VOEDSELALLERGIE BIJ KINDEREN NA ...lib.ugent.be/fulltxt/RUG01/001/892/782/RUG01-001892782...Janssens...

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2011 - 2012

VOEDSELALLERGIE BIJ KINDEREN NA LEVERTRANSPLANTATIE

Karen ROBBEN Sarah VANDER PLAETSEN

Promotor: Prof. Dr. M. Van Winckel Co-promotor: Dr. R. De Bruyne

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Voorwoord

Graag hadden wij van deze gelegenheid gebruik gemaakt om iedereen te bedanken die ons de voorbije

twee jaar geholpen heeft bij het werken aan deze masterproef.

Onze begeleidster, Dr. Ruth De Bruyne, danken wij voor de onvoorwaardelijke hulp, steun en

begeleiding van onze masterproef.

Voor het deskundig begeleiden willen we ook onze promotor Prof. Dr. Myriam Van Winckel

bedanken.

Onze dank gaat verder uit naar de secretariaatsmedewerkers Stephanie Boterdaele en Marleen

Janssens voor hun hulp bij onze praktische problemen en afspraken, het voltallige personeel van de

polikliniek pediatrie voor hun medewerking bij onze praktische organisatie, Prof. Dr. Ann Raes voor

de vlotte communicatie met de dienst kindernefrologie, Prof. Dr. George Van Maele voor zijn

deskundig advies betreffende onze statische verwerking, Apr. Pieter De Cock voor zijn hulp bij het

opzoeken van gebruikte medicatie, intercultureel bemiddelaar Mahir Ermis, voor zijn snelle hulp bij

het afnemen van onze enquête, de medewerkers van het transplantcoördinatieteam, met in het

bijzonder: Luc Colenbie, Ivo Haentjens en Marc Van der Vennet en Eveline Snoeck voor het mogen

lezen van de scriptie die zij heeft geschreven over voedselallergie.

In het bijzonder bedanken wij de patiënten en hun ouders voor de bereidwillige medewerking bij het

verzamelen van de gegevens.

Ten slotte willen we onze ouders en vrienden, in het bijzonder onze nalezers Veerle Bogaert en

Véronique Rowies, bedanken voor hun steun en hulp gedurende deze periode.

Inhoud

1 Abstract ........................................................................................................................................... 1

2 Inleiding .......................................................................................................................................... 3

2.1 Wat is voedselallergie? ............................................................................................................ 3

2.2 Voedselallergie na transplantatie ............................................................................................. 7

2.3 Immunosuppressiva ................................................................................................................. 9

2.3.1 Corticosteroïden: prednisone, prednisolone (solumedrol) ............................................... 9

2.3.2 Calcineurine-inhibitoren: cyclosporine (Neoral®), tacrolimus (FK506 of Prograft®) ... 9

2.3.3 Anti-metabolieten: azathioprine, mycophenolate mofetil (MMF of Cellcept®) ........... 10

2.3.4 mTOR-inhibitoren: sirolimus, everolimus .................................................................... 10

2.3.5 Monoclonale en polyclonale antilymfocyt antilichamen ............................................... 11

2.4 Het verband tussen immunosuppressiva en het ontstaan van voedselallergie ....................... 11

2.5 Immunoglobulines ................................................................................................................. 12

2.5.1 IgA ................................................................................................................................. 12

2.5.2 IgE ................................................................................................................................. 13

3 Methodologie................................................................................................................................. 14

3.1 Literatuurstudie ..................................................................................................................... 14

3.2 Patiënten ................................................................................................................................ 14

3.3 Enquête .................................................................................................................................. 15

3.4 Dossierstudie ......................................................................................................................... 16

3.5 Statistiek ................................................................................................................................ 18

4 Resultaten ...................................................................................................................................... 19

4.1 Transplantatie ........................................................................................................................ 19

4.1.1 Levertransplantatie ........................................................................................................ 19

4.1.2 Niertransplantatie .......................................................................................................... 20

4.2 Voedselallergie ...................................................................................................................... 20

4.3 Atopie .................................................................................................................................... 24

4.3.1 Voor transplantatie ........................................................................................................ 24

4.3.2 Na transplantatie ............................................................................................................ 24

4.3.3 Eerstegraads verwanten ................................................................................................. 25

4.4 Voeding vóór transplantatie .................................................................................................. 25

4.5 Problemen of infecties in het eerste jaar na transplantatie .................................................... 26

4.6 Immunosuppressiva ............................................................................................................... 26

4.7 IgA ......................................................................................................................................... 27

4.8 IgE ......................................................................................................................................... 28

4.9 IgA – IgE ............................................................................................................................... 30

4.10 Aantal eosinofielen per microliter ......................................................................................... 31

5 Discussie ........................................................................................................................................ 33

6 Referentielijst ................................................................................................................................ 37

Bijlage I ................................................................................................................................................... 1

Bijlage II .................................................................................................................................................. 9

Bijlage III .............................................................................................................................................. 12

Lijst van figuren

FIGUUR 1: BOXPLOT, IGA-VERDELING VAN DE VIER GROEPEN ............................................................................ 28

FIGUUR 2 BOXPLOT, IGE-WAARDEN BIJ LEVER- EN NIERTRANSPLANTPATIËNTEN .............................................. 28

FIGUUR 3: BOXPLOT, IGE-WAARDEN BIJ PATIËNTEN MET EN ZONDER VOEDSELALLERGIE ................................. 29

FIGUUR 4: CORRELATIE TUSSEN IGE EN IGA BIJ PATIËNTEN MET EN ZONDER VOEDSELALLERGIE ...................... 30

FIGUUR 5: BOXPLOT, AANTAL EOSINOFIELEN PER MICROLITER NA LEVER- OF NIERTRANSPLANTATIE .............. 31

FIGUUR 6: BOXPLOT, AANTAL EOSINOFIELEN PER MICROLITER BIJ PATIËNTEN MET EN ZONDER

VOEDSELALLERGIE ........................................................................................................................................ 32

FIGUUR 7: CORRELATIE TUSSEN IGE EN HET AANTAL EOSINOFIELEN PER MICROLITER BIJ

LEVERTRANSPLANTPATIËNTEN .................................................................................................................... 32

Lijst van tabellen

TABEL 1: LEEFTIJD VOEDSELTOLERANTIE (% VAN DE KINDEREN MET VOEDSELALLERGIE) .................................. 3

TABEL 2: STUDIES VOEDSELALLERGIE NA LEVER- EN NIERTRANSPLANTATIE ......................................................... 8

TABEL 3: CASE REPORTS VOEDSELALLERGIE ........................................................................................................... 9

TABEL 4: IGA-REFERENTIEWAARDEN .................................................................................................................... 17

TABEL 5: IGE-REFERENTIEWAARDEN .................................................................................................................... 17

TABEL 6: OVERZICHT LEVERTRANSPLANTPATIËNTEN MET VOEDSELALLERGIE .................................................... 23

1

1 Abstract

Introductie: Dat kinderen na levertransplantatie een verhoogde kans hebben op voedselallergie is

reeds eerder gerapporteerd. Het ontstaansmechanisme van deze voedselallergie is echter tot op heden

onvolledig begrepen. Verschillende hypothesen worden hierover geformuleerd. Het gebruik van

tacrolimus als primaire immunosuppressie is er een van, waarbij er gesuggereerd wordt dat de

voedselallergie ontstaat ten gevolge van een shift in de verhouding van Th1- ten opzichte van Th2-

cellen. In de huidige literatuurgegevens wordt geen verhoogde incidentie van voedselallergie

gerapporteerd na andere vormen van solide pediatrische orgaantransplantatie (zoals bv.

niertransplantatie) ondanks het feit dat deze patiënten gelijkaardige immunosuppressiva (d.i. vaak

tacrolimus gebaseerd) innemen. Naast de rol voor immunosuppressie, zullen dus nog andere factoren

meespelen in het ontstaan van voedselallergie na levertransplantatie.

Doel: Deze studie heeft als eerste doel de incidentie van voedselallergie na te gaan in een

monocentrische groep pediatrische lever- en niertransplantpatiënten. Deze patiënten krijgen relatief

uniforme immunosuppressiva protocollen. Vervolgens wensen we meer inzicht te verkrijgen in de

verschillende factoren die een rol kunnen spelen in de pathogenese van voedselallergie na

levertransplantatie: het gebruik van de immunosuppressiva, de leeftijd van transplantatie, het type

transplantatie, het doormaken van een EBV-infectie of rejectie, het tijdstip van blootstelling aan

voedselallergenen, de familiale voorgeschiedenis van voedselallergie of atopie, etc. Tevens streven we

ernaar een gedetailleerd overzicht te geven van de mogelijke klinische presentatie en de diagnostiek

van voedselallergie in de studiepopulatie. Om ten slotte eveneens inzicht te krijgen in de prognose

van voedselallergie post transplantatie.

Methodologie: In deze studie zijn gegevens verzameld van 48 kinderen na levertransplantatie en 15

na niertransplantatie door middel van een dossierstudie en het afnemen van vragenlijsten.

Resultaten: De studiepopulatie bestaat uit 48 kinderen die een levertransplantatie hebben ondergaan

tussen de leeftijd van 3 weken en 16 jaar. 13/48 (27%) zijn gediagnosticeerd met voedselallergie na

hun transplantatie, waarbij de meest frequente voedselallergenen ei (6/13), koemelkeiwit (6/13), pinda

(3/13) en soja (3/13) zijn. Van deze kinderen hebben 8/13 (62%) multipele voedselallergieën en de

voedselallergie was in 85% IgE-gemedieerd. Van de 13 met voedselallergie hebben 10 zich met

gastrointestinale symptomen geuit: diarree (8/13), bloed in de stoelgang (2/13), braken (1/13). Andere

klinische symptomen zijn angio-oedeem (4/13), failure to thrive (4/13), therapieresistente cheilitis

(3/13), anafylaxie (1/13), ernstige atopische dermatitis (1/13) en urticaria (1/13). We stellen vast dat

serum-IgA significant verhoogd is bij kinderen na levertransplantatie, in het bijzonder in de groep

kinderen die na hun levertransplantatie een voedselallergie hebben ontwikkeld (p=0,006). De kinderen

met voedselallergie vertonen ook significant verhoogde IgE-waarden (p=0,001).

2

In de groep met voedselallergie zijn er 7/13 met atopische dermatitis en 1 kind heeft daarbij ook

allergische rhinitis. In de andere groep zijn er in het totaal 3/35 met astma of allergische rhinitis en

7/35 met atopische dermatitis. In totaal kan gesteld worden dat er 25/48 (52%) van de

postlevertransplantpatiënten allergische symptomen hebben (voedselallergie en/of een andere vorm

van atopie). Kinderen met eerstegraads verwanten die atopisch zijn, hebben net niet significant meer

kans op het ontwikkelen van een posttransplant voedselallergie (p=0,054).

De voedselallergie is gediagnosticeerd na een mediaan tijdsinterval van 6 maand (1-48 maand)

posttransplant. De mediane leeftijd van transplantatie is significant lager in de groep met

voedselallergie versus de niet-allergische groep (p=0,004). Ook de mediane donorleeftijd in de groep

met voedselallergie is significant lager (p=0,011) dan de groep zonder voedselallergie. Wat betreft het

doormaken van een EBV-infectie of acute cellulaire rejectie tijdens het eerste jaar na transplantatie, de

introductieleeftijd van eerste voeding en het al of niet krijgen van borstvoeding, is er geen verband

aangetoond met het ontstaan van voedselallergie. In de groep met voedselallergie (na

levertransplantatie) hebben meer kinderen tacrolimus gekregen als primair

onderhoudsimmunosuppressivum, dit verschil is echter statistisch net niet significant (p=0,064). Wat

betreft de prognose is er maar 1 kind dat de voedselallergie ontgroeid is.

Bij geen enkel van de 15 kinderen die een niertransplantatie hebben ondergaan tussen de leeftijd van 2

en 15 jaar is de diagnose voedselallergie gesteld. De leeftijd waarop de kinderen levertransplantatie

hebben ondergaan is wel significant lager dan deze van de kinderen op het moment van

niertransplantatie (p<0,001). In de groep van niertransplantpatiënten hebben 2/15 atopische dermatitis

posttransplant. Verder zijn er in deze groep geen andere vormen van atopie (zoals allergische rhinitis

of astma) vastgesteld.

Discussie: Het ontstaan van voedselallergie wordt gezien bij een kwart van de kinderen na

levertransplantatie en bij geen enkel van de kinderen na niertransplantatie. Deze voedselallergie uit

zich hoofdzakelijk met gastrointestinale symptomen zoals (waterige) diarree en braken. Deze

symptomen zijn aspecifiek en kunnen ook optreden ten gevolge van virale gastrointestinale infecties

of als bijwerkingen van de verschillende medicaties. Hierdoor wordt de interpretatie van de kliniek

gecompliceerd en volgt de diagnose soms laattijdig. In de gevallen waarbij er een acuut optreden is

van angio-oedeem en anafylaxie, moet men zich bewust zijn van het mogelijks levensbedreigende

karakter van deze symptomen. De meerderheid van de kinderen heeft IgE-gemedieerde

voedselallergie, wat erop wijst dat IgE een rol speelt in de pathogenese van posttransplant

voedselallergie.

Het ontstaan van voedselallergie na levertransplantatie is geassocieerd met een transplantatie op jonge

leeftijd en een jonge donorleeftijd. De betekenis van deze bevinding is momenteel onduidelijk.

Betreffende de prognose, lijken de kinderen de voedselallergie niet te ontgroeien, uit verdere

opvolging zal moeten blijken of ze dit later alsnog doen.

3

2 Inleiding

2.1 Wat is voedselallergie?

Een voedselallergie is een immuungemedieerde symptomatische reactie op de inname van bepaalde

voedingsmiddelen. Voedselallergenen zijn specifieke componenten van voedsel of van

voedselingrediënten en zijn meestal proteïnes. Ze worden herkend door allergeenspecifieke

immuuncellen die een immuunreactie uitlokken. Dit mag niet verward worden met voedselintolerantie

(bv. lactose-intolerantie) wat geen immuunreactie is (1, 2). Voedselallergie komt voor bij 4-6% van de

kinderen (3). De meest voorkomende voedingsallergenen zijn melk, kippenei, pinda, noten,

schaaldieren, vis, tarwe en soja (1-3). Na allergie treedt tolerantie voor koemelkeiwit het snelst op,

daarna tolerantie voor ei en soja en ten slotte pinda (4-7). Over de exacte leeftijd bestaat nog geen

consensus (zie tabel 1). Op termijn verdwijnt bij 80% van de kinderen de voedselallergie vóór de

leeftijd van 16 jaar (meestal zelfs binnen de eerste levensjaren), bij allergie voor pinda en noten is dit

echter maar bij 20% (1, 2, 8). Bij hogere initiële IgE-waarden is er ook minder kans om de allergie te

ontgroeien, ook bij comorbiditeit zoals astma of allergische rhinitis is hier minder kans toe (2, 3, 8).

