Ontwikkeling van een continue syntheseroute voor gelithieerd...

Faculteit Bio-ingenieurswetenschappen

Academiejaar 2015-2016

Ontwikkeling van een continue syntheseroute voorgelithieerd methoxyalleen

Jolien Sonck

Promotor: Prof. dr. ir. C. Stevens

Tutoren: dr. M. Moensir. S. Seghers

Masterproef voorgedragen tot het behalen van de graad vanMaster in de bio-ingenieurswetenschappen: chemie en bioprocestechnologie

”De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar testellen en delen ervan te kopieren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder debeperking van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron tevermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

”The author and the promotor give the permission to use this thesis for consultation and tocopy parts of it for personal use. Every other use is subject to the copyright laws, more speciallythe source must be extensively specified when using results from this thesis.”

Gent, juni 2016.

Promotor, Auteur,Prof. dr. ir. C. Stevens Jolien Sonck

Woord vooraf

Het woord vooraf krijgt u als eerste te lezen, maar werd eigenlijk als laatste geschreven. Hetschrijven ervan herinnert er mij dan ook aan dat mijn tijd op het boerekot er bijna op zit. Dezevijf fantastische jaren behoren nu stilaan tot het verleden, waardoor het tijd geworden is omenkele personen die hierin een belangrijke rol speelden, te bedanken.

Eerst en vooral zou ik graag mijn promotor Prof. dr. ir. C. Stevens willen bedanken voor demogelijkheid om deze masterproef te kunnen uitvoeren, voor het bieden van oplossingen bij dehindernissen van dit onderzoek en voor het nalezen van dit werk. Zoals u zelf zei is uw deuraltijd dicht, maar is de drempel zeer laag.

Alhoewel mijn begeleiders dr. Matthias Moens en ir. Sofie Seghers er steevast van overtuigd zijndat het ‘mijn’ thesis is, zou deze toch niet dezelfde zijn zonder hen. Ik kon steeds bij jullie terechtmet al mijn vragen en ‘het zit verstopt’ hebben jullie al te vaak moeten horen. Bedankt voor deuitstekende begeleiding, de leerrijke ervaring en het nalezen en verbeteren van zowel de onevenals de even pagina’s. Mede dankzij jullie inzicht, kennis en ervaring kon deze masterproef totstand komen.

Vervolgens wil ik alle doctoraatstudenten van de vakgroep bedanken voor de sfeer in hetlabo en het delen van jullie kennis. Tevens bedankt aan Ans, Pieter en Els (voor de smallehandschoenen). Bij jullie kon ik steeds terecht voor administratieve of technische problemen.Ook alle thesisstudenten verdienen hun plaatsje in dit woord vooraf. Bedankt aan Sari voorde babbels en het zijn van je vrolijke zelf, aan Flore voor je onuitputtelijke enthousiasme, aanFrederik (alias Fred) voor de memorabele imitaties van radio Nostalgie en aan Reinout voorhet steeds beschikbaar zijn indien ik een helpende hand nodig had. In dit lijstje mag Jolienzeker niet ontbreken. We begonnen aan dit avontuur in juli, waarbij onmiddellijk en op eensystematische manier mijn muziekkennis werd bijgeschaafd, onderbroken door reclame voor hetNostalgie Beach Festival. Jij slaagt erin om mijn gedachten te lezen en om mij op te peppenwanneer het nodig is. Bedankt om een steunpilaar te zijn, voor het luidkeels meezingen metde radio, voor je aanstekelijke lach en de vele memorabele momenten op het vierde verdiep endaarbuiten.

De herinnering aan de faculteit van de bio-ingenieurswetenschappen bestaat niet enkel uit ditthesisjaar maar uit vijf jaren studententijd, waarvan ik binnenkort met spijt in het hart afscheidmoet van nemen. Aan deze studententijd zijn onoverkomelijk verschillende personen verbondendie ik hierbij ook wil bedanken. Zij zijn een uitzonderlijke bron van motivatie en enthousiasmeen hebben zowel op de faculteit als daarbuiten de voorbije vijf jaren opgefleurd. Bedankt aanLien, Greet en Wa boel e da hier voor de uitzonderlijke vriendschap die ik mag ervaren. Een

speciale vermelding gaat hierbij uit naar Arnaud. Het was een druk jaar maar jij was er steedsals ik je nodig had. Bedankt voor het luisterend oor, het geduld en de onvoorwaardelijke steun.

Tot slot gaat mijn dank uit naar mijn ouders en mijn broer. Zij staan altijd voor me klaar ensteunden me steeds in mijn studies. Bedankt voor de motivatie en alle kansen die ik van julliekrijg.

Jolien SonckGent, juni 2016

Inhoudsopgave

1 Situering en doel 11.1 Situering . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2 Doel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

2 Literatuurstudie 52.1 Inleiding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52.2 Synthese van alkoxyallenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.2.1 Synthese 3-methoxy-1-propyn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62.2.2 Isomerisatie van propargylether tot alkoxyalleen . . . . . . . . . . . . . . 7

2.3 Reactiviteit van methoxyalleen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82.3.1 Reactie met een alcohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82.3.2 Vorming van cyclische acetalen via metathese . . . . . . . . . . . . . . . . 92.3.3 [4+2]-cycloaddities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102.3.4 Polymerisatie van methoxyalleen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112.3.5 Lithiering van alkoxyalleen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.4 Reactiviteit van gelithieerd methoxyalleen met elektrofielen . . . . . . . . . . . . 122.4.1 Nucleofiele substitutie van alkylhalogeniden . . . . . . . . . . . . . . . . . 122.4.2 Ringopening van epoxiden en aziridinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142.4.3 Nucleofiele addittie aan carbonylverbindingen . . . . . . . . . . . . . . . . 152.4.4 Nucleofiele additie aan imines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182.4.5 Nucleofiele additie aan nitrillen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212.4.6 Nucleofiele additie aan isocyanaten en isothiocyanaten . . . . . . . . . . . 22

3 Bespreking van de resultaten 263.1 Synthese van 3-methoxy-1-propyn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

3.1.1 Methylering met MeI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263.1.1.1 KOt-Bu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273.1.1.2 LiOt-Bu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283.1.1.3 NaOt-Bu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303.1.1.4 Et3N, n-BuLi, LiH en LiHMDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

3.1.2 Methylering met (TMS-)diazomethaan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313.1.3 Methylering met dimethylcarbonaat en methyltriflaat . . . . . . . . . . . 343.1.4 Methylering met Me2SO4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

3.2 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn tot methoxyalleen . . . . . . . . . . . . . . 373.2.1 Experimenten in batch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373.2.2 Experimenten in flow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

i

3.3 Lithiering van methoxyalleen en aanval op een elektrofiel . . . . . . . . . . . . . . 433.3.1 Experimenten in batch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433.3.2 Lithiering in flow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443.3.3 Derivatisatie in flow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

4 Experimenteel deel 484.1 Materiaal en methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

4.1.1 Droge solventen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484.1.2 Microreactoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

4.1.2.1 Spuitpompen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484.1.2.2 Uniqsis pompsysteem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484.1.2.3 Vapourtec E-series . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494.1.2.4 Overige onderdelen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

4.1.3 Ultrasoon apparaat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514.1.4 Microgolf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514.1.5 NMR spectroscopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514.1.6 Vloeistofchromatografie (LC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514.1.7 Dunnelaagchromatografie (DLC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514.1.8 Kolomchromatografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

4.2 Veiligheid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524.2.1 Algemene veiligheidsaspecten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524.2.2 Veiligheidsaspecten met betrekking tot gebruikte chemicalien . . . . . . . 52

4.3 Beschrijving van de experimenten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534.3.1 Synthese van diazomethaan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534.3.2 Synthese van 3-methoxy-1-propyn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

4.3.2.1 Methylering met MeI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544.3.2.2 Methylering met Me2SO4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

4.3.3 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn tot methoxyalleen in flow . . . . . . 554.3.4 Lithiering van methoxyalleen in flow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

4.3.4.1 Quenchen met D2O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564.3.4.2 Quenchen met aceton . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

5 Samenvatting en besluit 585.1 Samenvatting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

5.1.1 Synthese van 3-methoxy-1-propyn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585.1.2 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn tot methoxyalleen . . . . . . . . . . 595.1.3 Lithiering van methoxyalleen en derivatisatie . . . . . . . . . . . . . . . . 60

