ROELIEN VAN DE VRIE ARTS ONDERZOEKER 16-06-2016

Voorspellende waarde van HE4 bij een complexe ovarium cyste

INHOUD

• Achtergrond • Ovarium carcinoom • HE4

• Retrospectieve studie AvL & AMC • Opzet van prospectieve studie

OVARIUM CARCINOOM

• ± 1300 nieuwe patiënten in NL per jaar • Presentatie met vage klachten • Ovariële cyste

• Verder onderzoek

• Echo • Laboratorium onderzoek

INSCHATTING MALIGNITEIT

• RMI score • Ca-125 • Echografische bevindingen • Post-menopauzale status

• RMI = U x M x CA125

• RMI <200 behandeling in perifeer centrum • RMI ≥200 verwijzing naar tertiair centrum

RISK OF MALIGNANCY INDEX

• Voorspellende waardes RMI • Sensitiviteit 72%

• Patiënten met kanker hebben een RMI≥200

• Specificiteit 92% • Patiënten zonder kanker hebben een

RMI<200

BEHANDELING

• Debulking operatie en chemotherapie • Primaire of interval debulking • Chemo: Carboplatin en paclitaxol

PROGNOSE OVARIUM CARCINOOM

FIGO Stadium Relatieve 5 jaar overleving

I Beperkt tot ovarium 90% II Metastasen in het bekken 70% III Metastasen buiten bekken 39% IV Metastasen op afstand 17%

HE4: HUMAN EPIDIDYMIS PROTEIN 4

• WFDC2 gen op chromosoom 20 • Protease inhibitor, regulatie van

endopeptidase activiteit • Expressie in normaal weefsel

van tractus urogenitalis en longen

ONTDEKKING VAN HUMAN EPIDIDYMIS PROTEIN 4

• Ontwikkeling in onderzoek • In 1991 HE4 beschreven in testis • 1999 DNA onderzoek ovarium carcinoom

• HE4 als mogelijke diagnostische marker • Sinds 2003 onderzoek naar HE4 in bloed

INVLOEDEN OP HE4

• Van invloed • Leeftijd

• < 40 jaar: 60 pmol/L • 40-60 jaar: 75 pmol/L • > 60 jaar: 90 pmol/L

• Roken • Nierfalen

• Geen invloed

• Menstruele cyclus • Zwangerschap • BMI

EERDER ONDERZOEK HE4

Meta-analyse in 2012 • 12 relevante studies • 2607 patiënten in meta-analyse

• Sensitiviteit 80% • Specificiteit 92%

• Voorspellende waarde van HE4 is beter als van

Ca-125

VERSCHILLENDE PREDICTIE METHODES

Score Sensitivity Specificity

Ca-125 79% 78%

RMI 72% 92%

HE4 80% 92%

ROMA 94% 75%

IOTA-rules 92% 83%

STELLING 1

• Patiënten met risico op maligniteit moeten altijd verwezen worden

• Betere overleving voor de patiënt met maligniteit in gespecialiseerd centrum* • RR 0.90 (95% CI 0.82 - 0.99)

* Y. L. Woo, M. Kyrgiou, A. Bryant, T. Everett and H. O. Dickinson, Centralisation of services for gynaecological cancer, The Cochrane database of systematic reviews, 2012

STELLING 2

• Een nieuwe biomarker moet een duidelijke verbetering geven, daarom moet de sensitiviteit minimaal 85% zijn

STELLING 3

• Stijging van sensitiviteit mag ten koste gaan van specificiteit • Voorspelling van maligniteit is belangrijker als

voorspelling van benigne ziekte

RETROSPECTIEVE STUDIE HE4

• AvL en AMC • Tertiaire centra

• Patiënten waarbij een proeflaparotomie is verricht

• Jan 2013 t/m Dec 2014 • Klinische gegevens • Retrospectief HE4 bepaald uit

opgeslagen serum

RETROSPECTIEVE STUDIE HE4

• 210 patiënten • 165 patiënten met serum

• 41% Benigne • 15% Borderline • 44% Maligne

• 15% RMI <200 • 85% RMI ≥200

UITKOMSTEN

Benigne/Borderline n (%)

Maligne n (%)

RMI score < 200 17 5 Normal HE4 13 (76%) 3 (60%)

Elevated HE4 4 (24%) 2 (40%) RMI score ≥ 200 69 74

Normal HE4 48 (70%) 13 (18%) Elevated HE4 21 (30%) 61 (82%)

UITKOMSTEN

Test Sensitiviteit Specificiteit

RMI 94% 22%

HE4 80% 71%

Sequential testing RMI and HE4

75% 78%

Simultaneous testing RMI and HE4

99% 16%

UITKOMSTEN, AUC

RMI: 0.70 RMI & HE4: 0.82

CONCLUSIE

• HE4 geeft betere voorspelling van de kans op maligniteit

• Inclusie bias

• Daarom prospectief testen juist in perifere centra

• In gespecialiseerd centrum verbetert de specificiteit

• Verbeterd de sensitiviteit ook?

PROSPECTIEVE STUDIE

• Cohort studie • 6-8 grote perifere klinieken

• Inclusie criteria

• Alle patiënten waarbij een RMI wordt berekend

• Exclusie criteria • Al bewezen maligniteit • eGFR <60

FLOW CHART Patiënten met een complexe ovariële cyste

Informed consent

Ja

afname serum voor HE4 bepaling

RMI<200

Behandeling in perifeer ziekenhuis

Indien klinisch toch hoge verdenking maligniteit

RMI≥200

Behandeling in tertiair ziekenhuis

Nee

UITKOMST MATEN

• Primair • Verbeterde predictie door combinatie HE4

met RMI • Secundair

• Kosteneffectiviteit • Kwaliteit van leven

CONCLUSIE

• HE4 is een nieuwe veelbelovende biomarker • Toekomstig onderzoek naar de toegevoegde

waarde in de Nederlandse praktijk volgt nog

DANK AAN

• Anna Stiekema, PhD student

• Christianne Lok, Gynaecologisch oncoloog AvL • Gemma Kenter, Professor gynaecologische

oncologie AvL, AMC en VUmc

• Marrije Buist, Gynaecologisch oncoloog AMC

ROELIEN VAN DE VRIE roelienvandevrie@nki.nl