Tabel 1: leeftijd voedseltolerantie (% van de kinderen met voedselallergie)

Auteur voedselallergeen 3jaar 4jaar 5jaar 6jaar 7jaar 8jaar 10jaar 12jaar 16jaar

Kattan

(4)

Koemelkeiwit / / / / / / / 64% /

Spergel

(7)

Koemelkeiwit 80-

85%

/ / / / / / / /

Savage

(6)

Ei (def. 1) / 4% / / / 26% / 48% 68%

Ei (def. 2) / 11% / / / 41% / 65% 82%

Ei (def. 3) / 19% / / / 55% / 76% 91%

Spergel

(7)

Ei / / 80-

85%

/ / / / / /

Savage

(5)

Soja / 25% / 45% / / 69% / /

Kattan

(4)

Soja / / / / 50% / 69% / /

Spergel

(7)

Pinda / / / / / / / / 20%

4

Er zijn verschillende mechanismes (1, 8, 9) in de darm die ons beschermen tegen het optreden van

voedselallergie en die zorgen voor inductie van tolerantie. Er is een fysische barrière aan de

binnenkant van de darm, deze wordt gevormd door een mucuslaag die op de epitheelcellen ligt.

Daarnaast is er secretoir IgA dat wordt geproduceerd door locale plasmacellen en dat bindt aan de

mogelijke allergenen waardoor deze enerzijds minder kans hebben tot adhesie aan het mucosaal

oppervlak en anderzijds gemakkelijker worden verwijderd. Bovendien zijn de voedingsproteïnen al

deels verteerd door proteases en door de zuurtegraad van de maag. Ten slotte is er de darmperistaltiek

die ervoor zorgt dat de voedselallergenen vooruitgestuwd worden waardoor ze minder gemakkelijk

contact maken met de darmwand.

Bij baby’s zijn er enkele verschillen: ten eerste is er minder mucus aanwezig, ten tweede is de pH van

de maag lager (deze kan ook verminderen door het gebruik van protonpompinhibitoren). Bovendien is

de mucosa, die normaal deels permeabel is, kort na de geboorte meer permeabel. Door al deze factoren

is het jonge kind dus gevoeliger voor sensitisatie.

Een klein deel van het voedselallergeen komt wel tot bij het epitheel waarna het naar de mucosa gaat.

Hier komt het in contact met het mucosa geassocieerd lymfeweefsel: microfold (M-) cellen in de

Peyerse platen en geïsoleerde lymfefollikels. De dendritische cellen bieden het vervolgens aan de

naïeve T-cellen aan, deze starten dan de immuunrespons. Het voedselallergeen komt ook via

paracellulair en transcellulair transport in de intestinale lymfe en bloedbaan. Van daar worden ze ook

via dendritische cellen in de lamina propria gepresenteerd aan circulerende T-cellen of T-cellen in de

mesenterische lymfeklieren. Normaal zijn de dendritische cellen in de darm van een tolerogeen

fenotype, dat suppressor T-cellen activeert. Hiervoor moeten er echter genoeg dendritische cellen met

voedselallergeen in de mesenterische lymfenodi geraken, er moet dus een voldoende grote

hoeveelheid voedsel door de darm passeren. De tolerantie wordt dan bekomen door actieve inhibitie

van immuunrespons via clonale anergie en apoptose. In dit geval treedt er tolerantie op.

Bij sommige personen ontstaat er echter een onaangepaste immuunrespons (9, 10) bij initiële expositie

aan het voedingsallergeen. Er worden Th2-cellen geactiveerd (klasseswitch naar allergeen fenotype)

die IL4, IL5, IL10 en IL13 gaan produceren. IL4 en IL13 stimuleren de secretie van IgE door de

plasmacellen, IL4 en IL10 zorgen voor proliferatie van mastcellen en IL5 promoot de differentiatie

van eosinofielen. De mestcellen in de lamina propria en andere doelorganen binden het IgE met hun

Fc-receptor. Bij een reëxpositie aan het voedselallergeen volgt dan mestceldegranulatie met massieve

loslating van vasoactieve en inflammatoire mediatoren (histamine, PAF), die voor de symptomen van

de voedselallergie zorgen. De IgE-productie stijgt vooral bij herhaaldelijk blootstellen aan kleine

hoeveelheden antigen (11). Hier treedt dus sensitisatie op.

5

Bovendien stijgt de intestinale permeabiliteit bij patiënten met voedselallergie en dit is gecorreleerd

met de ernst van de symptomen. Dit gebeurt op verschillende manieren. De inname van het allergeen

op zich zorgt voor verhoogde translocatie paracellulair. Daarnaast beïnvloeden de cytokines,

gesecreteerd door mestcellen (TNFα, IL13 en IL8), de permeabiliteit, evenals de Th2-cytokines. Na

degranulatie is er dus een verhoogde paracellulaire permeabiliteit met verhoogde opname van het

allergeen dat ergere locale reacties en mogelijk zelfs systemische reacties kan veroorzaken (9).

Er zijn bepaalde risicofactoren (2) voor het ontstaan van voedselallergie. Er is een hoger risico als er

eerstegraads verwanten (een ouder/broer/zus) zijn met voedselallergie, allergische rhinitis, astma of

atopische dermatitis of met een voorgeschiedenis van een van deze. Bij kindjes jonger dan één jaar is

er een sterke associatie tussen eczeem en voedselallergie, bij oudere kinderen is dit veel minder (12).

Er zijn dus genetische factoren, maar ook het dieet en de manier van voedselbereiding spelen een rol.

Zo zijn gekookte pinda’s minder allergeen dan geroosterde, waardoor er regionale verschillen ontstaan

(3).

Betreffende maatregelen om voedselallergie te voorkomen, is nog onvoldoende evidentie (met name

rond het ideale tijdstip van introductie van vaste voeding en potentiële voedingsallergenen, …). Wel is

er enige evidentie dat het geven van minstens vier maand exclusief borstvoeding, een verminderd

risico op atopische dermatitis en koemelkallergie geeft in de eerste twee levensjaren. Bij

hoogrisicokinderen (o.a. bij kinderen met een eerstegraads verwant met voedselallergie) die geen

borstvoeding krijgen wordt aanbevolen een doorgedreven gehydroliseerde melk te geven ter preventie

van allergie (1-3, 13).

Er bestaan twee grote groepen voedselallergie (1, 2, 13, 14). Enerzijds de IgE-gemedieerde, anderzijds

de niet-IgE-gemedieerde voedselallergie. Er wordt gesproken van een IgE-gemedieerde

voedselallergie als er humorale sensitisatie is (de aanwezigheid van specifiek IgE) en er symptomen

aanwezig zijn. Dit is de meest voorkomende vorm van voedselallergie en heeft een acute aanvang van

symptomen.

Er bestaan verschillende vormen van niet-IgE-gemedieerde voedselallergie (2, 3, 8): eosinofiele

gastro-enteritis (chronische inflammatie van de darm met eosinofiele infiltratie, deze worden

aangetrokken door IL5, geproduceerd bij Th2-respons), eosinofiele oesofagitis, voedselproteïne

geïnduceerd enterocolitis syndroom (diffuse inflammatie met plasmacellen en crypte abcessen,

gekenmerkt door een symptoomvrije periode van 2 à 6 uur waarna overvloedig braken, diarree,

lethargie, dehydratatie en sepsis optreden, meestal na inname van koemelk of soja), voedselproteïne

geïnduceerde allergische proctocollitis, voedselproteïne geïnduceerd enteropathie syndroom (niet-

6

specifieke inflammatie van de darmmucosa), allergische contactdermatitis en systemische

contactdermatitis.

De symptomen (2, 8) van voedselallergie zijn uiteenlopend en situeren zich in verschillende organen.

Deze symptomen verschillen naargelang de voedselallergie IgE- of niet-IgE-gemedieerd is en zijn

respectievelijk acuut en subacuut of chronisch van aard. Oraal kan er angio-oedeem van de lippen,

tong of palatum optreden en kan er orale pruritus voorkomen. Lager gastrointestinaal is er

misselijkheid, abdominale pijn, reflux, braken en diarree. Cutane symptomen bestaan uit erytheem,

pruritus, urticaria, morbiliform exantheem en angio-oedeem. Respiratoir kan er nasale congestie,

pruritus, rhinorrhoe, niezen, laryngeaal oedeem, heesheid, hoest, thoracale pijn, dyspneu en piepende

ademhaling ontstaan. De mogelijke cardiovasculaire symptomen zijn tachycardie, hypotensie,

duizeligheid en flauwvallen. Een heel ernstige en potentieel dodelijke reactie is anafylactische shock

(voedselallergie en vooral pinda-allergie is de belangrijkste oorzaak voor hospitalisatie bij anafylaxie

onder 20 jaar (3)).

De gouden standaard voor de diagnose van voedselallergie is de dubbelblinde, placebogecontroleerde

voedselprovocatie (1-3, 13). Eerst moet er een zorgvuldige anamnese afgenomen worden om na te

gaan of er een voedselallergeen aan de basis kan liggen van de symptomatologie. Hierbij moet

gevraagd worden naar een beschrijving van de symptomen, het tijdstip waarop deze optraden, de

omstandigheden (bv. inspanning) en het voedsel waarvan men verwacht dat het de reactie veroorzaakt

heeft. Specifiek hierover moet nagegaan worden in welke hoeveelheid het ingenomen werd, wat de

minimumhoeveelheid is die symptomen veroorzaakt, op welke manier het bereid was (gekookt, droog,

geroosterd, …) en of de symptomen altijd optreden bij inname van het voedselallergeen en of er op dit

moment al een eliminatiedieet gevolgd wordt. Daarnaast moet nagevraagd worden of er medicatie

gebruikt wordt (bv. NSAID) en of er een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis is van atopie

(voedselallergie, astma, atopische dermatitis, …). De anamnese wordt gevolgd door een klinisch

onderzoek waarbij de algemene voedingstoestand wordt nagekeken aan de hand van de

groeiparameters. Daarnaast wordt gekeken naar tekenen van allergische aandoeningen, in het

bijzonder atopische dermatitis (15). Uit de anamnese en het klinisch onderzoek kan afgeleid worden of

voedselallergie al dan niet waarschijnlijk is. Bijkomende testen kunnen in het geval van IgE-

gemedieerde voedselallergie richtinggevend zijn: hierbij kan gekozen worden uit de huidpriktest (er

wordt een kleine hoeveelheid voedselallergeen aangebracht op de huid waarna de huid doorprikt wordt,

dit wordt uitgevoerd samen met een positieve (histamine) en een negatieve controle; bij allergie

ontstaat er een kwaddel), de RAST-test (radioallergosorbent test, hierbij wordt specifiek IgE

opgespoord in het bloed via immunoassays) en de plakproef (‘atopy patch test’, voedselallergeen

wordt aangebracht op de huid en bedekt met een pleister; bij allergie is er een huidreactie te zien).

Deze testen kunnen echter positief zijn zonder dat er klinische symptomen zijn, in dat geval wordt niet

7

van een voedselallergie gesproken. De grootte van de kwaddel en de hoeveelheid IgE zijn niet

bepalend voor de ernst van de reactie. Indien de testen geen bevestiging of uitsluiting geven of in het

geval van een niet-IgE-gemedieerde voedselallergie kan via voedseleliminatie/-provocatie nagegaan

worden of er al dan niet sprake is van voedselallergie. Dit betekent dat de allergie verdwijnt bij het

schrappen van dit voedselallergeen uit het dieet (eliminatie) en dat de symptomen terugkeren bij

herintroductie (provocatie).

2.2 Voedselallergie na transplantatie

Voedselallergie na levertransplantatie kan op verschillende manieren ontstaan. Er kan een vertraagde

manifestatie van de voedselallergie zijn, die ook zonder transplantatie tot uiting zou gekomen zijn.

Deze kan veroorzaakt worden door een gelimiteerde blootstelling aan voedselallergenen voorafgaand

aan de transplantatie. Bijkomend kan er een context zijn van anergie (het niet optreden van een

immuunrespons), veroorzaakt door een chronische leveraandoening (vergelijkbaar hiermee is de

vertraagde overgevoeligheidsreactie van de huid bij acute of chronische leverziektes, met name

cirrose), die mogelijks het optreden van voedselallergie na de transplantatie verklaart. Ten gevolge van

het leverfalen, dat kan zorgen voor anergie, manifesteren de symptomen van de voedselallergie zich

namelijk niet. Wanneer dit leverfalen wordt gecorrigeerd, kan de voedselallergie zich symptomatisch

uiten (10, 16-18). Daarnaast kan het zijn dat de kinderen die een voedselallergie ontwikkelen na hun

levertransplantatie, reeds een groter risico hadden op allergische aandoeningen, dan zij die geen

allergie ontwikkelen. Dit risico wordt bepaald door een familiale voorgeschiedenis van astma en/of

allergische rhinitis. Hierbij zijn kinderen met atopie gepredisponeerd om deze voedselallergie te

ontwikkelen. Indien dit mechanisme een rol speelt, wordt eenzelfde prevalentie van voedselallergie

verwacht na levertransplantatie als in de algemene bevolking.

Na een levertransplantatie kan er eosinofiele gastro-enteropathie en perifere eosinofilie ontstaan (19-

22), dit is vooral bij kinderen die tacrolimus innemen na hun transplantatie en bijna niet na het

innemen van cyclosporine.

Voedselallergie kan via passieve transfer van de donor naar de ontvanger overgebracht worden (17, 20,

21). Specifiek bij levertransplantatie gebeurt dit op basis van donorlymfocyten (IgE producerende B-

cellen), pluripotente haematopoëtische stamcellen of gesensitiseerde mestcellen die vanuit de

donorlever naar andere sites kunnen migreren en daar sensitisatie veroorzaken. De donorlever kan ook

specifiek IgE bevatten dat bindt op de mestcellen van de ontvanger, die dan voor symptomen kunnen

zorgen bij blootstelling aan het voedselallergeen.

8

Ebstein Barr virus (EBV)-infecties zijn mogelijks een risico voor het ontstaan van voedselallergie (23).

Hiervoor worden twee mechanismes beschreven. Ten eerste triggert de EBV-infectie een Th2-

immuunantwoord. Ten tweede zorgt ze voor de productie van IL10 in geïnfecteerde cellen en de

inductie van B-cel proliferatie en polyclonale antilichaamproductie.

Ten slotte is er ook de inwerking van de verschillende immunosuppressiva, welke verder worden

besproken.

In tegenstelling tot het aantal kinderen dat na levertransplantatie een voedselallergie ontwikkelt, zijn in

de literatuur zeer weinig gevallen beschreven van kinderen die voedselallergie ontwikkelen na een

niertransplantatie. Na andere orgaantransplantaties zoals darm-, hart- en longtransplantaties zijn er

slechts enkele case reports beschreven.