5.2 Besluit en toekomstperspectieven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

Bibliografie 65

ii

Lijst van afkortingen

aq. waterig(e)

BPR drukregelaar (back pressure regulator)

CRM complex reactiemengsel

de diastereomere overmaat (diastereomeric excess)

DMC dimethylcarbonaat

DMF N,N -dimethylformamide

DMSO dimethylsulfoxide

dppp 1,3-bis(difenylfosfino)propaan

dr diastereomere ratio (diastereomeric ratio)

EDTA ethyleendiaminetetra-azijnzuur

ee enantiomere overmaat (enantiomeric excess)

El elektrofiel

equiv. equivalent(en)

ETFE ethyleen-tetrafluorethyleen

FR debiet (flow rate)

IV intern volume

HMDS hexamethyldisilazaan

HMPA hexamethylfosfortriamide

HMPT tris(dimethylamino)fosfine

kat. katalytische hoeveelheid

kwant. kwantitatief rendement

LC vloeistofchromatografie (liquid chromatography)

MRT microreactortechnologie

MS massaspectrometrie

MSDS veiligheidsinformatieblad (material safety data sheet)

MW microgolf (microwave)

n nor

NMP N -methylpyrrolidon

NMR nucleaire magnetische resonantie

iii

Nu nucleofiel

on overnacht

PEEK polyetheretherketon

PFA perfluoralkoxy

PTFE polytetrafluorethyleen

RT verblijftijd (residence time)

SAMP (S)-1-amino-2-methoxymethylpyrrolidine

SL sample loop

t tertiair

T temperatuur

Tb kookpunt

Tk kamertemperatuur

TBAF tetra-n-butylammoniumfluoride

TBDMS t-butyldimethylsilyl

TFA trifluorazijnzuur

THF tetrahydrofuran

DLC dunnelaagchromatografie (thin layer chromatography)

TMEDA tetramethylethyleendiamine

TMS trimethylsilyl of tetramethylsilaan

iv

1 | Situering en doel1.1 Situering

Microreactortechnologie (MRT) vormt een nieuwe manier om aan chemische synthese te doen.Microreactoren hebben kleine interne afmetingen van 10-1000 µm, wat verschillende voordelenmet zich meebrengt. De kleine diffusieafstand binnenin de microreactoren resulteert in eenefficientere massatransfer ten opzichte van deze in batch, waardoor er sneller een homogeenreactiemengsel wordt verkregen, wat de reactiesnelheid kan verhogen. Lokaal wordt de beoogdestoichiometrie bereikt, waardoor nevenreacties kunnen vermeden worden, hetgeen kan leiden toteen betere selectiviteit en een hogere opbrengst.1,2

In batchprocessen verloopt de menging doorgaans inefficient, wat resulteert in concentratie-en temperatuursgradienten. De hoge verhouding van het oppervlak tot het volume vanmicroreactoren zorgt voor een efficiente warmtetransfer. Fig. 1.1 illustreert de invloed vandeze warmtetransfer op de temperatuursverdeling in een batchproces en in een microreactor.De gewenste smalle temperatuursverdeling kan leiden tot een hogere selectiviteit doorreactieverloop volgens een specifieke pathway.1,2

Rea

ctie

co

örd

inaa

t

Temperatuur

Batch

MRT

Fig. 1.1 Vergelijking van de temperatuursverdeling in een batchproces en in een microreactor.

MRT speelt een rol in een verhoogde veiligheid van processen. De versnelde warmtetransferleidt ook tot een efficientere koeling van exotherme en mogelijke runaway reacties. De kleinereactorvolumes maken eveneens het veilig gebruik van explosieve, toxische en ontvlambarereagentia mogelijk.1,2 In MRT kunnen toxische intermediairen in situ worden gegenereerdin kleine hoeveelheden, waarna ze in het gesloten microreactorsysteem onmiddellijk kunnenwegreageren. Door verschillende reactoren in serie aan elkaar te koppelen, gebeurenopeenvolgende transformaties van het startproduct zonder tussentijdse isolatie indienmogelijk.1,3,4

1

Hoofdstuk 1. Situering en doel 2

De unieke eigenschappen van MRT kunnen toegepast worden in de industrie. Bovendien kanhet opschalingsproces bij microreactoren via scale-out vlotter verlopen dan dat van het analogebatchproces. Er kan ook meer product aangemaakt worden door verscheidene microreactorenparallel op te stellen (numbering up). Deze parallelle opstelling zorgt bovendien voor flexibiliteitin productie, afhankelijk van de marktvraag en zonder bijkomende opschalingsproblemen.2

In de farmaceutische industrie wordt gebruik gemaakt van multi-purpose plants om verschillendereacties in kleine volumes op een economisch voordelige manier in batch uit te voeren. Hettoepassen van MRT voor deze productie kan voordelig zijn omwille van de mogelijke betereefficientie van de processen, de kleinere ecologische voetafdruk, de kleine reactorvolumes en deflexibiliteit.5

Samengevat is microreactortechnologie een voorbeeld van groene chemie met unieke eninteressante eigenschappen. De voornaamste voordelen zijn een betere massa- en warmtetransfermet een hogere opbrengst en selectiviteit tot gevolg, een economischer gebruik van reagentiaen een verhoogde veiligheid. Toch staat de technologie nog voor enkele uitdagingen zoals hetverpompen van suspensies van reagentia of eindproducten, waardoor de fijne kanalen kunnenverstoppen. Tevens kan een significante drukval optreden bij lange fijne kanalen of verschillendereactoren in serie. Ook de compatibiliteit van het systeem met de reagentia, intermediairen ensolventen moet worden verzekerd.1,3,4,6

1.2 Doel

De doelverbinding van deze masterproef is gelithieerd methoxyalleen 4a. Deze zeer reactievemolecule fungeert als nucleofiel in de nucleofiele substitutie van alkylhalogeniden, de ringopeningvan epoxides en aziridines en de nucleofiele additie aan carbonylverbindingen, imines, nitrillesen iso(thio)cyanaten. Zo is het een zeer veelzijdige bouwsteen in de synthese van verschillendeheterocyclische verbindingen.

Het batchproces voor de synthese van gelithieerd methoxyalleen 4a start vanuitpropargylalcohol 1 (Schema 1.1). Deze startverbinding wordt gemethyleerd op hetzuurstofatoom tot 3-methoxy-1-propyn 2a.7 Isomerisatie met behulp van base leverthet overeenkomstige methoxyalleen 3a.8 Vervolgens gebeurt de lithiering tot gelithieerdmethoxyalleen 4a met n-butyllithium bij lage temperaturen (0 tot -78◦C).8–16

De uitvoering van deze reacties in batch vertoont echter enkele problemen bij de opschaling.Decompositie van 3-methoxy-1-propyn 2a is potentieel explosief. Er komt hierbij een grotehoeveelheid warmte vrij van ongeveer 1600 J/g. Stap 2 gaat door in de aanwezigheid van eenkatalytische hoeveelheid base. Het toevoegen van KOt-Bu zorgt voor een oncontroleerbarevrijstelling van warmte tijdens de reactie. De afwezigheid van solvent zorgt eveneensvoor een minder goede warmtetransfer. Om deze reactie uit te voeren in batch moetenbijkomende veiligheidsmaatregelen getroffen worden. Het toevoegen van KOt-Bu aan het3-methoxy-1-propyn 2a gebeurt portiegewijs bij 50◦C. De warmtetransfer kan verbeterd


worden door het uitvoeren van de reactie in THF. Het methoxyalleen 3a kan na de isomerisatiegeısoleerd worden als een oplossing in THF. Opschaling van de reactie is mogelijk tot 2 L.17

•OMe OMe0.1 equiv. KOt-Bu

neat, 70°C

0.8-1.2 equiv. n-BuLidroge THF of Et2O, 0 tot -78°C

• OMe

Li

OHMe2SO4, NaOH

H2O

STAP 1 STAP 2

STAP 3

R1Br-20°C

• OMe

D

droge Et2O, -40°C• OMe

R3 OHR2

O

R3R2

O

R3 OHR2

OMe

O R3R2

O

O R3R2

5% aq. H2SO4

KOt-Bu

5% aq. H2SO4

• OMe

R1

D2O

0°C

1 2a 3a

4a 5

6

78

910

Schema 1.1 Overzicht van de synthese tot gelithieerd methoxyalleen 4a en verderederivatisatie.8–16,18,19

In stap 3 wordt het zeer reactieve, bijtende en toxische n-butyllithium gebruikt. Bovendienwordt tijdens de reactie ontvlambaar butaangas gevormd en kan n-BuLi spontaan ontvlammen incontact met lucht.20 De combinatie van de hierboven beschreven veiligheidsproblemen verhinderteen grootschalig batchproces.

