Sjögrenpatiën-ten. Auto-immuunhepatitis komt bij 2% voor.75,76 Het klinisch beeld van auto-immuunhepatitis varieert van asymptomatisch tot levensbedreigend leverfalen. Zie het hoofdstuk over lever- en alvleesklieraandoeningen. Lymfocytaire interstitiële pneumonie (LIP) 60 is een ontsteking rondom de kleine luchtwegen in de longen

en lijkt op het type ontsteking in de speeksel- en traan-klieren. Het is een ernstige complicatie die wordt be-handeld met prednisolon en/of afweeronderdrukkende geneesmiddelen (zie het hoofdstuk over longziekten). Pulmonaire arteriële hypertensie (PAH) is een aan-doening van de kleine longslagaderen met vaatprolifera-tie (groei van bloedvaten) en remodeling (vervorming). Dit veroorzaakt een progressieve toename van de weer-stand in de longvaten met falen van de rechter hart-kamer. Voor de diagnose is katherisatie van de rechter harthelft de gouden standaard. PAH heeft een slechte prognose maar de behandelingsmogelijkheden zijn opmerkelijk verbeterd de laatste tijd.78 Zie verder het hoofdstuk over longziekten.

Tabel 2.4 Verschijnselen die zelden (bij minder dan 5%) voorkomen

- auto-immuunhepatitis (2%)- glomerulonefritis- ziekte van Graves (4%)*- interstitiële nefritis met verminderde functie - lymfocytaire interstitiële pneumonie- myasthenia gravis- osteomalacie- pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier)- pernicieuze anemie- primaire biliaire cirrhose (4%)- prostatitis- pulmonaire arteriële hypertensie- scleroserende cholangitis- kleine vezel neuropathie (3%)- uveïtis- verlengde QTc (ECG)

* niet statistisch verschillend van de frekwentie in de bevolking.

Figuur 2.5 Functie van de schildklier.Normaal. De schildkliercel maakt schildklierhormoon als TSH (schildklierstimulerend hormoon, een hormoon dat wordt gemaakt en uitgescheiden door het voorste deel van de hypofyse) bindt aan de TSH-receptor op de cel (b). Als er genoeg schildklierhormoon is gemaakt, maakt de hypofyse minder TSH waardoor de aanmaak van schildklierhormoon weer afneemt. Bij te weinig schildklierhormoon wordt er méér TSH gemaakt waar-door er weer meer schildklierhormoon wordt gemaakt (het principe van de thermostaat). Trage schildklier. Als er geen TSH is (a) of de TSH-recep-tor (TSH-R) wordt geblokkeerd door antistoffen tegen TSH-R (c), wordt er geen schildklierhormoon gemaakt. De hypofyse maakt nog meer TSH maar hormoonpro-ductie blijft uit: hypothyreoidie.Overactieve schildklier (ziekte van Graves). Als de anti-stof tegen TSH-R past op de TSH-R (d) wordt de schild-kliercel gestimuleerd tot het maken van schildklierhor-moon. De hypofyse maakt dan minder TSH maar de antistoffen tegen TSH-R blijven de schildkliercel aanzet-ten hormoon te maken: hyperthyreoidie.

antistof tegen TSH-receptor TSHTSH-receptorschildklierhormoon

schildkliercel

HOOFDSTUK 2 ZIEKTEVERSCHIJNSELENJOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN

15

stoorde functie van somatische zenuwvezels zoals bran-dend gevoel, pijn, versterkte gevoeligheid komen veel vaker voor dan symptomen door gestoorde functie van autonome vezels. Dit is de reden dat de term "pijnlijke neuropathie" vaak wordt gebruikt voor een kleine-vezel neuropathie. Dit is niet juist omdat pijn ook kan komen door een neuropathie van dikke vezels.80

Een verlengde QTc-tijd op het ECG (electrocardio-gram) kan samenhangen met antistoffen tegen SS-A/Ro en/of SS-B/La.93,94 Een QTc-tijd van meer dan 500 msec kan een levensbedreigende ritmestoornis (ventrikel-fibrillatie) veroorzaken. Een verlengde QTc-tijd kan aan-geboren zijn of verworven zijn door o.a. een groot aan-tal geneesmiddelen, een te trage schildklier, en een laag kalium of magnesiumgehalte. Behandeling door een