Tabel 2: Studies voedselallergie na lever- en niertransplantatie

Auteur Type

transplantatie

Totaal

aantal

Aantal met

voedselallergie

% met

voedselallergie

Leeftijd

transplantatie

Afrikan (24) Lever 30 3 10%

Saalman

(25)

Lever 39 7 18% Med. 22 maand

(1m – 205m)

Levy (26) Lever 65 4 6,2% Gem. 5,5 jaar

(0,5j – 17,5j)

Ozbek (23) Lever 28 6 21% Gem. 4,96 jaar

(4m – 16j)

Granot (21) Lever 30 4 13% 1 – 17 jaar

Dehlink (27) Lever 19 2 11% Gem. 12,57

jaar (±6,36j)

Saeed (22) Lever 45 3 6,7% /

Totaal Lever 256 29 11,3% /

Dehlink (27) Nier 50 5 10% Gem. 13,45

jaar (±5.5j)

Levy (26) Nier 232 0 0% Gem. 10,8 jaar

(2j – 18j)

Saalman

(25)

Nier 38 1 2,6% Med. 102

maand (13m –

205m)

Totaal Nier 320 6 1,9% /

9

Tabel 3: Case reports voedselallergie

Auteur Type transplantatie Aantal voedselallergie

Chehade (28) Darm 2

Ösdemir (17) Hart 1

Dehlink (27) Long 1

Watanabe et al. (29) hebben een dierstudie met muizen uitgevoerd over de rol van lever, milt en

Peyerse platen in voedselallergie. Aan de proefdieren werd ovalbumine (een voedselantilichaam)

aangeboden, waardoor ze hebben aangetoond dat de Th2-cellen, specifiek voor ovalbumine, zich

ontwikkelen in de lever. De lever kan ook functioneren als een reservoir voor deze antigen specifieke

Th2-cellen. Ook de mestcellen (die een belangrijke rol spelen in de IgE-gemedieerde hypersensitiviteit)

ontwikkelen zich in de lever na contact met een antigen en stimulatie met IL4.

2.3 Immunosuppressiva

Immunosuppressiva (30) kunnen geclassificeerd worden in 5 groepen: corticosteroïden, calcineurine-

inhibitoren, anti-metabolieten (inhibitoren van purine biosynthese), mTOR-inhibitoren (bv. Sirolimus,

Everolimus) en ten slotte de groep van de monoclonale of polyclonale antilichamen.

2.3.1 Corticosteroïden: prednisone, prednisolone (solumedrol)

Corticosteroïden zijn niet-specifieke, anti-inflammatoire en immunosuppressive medicatie. Ze

onderdrukken de eosinofielen-, leukocyten-, macrofagen- en mestcelfunctie en de cytotoxische T-cel

activiteit. Tevens beperken ze de vrijstelling van prostaglandines, leukotriënen, cytokines en de

expressie van MHC (Major Histocompatibility Complex) en adhesiemoleculen. Corticosteroïden

hebben talrijke bijwerkingen: osteopenie, groeiretardatie bij kinderen, hypertensie, lipidenstoornissen

en glucose-intolerantie.

2.3.2 Calcineurine-inhibitoren: cyclosporine (Neoral®), tacrolimus (FK506 of Prograft®)

Zowel cyclosporine als tacrolimus blokkeren het fosfatase calcineurine, een sleutelenzyme van de T-

cel communicatie. Hierdoor wordt de pathway naar genactivatie van IL2 onderbroken, waardoor de

IL2-productie door de T-cel geïnhibeerd wordt.

De introductie van cyclosporine verbeterde de overleving van zowel het transplantorgaan als van de

patiënt. Er zijn echter ook ernstige bijwerkingen mogelijk: acute en chronische nefrotoxische effecten,

10

hypertensie, lipidenstoornissen en groei van tumoren. Monitoring van de cyclosporineconcentratie in

het bloed kan de nierfunctie verbeteren en de hypertensie verminderen.

De originele samenstelling van cyclosporine heeft een slechte biologische beschikbaarheid en een

hoge intra- en interindividuele farmacokinetische variabiliteit. Bijgevolg werd er een nieuwe micro-

emulsie formulering ontwikkeld: Neoral®. Dit geeft aanleiding tot een verbetering van de

farmacokinetische parameters en een incidentievermindering van acute rejectie. Er zijn echter geen

klinische significante verschillen op gebied van tolerantie en geneesmiddeleninteracties.

Tacrolimus werd ontwikkeld als een alternatief voor cyclosporine. Het heeft een grotere oplosbaarheid

in water en een lagere nood aan galzoutenabsorptie, wat resulteert in een hogere biologische

beschikbaarheid dan cyclosporine. Tevens is er met het gebruik van tacrolimus een verminderde

incidentie van acute en chronische rejectie, hypertensie en hyperlipidemie. De neurologische en

diabetogene nevenwerkingen zijn wel toegenomen. Er kan ook alopecia ontstaan (10, 31).

Calcineurine-inhibitoren worden op dit moment in de meeste centra als primair immunosuppressivum

gegeven na levertransplantatie (24).

2.3.3 Anti-metabolieten: azathioprine, mycophenolate mofetil (MMF of Cellcept®)

Antiproliferatieve middelen verhinderen de expansie van allo-geactiveerde T-cel en B-cel klonen.

Azothioprine is een purine-analoog dat door de lever wordt gemetaboliseerd en omgezet naar het

actieve bestanddeel 6-mercaptopurine. Hierdoor wordt de adenosine- en

guanosinemonofosfaatproductie geïnhibeerd, en vervolgens de DNA- en RNA-synthese in snel

proliferende cellen.

Mycofenolaat mofetil inhibeert de synthese van de novo guanine, waaraan B- en T-cellen zeer

gevoelig zijn (effectief tegen zowel acute als chronische rejectie). MMF heeft minder myelotoxische

en hepatotoxische bijwerkingen dan azothioprine. Andere mogelijke bijwerkingen zijn: nausea, braken,

diarree, abdominale pijn en hematologische aandoeningen (thrombocytopenie, anemie en leukopenie).

2.3.4 mTOR-inhibitoren: sirolimus, everolimus

Mammalian target of rapamycin of mTOR (sirolimus) is een eiwit van de intracellulaire signalering

distaal van de IL2-receptor op T-cellen. mTOR-inhibitoren inhiberen dit eiwit en daarmee de

daaropvolgende progressie van de T-cel naar de S-fase van de celcyclus. Deze activiteiten zijn

complementair aan deze van de calcineurine-inhibitoren. Reversibele leukopenie, thrombocytopenie

11

en dosisafhankelijke hyperlipidemie zijn de belangrijkste toxische effecten van sirolimus en

everolimus. Sirolimus kan ook aanleiding geven tot interstitiële longaandoeningen.

2.3.5 Monoclonale en polyclonale antilymfocyt antilichamen

Monoclonale antilichamen met zeer specifieke targets zijn een manier om een grotere specificiteit van

immunosuppressie te induceren. Muromonab CD3 is gericht tegen CD3, een proteïnecomplex dat

zich op het celoppervlak van alle T-lymfocyten bevindt. Een mogelijke bijwerking is het cytokine

release syndroom. Symptomen hiervan zijn koorts, diarree, nausea, braken, hoofdpijn, myalgie en

dyspneu.

Polyclonale antilichamen waren een van de eerste immunosuppressiva die gebruikt werden bij

levertransplantatie. Antilymfocyt globulines waren afkomstig van paarden- of konijnenserum na

enting met humane lymfocyten. Deze preparaten waren zeer krachtig maar ze gaven vaak aanleiding

tot ernstige allergische reacties en serumziekte. Bovendien zorgde de variabele effectiviteit voor

onvoorspelbare effecten. Tegenwoordig bestaan er wel meer pure vormen van deze antilichamen wat

zorgt voor een hernieuwde interesse in antilymfocyt en antithymocyt globulines.

Een voorbeeld van antireceptor-antilichamen zijn anti-IL2-receptorantilichamen. Deze gaan binden

aan de IL2-receptor en verhinderen lymfocytactivatie en clonale expansie. Er zijn nu twee van

dergelijke antilichamen beschikbaar. Basiliximab (Simulect®) is een chimeer antilichaam met een

halfwaardetijd van ongeveer 6,5 dagen. Daclizumab is een gehumaniseerd antilichaam met een

halfwaardetijd van ca. 11 dagen.

2.4 Het verband tussen immunosuppressiva en het ontstaan van

voedselallergie

Er zijn verschillende manieren waarop calcineurine-inhibitoren de ontwikkeling van voedselallergie

kunnen initiëren. Zowel cyclosporine als tacrolimus inhiberen de productie van verschillende

cytokines, vooral van IL2. Hierdoor wordt de activatie van T-cellen door IL2 geremd en wordt er een

verschuiving gezien van Th1- naar Th2-cellen. Daardoor is er een onevenwicht tussen interleukines

die allergische reacties promoten (geproduceerd door Th2-cellen: IL5 promoot eosinofiele reacties en

IL4 en IL13 promoten IgE-gemedieerde reacties) en interleukines die beschermen tegen allergische

reacties (geproduceerd door Th1-cellen: IFN-γ inhibeert de werking van IL4 en IL13). Dit

controleverlies predisponeert een allergieontwikkeling. (17, 18, 20-22, 24, 27, 32, 33).

12

Tacrolimus ontkoppelt de mitochondriale oxidatieve fosforylatie, met een significante daling van het

cellulair adenosine trifosfaat (ATP) tot gevolg. Hierdoor wordt de intercellulaire integriteit belemmerd

en verhoogt de intestinale permeabiliteit. Door deze verhoogde permeabiliteit is er een verhoogde

penetratie van allergenen, met een gestegen risico op voedselallergie (24, 27, 32).

2.5 Immunoglobulines

Immunoglobulines (34) zijn heterodimere eiwitten die bestaan uit 2 zware en 2 lichte ketens. Deze

kunnen functioneel gescheiden worden in variabele domeinen die antigenen binden en constante

domeinen die de effectorfunctie bepalen (zoals de activering van complement of binding aan Fc-

receptoren). De variabele domeinen worden gecreëerd door middel van een complexe reeks

genherschikkingen. Na blootstelling aan een antigen kunnen ze vervolgens worden onderworpen aan

somatische hypermutatie, waardoor er affiniteitrijping mogelijk is. Elk variabel domein kan worden

gesplitst in drie gebieden van variabele sequentie (de zogenaamde complementariteitsbepalende

gebieden (CDR's)) en vier gebieden met een constante sequentie. De drie CDR's van de zware keten

zijn gekoppeld met de drie CDR's van de lichte keten en vormen zo de antigeen-bindingsplaats. De

constante domeinen van de zware keten kunnen gewisseld worden waardoor de effectorfunctie

verandert, met behoud van antigen specificiteit. Er zijn 5 belangrijke klassen van zware keten

constante domeinen: de IgM-, IgG(1-4)-, IgA-, IgD- en IgE-isotypen.

2.5.1 IgA

Ter hoogte van het mucosale oppervlakte en in secreties (zoals speeksel en moedermelk) zijn de IgA-

niveaus veel hoger dan de IgG-niveaus. Zo kan IgA tot 50% deel uitmaken van de aanwezige

proteïnes in colostrum, de eerste moedermelk die een neonaat krijgt. In het serum komt IgA voor als

monomeer en ter hoogte van de mucosa als dimeer (soms trimeer of tetrameer). Ter hoogte van de

mucosa wordt het secretorisch IgA (slgA) genoemd.

Er zijn 2 subklassen van IgA, IgA1 en IgA2, waarbij de structuurverschillen vooral aanwezig zijn ter

hoogte van de scharnierregio’s. IgA1 heeft een langere scharnierregio, waardoor het een hogere

sensitiviteit heeft voor bacteriële proteasen. Deze gestegen bescherming tegen proteasen kan mogelijks

verklaren waarom polymeer IgA2 hoofdzakelijk aanwezig is in vele mucosale secreties waar veel

bacteriën aanwezig zijn, terwijl 90% van het serum-IgA van het monomeer subtype IgA1 is.

IgA is essentieel voor het beschermen van slijmvliezen tegen toxines, virussen en bacteriën door

directe neutralisatie of door het voorkomen van binding aan het slijmvliesoppervlak. Intracellulair IgA

kan ook belangrijk zijn in het voorkomen van bacteriële en/of virale infecties. De polymere vorm van

13

sIgA is effectiever dan monomeer IgA in de preventie van Clostridium Difficile toxine geïnduceerde

schade aan epitheelcellen. Ten slotte is voorgesteld dat slgA ook kan dienen als potentiator van de

immuunrespons in darmweefsel door opname van antigenen naar dendritische cellen (34).

Fossard et al. (35) hebben in een dierstudie met muizen aangetoond dat tolerantie samengaat met

gestegen secretoir IgA (dat een protective rol heeft in de darm) en een laag serum-IgA. Omgekeerd

hebben β-lactoglobuline anafylactische muizen gestegen serum-IgA-titers en laag secretoir IgA in de

faeces. Ook in humane studies is al aangetoond dat secretoir IgA de belangrijkste factor is in het

optreden van tolerantie (36). Daarnaast heeft E. M. Savilahti aangetoond dat de ontwikkeling van

tolerantie op latere leeftijd geassocieerd is met gestegen serum-IgA op het moment van de diagnose,

waar bij kinderen met een hoger serum-IgA tolerantie sneller zal optreden (37).

2.5.2 IgE

IgE heeft van alle immunoglobulines het kortste halfleven en is zowel geassocieerd met

hypersensitiviteit en allergische reacties als met het immuunantwoord op parasitaire worminfecties.

IgE bindt met een hoge affiniteit aan de Fc-receptor op mestcellen, basofielen, Langerhanscellen en

eosinofielen. Tevens zorgt IgE voor een upregulatie van de Fc-receptor op deze cellen. De combinatie

van deze twee mechanismen zorgt voor de krachtige werking van dit immunoglobuline. Binding van

voedselallergenen aan IgE dat op een mestcel gebonden is zorgt voor een degranulatie van deze

mestcellen.

14

3 Methodologie

3.1 Literatuurstudie

Voor de literatuurstudie hebben wij een reeks artikels gekregen van onze begeleider Dr. R. De Bruyne.

Daarnaast zijn er nog extra artikels opgezocht via de databanken ‘PubMed’ en ‘Web of Science’. Dit

wordt gedaan via de zoektermen “liver transplantation”, “IgA”, “food allergy”, “immunoglobulin

structure”, “food allergy en immunosuppressive”, “food allergy en tacrolimus”, “food allergy en

diagnosis”, “donor age en allergy”, “IgA en food allergy” en “serum IgA”. Daarna worden de artikels

geselecteerd op basis van de publicatiedatum, met als uiterste publicatiejaar 2000. Als bijkomende

voorwaarde wordt gesteld dat artikels gebaseerd op patiëntenstudies gaan over kinderen. Ten slotte

wordt er een selectie gemaakt op basis van het abstract, dat is nagelezen om de inhoudelijke relevantie

van de artikels te bevestigen.