In deze masterproef zal gestreefd worden naar de synthese van gelithieerd methoxyalleen 4avia microreactoren. Elke stap zal in batch worden uitgevoerd om de conversie en de fysischeeigenschappen van het mengsel na te gaan. Zo zal de vorming van heldere reactiemengsels wordennagestreefd, om verstopping in flow te vermijden. De koppeling van alle reactiestappen zondertussentijdse isolatie is gewenst. Indien dit niet mogelijk blijkt te zijn via MRT, zal gefocustworden op het uitvoeren van stappen 2 en 3 in flow.

De eerste stap van de batchprocedure is de methylering van propargylalcohol 1 en wordtbeschreven met water als solvent (Schema 1.1).18 Aangezien de koppeling in serie van deverschillende reactiestappen in flow gewenst is en n-BuLi heftig reageert in contact met water,zal voor de eerste stap naar een gepast droog solvent gescreend moeten worden.

De isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a is moeilijk opschaalbaar opeen veilige manier. Microreactortechnologie kan voor deze stap de oplossing bieden aangeziende grote verhouding van de oppervlakte ten opzichte van het volume, zorgt voor een snellerewarmtetransfer.1

In de derde stap laat MRT een veiliger gebruik van het ontvlambare n-BuLi toe dankzij het


gesloten systeem. De temperatuur van de reactie met n-BuLi is laag om de reactie in batchonder controle te houden. De snelle warmtetransfer bij MRT zorgt voor een betere controle vande reactie.1

De lithiering van het methoxyalleen 3a kan moeilijk geanalyseerd worden met 1H-NMR. Door hetlaten reageren van het gelithieerd methoxyalleen 4a met een elektrofiel, wordt een gemakkelijkeanalyse mogelijk gemaakt. Initieel zal D2O gebruikt worden om het gedeutereerde methoxyalleen5 te bekomen. Verder zal ook gekeken worden naar de reactie met een alkylhalogenide totderivaat 6. Bovendien zal de nucleofiele additie aan een carbonylverbinding onderzocht worden.Hierbij zal het α-hydroxymethoxyalleen 7 gevormd worden, dat dan op zijn beurt zal kunnenhydrolyseren tot het α-ketol 8 of cycliseren tot 2,5-dihydrofuraanderivaat 9. Dit zal eventueelnog verder kunnen omgezet worden tot het 3-oxotetrahydrofuraan 10.9

2 | Literatuurstudie2.1 InleidingCumulenen zijn organische verbindingen die twee of meerdere cumulatieve dubbele bindingenbezitten. Dit betekent dat er minstens een koolstofatoom twee dubbele bindingen deelt met denaburige atomen. Deze functionele groep wordt een alleen genoemd, maar het is bovendien ookde naam voor het meest eenvoudige voorbeeld, namelijk propadieen. De reactiviteit van eenalleen ligt hoger dan deze van een overeenkomstig alkeen door de aanwezigheid van het centraalsp-gehybridiseerd koolstofatoom (C-2) (Fig. 2.1).7

OR•

123

Fig. 2.1 Nummering van de posities van een alkoxyalleen.

Allenen worden vaak beschouwd als curiositeiten maar ondertussen werden reeds verschillendenatuurlijk voorkomende allenen geısoleerd en geıdentificeerd. De meeste van deze allenenkunnen onderverdeeld worden in drie categorieen: lineaire allenen, carotenoıden en terpenoıdenen bromoallenen. De categorie van de lineaire allenen bevat reeds meer dan 30 verbindingenen deze zijn structureel het meest eenvoudig. Een voorbeeld hiervan is mycomycine 11,een fungale metaboliet met antibiotische activiteit (Fig. 2.2). Carotenoıden en terpenoıdenvormen de meerderheid van de natuurlijke allenen met meer dan 40 geısoleerde verbindingen.Fucoxanthine 12 is het meest voorkomende carotenoıde en wordt geısoleerd uit bruine algen endiatomeeen.21 De molecule bevordert de reductie van het wit vetweefsel in ratten en muizen.22

De broomallenen zijn het meest recent ontdekt. Toch bevat deze categorie al meer dan 30molecules. Deze zijn voornamelijk C15-dioxabicyclische verbindingen en zijn structureel zeercomplex. Een voorbeeld hiervan is panaceen 13. Dit metaboliet wordt geproduceerd door deslak Aplysia brasiliana als antifeedant voor vissen. In de farmaceutische sector kunnen allenenook van belang zijn. Het steroıde 14 is natuurlijk voorkomend en kan geısoleerd worden uitde spons Callyspongia diffusa. Deze verbinding inhibeert de biosynthese van sterolen van dezijdevlinder Bombyx mori.21

5

Hoofdstuk 2. Literatuurstudie 6

•

•

AcOOH

H

OO

OH

•

CO2H

Br

H

H

O

O

HH

H

•

HO

11 12

13 14

Fig. 2.2 Mycomycine 11, fucoxanthine 12, panaceen 13 en steroıde 14.21

Alkoxyallenen zijn zeer veelzijdige bouwstenen in de organische chemie, bijvoorbeeld inde synthese van gefunctionaliseerde heterocyclische vijf- en zesringen.23 De aanwezigheidvan de elektronengevende alkoxygroep lijkt op het eerste zicht aanleiding te geven tot eenaanval op een elektrofiel via het centraal sp-gehybridiseerd koolstofatoom, door de gelijkenismet enolethers (Fig. 2.3). Dit is echter niet het enige mogelijke substitutiepatroon. Opbeide sp2-gehybridiseerde koolstofatomen van de dubbele bindingen (C-1 of C-3) kan eennucleofiele aanval plaatsvinden, vergelijkbaar met een nucleofiele 1,2- en 1,4-additie aan eenα,β-onverzadigde carbonylverbinding.7

•OR

El

•OR1

Nu

R2•

OR1

Nu

R2

OR1

R2Nu

OR1

Nu

ORO

R2

O

R2

Fig. 2.3 Algemene reactiviteit van alkoxyallenen.7

2.2 Synthese van alkoxyallenenAlkoxyallenen worden meestal gesynthetiseerd uit propargylethers 2 via een basegekatalyseerdeisomerisatie. De propargylethers kunnen gesynthetiseerd worden via een Williamson ethersynthese. Zo wordt propargylalcohol 1 op het zuurstofatoom gealkyleerd via een SN2-reactiemet een methyleringsreagens, in aanwezigheid van een base.7

2.2.1 Synthese 3-methoxy-1-propyn

Methylering van propargylalcohol 1 met dimethylsulfaat 16 leidt tot de vorming van3-methoxy-1-propyn 2a (Schema 2.1). De opzuivering van het 3-methoxy-1-propyn 2a gebeurtvia destillatie. Na overnacht drogen met CaCl2 en een tweede destillatie wordt het zuivere


eindproduct bekomen (Tb = 60◦C).18 Methylering met MeI als methyleringsreagens en NaHals base is eveneens mogelijk.19

OH

O

NaOH - H2O

OMe

Na

SO

OO

OH3C

CH3

+ SO

OO

O

CH3

Na

2.75 equiv. NaOH0.6 equiv. Me2SO4

H2O, 50 tot 60°C, 2 u(80%)1

15

16

16

2a

Schema 2.1 Methylering van propargylalcohol 1.18

Diazomethaan is ook een methyleringsreagens dat gebruikt kan worden voor de methyleringvan alcoholen. In de aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid tetrafluorboorzuur, reageertn-butanol tot het overeenkomstige methylether 19 (Schema 2.2).24

OH OMe

2.2 equiv.