Figuur 2.7 Structuur van het oog (zie de tekst).

scleravaatvliesnetvlies

iris lens

hoornvlies

bindvliesoogzenuw

Figuur 2.8 Electrocardiogram waarop de QT-tijd is aangegeven. De QTc-tijd is een voor de hartfrekwen-tie gecorrigeerde QT-tijd. Een QTc-tijd is bij vrouwen normaal tot 480 msec en bij mannen tot 470 msec. Zie verder de tekst.

straal-lichaam

_______________a. Myeline is een isolerend omhulsel bij zenuwcellen met in-snoeringen. Prikkels kunnen van insnoering naar insnoering "springen" waardoor de prikkelgeleiding veel sneller is.

Auto-immuunpancreatitis. Het weefsel van de al-vleesklier (pancreas) en prostaat lijken op dat van de speekselklieren. In zeldzame gevallen zijn deze klieren vergroot en/of ontstoken bij het syndroom van Sjögren (auto-immuunpancreatitis;63,64 niet-bacteriële prosta-titis 82). Myasthenia gravis is een auto-immuunziekte waar-bij de prikkeloverdracht van de zenuwen naar de spieren is aangetast.65,66 De ziekte wordt meestal veroorzaakt door antistoffen tegen de acetylcholine-receptor. De be-langrijkste symptomen zijn spierzwakte en moeheid. Zie verder het hoofdstuk neurologische aandoeningen. Interstitiële nefritis is een, meestal milde, aandoe-ning van de nierbuisjes. In relatief zeldzame gevallen kan de nierfunctie er door gestoord zijn. 67-69

Glomerulonefritis is ontsteking van de glomeruli, de nierfilters. Dit type ontsteking vermindert tijdelijk of permanent de nierfunctie maar is zeldzaam bij het syndroom van Sjögren. In deze gevallen zou er (ook nog) sprake kunnen zijn van SLE. Uveïtis is ontsteking van de uvea (soms druifvlies genoemd) in het oog. De uvea bestaat uit de iris (regen-boogvlies), corpus ciliare (straallichaam) en de chorioi-dea (vaatvlies), zie figuur 2.7. De verschillende delen van de uvea kunnen afzonderlijk of alle ontstoken zijn. Uveitis anterior, ontsteking van het voorste deel van de uvea, de iris en het straallichaam, wordt ook irido cyclitis genoemd. Uveitis posterior of chorioiditis is ontsteking van het achterste gedeelte van de uvea, de chorioidea. Panuveïtis is ontsteking van de gehele uvea. De ver-schijnselen van uveïtis kunnen bestaan uit het niet ver-dragen van licht, wazig zien, pijn en roodheid van het oog. Uveïtis kan plotseling ontstaan met roodheid en pijn van het oog maar ook met langzaam verergerend wazig zien en slechts weinig roodheid en pijn. 70,71

Osteomalacie (verweking van bot) is een botziekte, vergelijkbaar met rachitis ("Engelse ziekte") bij kinderen. De symptomen zijn pijn in de botten en breuken. Er zijn verschillende oorzaken zoals een tekort aan kalk, fosfaat of vitamine D, acidose (verzuring van het lichaam), en bepaalde geneesmiddelen. Het is zeldzaam bij het syn-droom van Sjögren en geassocieerd met distale renale tubulaire acidose (zie terug).72-74

Kleine-vezelneuropathie komt bij ong. 3% van de pa-tiënten met het syndroom van Sjögren voor 79 en is ge-kenmerkt door beschadiging van A-vezels met een dunne myelinelaaga en ongemyeliniseerde C-vezels. Dit kunnen somatische gevoelszenuwen maar ook zenuwen van het autonome zenuwstelsel zijn. Geïsoleerde autonome neuropathieën zijn zeldzaam. Symptomen van een ge-

HOOFDSTUK 2 ZIEKTEVERSCHIJNSELEN JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN

16

cardioloog is belangrijk om het risico van een verlengde QTc-tijd te verkleinen door geneesmiddelen, aanpassing van de leefstijl en vermijden van risicovolle situaties.