3.2 Patiënten

Deze scriptie gaat over voedselallergie bij kinderen die een levertransplantatie hebben ondergaan. In

het UZ Gent is er in de periode tussen december 1992 en augustus 2010 bij 65 kinderen een

levertransplantatie uitgevoerd. Van hen worden er op het moment van het begin van de studie 49

gevolgd op de poli pediatrie. De mediane opvolgingstijd van deze patiënten bedraagt 4 jaar (8 maand –

18 jaar). Slechts een van hen weigert deelname aan de studie. Er zijn dus 48 patiënten opgenomen

waarvan 40% (19/48) meisjes en 60% (29/48) jongens. Van deze groep kinderen (of van hun ouders)

wordt enerzijds een enquête (bijlage I) afgenomen en anderzijds een dossierstudie gedaan. Voor beide

wordt een toestemmingsformulier (bijlage III) ondertekend door de ouders en eventueel het kind

(indien hij/zij ouder is dan 12 jaar). Deze studie is goedgekeurd door het Ethisch Comité verbonden

aan het UZ Gent onder het registratienummer B670201010059 en de projectnummers EC/2010/774 +

775.

Daarnaast wordt er een controlepopulatie bestudeerd die bestaat uit 20 kinderen die in het UZ Gent

een niertransplantatie ondergaan hebben en op dit moment gevolgd worden op de poli pediatrie. De

mediane opvolgingstijd van deze patiënten bedraagt 8 jaar (11 maand – 13 jaar). Drie van hen hebben

ook een levertransplantatie ondergaan en worden enkel opgenomen in de groep levertransplanten en

dus niet bij de groep niertransplanten. Bovendien zijn er twee patiënten die weigeren deel te nemen

aan de studie. De controlepopulatie die een niertransplantatie heeft gekregen bestaat dus uit 15

personen. Van deze patiënten is dezelfde enquête afgenomen en is dezelfde dossierstudie uitgevoerd.

Hiervoor hebben wij de medewerking gekregen van Prof. Dr. A. Raes en de dienst kindernefrologie.

15

Tevens is er een aanvraag tot uitbreiding van de studie ingediend die is goedgekeurd door het Ethisch

Comité. De afname van de enquêtes en het opzoeken van de gegevens zijn verlopen zoals verder

beschreven.

Een tweede controlepopulatie bestaat uit 30 chronische leverpatiënten die momenteel gevolgd worden

op de kinderhepatologie. Van hen zijn enkel IgA waarden opgezocht.

Een laatste groep van 83 controlepatiënten is geselecteerd uit een lijst van 1115 kinderen die tussen

1/1/2009 en 1/4/2010 naar het UZ gekomen zijn op de dienst kindergasto-enterologie en bij wie IgA

bepaald is geweest ter uitsluiting van coeliakie. Dit zijn degene die gediagnosticeerd zijn met

functionele buikpijn, peuterdiarree, habituele constipatie of kinderen bij wie er geen organische

problemen aangetoond zijn. Deze patiënten zouden dus normale IgA-waarden moeten hebben. In een

normale populatie heeft 95% normale IgA-waarden en vallen deze waarden dus binnen het 95%

betrouwbaarheidsinterval die de referentiewaarden beschrijft. In onze controlepopulatie heeft 11% een

te hoge IgA-waarde, maar dit is niet significant verschillend met het 95% betrouwbaarheidsinterval

(p=0,115). Deze groep kan dus beschouwd worden als een normale steekproef uit een normale

populatie.

3.3 Enquête

Op basis van een enquête zijn volgende thema’s nagevraagd bij de ouders van de kinderen die een

lever- of niertransplantatie hebben ondergaan: informatie over de eerste levensmaanden

(geboortegewicht, type voeding en de introductieleeftijd van de eerste vaste voeding), aanwezigheid

van atopie en/of voedselallergie voor en na de transplantatie, de symptomatologie en het tijdsverloop

daarvan en ten slotte de familiale anamnese. Via ‘Web of Science’ is het niet mogelijk om goede

vragenlijsten te vinden zoals deze die gebruikt zijn in gevonden artikels. Bijgevolg is er op de internet

zoekmachine ‘Google’ gezocht naar reeds bestaande vragenlijsten omtrent voedselallergie. Er is

hiervoor gezocht met de zoektermen: “allergy questionnaire” en “food allergy questionnaire” (38, 39).

Tevens is gebruik gemaakt van een anamnesedocument van de afdeling kinderlongziekten, opgesteld

door Prof. Dr. F. De Baets. Aan de hand van al deze bronnen is een enquête opgesteld. Deze werd nog

verder gespecificeerd (vooral wat het onderdeel symptomatologie betreft) met aanvullingen door Dr.

R. De Bruyne.

De enquête bestaat uit vijf onderdelen (zie bijlage I). Het eerste deel bevat algemene vragen over het

kind en zijn/haar eerste levensjaren. Een tweede deel bevat vragen over het kind vóór de

transplantatie. Een derde deel, met dezelfde vragen als in deel twee, gaat over de situatie na de

transplantatie. Een vierde deel gaat over de symptomen van een eventuele voedselallergie: welke

16

symptomen doen zich voor en wanneer waren/zijn deze al dan niet aanwezig. Het vijfde en laatste deel

bestaat uit vragen over familiale en omgevingsfactoren.

De patiënten zijn tijdens een consultatie door de kinderarts gevraagd om aan de studie mee te werken.

Hierbij hebben ze informatie gekregen over de inhoud van de studie en welke verschillende personen

hierbij betrokken zijn. Zij hebben tevens uitleg gekregen over het doel van het onderzoek: nagaan

welke factoren een rol spelen bij het ontstaan van voedselallergie bij kinderen die een

levertransplantatie hebben ondergaan. Indien de ouders bereid zijn om mee te werken aan de studie of

om verdere informatie te krijgen, verlopen de verdere contacten rechtstreeks met de studenten. De

vragenlijst is afgenomen door een van beide thesisstudenten na het overhandigen en overlopen van het

informatieformulier (bijlage II) en het ondertekenen van het toestemmingsformulier (bijlage III).

3.4 Dossierstudie

De dossierstudie is hoofdzakelijk gebeurd via EPD (elektronisch patiënten dossier), voor de oudere

patiënten zijn ook de papieren dossiers geraadpleegd. Hieruit is het geslacht, de geboortedatum en de

indicatie voor levertransplantatie geïnventariseerd. Wat de voedselallergie betreft, is er nagegaan of er

allergie voorkomt en zo ja, voor welke voedingsstoffen en op basis van welke tests dit bevestigd is,

welke symptomen dit geeft en wanneer deze begonnen is. Verder is gekeken welke medicatie gegeven

is na de transplantatie (MMF, cyclosporine, tacrolimus, basiliximab, sirolimus, solumedrol), of er

acute of chronische rejectie is opgetreden en of er een EBV-infectie, een cytomegalovirus (CMV)-

infectie, een virale gastro-enteritis of een andere infectie is doorgemaakt.

Via LabView, het elektronisch systeem waarin de resultaten van het bloedonderzoek in het UZ Gent

worden gerapporteerd, zijn resultaten van bloedonderzoek opgezocht: IgA-waarden, IgE-waarden,

EBV-titers, CMV-titers, aantal eosinofielen en RAST-testen.

Gezien de referentiewaarden van IgA en IgE voor kinderen verdeeld zijn over verschillende

leeftijdscategorieën zijn de absolute waarden van dit IgA respectievelijk IgE gecodeerd in de groepen

‘te hoog’ en ‘normaal’. Dit is gebeurd volgens de referentiewaarden uit de laboratoriumgids van het

lab klinische biologie van het UZ Gent (40, 41).

17

Tabel 4: IgA-referentiewaarden

Geslacht Leeftijd Referentiewaarden Eenheid

/ < 1 maand 0 - 0.04 g/L

/ 1 - 4 maand 0.04 - 0.41 g/L

/ 4 - 7 maand 0.08 - 0.46 g/L

/ 7 m - 2 jaar 0.17 - 0.5 g/L

/ 2 - 3 jaar 0.29 - 0.62 g/L

/ 3 - 4 jaar 0.41 - 0.91 g/L

/ 4 - 6 jaar 0.5 - 1.24 g/L

/ 6 - 8 jaar 0.5 - 1.41 g/L

/ 8 - 12 jaar 0.5 - 1.66 g/L

M < 150 jaar 0.83 - 4.07 g/L

V < 150 jaar 0.71 - 3.65 g/L

Tabel 5: IgE-referentiewaarden

Geslacht Leeftijd Referentiewaarden Eenheid

/ < 1 maand 0 - 1.5 kU/L

/ 1 m - 1 jaar 0 - 15 kU/L

/ 1 - 6 jaar 0 - 60 kU/L

/ 6 - 10 jaar 0 - 90 kU/L

/ 10 - 15 jaar 0 - 200 kU/L

/ 15 - 150 jaar 0 - 100 kU/L

Via Dr. R. De Bruyne zijn ook extra gegevens over acute rejectie binnen het jaar na transplantatie

(gegevens opgevraagd bij de dienst pathologie) en over de medicatie (tacrolimus en cyclosporine)

gegeven in het eerste jaar na transplantatie (gegevens opgevraagd via de apotheek van het UZ Gent)

aan de database toegevoegd. Via de apotheek zijn tevens aanvullende gegevens verkregen over het

gebruik van het inductie immunosuppressivum basiliximab (Simulect®, wordt toegediend tijdens de

transplantatie en op dag vier na de transplantatie).

Voor meer gegevens over de transplantatie zelf is het transplantcoördinatiecentrum van het UZ Gent

gecontacteerd. Hier zijn nog extra gegevens over de transplantatie en de donor verzameld: het type van

de graft (volledige lever, split lever, gereduceerde lever of levende donatie door een van de ouders), de

donorleeftijd, of de donor een gekende allergie had en wat de reden van het overlijden was.

18

3.5 Statistiek

Met het programma ‘SPSS Statistics 19’ is een database aangelegd en zijn de gegevens verwerkt. De

statistische testen waarmee gewerkt is, zijn de Mann-Whitney U test voor ongepaarde niet

parametrische testen met continue variabelen, de Chi²-test voor ongepaarde groepen met categorische

variabelen (indien een groep minder dan vijf gegevens bevat wordt de Fisher’s Exact-test gebruikt) en

Spearman correlatiecoëfficiënt voor de correlatie tussen niet-parametrische continue variabelen. Een

p-waarde kleiner dan 0,05 wordt aanzien als statistisch significant.

19

4 Resultaten

4.1 Transplantatie

4.1.1 Levertransplantatie

Zoals beschreven in de methodologie bestaat onze studiepopulatie uit 48 kinderen, waarvan 40%

(19/48) meisjes en 60% (29/48) jongens, die een levertransplantatie hebben ondergaan in het UZ Gent

tussen december 1992 en augustus 2010 en nog steeds systematisch opgevolgd worden binnen deze

dienst. Hiervan hebben vier kinderen een hertransplantatie ondergaan, maar enkel de gegevens van de

eerste transplantatie zijn gebruikt. De kinderen zijn getransplanteerd tussen de leeftijd van 3 weken en

16 jaar met een mediane leeftijd van 22 maand.

De indicaties voor de levertransplantaties zijn uiteenlopend: 35,4% (17/48) had biliaire atresie, 22,9%

(11/48) acuut leverfalen, bij 16,7% (8/48) was er een metabole oorzaak, 6,3% (3/48) had progressieve

familiale intrahepatische cholestase en bij 4,2% (2/48) was congenitale leverfibrose de oorzaak van de

levertransplantatie. Bij de overige 15% (7/48) van de kinderen waren er andere redenen tot

transplantatie. Deze overige redenen hebben allemaal een frequentie van 2,1% (1/48): intrahepatische

galweghypoplasie, cryptogene cirrose, short bowel en parenterale nutritie gerelateerde leverziekte,

alfa-1-antitrypsine deficiëntie, cystische fibrose gerelateerd leverlijden, auto-immune leverziekte en

hepatoblastoom.

Er is geen verband gevonden tussen het voorkomen van voedselallergie en de meest voorkomende

oorzaken van leverlijden: biliaire atresie (p=0,100), acuut leverfalen (p=0,632) en metabole oorzaak

(p=0,924).

Wat betreft het type van het transplantaat heeft 15% (7/48) van de kinderen een ‘living related’-

transplant van een ouder (6 van de moeder en 1 van de vader) gekregen. Er hebben 62% (30/48) een

split lever van een volwassen kadaver donor ontvangen en 23% (11/48) heeft een volledige lever

gekregen. De mediane donorleeftijd is 19 jaar (6 maand – 50 jaar).

Bij vergelijking van de leeftijd van de dororen tussen de groep met voedselallergie en de groep zonder

voedselallergie, wordt er een significant verschil gevonden. De mediane donorleeftijd in de groep met

voedselallergie (mediaan 6 jaar (6 maand - 33 jaar)) is namelijk significant lager (p=0,011) dan de

groep zonder (mediaan 21 jaar (5 - 50 jaar)).

20

Geen enkele van de zeven ‘living related’-donors had een klinische voorgeschiedenis van

voedselallergie, maar twee van de ontvangers hebben wel een voedselallergie ontwikkeld. Door

gebrek aan informatie over eventuele allergieën van de kadaver donors kan geen uitspraak gedaan

worden over de overige transplantaties.

Er zijn drie kinderen die zowel een lever- als een niertransplantatie ondergaan hebben. In deze studie

zijn deze enkel opgenomen in groep levertransplantpatiënten en niet bij de controlegroep

niertransplantpatiënten omdat voedselallergie voornamelijk voorkomt na levertransplantatie (26).

4.1.2 Niertransplantatie

De controlepopulatie bestaat uit 15 kinderen, 40% (6/15) meisjes en 60% (9/15) jongens, die een

niertransplantatie ondergaan hebben in het UZ Gent, in de periode tussen april 1998 en april 2011.

Hiervan heeft één kind een hertransplantatie ondergaan. De kinderen zijn getransplanteerd tussen de

leeftijd van 2 en 15 jaar met een mediane leeftijd van 8 jaar.

De leeftijd waarop de kinderen een levertransplantatie hebben ondergaan is significant lager dan deze

die een niertransplantatie hebben gekregen (p<0,001).

Er zijn verschillende indicaties voor de niertransplantaties: 53% (8/15) had een congenitale

nefropathie, 20% (3/15) een aangeboren metabole aandoeningen, 20% (3/15) nefronoptisis en 7%

(1/15) interstitiële nefritis.

Wat betreft de getransplanteerde nier hebben 13% (2/15) van de kinderen een ‘living related’-

transplant ontvangen van een ouder (1 van de moeder en 1 van de vader). De overige 87% (13/15) van

de kinderen hebben een kadaver transplantnier gekregen. De mediane leeftijd van de donor is 34 jaar

(8 – 49 jaar). Deze is hoger, maar niet significant hoger, dan de leeftijd van de leverdonoren. De

leeftijd van de niertransplantdonoren is wel significant hoger dan de leeftijd van de leverdonoren van

de kinderen die een voedselallergie ontwikkeld hebben (p= 0,003).