+ CH2N2

0.06 equiv. HBF4

Et2O, 0°C

(53%)17 18 19

Schema 2.2 Methylering van n-butanol 17 met diazomethaan 18.24

2.2.2 Isomerisatie van propargylether tot alkoxyalleen

Een alkoxyalleen wordt gesynthetiseerd door isomerisatie, zowel vertrekkende van een1-alkoxy-1-propyn als van een 3-alkoxy-1-propyn. Dit gebeurt in de aanwezigheid van eenkatalytische hoeveelheid base. Een 1-alkoxy-1-propyn wordt met behulp van KOH bijverwarming omgezet in sporen van de overeenkomstige alkoxyallenen maar het beginproductblijft grotendeels behouden. De meest gebruikte methode voor de synthese van alkoxyallenen3 vertrekt van een 3-alkoxy-1-propyn 2 (Schema 2.3). Er wordt hierbij gebruik gemaakt vanKOt-Bu als base. Deze isomerisatie gaat door bij een temperatuur van 70◦C met een rendementvan 82 tot 92%.8

OR0.1 equiv. KOt-Bu

neat, 70°C, 2-3 u• OR

H

Ot-BuK

• OR

t-BuOH

K

R = CH3 (82%)R = C2H5 (85%)R = n-C4H9 (91%)R = n-C6H13 (92%)R = CH(CH3)(OC2H5) (90%)

2

20

3a3b3c3d3e

Schema 2.3 Isomerisatie van propargylether 2 tot alkoxyalleen 3.8


Deze reactie wordt eveneens uitgevoerd in THF (Schema 2.4). Het methoxyalleen 3a wordt aande hand van vacuumdestillatie geısoleerd als een oplossing in THF.17 Methoxyalleen 3a is hierbijmoeilijk op te zuiveren omdat de kookpunten van het product (Tb = 52◦C) en het solvent (Tb

= 65◦C) dicht bij elkaar liggen.8,25

OMe0.1 equiv. KOt-Bu

THF, 55°C, 1 u

• OMe

(95%)2a 3a

Schema 2.4 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a.17

De isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a vindt eveneens plaats metbehulp van NaOMe als base in DMSO (Schema 2.5). Het methoxyalleen 3a wordt in een matigrendement geısoleerd door destillatie en condensatie bij -78◦C.26

OMe0.09 equiv. NaOMe

DMSO, 90°C, 15 min• OMe

(33%)2a 3a


Een vierde mogelijke manier voor de synthese van methoxyalleen 3a wordt weergegeven inSchema 2.6. Hierbij wordt gebruik gemaakt van KOH in DMSO.27

OMe

0.62 equiv. KOH0.0001 equiv. hydroquinon

DMSO, 0.02% H2O, 20 tot 30°C, 15 min• OMe

(90%)2a 3a


2.3 Reactiviteit van methoxyalleen2.3.1 Reactie met een alcohol

Bij een zuurgekatalyseerde additie van methanol aan methoxyalleen 3a wordt het acetaal 21bekomen met een rendement van 73%. Het gebruik van ethanol als alcohol leidt tot de vormingvan het acetaal 22 met een rendement van 80%. Bij deze reactie ook kleine hoeveelheden vanacetalen 23 en 21 gevormd.9


•

OMe OMe

OMe

1 equiv. droge MeOH0.001 equiv. p-TsOH

droge Et2O, , 4 u

1 equiv. droge EtOH, 0.001 equiv. p-TsOHdroge Et2O, , 4 u

OMe

OEt

OEt

OEt

OMe

OMe+ +

(80%)

(73%)3a

21

21

22 23

∆

∆

Schema 2.7 Zuurgekatalyseerde additie van methanol of ethanol aan methoxyalleen 3a.9

2.3.2 Vorming van cyclische acetalen via metathese

De additie van het homoallylisch alcohol 24 aan methoxyalleen 3a geeft het additieproduct25. Vervolgens gaat de ringsluiting metathese door met behulp van de eerste generatie Grubbskatalysator 26 tot vorming van het acetaal 27 en ethyleen 28 (Schema 2.8).28

•OMe

5 mol% Pd(OAc)2

5 mol% dppp1.5 equiv. Et3N

droge MeCN, , 3-6 u+ OH

O

MeOO

O

MeOOMe

O

O

MeOOMe

RuPhPCy3

PCy3

CH2Cl2, Tk, 4 uCl

Cl

(98%)3 equiv.

(74%)

H2C CH2+

5 mol%

3a 24 25

26

27 28

∆

Schema 2.8 Vorming van het cyclisch acetaal 27 (dppp = 1,3-bis(difenylfosfino)propaan).28

Analoog aan de vorming van het acetaal 27, wordt in Schema 2.9 de vorming van hemiaminalether 31 weergegeven. De additie van N -tosylallylamine 29 aan methoxyalleen 3a geeft hetintermediair 30. Dit kan door middel van de eerste generatie Grubbs katalysator 26 omgezetworden in het 2,5-dihydropyrrool 31 via ringsluiting metathese.28


•OMe

5 mol% Pd(OAc)2

5 mol% dppp1.5 equiv. Et3N

droge MeCN, , 3-6 u

+

RuPhPCy3

PCy3

CH2Cl2, Tk, 2 uCl

Cl

(64%)3 equiv.

(95%)

H2C CH2+

5 mol%

NH

Ts N

MeO

Ts

N

MeO

Ts

3a 29 30

26

31 28

∆

Schema 2.9 Vorming van het cyclisch hemiaminal ether 31 (dppp = 1,3-bis(difenylfosfino)propaan).28

2.3.3 [4+2]-cycloaddities

Methoxyalleen 3a kan fungeren als dienofiel in cycloaddities. Een Diels-Alder reactie met eengeactiveerde α,β-onverzadigde carbonylverbinding 32 als dieen werd succesvol uitgevoerd bijmilde reactieomstandigheden (Schema 2.10). Het adduct 33 isomeriseert bij kamertemperatuurtot 2H -pyraan 34.29,30

+neat, 0°C, 15 min

•

MeO

CO2Et

O CN

CO2Et

O CNMeO

3 equiv.

CO2Et

O CNMeO

(67%)

Tk, 7 d

3a 32 33 34

Schema 2.10 Reactie van het enon 32 met methoxyalleen 3a tot 3,4-dihydro-2H -pyraan 33 en verdereisomerisatie tot 2H -pyraan 34.29,30

Bij een hetero-Diels-Alder reactie van (C-1 gesubstitueerd) methoxyalleen 35 en α-nitrosoalkeen37 als dieen, wordt een N,O-heterocylische zesring gevormd (Schema 2.11, Tabel 2.1). Hetα-nitrosoalkeen 37 wordt hierbij gesynthetiseerd door behandeling van een α-gehalogeneerdoxime 36 met base. Het Diels-Alder adduct 38 kan omgezet worden tot het 6H -1,2-oxazine 39door middel van een isomerisatie met varierende hoeveelheden zuur of base (Tabel 2.2).29,31

R1 HR1 H

+•

MeO

NO

NOMeO

R2

R2

NOMeO

R2

NOH

R2

X

5 equiv. Na2CO3

droge MeOt-Bu, Tk

Tabel 2.1

Et3N of TFACH2Cl2, Tk

Tabel 2.2R1R1 R1

3a35

36

37

38 396==

Schema 2.11 Synthese van 6H -1,2-oxazine 39 door cycloadditie.29,31


Tabel 2.1 Cycloadditie van C-1 gesubstitueerd methoxyalleen 35 en nitrosoalkenen 37.31

R1 R2 X 35 (equiv.) Tijd (d) Rendement 38 (%)H Ph Cl 5 13 85H CO2Et Br 3 6 89H CF3 Br 5 5 92

Me Ph Cl 3.9 6 36CHMeOH Ph Cl 2.6 6 56

CHMeOTBDMS Ph Cl 3 5 33CHPhOH Ph Cl 5 8 28CMe2OH Ph Cl 5 6 59

Tabel 2.2 Isomerisatie van het Diels-Alder adduct 38 tot het 6H -1,2-oxazine 39.31

R1 R2 Tijda Rendement 39 (%)b

H Ph 8 d (3 u) 97 (89)H CO2Et 4 u 83 (71)H CF3 1 u 93 (geen reactie)