Het verband tussen het syndroom van Sjögren en andere gegeneraliseerde auto-immuunziektenHet syndroom van Sjögren komt soms samen voor met andere gegeneraliseerde auto-immuunziekten (zie tabel 2.5). Het wordt dan vaak secundair syndroom van Sjögren genoemd. Dit betekent niets anders dan dat er nog een tweede gegeneraliseerde auto-immuunziekte is en niet dat het syndroom van Sjögren het gevolg van de andere ziekte is. De genoemde gegeneraliseerde auto-immuunziek-ten hebben vele gemeenschappelijke verschijnselen, bv. ontsteking van gewrichten, fenomeen van Ray-naud, vaatontsteking en een laag aantal witte bloedcel-len (leukopenie). Net zoals het syndroom van Sjögren is gekenmerkt door de verminderde functie van de speeksel- en traanklieren, zijn de andere gegenera-liseerde auto-immuunziekten gekenmerkt door hùn verschijnselen. Patiënten met een bepaalde gegeneraliseerde auto-immuunziekte kunnen onderling erg verschillen in de uitingen van de ziekte. Voor de huidige indeling van de gegeneraliseerde auto-immuunziekten zijn goede argumenten, met name ten aanzien van de schade en beste behandeling. De genoemde ziekten komen echter zo vaak in combinaties of tussenvormen voor dat het de vraag is of het wel verschillende ziekten zijn. Het is goed mogelijk dat er feitelijk sprake is van één ziekte met verschijnselen die binnen de definities vallen van twee diagnosen. De wijze waarop de gegeneraliseerde auto-immuunziekten worden geclassificeerd is feitelijk geen "waarheid" maar een vorm van consensus. De huidige classificatie en definities zullen ongetwijfeld in de toekomst veranderen op basis van de resultaten van wetenschappelijk onderzoek.

Literatuur

1. Fox RI, Howell FV, Bone RC, Michelson P. Primary Sjögren syndrome: clinical and immunopathologic features. Semin Arthritis Rheum 1984; 14:77.

2. Molina R, Provost TT, Arnett FC, et al. Primary Sjögren’s syndrome in men. Clinical, serologic, and immunogenetic features. Am J Med 1986; 80:23.

3. Provost TT, Vasily D, Alexander E. Sjögren’s syndrome. Cutaneous, immunologic, and nervous system manifestations. Neurol Clin 1987;5:405.

4. Whaley K, Williamson J, Chisholm DM, et al. Sjögren’s syndrome. I. Sicca components. Q J Med 1973; 42:279.

5. Kelly CA, Foster H, Pal B, et al. Primary Sjögren’s syndrome in north east England - a longitudinal study. Br J Rheumatol 1991; 30:437.6. Matlow A, Korentager R, Keystone E, Bohnen J. Parotitis due to anaerobic bacteria. Rev Infect Dis 1988; 10:420.7. Gomez-Rodrigo J, Mendelson J, Black M, Dascal A. Streptococcus pneumoniae acute suppurative parotitis in a patient with

Sjögren’s syndrome. J Otolaryngol 1990; 19:195.8. Stein M, Miller G, Green L. Prophylactic antibiotics in recurrent parotitis in a patient with Sjögren’s syndrome. Clin Rheumatol 1999; 18:163.9. Cohen M, Bankhurst AD. Infectious parotitis in Sjögren’s

syndrome: a case report and review of the literature. J Rheumatol 1979; 6:185.10. Barendregt PJ, Visser MR, Smets EM, et al. Fatigue in primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 1998; 57:291.11. Godaert GL, Hartkamp A, Geenen R, et al. Fatigue in daily life in patients with primary Sjögren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. Ann N Y Acad Sci 2002; 966:320.12. Lwin CT, Bishay M, Platts RG, et al. The assessment of fatigue in primary Sjögren’s syndrome. Scand J Rheumatol 2003; 32:33.13. Bowman SJ, Booth DA, Platts RG. Measurement of fatigue and discomfort in primary Sjögren’s syndrome using a new