4.2 Voedselallergie

Van de 48 kinderen die een levertransplantie ondergaan hebben zijn er 27% (13/48) die een

voedselallergie ontwikkeld hebben na hun transplantatie. De meest voorkomende voedselallergenen

zijn: ei 46% (6/13), koemelkeiwit 46% (6/13), pinda 31% (3/13) en soja 23% (3/13). Van deze

kinderen hebben 62% (8/13) multipele voedselallergieën ontwikkeld, dit is overeenkomstig met wat er

in de literatuur beschreven wordt.

21

Van de 13 patiënten met voedselallergie is de huidpriktest bij 38% (5/13) positief en is er specifiek

IgE tegen de relevante voedselallergenen aantoonbaar bij 62% (8/13). Bij 15% (2/13) patiënten zijn

beide testen positief. Bij 15% (2/13) is noch de huidpriktest, noch het specifiek IgE diagnostisch voor

hun voedselallergie. Bij deze kan een niet-IgE-gemedieerde voedselallergie gediagnosticeerd worden

aan de hand van provocatie/eliminatie.

De voedselallergie is gediagnosticeerd na een mediaan tijdsinterval van 6 maand (1 - 48 maand)

posttransplant. De mediane leeftijd van transplantatie is significant lager in de groep met

voedselallergie versus de niet-allergische groep (p=0,004), respectievelijk 10 maand (3 weken - 2,9

jaar) versus 3,3 jaar (1 maand - 16 jaar).

De mediane leeftijd van de kinderen met voedselallergie bedraagt 6 jaar (2 - 20 jaar). De mediane

leeftijden van de kinderen die allergisch zijn aan ei, koemelkeiwit, pinda en soja zijn respectievelijk 6

jaar (5 - 8 jaar), 5,5 jaar (2 - 8 jaar), 8 jaar (8 - 20 jaar) en 5 jaar (2 - 6 jaar).

Er is slechts één patiënt die de voedselallergie ondertussen ontgroeid is.

In 85% (11/13) van de gevallen is of specifiek IgE aantoonbaar of is de huidpriktest positief voor

relevante voedselallergenen. De 2 personen die geen positieve huidtest en geen verhoogd specifiek

serum-IgE hebben, blijken toch ook een verhoogd totaal serum-IgE te hebben. In de volledige groep

met voedselallergie zijn er significant meer kinderen die een te hoge totale IgE-waarde hebben in

vergelijking met de kinderen zonder allergie (p=0,001). Het aantal patiënten is echter te klein om hier

verder conclusies uit te kunnen trekken.

Van de 13 kinderen met voedselallergie presenteren 77% (10/13) zich met gastrointestinale

symptomen: diarree 62% (8/13), bloed in de stoelgang 15% (2/13, 1 van deze patiënten heeft tevens

anemie) en braken 8% (1/13). Andere klinische symptomen zijn angio-oedeem 31% (4/13), failure to

thrive 31% (4/13), therapie resistente cheilitis 23% (3/13), anafylaxie 8% (1/13), ernstige atopische

dermatitis 8% (1/13) en urticaria 8% (1/13).

Bij 46% (6/13) treden de symptomen acuut op, terwijl de symptomen bij de overige 54% (7/13) een

subacuut of vertraagd begin kennen. Van deze laatste groep heeft 71% (5/7) toch een positieve

huidpriktest en/of specifiek IgE voor voedselallergenen. De symptomatologie van de voedselallergie

bij de kinderen met de acute symptomen is deze van de ‘typische IgE-gemedieerde vorm van

voedselallergie’ (anafylaxie, angio-oedeem en acuut astma).

22

Bij één voedselallergische patiënt is eosinofiele oesofagitis gediagnosticeerd.

Bij de groep patiënten die een niertransplantatie ondergaan hebben is er niemand die een

voedselallergie heeft ontwikkeld.

23

Tabel 6: overzicht levertransplantpatiënten met voedselallergie

Patiënt Voedselallergeen Specifiek IgE Huidpriktest Begin

symptomen

Symptomen Uitgegroeid IgE-

gemedieerd

Andere

allergieën

1 Koemelkeiwit Koemelkeiwit / Vertraagd Diarree Nee Ja Atopische

dermatitis

(verdwenen)

2 Ei, pinda Ei, pinda Negatief Acuut Angio-oedeem,

waterige diarree

Nee Ja Allergische

rhinitis, atopische

dermatitis

3 Ei, soja Negatief Ei, soja Acuut Angio-oedeem,

urticaria, diarree

Nee Ja /

4 Ei, koemelkeiwit Koemelkeiwit Ei Vertraagd Diarree, failure to

thrive

Nee Ja /

5 Koemelkeiwit / / Vertraagd Waterige diarree Nee Nee Atopische

dermatitis

6 Ei Negatief Ei Acuut Angio-oedeem,

chronische cheilitis

Nee Ja Atopische

dermatitis

7 Advocado, banaan, ei Advocado,

banaan, ei

Negatief Vertraagd Bloed in stoelgang,

anemie

Nee Ja /

8 Ei Ei Negatief Acuut Anafylaxie Ja Ja Atopische

dermatitis

9 Pinda Pinda Negatief Acuut Ernstig eczeem Nee Ja Atopische

dermatitis

10 Appel, banaan, kip,

kiwi, koemelkeiwit,

soja

Negatief Banaan Vertraagd Bloed in stoelgang,

failure to thrive,

diarree

Nee Ja /

11 Appel, koemelkeiwit,

soja, tarwe

Negatief Negatief Vertraagd Diarree, chronische

cheilitis, ernstige

failure to thrive

Nee Nee /

12 Ei, koemelkeiwit Ei,

koemelkeiwit

Ei Vertraagd Diarree, chronische

cheilitis, failure to

thrive

Nee Ja Atopische

dermatitis

13 Pinda, zeevruchten Pinda Negatief Acuut Angio-oedeem,

acuut braken

Nee Ja /

24

4.3 Atopie

4.3.1 Voor transplantatie

Van de kinderen die een levertransplantatie ondergaan hebben, zijn er 19% (9/48) die atopie hebben

gehad voor hun transplantatie. Hiervan hebben 89% (8/9) atopische dermatitis (waarvan één iemand

ook astma en hooikoorts had) en 11% (1/9) medicatieallergie gehad.

In de groep die een niertransplantatie hebben ondergaan, is er bij 13% (2/15) atopische dermatitis

aanwezig voor hun transplantatie. Er is dus geen significant verschil in het voorkomen van atopie voor

de transplantatie tussen beide groepen (p=0,455).

4.3.2 Na transplantatie

Na hun levertransplantatie zijn er in totaal 19 kinderen (43%) met atopie (atopische dermatitis, astma,

allergische rhinitis of andere allergieën). Van deze zijn er niet significant meer personen met een te

hoge IgE-waarde in vergelijking met de levertransplantgroep zonder atopie (p=0,797).

In de groep met voedselallergie presenteert tevens 54% (7/13) van de kinderen zich met atopische

dermatitis, waarvan 1 kind ook allergische rhinitis heeft. Eén van deze kinderen heeft ondertussen

geen atopische dermatitis meer.

In de groep zonder voedselallergie heeft 34% (12/35) een andere vorm van atopie: 9% (3/35) astma,

3% (1/35) allergische rhinitis, 20% (7/35) atopische dermatitis en 6% (2/35) medicatie-allergie.

In totaal kan er gesteld worden dat er 52% (25/48) van de kinderen na levertransplantie allergische

symptomen hebben (voedselallergie en/of een andere vorm van atopie).

In de groep van de niertransplanten heeft 13% (2/15) atopische dermatitis posttransplant, niemand

heeft allergische rhinitis of astma. Er is net geen significant verschil (p=0,054) in het voorkomen van

atopie (alle vormen behalve voedselallergie) tussen de niertransplanten de levertransplantpopulatie.

Atopie (inclusief voedselallergie) komt wel significant meer voor na levertransplantatie dan na

niertransplantatie (p=0,015).

25

4.3.3 Eerstegraads verwanten

Bij de eerstegraads verwanten van de levertransplanten heeft 56% (27/48) een vorm van atopie. Bij de

groep van de niertransplanten bedraagt dit 47% (7/15). Er is geen significant verschil tussen deze

beide resultaten (p=0,367).

Kinderen met eerstegraads verwanten die atopisch zijn, hebben net niet significant meer kans op het

ontwikkelen van een voedselallergie posttransplant (p=0,054).

Wanneer we specifiek naar voedselallergie kijken, zien we bij de eerstegraads verwanten van de

levertransplantgroep 8% (4/48) met een voedselallergie. Bij de niertransplanten is er geen enkele

eerstegraads verwant met een voedselallergie. Ook dit is geen significant verschil (p=0,248).

Van de vier eerstegraads verwanten die een voedselallergie hebben, gaat het in twee gevallen om

familie van kinderen die posttransplant ook een voedselallergie hebben ontwikkeld, in de andere twee

gevallen ontwikkelde het kind deze niet. Deze verdeling is niet significant (p=0,281).

Kinderen met meerdere broers of zussen ontwikkelen niet meer voedselallergie na transplantatie dan

kinderen die enig kind zijn (p= 0,393).

4.4 Voeding vóór transplantatie

77% (37/48) van de kinderen die een levertransplantatie ondergaan hebben, kregen reeds vaste

voeding vóór hun transplantatie. Van deze hebben er 30% (11/37) een voedselallergie ontwikkeld.

Van de overige 23% (11/48) die pas na de transplantatie hun eerste vaste voeding hebben gekregen,

heeft 18% (2/11) een voedselallergie ontwikkeld. Er is bijgevolg geen relatie tussen het introduceren

van vaste voeding voor of na de transplantatie en het ontwikkelen van een voedselallergie (p=0,368).

Ook de leeftijd waarop vaste voeding is geïntroduceerd, kan niet in verband worden gebracht met een

hoger of lager aantal kinderen met voedselallergie.

Alle kinderen van de groep die een niertransplantatie ondergaan hebben, kregen reeds vóór de

transplantatie hun eerste vaste voeding.

Tussen de levertransplantgroep en de niertransplantgroep is er geen significant verschil in de leeftijd

waarop de eerste vaste voeding is geïntroduceerd (p=0,443).

26

67% (30/45) van de kinderen die een levertransplantatie ondergaan hebben, kregen na de bevalling

borstvoeding. Van deze groep heeft 27% (8/30) een voedselallergie ontwikkeld. In de groep kinderen

die geen borstvoeding hebben gekregen, heeft ook 27% (4/15) een voedselallergie ontwikkeld. Er

blijkt in deze groep dus geen aantoonbaar verband tussen het krijgen van borstvoeding en het

posttransplant ontwikkelen van een voedselallergie (p=0,632). Er is ook geen significant verschil in

het aantal maanden borstvoeding dat is gegeven tussen de kinderen met (mediaan 4,5 maand (1 - 11

maand)) en zonder voedselallergie (mediaan 7 weken (2 dagen - 2 jaar)) (p=0,237).

Het aantal kinderen dat borstvoeding heeft gekregen was in beide transplantgroepen gelijk (p=1). Ook

het aantal maanden dat de kinderen borstvoeding hebben gekregen, is vergelijkbaar tussen de groep

levertransplanten (mediaan 3,5 maand (2 dagen - 24 maand)) en de groep niertransplanten (mediaan

3,5 maand (1 week – 7 maand)) (p=0,952).

4.5 Problemen of infecties in het eerste jaar na transplantatie

Er is geen verband tussen het doormaken van een EBV-infectie tijdens het eerste jaar na transplantie

en het ontwikkelen van een voedselallergie (p=0,367).

Tevens is er ook geen verband tussen het doormaken van een acute cellulaire rejectie in het eerste jaar

na transplantatie en het ontwikkelen van een voedselallergie (p=0,406).

60 % (29/48) van de kinderen heeft posttransplant een gastrointestinale infectie doorgemaakt (virale

gastro-enteritis, cholangitis, Klebsiella, pancreatitis, Gardia lamblia), maar er is geen verband tussen

het doormaken van een infectie en het ontstaan van voedselallergie.

4.6 Immunosuppressiva

Als primair immunosuppressivum hebben de kinderen tacrolimus of cyclosporine gekregen, het

gebruik van deze medicatie is vergelijkbaar tussen niertransplanten en levertransplanten (p=0,135).

Het gebruik van Simulect® en sirolimus is ook vergelijkbaar tussen de niertransplanten en de

levertransplanten (met als p-waarden respectievelijk 0,512 en 0,327).

Het gebruik van Cellcept® is significant verschillend tussen de niertransplanten en levertransplanten,

waarbij de niertransplanten meer Cellcept® krijgen (p< 0,001).

27

In de groep die voedselallergie hebben ontwikkeld na levertransplantatie, hebben meer kinderen

tacrolimus gekregen als primair immunosuppressivum. Dit is echter statistisch net niet significant

(p=0,064). Van de groep die tacrolimus heeft gekregen, ontwikkelt 34% (12/35) voedselallergie, in de

groep die cyclosporine heeft gekregen was dat slechts 8% (1/13).

Er is geen relatie tussen het ontwikkelen van voedselallergie en het gebruik van Simulect® als

immunosuppressivum (p=0,406). Er is ook geen significant verschil in het gebruik van Cellcept®

(p=0,590), solumedrol (p=0,551) en sirolimus (p=0,706) tussen de voedselallergiegroep en de niet-

voedselallergiegroep.

4.7 IgA

In de groep kinderen die na hun levertransplantatie een voedselallergie hebben ontwikkeld, zijn er

significant meer kinderen die een te hoog IgA hebben dan in de groep zonder voedselallergie

(p=0,006). In de eerste groep heeft 77% (10/13) een te hoog IgA, terwijl dat in de tweede groep slechts

31% (11/35) is.

Er is net geen significant verschil tussen het krijgen van tacrolimus als primair immunosuppressivum

en het al dan niet hebben van een verhoogd IgA (p=0,074).

Het aantal kinderen met een verhoogde IgA-waarde is significant hoger (p<0,001) in de volledige

levertransplantpopulatie dan het aantal in onze gezonde controlepopulatie. Omdat dit resultaat

mogelijks te wijten is aan de leverproblematiek die deze kinderen hebben, zijn deze waarden ook

vergeleken met deze van chronische leverpatiënten. In deze groep zijn er namelijk ook significant

(p=0,014) meer patiënten met een verhoogde IgA-waarde dan in de gezonde controlepopulatie. Deze

laatste significantie is wel minder sterk. Wanneer we dan de levertransplantgroep vergelijken met de

groep chronische leverziekten, vinden we geen significant verschil (p=0,225) (zie figuur 1).