Me Ph 25 d 71CHMeOH Ph 30 d 84

CHMeOTBDMS Ph 2 d 82c,d

CHPhOH Ph 7 d 56d

CMe2OH Ph 2 d 90cd

(a) De toegepaste reactietijd bij gebruik van TFA staat tussen haakjes;(b) Het rendement van de isomerisatie met zuur staat tussen haakjes; (c)Isomerisatie met DBU; (d) Bij 102◦C in 1,4-dioxaan

2.3.4 Polymerisatie van methoxyalleen

Radicalaire polymerisatie van methoxyalleen vindt plaats via beide dubbele bindingenvan het alleen. Dit leidt tot de vorming van statistische copolymeren (Schema 2.12). Hetmonomeer A wordt bekomen door polymerisatie van de 2,3-dubbele binding. Polymerisatievan de 1,2-dubbele binding geeft monomeer B, dat reactieve methyleengroepen bevat. Alsradicaalinitiator wordt gebruik gemaakt van azobisisobutyronitril (AIBN), benzoylperoxide(BPO), t-butylperoxy-3,5,5-trimethylhexanoaat of di-t-butylperoxide. De polymerisatie,waarbij een random copolymeer van A en B eenheden gevormd wordt, treedt op tussen 60 en120◦C, maar crosslinking treedt op bij temperaturen boven 100◦C. De reactie gaat door meteen rendement tussen 49 en 100%, afhankelijk van de gebruikte radicaalinitiator.32


•

OMe

MeO

OMeinitiator

A B

x y

3a

Schema 2.12 Radicalaire polymerisatie van methoxyalleen 3a.32

2.3.5 Lithiering van alkoxyalleen

Door selectieve deprotonering van alkoxyalleen 3 op C-1, is metallatie mogelijk naast deelektronengevende alkoxygroep (Schema 2.13). Er vindt umpolung van de reactiviteit van C-1plaats, waardoor C-1 nucleofiel wordt.7

Li•

OR

H•

OR

El•

ORR-Li El

3 4 40

Schema 2.13 Algemene reactiviteit door deprotonering en metallatie tot gelithieerd alkoxyalleen 4.7

Het alkoxyalleen 3 wordt gelithieerd door reactie met n-BuLi in een droog solvent bij lagetemperaturen. Verschillende reactieomstandigheden in de synthese van gelithieerd methoxyalleen4a, worden weergegeven in Schema 2.14. Een α-gelithieerd alkoxyalleen 4 is niet stabiel bijkamertemperatuur maar kan wel enkele dagen bewaard worden bij -30 tot -40◦C.8 Het isbovendien een nucleofiel intermediair dat reageert met verschillende elektrofielen.29 Het doel vandeze thesis is de ontwikkeling van een continue syntheseroute voor gelithieerd methoxyalleen 4a.De uitgebreide reactiemogelijkheden van deze molecule worden besproken in de volgende sectie.

0.8 - 1.2 equiv. n-BuLi in Et2O of hexaan

droge THF of Et2O0 tot -78°C10-30 min

• OR• OR

Li

3 4

Schema 2.14 Algemene voorstelling van de lithiering van alkoxyalleen 3.8–16

2.4 Reactiviteit van gelithieerd methoxyalleen met elektrofielen2.4.1 Nucleofiele substitutie van alkylhalogeniden

De alkylering van methoxyalleen 3a via een nucleofiele substitutie wordt weergegeven inSchema 2.15.8

1 equiv. n-BuLi

droge Et2O/THF (1:1)-20°C, 10 min

• OMe• OMe

Li

• OMe

R0.83 equiv. RBr

-20°C, 5 u

R = n-Bu (67%)R = Bn (64%)

3a 4a 6a6b

Schema 2.15 Lithiering van methoxyalleen 3a met daaropvolgend alkylering of benzylering.8


De reactie van guanidiniumzout 41 met gelithieerd methoxyalleen 4a gebeurt niet regioselectief(Schema 2.16). Het overeenkomstige 1,2-adduct 42 en 1,4-adduct 43 worden bekomen in eenmengsel met verhouding 60:40.29

•

OMe

Li droge THF, -40°C•

OMe

NMe2

NMe2NMe2

•

OMe

Me2N NMe2

NMe2

+

(69%)(60:40)

NMe2

NMe2Me2N

Cl

4a

41

42 43

Schema 2.16 Reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met guanidiniumzout 41.29

Het bicyclische oxepaanderivaat 50, dat gebruikt wordt in de synthese van zoapatanol(Fig. 2.4), kan gevormd worden met behulp van gelithieerd methoxyalleen 4a (Schema 2.17).Na lithiering van methoxyalleen 3a vindt een nucleofiele substitutie met alkyliodide 44plaats. Butenolide 49 wordt bekomen na deprotonering op C-1 met t-BuLi, additie aanCO2 en zure opwerking. Het bicyclische oxepaanderivaat 50 wordt vervolgens bekomen viaeen Michael-additie na ontscherming van de TBDMS-beschermende groep met TBAF.29

Zoapatanol is een natuurproduct dat kan geextraheerd worden uit de bladeren van deMexicaanse plant Montanoa tomentosa. De diterpenoıde verbinding interageert onder anderemet vasculaire gladde spiercellen en werd in Mexico gebruikt om abortus te plegen.33

OO

HO OH

Fig. 2.4 Structuur van zoapatanol.34


•

OMe

•

OMe1) 1.3 equiv. n-BuLi, droge THF, -25°C, 1 u2) 1 equiv. I(CH2)4OTBDMS , -30°C, 4 u

(97%)

O

O

MeO

TBDMSO

O

OOMe

O

1 equiv. t-BuLidroge THF, -70°C, 1 u

2 equiv. TBAF

THF, Tk, 2.5 u

(80%)

TBDMSO

(63%)

1.4 equiv.

•

OMe

TBDMSO

C OO

•

OMe

TBDMSOO

O

O

O

MeO

TBDMSO

droge CO2

-70°C, 15 min

10 mol% H2SO4

Et2O, 0°C, 1 u

3a

44

45

4647

48 49 50

Schema 2.17 Synthese van bicyclisch oxepaanderivaat 50.34,35

2.4.2 Ringopening van epoxiden en aziridinen

Gelithieerd methoxyalleen 4a reageert vlot met ethyleenoxide 51 (Schema 2.18) en getosyleerdaziridine 53 (Schema 2.19). Elk van deze reacties gebeurt regioselectief en geeft aanleiding tothet C-1 gesubstitueerd product.29

•

OMe

Li droge Et2O, -50°C, 2 u

O

•

OMe

OH

(72%)4a

51

52

Schema 2.18 Reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met ethyleenoxide 51.10,29

•

OMe

Lidroge THF, -40°C tot T k, 2 u

N

•

OMe

Ts

PhPh

NHTs

(65%)4a

53

54

Schema 2.19 Reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met getosyleerd aziridine 53.29

Een mogelijke route in de synthese van (S)-2-methyltetrahydropyran-4-on 58 verloopt viade additie van gelithieerd methoxyalleen 4a aan (S)-propyleenoxide 55 (Schema 2.20). Dezereactiestap gebeurt in de aanwezigheid van LiBr als lewiszuur. Vervolgens wordt het bekomenallenylalcohol 56 omgezet in een enon-intermediair dat cycliseert tot het dihydropyranon 57.Hydrogenatie zorgt voor de uiteindelijke omzetting tot het gewenste eindproduct 58 met eenoptische zuiverheid van meer dan 99%.17


•

OMe

Li 1) droge THF, 0°C, 30 min2) Tk, 1 u

O•

OMe

OH

O

O

O

O

1 equiv. benzoquinon0.5 mol% PdCl2(MeCN)2

aceton/H2O (3:1), 55°C, 2 u

H2, 3% Pd-Al2O3

tolueen, 45 tot 55°C, 18.5 u, 30 bar

(48%)

(67%)

(52%)