questionnaire tool. Rheumatology (Oxford) 2004.14. Kruize AA, Hene RJ, Oey PL, et al. Neuro-musculo-skeletal manifestations in primary Sjögren’s syndrome. Neth J Med 1992; 40:135.15. Markusse HM, Oudkerk M, Vroom TM, Breedveld FC. Primary Sjögren’s syndrome: clinical spectrum and mode of presentation based on an analysis of 50 patients selected from a department of

rheumatology. Neth J Med 1992;40:125.16. Hernandez YL, Daniels TE. Oral candidiasis in Sjögren’s syndrome:

prevalence, clinical correlations, and treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1989; 68:324.

17. Rhodus NL, Bloomquist C, Liljemark W, Bereuter J. Prevalence, density, and manifestations of oral Candida albicans in patients

with Sjögren’s syndrome. J Otolaryngol 1997; 26:300.18. Soto-Rojas AE, Villa AR, Sifuentes-Osornio J, et al. Oral candidiasis

and Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 1998; 25:911.19. Radfar L, Shea Y, Fischer SH, et al. Fungal load and candidiasis in

Tabel 2.5 Gegeneraliseerde auto-immuunziekten die samen met het syndroom van Sjögren kunnen voorkomen

ziekte

- reumatoïde artritis- systemische lupus erythematodes (SLE)- subacute cutane lupus erythematodes (SCLE)- mixed connective tissue disease (MCTD)- systemische sclerose (sclerodermie)- CREST-syndroom (beperkte systemische sclerose)

kenmerk

wijze van aantasting van de gewrichten (bv. erosies)wijze waarop huid en interne organen worden aangetastwijze waarop de huid wordt aangetastcombinatie van ziekteverschijnselen en anti-RNPwijze waarop de huid wordt aangetastcombinatie van ziekteverschijnselen

HOOFDSTUK 2 ZIEKTEVERSCHIJNSELENJOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN

17

Sjögren’s syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 96:283.20. Lundstrom IM, Lindstrom FD. Subjective and clinical oral symptoms in patients with primary Sjögren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 1995; 13:725.21. Andonopoulos AP, Lagos G, Drosos AA, Moutsopoulos HM. Neurologic involvement in primary Sjögren’s syndrome: a preliminary report. J Autoimmun 1989; 2:485.22. Hietaharju A, Yli-Kerttula U, Hakkinen V, Frey H. Nervous system manifestations in Sjögren’s syndrome. Acta Neurol Scand 1990; 81:144.23. Andonopoulos AP, Lagos G, Drosos AA, Moutsopoulos HM. The spectrum of neurological involvement in Sjögren’s syndrome. Br J

Rheumatol 1990; 29:21.24. Gemignani F, Marbini A, Pavesi G, et al. Peripheral neuropathy associated with primary Sjögren’s syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:983.25. Govoni M, Bajocchi G, Rizzo N, et al. Neurological involvement in

primary Sjögren’s syndrome: clinical and instrumental evaluation in a cohort of Italian patients. Clin Rheumatol 1999; 18:299.

26. Barendregt PJ, van den Bent MJ, van Raaij-van den Aarssen VJ, et al. Involvement of the peripheral nervous system in primary

Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2001;60:876.27. Aoki A, Ohno S, Ueda A, et al. [Hematological abnormalities of primary Sjögren’s syndrome]. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi

2000; 23:124.28. Baruch HH, Firooznia H, Sackler JP, et al. Pulmonary disorders associated with Sjögren’s syndrome. Rev Interam Radiol

1977;2:77.29. Mialon P, Barthelemy L, Sebert P, et al. A longitudinal study of lung impairment in patients with primary Sjögren’s syndrome.

Clin Exp Rheumatol 1997; 15:349.30. Skopouli FN, Talal A, Galanopoulou V, et al. Raynaud’s

phenomenon in primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 1990;17:618.

31. Belch JJ. Raynaud’s phenomenon. Curr Opin Rheumatol 1991;3:960.

32. Kraus A, Caballero-Uribe C, Jakez J, et al. Raynaud’s phenomenon in primary Sjögren’s syndrome. Association with other extraglandular manifestations. J Rheumatol 1992;19:1572.