Er is geen significant verschil in het aantal patiënten die een verhoogd IgA hebben tussen de

niertransplantgroep en de gezonde controlegroep (p=0,707), dit verschil is wel aanwezig wanneer de

niertransplantgroep vergeleken wordt met de levertransplantgroep (p=0,041).

28

Figuur 1: boxplot, IgA-verdeling van de vier groepen

4.8 IgE

Het totaal IgE is ook hoger bij de levertransplanten (mediaan 21,25 kU/L (0 – 9930 kU/L)) dan bij de

niertransplanten (mediaan 6,9 kU/L (0 - 156,60 kU/L)), dit is echter statistisch niet significant

(p=0,172) (zie figuur 2).

Figuur 2 boxplot, IgE-waarden bij lever- en niertransplantpatiënten

29

Specifiek voor de kinderen met voedselallergie is er ook gevonden dat deze significant hogere IgE-

waarden hebben in vergelijking met deze zonder allergie (p=0,001) (zie figuur 3).

Er is geen significant verschil tussen het al dan niet krijgen van tacrolimus als primair

immunosuppressivum en het hebben van hoge IgE-waarden (p=0,394).

Figuur 3: boxplot, IgE-waarden bij patiënten met en zonder voedselallergie

30

4.9 IgA – IgE

Er is een verband tussen voedselallergie en IgA, net zoals er een verband is tussen voedselallergie en

IgE. Om na te gaan of er een verband is tussen deze beiden, is gekeken of er een correlatie was tussen

IgA en IgE. Hierbij is de Spearman correlatiecoëfficiënt 0,420 wat overeenkomt met een p-waarde van

0,003. Er wordt dus inderdaad een correlatie vastgesteld (zie figuur 4).

Figuur 4: correlatie tussen IgE en IgA bij patiënten met en zonder voedselallergie

31

4.10 Aantal eosinofielen per microliter

Het totaal aantal eosinofielen met microliter (μL) is significant hoger in de lever- versus de

niertransplantpatiënten (p<0,001) met als mediaan respectievelijk 270/μL (90 - 1820/μL) en 140/μL (0

- 340/μL) (zie figuur 5).

Figuur 5: boxplot, aantal eosinofielen per microliter na lever- of niertransplantatie

Het aantal eosinofielen per μL is, na levertransplantie, ook significant hoger bij de kinderen met

voedselallergie (mediaan 400/μL (220 - 1820/μL)) dan deze zonder voedselallergie (mediaan 250/μL

(90 - 920/μL)) (p=0,013). Er is geen significant verschil (p=0,816) tussen het al dan niet gebruiken van

tacrolimus als primair immunosuppressivum en het hebben van een verhoogd aantal eosinofielen per

μL (zie figuur 6).

32

Figuur 6: boxplot, aantal eosinofielen per microliter bij patiënten met en zonder voedselallergie

Er is een correlatie tussen het aantal eosinofielen per μL en de IgE-waarden van de kinderen die een

levertranplantatie ondergaan hebben, met een Spearman’s correlatiecoëfficiënt van 0,454, wat

overeenkomt met een p-waarde van 0,001. Bij de niertransplantpatiënten zien we deze correlatie niet

(p=0,388) (zie figuur 7).

Figuur 7: correlatie tussen IgE en het aantal eosinofielen per microliter bij levertransplantpatiënten

33

5 Discussie

Op basis van de literatuur is er gevonden dat ongeveer 5% van de normale populatie kinderen een

voedselallergie ontwikkelt (3). In de populatie kinderen die een levertransplantatie hebben gekregen,

ontwikkelt 27% een voedselallergie. Dit in tegenstelling tot de kinderen die een niertransplantatie

hebben ondergaan, waar niemand een voedselallergie ontwikkelt. Terwijl het percentage

voedselallergie na niertransplantatie zoals verwacht is, kan deze studie bevestigen dat kinderen na

levertransplantatie wel degelijk een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van voedselallergie.

De voedselallergenen die het meest voorkomen na levertransplantatie (koemelkeiwit, ei, pinda en

soja), komen overeen met de resultaten die in de literatuur beschreven worden (1-3). Er is echter nog

een opvallend verschil, namelijk dat slechts één iemand de voedselallergie reeds ontgroeid is. Terwijl

normaal bij 80% van de kinderen de voedselallergie voor de leeftijd van 16 jaar verdwijnt, behalve in

het geval van pinda allergie waar dit slechts 20% is. De kinderen uit deze studie hebben echter nog

niet allemaal de leeftijd van 16 jaar bereikt en moeten dus nog verder opgevolgd worden om te zien of

dit percentage lager blijft of meer naar het te verwachten percentage oploopt.

De symptomen die we zien bij de kinderen met een voedselallergie na levertransplantatie, zijn

beperkter dan het uiteenlopende scala van symptomen dat in de literatuur is gevonden. Maar de grote

lijnen komen wel overeen, met als belangrijkste (waterige) diarree en braken. In de gevallen waarbij er

een acuut optreden is van angio-oedeem en anafylaxie, moet men zich bewust zijn van het mogelijks

levensbedreigende karakter van deze symptomen.

Opmerkelijk is dat er drie kinderen zijn met cheilitis, een symptoom dat niet reageert op het instellen

van een aangepast dieet. Dit specifieke symptoom is al beschreven door Saalman et al. (25) bij

kinderen die een nier- of levertransplantatie ondergaan hebben, maar het is nog niet in verband

gebracht met voedselallergie. Saalman et al. zoeken de verklaring eerder in het bestaan van een

verstoord immuunsysteem of de aanwezigheid van autoantigenen.

Het gebruik van immunosuppressiva kan gastrointestinale klachten geven (30). Dit kan op twee

manieren interfereren met de diagnose voedselallergie. Enerzijds kunnen klachten door de medicatie

geïnterpreteerd worden als een voedselallergie en anderzijds kunnen klachten van voedselallergie

toegeschreven worden aan het gebruik van medicatie. Dit laatste zou een verklaring kunnen zijn voor

het minder diagnosticeren van voedselallergie na niertransplantatie gezien de levertransplanten

gevolgd worden door gastro-enterologen met meer aandacht voor voedselallergie. Deze laatste zullen

dan ook sneller een huidpriktest uitvoeren of specifiek IgE laten bepalen om het vermoeden van

voedselallergie te bevestigen. Indien dit negatief is, zal toch een eliminatiedieet ingesteld worden om

34

te zien of de symptomen dan verdwijnen. Een andere factor die kan zorgen voor bias is het veel

voorkomen van CMV-, adenovirus-, clostridium difficille- of parasitaire infecties (bv. Giardia lambia)

en bacteriële overgroei na levertransplantatie, wat eveneens door de gelijkaardige symptomen kan

zorgen voor verwarring bij de diagnose voedselallergie.

Uit de literatuurstudie is gebleken dat een van de risicofactoren voor het ontwikkelen van

voedselallergie, het voorkomen van voedselallergie of atopie bij eerstegraads verwanten is. Hoewel er

in deze studie meer voedselallergie is na levertransplantatie in vergelijking met de gewone bevolking,

zijn er niet meer eerstegraads verwanten met voedselallergie of atopie. Hierdoor is er minder kans dat

een genetische predispositie aan de basis ligt van het hoger percentage voedselallergie dat wordt

gezien bij de kinderen die een levertransplantatie gekregen hebben.

Wat betreft de leeftijd waarop de kinderen een transplantatie ondergaan hebben, worden verschillende

vaststellingen gedaan. Enerzijds is de algemene leeftijd waarop de kinderen een levertransplantatie

krijgen lager dan de leeftijd van niertransplantatie. Hierbij moet opgemerkt worden dat een kind een

minimum gewicht van 10 kg moet hebben voordat een niertransplantatie uitgevoerd kan worden.

Anderzijds was de leeftijd van de levertransplantatie van de kinderen die voedselallergie ontwikkeld

hebben lager dan die van de kinderen die deze niet ontwikkelden. Dit is waarschijnlijk een van de

verklarende factoren waarom bij deze groep meer voedselallergie voorkomt. Zoals uit de literatuur

blijkt, is zowel het immuunsysteem als het gastrointestinaal stelsel op jonge leeftijd namelijk nog niet

volledig ontwikkeld. In combinatie met de transplantatie en de immunosuppressiva treedt er in deze

groep misschien gemakkelijker sensitisatie op.

De jonge leeftijd kan echter ook een bias zijn. Doordat een kind op jonge leeftijd getransplanteerd

wordt, is het mogelijk dat een voedselallergie, die zich ook zonder de transplantatie zou ontwikkelen,

zich pas voordoet na de transplantatie en dus foutief wordt bestempeld als posttransplant allergie.

Bovendien kan het zijn dat sommige voedselallergenen (bv. pinda of zeevruchten) pas op latere

leeftijd voor het eerst worden gegeten, waardoor deze allergie zich pas posttransplant uit. Bovendien

kan anergie van de patiënt door zijn leverproblematiek er voor zorgen dat een voedselallergie zich niet

symptomatisch uit. Na levertransplantatie en dus na herstel van het immuunsysteem, wordt deze

allergie dan toch symptomatisch. In dit geval is de levertransplantatie niet de oorzaak van de allergie,

maar laat ze toe dat de voedselallergie zich symptomatisch manifesteert. Afrikan et al. haalt de

hypothese aan dat anergie in combinatie met een beperkte blootstelling aan voedselallergenen vóór de

transplantatie een verklaring biedt voor de posttransplantallergie (24). In deze studie wordt echter geen

verschil gevonden wat betreft de introductie van vaste voeding en dus het blootstellen aan

voedselallergenen voor de transplantatie.

35

De leverdonorleeftijd was beduidend lager bij de kinderen die wel voedselallergie ontwikkelen. Er is

nog geen duidelijkheid op welke manier dit verband houdt met elkaar. Gezien er echter geen

informatie beschikbaar is over het al dan niet hebben van voedselallergie of een andere vorm van

atopie bij de donor is het moeilijk om hierover hypothesen te formuleren.

Er wordt geen significant verschil vastgesteld in ontstaan van voedselallergie tussen de verschillende

oorzaken die leiden tot de levertransplantatie. De verdeling van deze oorzaken is ook vergelijkbaar

met wat in de literatuur beschreven wordt (42).

In deze studie was er net geen significant verschil tussen het krijgen van tacrolimus of cyclosporine als

primair immunosuppressivum. Dit ligt echter dicht bij de grens van significantie (p=0.064) en in de

literatuur wordt er een verband gelegd tussen het gebruik van tacrolimus en voedselallergie. In de

studie van Debray et al. (42) wordt beschreven dat 15 à 20% van de kinderen die behandeld worden

met tacrolimus voedselallergie ontwikkelen, tegenover slechts 1,5% van de kinderen die cyclosporine

krijgen. Dit is vergelijkbaar met de resultaten die in deze studie verkregen worden. Het is opmerkelijk

dat er bij de niertransplanten een vergelijkbaar gebruik van tacrolimus of cyclosporine is, maar in dit

geval niet tot voedselallergie leidt. De rol van de lever in het ontstaan van tolerantie voor

(voedsel)allergenen lijkt hiermee nogmaals te worden ondersteund. Wat betreft de andere

immunosuppressiva is er geen verschil tussen lever- en niertransplantatie en tussen het ontwikkelen

van voedselallergie of niet.

Het is opmerkelijk dat tacrolimus en cyclosporine uit dezelfde groep immunosuppressiva komen,

namelijk de calcineurine-inhibitoren en toch zo verschillende complicaties geven, in dit geval

voedselallergie. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat tacrolimus een veel krachtiger

immunosuppressivum is dan cyclosporine.

Granot et al. rapporteren bij het gebruik van tacrolimus een verhoogd IgE en een verhoogd aantal

eosinofielen per microliter (21). Dit kan met deze studie echter niet worden bevestigd. Er wordt wel

vastgesteld dat er een sigificante verhoging van het IgE en van de eosinofielencount is bij kinderen die

een voedselallergie hebben. Bovendien is er een correlatie tussen het IgE en het aantal eosinofielen per

microliter.

Zowel de beschikbare literatuurgegevens als de gegevens uit deze studie ondersteunen de rol van IgE

in de pathogenese van posttransplant voedselallergie. Bij de meerderheid van de kinderen zien we

positieve huidpriktesten en/of specifieke serum-IgE-bepalingen.

36

Hoewel de literatuur suggereert dat er een relatie is tussen het doormaken van een EBV-infectie

tijdens het eerste jaar na transplantatie en het ontwikkelen van voedselallergie (23), wordt dit niet

bevestigd in deze studie.

Wat betreft de introductieleeftijd van eerste voeding en het al dan niet krijgen van borstvoeding

bevestigt deze studie wat er reeds in de literatuur bekend is, namelijk dat er geen verband is met het

ontstaan van voedselallergie.

In de literatuur wordt nog niets beschreven betreffende een mogelijk verband tussen posttransplant

voedselallergie en serum-IgA of tussen het gebruik van tacrolimus en IgA. In deze studie zijn er echter

opvallend veel kinderen die een te hoog serum-IgA hebben. Er kan aangetoond worden dat deze zich

vooral situeren in de groep die voedselallergie heeft. Er is net geen significant verband met tacrolimus,

wat te wijten kan zijn aan de kleine studiegroep. Uit het feit dat er een correlatie is gevonden tussen

serum-IgA en IgE en het feit dat beiden gelinkt zijn aan voedselallergie, kan er gesuggereerd worden

dat serum-IgA ook een diagnostische rol zou kunnen hebben. Vooral de rol van secretoir IgA is

bekend, waarbij een hoog secretoir IgA beschermend is tegen het ontwikkelen van voedselallergie.

Hoe dit secretoir IgA en het IgA in het serum zich verhouden is niet gekend. Of serum-IgA een rol

speelt in de pathogenese van voedselallergie is ook nog niet bekend.

Deze studie bevestigt dat kinderen die een levertransplantatie ondergaan hebben een verhoogd risico

hebben op het ontwikkelen van een voedselallergie na hun transplantatie. Dit in tegenstelling tot de

kinderen die een niertransplantatie ondergaan hebben. Nochtans krijgen beide groepen vergelijkbare

immunosuppressiva na hun transplantatie. Op basis van deze studie kan de hypothese gesteld worden

dat de leeftijd van transplantatie en het getransplanteerde orgaan (lever) wel een belangrijke rol spelen

in dit verhoogd voorkomen van voedselallergie. In deze studie komt ook naar voor dat er een duidelijk

verband is tussen een verhoogd serum-IgA en voedselallergie na levertransplantatie. Deze relatie

wordt echter nog niet in de literatuur beschreven. Gezien deze studie als beperkingen heeft dat ze

kleinschalig en retrospectief is zal prospectief onderzoek op grotere schaal (multicentrisch) deze

bevindingen in de toekomst mogelijk kunnen bevestigen.

37

6 Referentielijst

1. Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology.

2010;125(2):S116-S25.