1 equiv. LiBr+

4a 55 56 57

58

Schema 2.20 Synthese van (S)-2-methyltetrahydropyran-4-on 58.17

2.4.3 Nucleofiele addittie aan carbonylverbindingen

Gelithieerd methoxyalleen 4a gedraagt zich nucleofiel in de aanwezigheid vancarbonylverbindingen (Schema 2.21). Het α-hydroxymethoxyalleen 7 reageert in een waterigeoplossing van H2SO4 verder tot α-ketol 8.10 Anderzijds kan het α-hydroxymethoxyalleen 7met behulp van KOt-Bu als base omgezet worden in het 2,5-dihydrofuraanderivaat 9 via een5-endo-trig cyclisatie. Een zure hydrolyse hiervan geeft aanleiding tot het 3-oxotetrahydrofuraan10. Hierbij wordt opgemerkt dat het α-hydroxymethoxyalleen 7 als secundair en tertiairalcohol vlot cycliseert in de aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid base. Het primairalcohol 7a daarentegen cycliseert trager. Hierbij vindt de reactie plaats met 1 equivalentKOt-Bu bij 75◦C gedurende 1 uur.9

1) droge Et2O, -40°C, 25 min2) H2O

•

OMe

OHO

R2R1

R2 R1

O

OH

R2 R1

5% aq. H2SO4

0 tot 5°C, 15 min

O

OMe

R2

R1

0.27 equiv. KOt-BuDMSO, 50°C, 1 u

O

O

R2

R15% aq. H2SO4

80°C, 2 u

R1 = H, R2 = HR1 = CH3, R2 = CH3

R1 = C2H5, R2 = C2H5

R1 = H, R2 = CH3

R1 = H, R2 = C2H5

R1R2 = (CH2)5

(82%)(84%)(80%)(80%)(88%)

(88%)(89%)(88%)(85%)(92%)

(80%)(90%)(83%)(92%)

(61%)(95%)(95%)(94%)(96%)

•

OMe

Li+

4a 59a59b59c59d59e59f

7b7c7d7e7f

8b8c8d8e8f

9a9b9c9e9f

10a10c10e10f

Schema 2.21 Reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met carbonylverbindingen 59.9,10


α-Hydroxymethoxyalleen 7 kan in de aanwezigheid van een Ru3(CO)12-katalysator reageren toteen γ-lacton 60 met een rendement van 91–98% (Schema 2.22). Dit gebeurt in de aanwezigheidvan Et3N en CO (10 atm). Als solvent wordt dioxaan gebruikt en de reactie gaat gedurende 8uur door bij 100◦C.36

•MeO

R1R2

OH

Ru3(CO)12

Ru3(CO)11oxidatieve

additie •MeO

R1R2

O Ru3(CO)11

•MeO

R1R2

O Ru3(CO)10

•MeO

R1R2

O Ru3(CO)10

associatie

insertie

CO-insertie

MeO

Ru3(CO)10

OO

R1

R2

MeO

Ru3(CO)11

OO

R1

R2

reductieve eliminatie

O

MeO

R1

R2

O

CO

CO

CO

CO

R1 = CH3, R2 = CH3 (95%)R1 = H, R2 = C2H5 (91%)R1R2 = (CH2)5 (98%)R1 = H, R2 = Ph (93%)

H

H

HORu3(CO)10

MeO

R1

R2

ORu3(CO)11

MeO

R1

R2

7

60b60e60f60g

Schema 2.22 Reactie van α-hydroxymethoxyallenen 7 tot γ-lactonen 60.36

Een nucleofiele additie van gelithieerd methoxyalleen 4a aan het chirale α-ketoamide 61, vormtverbinding 62 met een hoge diastereoselectiviteit (Schema 2.23).11,29

•

OMe

LiN

OMe

O

O

R

N

OMe

OHO

R•

OMe

+

droge THF, -78°C, 10 min

2 equiv. R = MeR = EtR = n-hexylR = Ph

(42%, dr = 99:1)(54%, dr = 94:6)(45%, dr = 98:2)(56%, dr = 96:4)

4a 61a61b61c61d

62a62b62c62d

Schema 2.23 Additie van gelithieerd methoxyalleen 4a aan chirale α-ketoamides 61.11,29

Een ander voorbeeld van een reactie met een carbonylverbinding is de 1,4-additie van gelithieerdmethoxyalleen 4a aan de α,β-onverzadigde carbonylgroep van verbinding 63. Het adduct 64ondergaat een eliminatie tot het intermediair 65. Dit wordt omgelegd tot het tetracyclischsysteem 67 door elektrocyclisaties via intermediair 66 (Schema 2.24).12,29


OMe

OMe

OMe

O O

OMe

OMe

OMe•Li

OMe

droge THF, -78°C, 30 min+

(81%)4.5 equiv.

OMe

OMe

O

• OMe

OOMe

OMe

OMe

OMe

OMe

O

• OMe

OMe

4a 63

64 65 66

67

Schema 2.24 Synthese van het tetracyclisch systeem 67.12,29

Het 3-hydroxy-3-(1-methoxyallenyl)indanonderivaat 69 wordt gesynthetiseerd door nucleofieleadditie van gelithieerd methoxyalleen 4a aan verbinding 68. Dit gevormde indanonderivaat69 kan via een basegekatalyseerde intramoleculaire ringexpansie omgezet worden in eenbenzocyclohepteen-1,5-dion 72 (Schema 2.25). Hierbij vindt een ringopening plaats tot hetallenylketon 70 gevolgd door een ringsluiting tot verbinding 71, dewelke tautomeriseert tot hetbenzocyclohepteen-1,5-dion 72 na quenchen van het reactiemengsel met NH4Cl.29

•

MeOHO

Bn

O

Bn

O

LiO

Bn

BnO Bn

Bn

OMeLiO

O BnBn

OMeO

1) droge THF, , 4 u2) aq. NH4Cl

(73%)

Bn

O

Bn•Li

MeOO 1.2 equiv. (Me3Si)2NLi

1.2 equiv. HMPA+

•

OMe

4a 68 69

70 71

72

∆

Schema 2.25 Ringexpansie van het indanonderivaat 69 tot benzocyclohepteen-1,5-dion 72.29

De associatie 74 van benzocyclobuteendion met tricarbonylchroom, reageert met een overmaatgelithieerd methoxyalleen 4a tot de tricyclische verbinding 78. Dit gebeurt via een oxy-Copeomlegging, gevolgd door een intramoleculaire aldoladditie (Schema 2.26). De aanwezigheidvan de tricarbonylchroomgroep heeft zowel elektronische als sterische effecten tot gevolg.Het elektronenzuigende effect van de tricarbonylchroomgroep zorgt voor een deactivatie vande aromatische ring. Hierdoor wordt de elektrofiliciteit van de carbonylgroepen vergroot. Bijde intramoleculaire aldoladditie zal het enolaat het keton aanvallen langs de tegengestelde


zijde van de tricarbonylchroomgroep. Deze additie leidt tot de relatieve configuratie van deenantiomeren.37,38

•Li

MeOO

O(OC)3Cr (OC)3Cr

O

MeO

HO

OMe

(OC)3Cr

•

OMe

•

OMe (OC)3Cr

O OMe

OMeO(OC)3Cr

HO OMe

OMeO

(56%)

1) droge THF/Et2O, -30°C2) aq. NH4Cl, -30°C

O

O

H2O

+

3.7 equiv. 73 74

75 76 77

78

Schema 2.26 Synthese van het tricyclisch complex 78.37,38

2.4.4 Nucleofiele additie aan imines

Imines kunnen ook uitstekend als elektrofiel reageren met het gelithieerde methoxyalleen4a.29 De reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met het SAMP-hydrazon 79 geeft in Et2Oeen diastereomeer van hydrazine 80 met een hoog rendement (Schema 2.27, Tabel 2.3). Dereactie met alifatische SAMP-hydrazones 79e–g in THF geeft een lager rendement aan hetallenylisch hydrazine 80e–g. Bij reactie met de aromatische SAMP-hydrazones 79a–d, wordtdit hydrazine niet gevormd wanneer THF als solvent wordt gebruikt. Hierbij wordt eendiastereomeer van pyrroline 81 gevormd. Gefunctionaliseerde 3-pyrrolines zijn bouwstenen voorverschillende complexe moleculen. Een intramoleculaire cyclisatie van het hydrazine 80 metbehulp van 2 equivalenten n-BuLi, geeft in THF het pyrroline 81 (Schema 2.28). Een verderereactie van pyrroline 81 met methylchloorformiaat 82, gevolgd door katalytische hydrogenatie,zorgt voor het breken van de N -N -binding en de vorming van pyrroline 84 (Schema 2.29).De relatief onstabiele pyrrolines 84a, 84b, 84d werden bekomen met een rendement vanrespectievelijk 75%, 79% en 68%. De enantiomere overmaat van deze pyrrolines 84 bleek groterdan 95% te zijn. Het reactiemengsel bevat ook nog 2-methoxymethylpyrrolidine maar heteindproduct kan opgezuiverd worden via kolomchromatografie.39