33. Garcia-Carrasco M, Siso A, Ramos-Casals M, et al. Raynaud’s phenomenon in primary Sjögren’s syndrome. Prevalence and clinical characteristics in a series of 320 patients. J Rheumatol 2002; 29:726.34. Alexander EL, Arnett FC, Provost TT, Stevens MB. Sjögren’s syndrome: association of anti-Ro(SS-A) antibodies with vasculitis,

hematologic abnormalities, and serologic hyperreactivity. Ann Intern Med 1983; 98:155.

35. Tsokos M, Lazarou SA, Moutsopoulos HM. Vasculitis in primary Sjögren’s syndrome. Histologic classification and clinical presentation. Am J Clin Pathol 1987; 88:26.36. Ramos-Casals M, Cervera R, Yague J, et al. Cryoglobulinemia in primary Sjögren’s syndrome: prevalence and clinical

characteristics in a series of 115 patients. Semin Arthritis Rheum 1998; 28:200.

37. Bossini N, Savoldi S, Franceschini F, et al. Clinical and morphological features of kidney involvement in primary Sjögren’s syndrome. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:2328.

38. Siamopoulos KC, Mavridis AK, Elisaf M, et al. Kidney involvement in primary Sjögren’s syndrome. Scand J Rheumatol Suppl 1986;

61:156.39. Tumiati B, Casoli P, Parmeggiani A. Hearing loss in the Sjögren syndrome. Ann Intern Med 1997; 126:450.40. Ziavra N, Politi EN, Kastanioudakis I, et al. Hearing loss in Sjögren’s

syndrome patients. A comparative study. Clin Exp Rheumatol 2000; 18:725.

41. Boki KA, Ioannidis JP, Segas JV, et al. How significant is

sensorineural hearing loss in primary Sjögren’s syndrome? An individually matched case-control study. J Rheumatol 2001; 28:798.

42. Hatzopoulos S, Amoroso C, Aimoni C, et al. Hearing loss evaluation of Sjögren’s syndrome using distortion product otoacoustic emissions. Acta Otolaryngol Suppl 2002:20.

43. Hyman GA, Wolff M. Malignant lymphomas of the salivary glands. Review of the literature and report of 33 new cases, including four cases associated with the lymphoepithelial lesion. Am J Clin Pathol 1976; 65:421.

44. Kassan SS, Thomas TL, Moutsopoulos HM, et al. Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann Intern Med 1978;89:888.45. Hansen LA, Prakash UB, Colby TV. Pulmonary lymphoma in Sjögren’s syndrome. Mayo Clin Proc 1989; 64:920.46. Janin A, Morel P, Quiquandon I, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma and Sjögren’s syndrome. An immunopathological study of 113 patients. Clin Exp Rheumatol 1992; 10:565.47. van de Merwe JP, Kamerling R, Arendsen HJ, et al. Sjögren’s

syndrome in patients with interstitial cystitis. J Rheumatol 1993;20:962.

48. van de Merwe JP, Arendsen HJ. Interstitial cystitis: a review of immunological aspects of the aetiology and pathogenesis, with a hypothesis. BJU Int 2000; 85:995.49. van de Merwe JP, Yamada T, Sakamoto Y. Systemic aspects of interstitial cystitis, immunology and linkage with autoimmune disorders. Int J Urol 2003; 10 Suppl:S35.50. Harris EN, Gharavi AE, Asherson RA, Hughes GR. Antiphospholipid

antibodies: a review. Eur J Rheumatol Inflamm 1984;7:5.51. Asherson RA, Fei HM, Staub HL, et al. Antiphospholipid antibodies

and HLA associations in primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 1992; 51:495.

52. Cervera R, Garcia-Carrasco M, Font J, et al. Antiphospholipid antibodies in primary Sjögren’s syndrome: prevalence and clinical significance in a series of 80 patients. Clin Exp Rheumatol 1997;15:361.