2. Boyce JA, Assa'ad A, Burks AW, Jones SM, Sampson HA, Wood RA, et al. Guidelines for

the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Summary of the NIAID-

Sponsored Expert Panel Report. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010;126(6):1105-18.

3. Shaker M, Woodmansee D. An update on food allergy. Current Opinion in Pediatrics.

2009;21(5):667-74.

4. Kattan JD, Cocco RR, Jarvinen KM. Milk and Soy Allergy. Pediatric Clinics of North

America. 2011;58(2):407-+.

5. Savage JH, Kaeding AJ, Matsui EC, Wood RA. The natural history of soy allergy. Journal of

Allergy and Clinical Immunology. 2010;125(3):683-6.

6. Savage JH, Matsui EC, Skripak JM, Wood RA. The natural history of egg allergy. Journal of

Allergy and Clinical Immunology. 2007;120(6):1413-7.

7. Spergel JM, Fiedler JM. Natural history of peanut allergy. Current Opinion in Pediatrics.

2001;13(6):517-22.

8. Eigenmann PA. Mechanisms of food allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2009;20(1):5-11.

9. Perrier C, Corthesy B. Gut permeability and food allergies. Clinical and Experimental Allergy.

2011;41(1):20-8.

10. Lacaille F, Laurent J, Bousquet J. Life-threatening food allergy in a child treated with FK506.

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 1997;25(2):228-9.

11. Stolte HH, Neijens HJ, Savelkoul HFJ. Immuunregulatie bij de ontwikkeling van allergie op

de jonge kinderleeftijd. 2002.

12. Sporik R, Henderson J, Hourihane JO. Clinical Immunology Review Series: An approach to

the patient with allergy in childhood. Clinical and Experimental Immunology. 2009;155(3):378-86.

13. Chafen JJS, Newberry SJ, Riedl MA, Bravata DM, Maglione M, Suttorp MJ, et al. Diagnosing

and Managing Common Food Allergies A Systematic Review. JAMA-J Am Med Assoc.

2010;303(18):1848-56.

14. MacDonald TT, Di Sabatino A. The immunologic basis for gastrointestinal food allergy.

Current Opinion in Gastroenterology. 2009;25(6):521-6.

15. Crespo JF, James JM, Rodriguez J. Diagnosis and therapy of food allergy. Molecular Nutrition

& Food Research. 2004;48(5):347-55.

16. Boyle RJ, Hardikar W, Tang MLK. The development of food allergy after liver transplantation.

Liver Transplantation. 2005;11(3):326-30.

38

17. Ozdemir O, Arrey-Mensah A, Sorensen RU. Development of multiple food allergies in

children taking tacrolimus after heart and liver transplantation. Pediatric Transplantation.

2006;10(3):380-3.

18. Lykavieris P, Frauger E, Habes D, Bernard O, Debray D. Angioedema in pediatric liver

transplant recipients under tacrolimus immunosuppression. Transplantation. 2003;75(1):152-5.

19. Lee JH, Park HY, Choe YH, Lee SK, Lee SI. The development of eosinophilic colitis after

liver transplantation in children. Pediatric Transplantation. 2007;11(5):518-23.

20. Hinds R, Dhawan A. Food allergy after liver transplantation - Is it the result of T-cell

imbalance? Pediatric Transplantation. 2006;10(6):647-9.

21. Granot E, Yakobovich E, Bardenstein R. Tacrolimus immunosuppression - An association

with asymptomatic eosinophilia and elevated total and specific IgE levels. Pediatric Transplantation.

2006;10(6):690-3.

22. Saeed SA, Integlia MJ, Pleskow RG, Calenda KA, Rohrer RJ, Dayal Y, et al. Tacrolimus-

associated eosinophilic gastroenterocolitis in pediatric liver transplant recipients: Role of potential

food allergies in pathogenesis. Pediatric Transplantation. 2006;10(6):730-5.

23. Ozbek OY, Ozcay F, Avci Z, Haberal A, Haberal M. Food allergy after liver transplantation in

children: a prospective study. Pediatr Allergy Immunol. 2009;20(8):741-7.

24. Arikan C, Kilic M, Tokat Y, Aydogdu S. Allergic disease after pediatric liver transplantation

with systemic tacrolimus and cyclosporine a therapy. Transplantation Proceedings. 2003;35(8):3039-

41.

25. Saalman R, Sundell S, Kullberg-Lindh C, Lovsund-Johannesson E, Jontell M. Long-Standing

Oral Mucosal Lesions in Solid Organ-Transplanted Children-A Novel Clinical Entity. Transplantation.

2010;89(5):606-11.

26. Levy Y, Davidovits M, Cleper R, Shapiro R. New-onset post-transplantation food allergy in

children - Is it attributable only to the immunosuppressive protocol? Pediatric Transplantation.

2009;13(1):63-9.

27. Dehlink E, Gruber S, Eiwegger T, Gruberb D, Mueller T, Huber WD, et al.

Immunosuppressive therapy does not prevent the occurrence of immunoglobulin E-mediated allergies

in children and adolescents with organ transplants. Pediatrics. 2006;118(3):E764-E70.

28. Chehade M, Nowak-Wegrzyn A, Kaufman SS, Fishbein TM, Tschernia A, LeLeiko NS. De

Novo food allergy after intestinal transplantation: A report of three cases. Journal of Pediatric

Gastroenterology and Nutrition. 2004;38(5):545-7.

29. Watanabe T, Katsukura H, Shirai Y, Yamori M, Chiba T, Kita T, et al. Helper CD4(+) T cells

for IgE response to a dietary antigen develop in the liver. Journal of Allergy and Clinical Immunology.

2003;111(6):1375-85.

30. Conti F, Morelon E, Calmus Y. Immunosuppressive therapy in liver transplantation. Journal of

Hepatology. 2003;39(5):664-78.

39

31. Fung JJ. Tacrolimus and transplantation: A decade in review. Transplantation.

2004;77(9):S41-S3.

32. Blanchard SS, Gerrek M, Czinn S, Chelimsky G, Seaman D, Siegel C, et al. Food protein

sensitivity with partial villous atrophy after pediatric liver transplantation with tacrolimus

immunosuppression. Pediatric Transplantation. 2006;10(4):529-32.

33. Frischmeyer-Guerrerio PA, Wisniewski J, Wood RA, Nowak-Wegrzyn A. Manifestations and

long-term outcome of food allergy in children after solid organ transplantation. Journal of Allergy and

Clinical Immunology. 2008;122(5):1031-3.

34. Schroeder HW, Cavacini L. Structure and function of immunoglobulins. Journal of Allergy

and Clinical Immunology. 2010;125(2):S41-S52.

35. Frossard CP, Hauser C, Eigenmann PA. Antigen-specific secretory IgA antibodies in the gut

are decreased in a mouse model of food allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology.

2004;114(2):377-82.

36. Kim JS, Sampson HA. Food allergy: a glimpse into the inner workings of gut immunology.

Current Opinion in Gastroenterology. 2012;28(2):99-103.

37. Savilahti EM, Saarinen KM, Savilahti E. Duration of clinical reactivity in cow's milk allergy is

associated with levels of specific immunoglobulin G4 and immunoglobulin A antibodies to beta-

lactoglobulin. Clinical and Experimental Allergy. 2010;40(2):251-6.

38. University of Michigan Health System, divistion of allergy and clinical immunology, food

allergy service. Opgehaald oktober 2010 van

http://www.med.umich.edu/intmed/allergy/patients/FoodAllergyQuestionnaire.pdf.

39. Allergy Associates & Lab, new patients paperwork, allergy questionnaire. Opgehaald oktober

2010 van http://www.allergyassoc.net/questionnaire_new.pdf.

40. Intranet UZ Gent, Lab voor klinische biologie, laboratoriumgids, referentiewaarden IgA.

Laatste bijwerking referentiewaarden maart 2003. Opgehaald oktober 2010 van

http://osiris/scripts/lab/labgids.asp?titel=&actie=DETAIL&naam=IGA.

41. Intranet UZ Gent, Lab voor klinische biologie, laboratoriumgids, referentiewaarden IgE.

Laatste bijwerking referentiewaarden mei 2000. Opgehaald oktober 2010 van

http://osiris/scripts/lab/labgids.asp?titel=&actie=DETAIL&naam=IGE.

42. Debray D, Bernard O, Gauthier F. Pediatric liver transplantation. Presse Medicale.

2009;38(9):1299-306.

http://www.med.umich.edu/intmed/allergy/patients/FoodAllergyQuestionnaire.pdf

http://www.allergyassoc.net/questionnaire_new.pdf

http://osiris/scripts/lab/labgids.asp?titel=&actie=DETAIL&naam=IGA

http://osiris/scripts/lab/labgids.asp?titel=&actie=DETAIL&naam=IGE

1

Bijlage I

Universiteit Gent - Pediatrie

U bent gevraagd deze enquête in te vullen, in het kader van mijn thesis naar voedselallergie bij

kinderen na levertransplantatie. Met deze vragen wil ik een duidelijker beeld krijgen van de

verschillende factoren die een belangrijke rol spelen in het ontstaan van voedselallergie.

De vragenlijst beantwoorden, neemt ongeveer een 20-tal minuten in beslag. Wanneer u aan de enquête

begint, is het belangrijk de vragenlijst zo volledig mogelijk in te vullen. Er zijn vijf delen in deze

enquête. Eerst een deel met algemene vragen, een tweede deel met vragen over uw kind voor de

transplantatie, een derde deel met dezelfde vragen maar na de transplantatie, een vierde deel gaat over

de symptomen (enkel in te vullen als uw kind een voedselallergie heeft) en een vijfde deel met vragen

over de familie en sociale achtergrond.

In de enquête worden een aantal persoonlijke gegevens gevraagd. Alle antwoorden die u in deze

enquête geeft, worden evenwel strikt vertrouwelijk behandeld en worden enkel voor

wetenschappelijke doeleinden aangewend. Deze studie staat onder begeleiding van Dr. Ruth De

Bruyne en Prof. Dr. Myriam Van Winckel. Voor verdere vragen of opmerkingen kan u mij steeds

contacteren op volgende gegevens: [email protected]

Alvast hartelijk bedankt voor uw bereidwillige medewerking.

1: Algemene vragen over uw kind, de bevalling en de eerste voeding.

Naam van uw kind:.....................................................................................................................................

Geboortedatum van uw kind: ....................................................................................................................

Geslacht: .....................................................................................................................................................

O Meisje

O Jongen

Waren er problemen gedurende de zwangerschap?

O Neen

O Ja: .................................................................................................................................................

Waren er problemen tijdens de bevalling?

O Neen

O Ja: .................................................................................................................................................

mailto:[email protected]

2

Wat was het geboortegewicht? ...................................................................................................................

Welke voeding kreeg uw kind (duid al degene aan die van toepassing zijn)

O Borstvoeding, aantal maanden: ....................................................................................................

O Flesvoeding, welke formule? ........................................................................................................

Waren er problemen met de voeding voor de transplantatie?

O Neen

O Ja: ..................................................................................................................................................

Op welke leeftijd kreeg uw kind voor het eerst vaste voeding? .................................................................

2: Voor de transplantatie.

Voor de transplantatie: zijn bij uw kind een van volgende diagnoses gesteld? Duid al degene aan die

van toepassing zijn.

O Astma

O Eczeem

O Hooikoorts of allergische rhinitis

O Coeliakie (chronische darmaandoening ten gevolge van glutenovergevoeligheid)

O Voedselallergie:

Voor welke voedingstoffen? ............................................................................................

..........................................................................................................................................

Welke symptomen vertoonde uw kind? ...........................................................................

..........................................................................................................................................

Op welke manier werd deze diagnose gesteld?

O Huidpriktesten

O Bloedtesten

O Verdwijnen van de symptomen na weglaten van voedingsstof uit het dieet en

terugkeren van de symptomen na blootstelling aan voedingsstof.

O Allergie aan medicatie:

Voor welke medicatie? .....................................................................................................

Welke symptomen waren aanwezig? ...............................................................................

..........................................................................................................................................

Op welke manier is dit getest?

O Huidpriktesten

O Bloedtesten

http://nl.wikipedia.org/wiki/Gluten


3

O Allergie aan andere stoffen (bv. latex, wespengif, pollen,…):

Voor welke stoffen? .........................................................................................................


..........................................................................................................................................


O Huidpriktesten

O Bloedtesten

Heeft uw kind andere medische aandoeningen? Duid al degene aan die van toepassing zijn en geef

indien mogelijk ook welke aandoeningen.

O Maagaandoening (bv. braken): ......................................................................................................

O Darmaandoening (bv. diarree, constipatie): ..................................................................................

O Neus- keel- ooraandoening:...........................................................................................................

O Longaandoeningen: ......................................................................................................................

O Huidaandoeningen: .......................................................................................................................

O slechte gewichtsevolutie: ...............................................................................................................

3: Na de transplantatie

Na de transplantatie: zijn bij uw kind een van volgende diagnoses gesteld? Duid al degene aan die van

toepassing zijn.

O Astma

O Eczeem

O Hooikoorts

O Coeliakie (chronische darmaandoening ten gevolge van glutenovergevoeligheid)

O Voedselallergie : zie verder bij 4 : Symptomen

O Allergie aan medicatie:

Voor welke medicatie? .....................................................................................................


..........................................................................................................................................


O Huidpriktesten

O Bloedtesten



4

O Allergie aan andere stoffen (bv. latex, wespengif, pollen,…):

Voor welke stoffen? ........................................................................................................


..........................................................................................................................................


O Huidpriktesten

O Bloedtesten

Heeft uw kind andere medische aandoeningen? Duid al degene aan die van toepassing zijn en geef

indien mogelijk ook welke aandoeningen.



O Neus- keel- ooraandoening: ..........................................................................................................

O Longaandoeningen: .......................................................................................................................


O slechte gewichtsevolutie: ...............................................................................................................

4: Symptomen voedselallergie (Enkel indien er een positief antwoord is op de vraag

voedselallergie.)

Voor welke voedingstoffen? ......................................................................................................................

Op welke manier werd de diagnose gesteld?

O Huidpriktesten

O Bloedtesten

O Verdwijnen van de symptomen na weglaten van voedingsstof uit het dieet en terugkeren van

de symptomen na blootstelling aan voedingsstof.

O andere: ..........................................................................................................................................

Wanneer merkte u na de transplantatie voor het eerst symptomen van een allergie op? ..........................

....................................................................................................................................................................

Wat zijn/waren de voornaamste symptomen van de voedselallergie? .......................................................

....................................................................................................................................................................

....................................................................................................................................................................

Welke voedingsmiddelen dienden uit het dieet van uw kind weggelaten te worden ter behandeling van

de symptomen van voedselallergie? ...........................................................................................................

....................................................................................................................................................................

5

Verdwenen deze symptomen na instellen van een dieet?

O Neen

O Ja

Kreeg uw kind ooit een hypoallergene flesvoeding als de behandeling van de allergie ?