•MeO

Li 1) -78°C, 2 u2) -20°C, 16 u

+ +N

OMe

N

R •MeO

NHR

N

OMe

N

OMe

N

MeO

R

6 equiv.

solventzie Tabel 2.3

4a 79 80 81

Schema 2.27 Stereoselectieve reactie van het gelithieerde methoxyalleen 4a met het SAMP-hydrazon79.39


Tabel 2.3 Reactie van SAMP-hydrazon 79 met gelithieerd methoxyalleen 4a in Et2O of THF.13,14,39

Solvent R Rendement 80 (%) Rendement 81 (%) de (%)Et2O Ph 80a (kwant.) - >99

β-naftyl 80b (kwant.) - >99p-MePh 80c (kwant.) - >99

p-MeOPh 80d (kwant.) - >99Et 80e (kwant.) - 93iPr 80f (kwant.) - 95

t-Bu 80g (kwant.) - 98THF Ph - 81a (88) >99

β-naftyl - 81b (76) >99p-MePh - 81c (79) >99

p-MeOPh - 81d (75) >99Et 80e (38) - >95iPr 80f (60) - >95

t-Bu 80g (50) - >95

2 equiv. n-BuLi

1) droge THF, -78°C, 2 u2) droge THF, -20°C, 16 u

•MeO

NHR

N

OMe

N

OMe

N

MeO

R

(94%, de = 98%)(93%, de > 99%)

80 81e81f

Schema 2.28 Omzetting van hydrazine 80 in pyrroline 81.13,39

N

OMe

N

MeO

R

N

OMe

N

MeO

RCO2Me H2, Raney Ni

MeOH, 50°C, 48 u, 50 bar

HN

MeO

R

(75%, ee > 95%)(79%, ee > 95%)(68%, ee > 95%)

THF, Tk, 30 min

1.2 equiv. ClCOOMe Cl

81

82

83 84a84b84d

Schema 2.29 Splitsing van de N -N -binding van pyrrolines 81.13,39

In Schema 2.30 wordt de reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met N -tosylimine 85tot allenylamine 86 weergegeven. Ozonolyse van allenylamine 86 geeft aanleiding tot hetovereenkomstige α-aminoester 87. Het allenylamine 86 cycliseert in de aanwezigheid van eenkatalytische hoeveelheid AgNO3 tot het dihydropyrroolderivaat 88. Door toevoeging van base


kan deze verbinding 88 omgezet worden tot het pyrroolderivaat 89 met eliminatie van detosylgroep. Zure hydrolyse van verbinding 88 levert pyrrolidinon 90.23,40

•OMe

PhHN

Ts

OMe

PhHN

Ts

O

N

OMe

Ph

TsNH

OMe

Ph

0.27 equiv. AgNO3

aceton, Tk, 3 u

O3

-78°C

1.5 equiv. KOt-Bu

DMSO, 50°C N

O

Ph

Ts

2N aq. H2SO4

1.3 equiv. (67%) (73%)

(93%)

THF,

(96%)(71%)

1) droge THF, -40 tot -20°C, 2 u2) H2O

•OMe

Li

+ NTs

Ph

4a 85 86 87

8889 90

∆

Schema 2.30 Synthese van allenylamine 86 en verdere reacties.23,40

Door reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met 6H -1,2-oxazine 91 wordt een5,6-dihydro-4H -1,2-oxazine 92 gevormd met een rendement van 45% (Schema 2.31). Er wordt18% bijproduct 93 gevormd door verdere reactie van adduct 92 op het oxazine 91. Dezereactie gebeurt met hoge stereoselectiviteit tot het trans,trans-isomeer.15,29

+ +1) droge THF, 78°C, 5 u

2) EtOH, -78°C tot T kON

Ph

EtOO

N

Ph

EtO

•

OMe

Li

ON

Ph

EtO

ON

OEt

Ph

•

OMe

(18%)10 equiv. trans,trans-

•

OMe

(45%)trans-4a 91 92 93

Schema 2.31 Reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met 6H -1,2-oxazine 91.15,29

Een manier om 2H -1,2-oxazinederivaten enantiomeer zuiver te bekomen, verloopt via een[3+3]-cyclisatie vertrekkende van een enantiomeer zuiver nitron. Het nitron 94 reageertmet een overmaat gelithieerd methoxyalleen 4a tot het intermediair hydroxylamine 95. Naquenchen met H2O en extractie met Et2O wordt dit overnacht in de aanwezigheid van eendroogmiddel gecycliseerd tot een scheidbaar mengsel van 3,6-dihydro-2H -1,2-oxazines (3S)-96en (3R)-96 met een diastereomere ratio van ongeveer 2:1.41


•

MeO Li

+

O

OO

O

OO

•

MeON

OHN

Ph

O

OO

•

MeON

OH

Ph

+

O

OO

MeON

O

Ph

(1S) - (1R) -

droge THF, -130 tot -80°C, 1.5 u

O

OO

MeON

O

Ph

(3S) - (3R) -

Et2O, Tk, overnacht

2.4 equiv.

(25%) (8%)

O

Ph

+

4a 94 9595

9696

Schema 2.32 Enantioselectieve synthese van 2H -1,2-oxazinederivaten 96.41

2.4.5 Nucleofiele additie aan nitrillen

Door reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met nitrillefuncties kunnen allenylimines gevormdworden. De verdere cyclisatie tot pyrrolen verloopt niet vlot. Schema 2.33 geeft de reactie vangelithieerd methoxyalleen 4a met nitril 97 tot allenylimine 98 weer. Allenylimine 98 cycliseerttot 3-methoxypyrroolderivaat 99 in de aanwezigheid van AgNO3.29

•

OMe

droge Et2O, -78°C, 4 uC Nt-Bu

NH

t-Bu

2.8 equiv.

0.2 equiv. AgNO3

2 equiv. K2CO3

MeCN, Tk, 17 u NH

OMe

t-Bu

(56%)(95%)

•

OMe

Li+

4a 97 98 99

Schema 2.33 Reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met nitril 97 en verdere cyclisatie tot3-methoxypyrroolderivaat 99.29,42

Het behandelen van gelithieerde alkoxyallenen 4 met een nitril en een carbonzuur geeft aanleidingtot het iminium ion 100, met intermediair 101 als mesomere vorm (Schema 2.34). Hierbijkrijgt het centrale koolstofatoom van de allenylgroep elektrofiele eigenschappen. Additie vaneen carbonzuur aan dit centrale koolstofatoom zorgt voor de vorming van intermediair 102.Hierbij wordt het ester omgelegd naar een amide waardoor het β-ketoenamide 103 bekomenwordt.7,42


Li•

OR1

1) R2CN2) R3COOH R3CO2

•

OR1

NH2

R2

OR1

NH2

R2

OR1

R2

OR1

HN

R2

O R3

O

O NH2

O

R3

4 100 101 102

103

Schema 2.34 Algemeen schema van de vorming van β-ketoenamides 103.7,42

2.4.6 Nucleofiele additie aan isocyanaten en isothiocyanaten

Gelithieerd methoxyalleen kan adderen aan alkylgesubstitueerde isocyanaten. Zo wordt hetadduct 105 gevormd door de reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met alkylisocyanaat104 te quenchen met NH4Cl (Schema 2.35). Adduct 105 wordt met AgOAc gecycliseerd tot hetfuranylideenamine 106.29,43

N C OiPr

1) droge THF, -100 tot -60°C2) aq. NH4Cl, -30°C

0.15 equiv. AgOAc

aceton, Tk, 1.5 u•

OMeHN

O

iPr

O

OMe

NiPr

(90%) (58%)