53. Hansen BU, Ericsson UB, Henricsson V, et al. Autoimmune thyroiditis and primary Sjögren’s syndrome: clinical and laboratory evidence of the coexistence of the two diseases. Clin Exp Rheumatol 1991; 9:137.

54. Punzi L, Ostuni PA, Betterle C, et al. Thyroid gland disorders in primary Sjögren’s syndrome. Rev Rhum Engl Ed 1996; 63:809.55. Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Cervera R, et al. Thyroid disease in primary Sjögren syndrome. Study in a series of 160 patients. Medicine (Baltimore) 2000; 79:103.56. Maury CP, Tornroth T, Teppo AM. Atrophic gastritis in Sjögren’s syndrome. Morphologic, biochemical, and immunologic findings. Arthritis Rheum 1985; 28:388.57. Pokorny G, Karacsony G, Lonovics J, et al. Types of atrophic gastritis in patients with primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum

Dis 1991; 50:97.58. Ostuni PA, Germana B, Di Mario F, et al. Gastric involvement in primary Sjögren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 1993; 11:21.59. Collin P, Karvonen AL, Korpela M, et al. Gastritis classified in accordance with the Sydney system in patients with primary Sjögren’s syndrome. Scand J Gastroenterol 1997;32:108.60. Strimlan CV, Rosenow EC 3rd, Weiland LH, Brown LR. Lymphocytic

interstitial pneumonitis. Review of 13 cases. Ann Intern Med 1978; 88:616.

61. Skopouli FN, Dafni U, Ioannidis JPA. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjögren’s syndrome. Semin Arthritis Rheum 2000;29:296-304.62. Zeher M, Horvath IF, Szanto A, et al. Autoimmune thyroid diseases in a large group of Hungarian patients with primary

Sjögren’s syndrome. Thyroid 2009;19:39-44.63. Ostuni PA, Gazzetto G, Chieco-Bianchi F, et al. Pancreatic exocrine involvement in primary Sjögren’s syndrome. Scand J Rheumatol 1996; 25:47.

HOOFDSTUK 2 ZIEKTEVERSCHIJNSELEN JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN

18

64. Akahane C, Takei Y, Horiuchi A, et al. A primary Sjögren’s syndrome patient with marked swelling of multiple exocrine

glands and sclerosing pancreatitis. Intern Med 2002; 41:749.65. Humbert P, Dupond JL. [Multiple autoimmune syndromes]. Ann Med Interne (Paris) 1988; 139:159.66. Levy Y, Afek A, Sherer Y, et al. Malignant thymoma associated with autoimmune diseases: a retrospective study and review of

the literature. Semin Arthritis Rheum 1998;28:73.67. Talal N, Zisman E, Schur PH. Renal tubular acidosis,

glomerulonephritis and immunologic factors in Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1968;11:774.

68. Khan MA, Akhtar M, Taher SM. Membranoproliferative glomerulonephritis in a patient with primary Sjögren’s syndrome. Report of a case with review of the literature. Am J Nephrol 1988;8:235.

69. Cortez MS, Sturgill BC, Bolton WK. Membranoproliferative glomerulonephritis with primary Sjögren’s syndrome. Am J Kidney

Dis 1995;25:632.70. Rosenbaum JT, Bennett RM. Chronic anterior and posterior

uveitis and primary Sjögren’s syndrome. Am J Ophthalmol 1987;104:346.

71. Bridges AJ, Burns RP. Acute iritis associated with primary Sjögren’s syndrome and high-titer anti-SS-A/Ro and nti-SS-B/La antibodies. Treatment with combination immunosuppressive therapy. Arthritis Rheum 1992;35:560.

72. Hajjaj-Hassouni N, Guedira N, Lazrak N, et al. Osteomalacia as a presenting manifestation of Sjögren’s syndrome. Rev Rhum Engl Ed 1995;62:529.73. Monte Neto JT, Sesso R, Kirsztajn GM, et al. Osteomalacia secondary to renal tubular acidosis in a patient with primary Sjögren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 1991;9:625.74. Pal B, Griffiths ID. Primary Sjögren’s syndrome presenting as osteomalacia secondary to renal tubular acidosis. Br J Clin Pract 1988;42:436.75. Bloch KJ, Buchanan WW, Wohl MJ, et al. Sjögren’s syndrome. A clinical, pathological, and serological study of sixty-two cases. Medicine 1965;44:187-231.76. Ramos-Casals M, Sánchez-Tapias JM, Parés A, et al. Characterization and differentiation of autoimmune versus

viral liver involvement in patients with Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 2006;33:1593-9.