O Neen

O Ja, welke voeding? .......................................................................................................................

Welke voedingsmiddelen dient uw kind nu nog steeds te vermijden ? ......................................................

....................................................................................................................................................................

Heeft uw kind eczeem ?

O Neen

O Ja

Sedert welke leeftijd? .......................................................................................................

Moest dit eczeem behandeld worden? .............................................................................

Verbeterde het eczeem na instellen van een eliminatiedieet voor de voedselallergie?

O Neen

O Ja

Heeft uw kind astma ?

O Neen

O Ja

Sedert welke leeftijd ? ......................................................................................................

Welke behandeling werd hiervoor ingesteld ? .................................................................

..........................................................................................................................................

Heeft uw kind ooit een van de volgende symptomen vertoond ? Wanneer een positief antwoord

gegeven wordt,navragen of deze symptomen aanwezig waren voor of na de diagnose van

voedselallergie ?

IgE-GEMEDIEERDE VOEDSELALLERGIE:

O Flauwvallen

O Allergische reactie met ernstige bloeddrukdaling en collaps

O Hoesten of piepende ademhaling

O Moeilijkheden bij het ademhalen

O Slijmen in de keel of moeilijk slikken

O Zwellen van keel, mond, lippen, verhemelte, tong

O Neusloop

O Neusverstopping

O Urticaria, netelroos

6

O Prikkend, tintelend gevoel rond de mond

O Jeuk

O Plots braken en acute buikkrampen met diarree

NIET-IgE-GEMEDIEERDE VOEDSELALLERGIE:

GASTROINTESTINALE SYMPTOMEN

O Diarree Dunne, waterige frequente stoelgang, herhaaldelijk voorkomend

O Constipatie Moeilijkheden bij het maken van stoelgang (pijn, hard persen), niet frequent

stoelgang produceren, harde stoelgang

O Buikpijn, krampen Chronische buikpijn die het dagelijks functioneren zoals school gaan en

slaap verstoort

O Braken Frequent, onverklaard braken, vaak samengaand met buikpijn

O Slechte gewichtsevolutie, onvoldoende bijkomen in gewicht, gewichtsverlies

Gewichtsverlies en/of suboptimaal gewicht of lengte of slecht gedijen voor/tijdens de

behandeling voor voedselallergie

O Gedrag passend bij voedselaversie (afkeer) Het kind duwt voeding weg, wurgt op voedsel,

houdt voedsel in de mond, spuwt voedsel uit, gooit voedsel weg

O Voedingsmoeilijkheden Moeilijkheden om kind te voeden en overschakelen van borst- naar

flesvoeding of naar vaste voeding – ‘moeilijke eter’, weinig eetlust

O Winderigheid / opgeblazen gevoel / opgezette buik Opgezette buik met veel lucht die hard

aanvoelt wanneer men erop duwt. Veel windjes / oprispingen (opboeren)

O Lastig zijn / huilen / overstrekken na de voeding in samenhang met bepaald

voedingsmiddel Aanhoudend huilen als baby met overstrekken en stampen van beentjes

O Mond ulceraties Chronische aften

O Bloed of slijm in de stoelgang (duidelijk nagekeken / vastgesteld door arts)

O Reflux (gediagnosticeerd door arts)

SYSTEMISCHE SYMPTOMEN

O Frequente respiratoire of virale infecties Waarvoor nazicht bij huis- of kinderarts nodig

bleek ? Herhaalde infecties, voornamelijk tijdens de wintermaanden met nood aan antibiotica

behandeling

O Bloedarmoede, ijzergebrek (gediagnosticeerd door arts)

O Hoofdpijn, duizeligheid Chronische hoofdpijnklachten die door het kind worden aangegeven

aan ouders, die medicamenteuze behandeling vereisen of dagelijkse activiteit verstoren

O Vermoeidheid, lusteloosheid Gebrek aan energie vergeleken met andere kinderen van

dezelfde leeftijd, onmogelijkheid om normaal aan sportlessen deel te nemen, volledige dagen

op school te volgen of aan andere activiteiten deel te nemen

O Slaapproblemen Vaak wakker worden ‘s nachts, onderbroken slaap

7

O Nachtzweten Chronisch nachtzweten waarbij het kind zijn lakens, hoofdkussen en pyjama

doordrenkt van zweet, ‘s nachts zwetend wakker worden met nat haar

O Donkere randen onder de ogen Duidelijke donkere kringen rond de ogen (aka panda ogen)

die niet gezien worden bij andere kinderen en die gedurende lange tijd moeten aanwezig zijn

O Gewrichtspijnen Chronische, vaak handicaperende pijn in de gewrichten die

bewegingsbeperking veroorzaakt. Zwelling van de gewrichten.

O Bedplassen Langdurig bedplassen, niet meer gepast voor de leeftijd

O Andere symptomen .....................................................................................................................

Hoelang duren de symptomen na blootstelling?

O Enkele minuten

O Uren

O Dagen

Neemt uw kind medicatie neemt om deze symptomen tegen te gaan? ......................................................

....................................................................................................................................................................

Welke andere medicatie neemt uw kind? ...................................................................................................

....................................................................................................................................................................

....................................................................................................................................................................

5: Familiale en sociale achtergrond

Gezinssamenstelling: .................................................................................................................................

Leefomgeving:

O landelijk

O stedelijk

O Recent verhuisd: ............................................................................................................................

Huisdieren: ................................................................................................................................................

Zijn er familieleden die een van volgende aandoeningen hebben? Duid al degene aan die van

toepassing zijn en geef, indien mogelijk, ook welke aandoeningen.



O Neus- keel- ooraandoening:...........................................................................................................

O Longaandoeningen: .......................................................................................................................


8

Zijn er familieleden die een van volgende aandoeningen hebben? Duid al degene aan die van

toepassing zijn en ook bij welk familielid dit van uw kind voorkomt.

0 = niet aanwezig

1 = aanwezig als kind

2 = nu nog steeds aanwezig

Astma Eczeem Hooikoorts Urticaria of netelroos

Coeliakie Voedsel- allergie

Medicatie- allergie

Andere allergie

Vader

Moeder

Broer / zus

Broer / zus

Broer / zus

Broer / zus

Broer / zus

Broer / zus

Vader van vader

Moeder van vader

Vader van moeder

Moeder van moeder

9

Bijlage II

Informatieformulier voor deelnemers aan het onderzoeksproject.

1. Titel van het onderzoeksproject

Voedselallergie bij kinderen na levertransplantatie.

2. Doel van het onderzoeksproject

Het is bekend dat kinderen na levertransplantatie een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van

voedselallergie of een andere allergie. Verschillende factoren spelen een rol in het ontstaan hiervan.

Er is het gebruik van afweeronderdrukkende medicatie (immunosuppressie) en een onvolwassenheid

van het immuunsysteem en het maag-darmstelsel. Tevens kunnen er erfelijke of omgevingsfactoren

zijn die belangrijk zijn.

Het doel van de vragenlijst is om belangrijke informatie omtrent uw kind en zijn /haar

voorgeschiedenis te verzamelen. Deze informatie, in combinatie met gegevens uit het dossier, kan

helpen om uiteindelijk een beter inzicht te krijgen in het ontstaansmechanisme van (voedsel)allergie

na een levertransplantatie.

We willen nagaan wat het verloop is en wat de vooruitzichten zijn van deze voedselallergie. We

willen meer informatie verkrijgen over het voorkomen van voedselallergie en welke voedingsstoffen

hierbij betrokken zijn. Tevens willen we onderzoeken welke symptomen er zijn. We proberen ook te

bepalen wanneer na de transplantatie de eerste symptomen waargenomen werden. We willen nagaan

of er voedingsstoffen zijn, waaraan het kind na de transplantatie allergisch was, maar die later

opnieuw verdragen worden. Welke methodes gebruikt werden om deze voedingsmiddelen te bepalen:

huidpriktesten, het aantonen van allergische antistoffen in het bloed, een eliminatiedieet of andere

3. Beschrijving van het onderzoeksproject

De vragenlijst die u over uw kind zal beantwoorden neemt ongeveer een 20-tal minuten in beslag.

Wanneer u aan deze vragenlijst begint, is het belangrijk te weten dat u de vragen liefst zo volledig

mogelijk invult.

Er zijn vijf delen in deze vragenlijst. Het eerste deel bevat algemene vragen over uw kind en de eerste

levensjaren. Een tweede deel bevat vragen over uw kind voor de transplantatie. Een derde deel, met

dezelfde vragen als in deel twee, gaat over de situatie na de transplantatie. Een vierde deel gaat over de

symptomen en wanneer deze al of niet aanwezig waren/zijn. Het vijfde deel heeft vragen over de

familiale en omgevingsfactoren.

10

4. Deelname en beëindiging

Hierbij willen we uw medewerking vragen om deel te nemen aan dit onderzoeksproject. Waarbij we u

vragen om gegevens van uw kind te mogen verzamelen met de enquête en enkele gegevens uit het

medisch dossier te mogen gebruiken. De gegevens die we uit het medisch dossier willen gebruiken

zijn: de medicatie die genomen werd voor en na de transplantatie, het al dan niet voorkomen van de

symptomen van voedselallergie, de resultaten van eventuele allergietesten (Huidpriktesten,

Bloedtesten, Provocatietesten), resultaten van labo-onderzoeken.

Uw deelname vindt plaats op vrijwillige basis. Dit wil zeggen dat u zich op elk moment uit de studie

kunt terugtrekken zonder dat u hiervoor een reden moet opgeven, zonder dat dit op enige wijze een

invloed zal hebben op de verdere relatie van uzelf of uw kind met de onderzoeker of behandelende

arts, zonder dat dit enige invloed zal hebben op de behandeling van uw kind. Als u beslist uw kind te

laten deelnemen, wordt gevraagd het toestemmingsformulier te tekenen.

5. Risico’s en voordelen

Deze vragenlijst houdt geen enkel risico in. De deelname aan de studie heeft geen onmiddellijke,

rechtstreekse voordelen voor u en voor uw kind. De verzamelde gegevens kunnen ons wel helpen om

in de toekomst betere inzichten te krijgen in het ontstaan, verloop en de behandeling van

voedselallergieën of andere allergieën.

Alle gegevens zullen vertrouwelijk behandeld worden en anoniem verwerkt, dit in overeenstemming

met de wet op de persoonlijke levenssfeer. De gegevens uit het medisch dossier worden gecodeerd

(er zal gebruik gemaakt worden van een cijfercode in plaats van de naam van uw kind) en

vertrouwelijk verwerkt. Als de resultaten van de studie worden gepubliceerd of publiek gemaakt, zal

niemand kunnen herkennen dat uw kind deelgenomen heeft aan deze studie

6. Recht op informatie

Sarah Vander Plaetsen en Karen Robben zijn de 2 thesisstudenten die meewerken aan deze studie,

beiden studenten 1e Master Geneeskunde aan de Universiteit Gent. Deze studie staat onder

begeleiding van Dr. Ruth De Bruyne en Prof. Dr. Myriam Van Winckel.

Deze studie werd goedgekeurd door een onafhankelijke commissie voor medische ethiek verbonden

aan het UZ-Gent. In geen geval dient u de goedkeuring door de Commissie voor Medische Ethiek te

beschouwen als een aanzet tot uw deelname.

11

Door het onderteken van een formulier voor geïnformeerde toestemming geeft u uw toestemming

betreffende het verzamelen en de inzage van uw gegevens. Indien u nog bijkomende vragen heeft over

dit onderzoeksproject kunt u contact opnemen met uw behandelende arts.

7. Kosten en vergoedingen

Invullen van de vragenlijst brengt geen extra kosten mee voor u. Er is ook geen vergoeding voorzien

voor uw deelname.

8. Verzekering

De onderzoeker voorziet ook een vergoeding en/of medische behandeling in het geval van schade

en/of letsel tengevolge van deelname aan de studie. Voor dit doeleinde is een verzekering afgesloten

met foutloze aansprakelijkheid conform de wet inzake experimenten op de menselijke persoon van 7

mei 2004. Op dat ogenblik kunnen uw gegevens doorgegeven worden aan de verzekeraar.

12

Bijlage III

Vragenlijst: Voedselallergie na levertransplantatie

NAAM: __________________ ______________________________________ Geslacht

Voornaam Familienaam M V

INITIALEN: /__ /__ / /__ /__ / Voornaam Familienaam

GEBOORTEDATUM: /__ /__ / /__ /__ / /__ /__ / Dag Maand Jaar

De doelstellingen van het onderzoeksproject werden mij duidelijk uitgelegd. Ik bevestig dat ik de

informatie over het onderzoeksproject heb begrepen en schriftelijk gekregen heb.

Het is mij duidelijk dat mijn deelname volledig vrijwillig is en dat ik op elk moment kan beslissen mijn

kind niet langer te laten deelnemen. Deze beslissing zal geen invloed hebben op de verdere

geneeskundige zorgen die ik van mijn arts mag verwachten.

Het is mij duidelijk dat de gegevens die worden verzameld tijdens deze bevraging en deze bekomen door

dossierstudie, volstrekt vertrouwelijk zijn. Enkel de onderzoeker en door hem aangestelde personen

kunnen kennis nemen van deze gegevens in een ‘gedepersonaliseerde’ vorm, d.w.z. gebruik makend van

een nummer in plaats van de volledige naam.

Hiervoor geef ik mijn toestemming.

Ik ben me ervan bewust dat deze studie werd goedgekeurd door een onafhankelijke Commissie voor

Medische Ethiek verbonden aan het UZ Gent.

Deze goedkeuring was in geen geval de aanzet om te beslissen om de vragenlijst in te vullen.

Hierbij geef ik, ……………………………………………………………………….…………………………………… mijn vrijwillige

toestemming tot deelname van mijn kind aan dit onderzoeksproject omtrent het ontstaansmechanisme

van voedselallergie bij kinderen na levertransplantatie.

ADRES: __________________________________________________________

Drukletters a.u.b. __________________________________________________________

TELEFOON: __________________________________________________________

DATUM: /__ /__ / /__ /__ / /__ /__ /

HANDTEKENING Ouder 1/ voogd: HANDTEKENING Ouder 2/ voogd:

PERSOON DIE DE DOELSTELLINGEN EN DE BESCHRIJVING VAN DE VRAGENLIJST HEEFT UITEENGEZET

NAAM: ______________________________________________ DATUM: /__ /__ / /__ /__ / /__ /__ /

Dag Maand Jaar

HANDTEKENING:

SUBJECT N° SCHRIFTELIJKE

TOESTEMMING

VOEDSELALLERGIE BIJ KINDEREN NA ...lib.ugent.be/fulltxt/RUG01/001/892/782/RUG01-001892782...Janssens...

Documents

Transcript of VOEDSELALLERGIE BIJ KINDEREN NA ...lib.ugent.be/fulltxt/RUG01/001/892/782/RUG01-001892782...Janssens...