77. Kagnoff MF. Celiac disease: pathogenesis of a model immuno-genetic disease. J Clin Invest 2007;117:41.

78. Launay D, Hachulla E, Hatron P-Y, et al. Pulmonary arterial hypertension: a rare complication of primary Sjögren syndrome. Report of 9 new cases and review of the literature. Medicine 2007;86:299-315.

79. Gøransson LG, Herigstad A, Tjensvoll AB, et al. Peripheral neuro-pathy in primary sjogren syndrome: a population-based study. Arch Neurol 2006;63:1612-5.

80. Lauria G. Small fibre neuropathies. Curr Opin Neurol 2005; 18:591-7.81. Wildenberg ME, van Helden-Meeuwsen CG, van de Merwe JP, et al. Systemic increase in type I interferon activity in Sjögren’s syndrome: A putative role for plasmacytoid dendritic cells. Eur J Immunol 2008;38:2024-33.82. Willeke P, Schlüter B, Schotte H, et al. Interferon-gamma is increased in patients with primary Sjögren’s syndrome and Raynaud’s phenomenon. Semin Arthritis Rheum 2008 Jun 19. [Epub ahead of print] PMID: 1857169583. Yasuda S, Ogura N, Horita T, et al. Abacterial prostatitis and primary biliary cirrhosis with Sjögren’s syndrome. Mod Rheumatol

2004;14:70-2.84. Jara LJ, Navarro C, del Pilar Brito-Zerón M, et al. Thyroid disease

in Sjögren’s syndrome. Clin Rheumatol 2007;26:1601-6.85. Plotnikoff GA, Quigley JM. Prevalence of severe hypovitaminosis

D in patients with persistent, nonspecific musculoskeletal pain.

Mayo Clin Proc 2003;78:1463-70.86. Baimpa E, Dahabreh IJ, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Hematologic manifestations and predictors of lymphoma development in primary Sjögren syndrome: clinical and

pathophysiologic aspects. Medicine (Baltimore) 2009;88:284-93.87. Kamel UF, Maddison P, Whitaker R. Impact of primary Sjögren's syndrome on smell and taste: effect on quality of life.

Rheumatology (Oxford) 2009;48:1512-4. 88. Ohlsson B, Scheja A, Janciauskiene S, et al. Functional bowel

symptoms and GnRH antibodies: common findings in patients with primary Sjögren’s syndrome but not in systemic sclerosis.

Scand J Rheumatol 2009;38:391-3.89. Hammar O, Ohlsson B, Wollmer P, et al. Impaired gastric

emptying in primary Sjogren’s syndrome. J Rheumatol 2010 Sep 1. [Epub ahead of print; PMID: 20810502]

90. Ohlsson B, Scheja A, Janciauskiene S, et al. Functional bowel symptoms and GnRH antibodies: common findings in patients with primary Sjögren’s syndrome but not in systemic sclerosis. Scand J Rheumatol 2009;38:391-3.

91. Lidén M, Kristjánsson G, Valtysdottir S, et al. Cow's milk protein sensitivity assessed by the mucosal patch technique is related to irritable bowel syndrome in patients with primary Sjögren's syndrome. Clin Exp Allergy 2008;38:929-35.

92. Mimidis K, Tack J. Pathogenesis of dyspepsia. Dig Dis 2008;26: 194-202.

93. Lazzerini PE, Capecchi PL, Acampa M, et al. Anti-Ro/SSA-associated corrected QT interval prolongation in adults: the role of antibody level and specificity. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:1463-70.

94. Bourré-Tessier J, Clarke AE, Huynh T, et al. Prolonged corrected QT interval in anti-Ro/SSA-positive adults with systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:1031-7.