•

OMe

Li+

4a 104 105 106

Schema 2.35 Synthese van N -furanylideenamine 106.29,43

Ook isothiocyanaten 107 kunnen als elektrofiel fungeren. Het gevormde eindproducthangt sterk af van de alkylgroep op het isothiocyanaat. Zo geeft de reactie metmethylisothiocyanaat voornamelijk het pyrroolderivaat 108 (Schema 2.36), terwijl de reactiesmet cyclohexyl-, isopropyl- en methoxymethylisothiocyanaten hoofzakelijk aanleiding geven tot2,3-dihydropyridines 109.29,44

N C S

1) droge THF, -100 tot -70°C, 15 min2) 1.4 equiv. MeI, -70 tot 10°C3) CuBr, 45°C, 1.5 u

R1R2

N

OMe

SMeR2

R1NSMe

OMe

R2R1

+

R1, R2 = H, H; H, CH3; CH3, CH3; (CH2)5; H, H2C=CHOCH2

•

OMe

Li+

4a 107 108 109

Schema 2.36 Reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met isothiocyanaat 107 tot pyrroolderivaat108 en 2,3-dihydropyridine 109.29,44

Via een analoog reactiemechanisme kan ook 2-aza-1,3,5-trieen 111 gevormd worden. Debehandeling van 2-aza-1,3,5-trieen 111 met KOt-Bu in THF/DMSO, resulteert in de vorming


van azaheterocyclische verbindingen 112, 113, 114 en 115 (Schema 2.37). Methoxyalleen 3akan na lithiering een nucleofiele additie uitvoeren met isopropylisothiocyanaat. Vervolgensvindt een nucleofiele substitutie plaats op benzylbromide. Quenchen van het reactiemengselmet NH4Cl leidt tot de vorming van 1-aza-1,3,4-trieen 110. Dit isomeriseert bij verwarmingonder vacuum via een [1,5]-proton shift tot het 2-aza-1,3,5-trieen 111. Deze isomerisatie treedtechter in competitie met een intramoleculaire [1,5]-heterocyclisatie tot het overeenkomstigepyrroolderivaat 112. Bij reactie met KOt-Bu in THF/DMSO wordt een mengsel van volgendeverbindingen bekomen: 4,5-dihydro-3H -azepine 113, 3H -azepine 114, thiazoline 115 enpyrrool 112 in een verhouding van 44:14:20:22, bepaald aan de hand van 1H-NMR.45

•

OMe

1) 1.1 equiv. BuLi, droge THF/hexaan, -90 tot -50°C, 10 min2) 1 equiv. iPrN=C=S, -80 tot -30°C, 20 min3) 1.2 equiv. PhCH2Br, -80 tot 7°C, 65 min4) aq. NH4Cl •

OMe

S

N

OMe

S

N N

OMe

S

+

+

(23%) (5%)

Ph

(98%)

Ph

1) 55-60°C, 10 min2) 50-55°C, 5 min, 1 mmHg

Ph

1) 1.2 equiv. KOt-Bu THF/DMSO, -60 tot -26°C, 30 min2) H2O, -60°C

N

S Ph

MeO

(20%)

N

OMe

S Ph

(11%)

+ +

(9:1)

1.7 equiv.

S Ph

N

OMe

N

OMe

3a 110

111

112

112

113 114 115

Schema 2.37 Synthese van 2-aza-1,3,5-trieen 111 en mogelijke verdere reacties.45

Het mechanisme van de vorming van 4,5-dihydro-3H -azepine 113, 3H -azepine 114 en thiazoline115, uitgaande van 2-aza-1,3,5-trieen 111 wordt weergegeven in Schema 2.38. Deprotonering vande methylgroep aan het imine door KOt-Bu, levert carbanion 116. Dit carbanion wordt via eenspontane [1,7]-elektrocyclisatie omgezet in het azacycloheptadienyl anion 118. Dit intermediairgeeft via protontransfer aanleiding tot het 4,5-dihydro-3H -azepine 113, terwijl via eliminatievan het sulfide anion, het 3H -azepine 114 gevormd wordt. De vorming van deze eindproductentreedt echter in competitie met de synthese van thiazoline 115. KOt-Bu kan namelijk ookhet 2-aza-1,3,5-trieen 111 deprotoneren aan de benzylsubstituent op het zwavelatoom. Zo vindtcyclisatie van intermediair 119 plaats door intramoleculaire nucleofiele additie van het anion aanhet imine. De verdere reactie tot thiazoline 115 gebeurt via de intermediairen 120 en 121.45


OMe

S

N

+

Ph

1) 1.2 equiv. KOt-Bu THF/DMSO, -60 tot -26°C, 30 min2) H2O, -60°C

N

S Ph

MeO

KOt-Bu

OMe

S

N

Ph

N

S Ph

MeO

N

S Ph

MeO

K

S Ph

KOt-Bu

K

H2O - PhCH2S

N

OMe

S Ph

N

OMe

S Ph

N

OMe

S Ph

N

OMe

N

OMe

111

116 117 118

113 114

119 120 121

115

Schema 2.38 Mechanisme van de vorming van 4,5-dihydro-3H -azepine 113, 3H -azepine 114 en4,5-dihydro-1,3-thiazool 115, vertrekkende van 2-aza-1,3,5-trieen 111.45

In Schema 2.39 wordt de synthese van het pyridinederivaat 127 weergegeven, uitgaande vangelithieerd methoxyalleen 4a en methoxymethylisothiocyanaat 122. Alkylering met MeI leverthet intermediair 124, dat vlot isomeriseert tot het volledig geconjugeerd systeem 125. Hetiminoformiaat 125 vormt na reflux in tolueen via elektrocyclisatie het 2,3-dihydropyridine 126.Hieruit wordt methanol geelimineerd onder reflux door het toevoegen van HCl, waardoor hetpyridinederivaat 127 gevormd wordt.46,47

droge THF-90 tot -48°C, 10 min

N C S

•OMe

SLiN

MeO

•OMe

SMeN

MeO

OMe

SMe

MeON

OMe

SMe

MeON

OMe

SMeN

1.9 equiv. MeI

Tk, 40 min

aq. HCl

Et2O, , 1.5 u

- MeOH

[1,5]-H shift

MeO

(72%)

1.2 equiv.

(68%) (97%)

tolueen,

•OMe

Li

+

4a 122 123 124

125126127

∆ ∆

Schema 2.39 Synthese van 3-methoxy-2-(methylthio)pyridine 127.46,47


Wanneer de vorming van een thiofeen gewenst is, kan na additie van gelithieerd methoxyalleen4a op methylisothiocyanaat, KOt-Bu toevoegd worden (Schema 2.40). Opwarming van hetreactiemengsel leidt tot de thiofeenvorming en water wordt toegevoegd om het reactiemengselte quenchen. De aminovorm van het thiofeen 128 kan door de aanwezigheid van deelektronengevende methoxygroep tautomeriseren tot de iminovorm 129.16

•OMe

Li

1) 1 equiv. MeN=C=S, droge THF, -80 tot -70°C, 20 min2) 1 equiv. t-BuOK·t-BuOH DMSO, -40°C tot 30°C, 15 min3) H2O

(36%)

S

OMe

NHMe S

OMe

NMe

73 128 129

Schema 2.40 Reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met methylisothiocyanaat tot thiofeen.16

3 | Bespreking van de resultaten3.1 Synthese van 3-methoxy-1-propynHet doel van deze masterproef is de ontwikkeling van een opschaalbare syntheseroute voorgelithieerd methoxyalleen 4a via microreactortechnologie. Elke reactiestap wordt eerst in batchgeevalueerd, waarbij een volledige conversie en het vormen van heldere reactiemengsels beoogdwordt, om verstopping te vermijden bij de omschakeling naar een flow synthese. De koppelingvan de verschillende reactiestappen in flow zonder tussentijdse isolatie wordt nagestreefd(telescoping). De eerste stap in de synthese van gelithieerd methoxyalleen 4a is de methyleringvan propargylalcohol 1 op het zuurstofatoom (Schema 3.1). Mames et al. beschrijven dezereactie met water als solvent, waarbij NaOH als base en Me2SO4 als methyleringsreagensfungeert.18 In de verdere synthese volgt de isomerisatie van het 3-methoxy-1-propyn 2a tot hetmethoxyalleen 3a en de lithiering met n-BuLi. Aangezien n-BuLi heftig reageert in contactmet water en hierbij het ontvlambare butaangas gevormd wordt, werd voor de methylering vanpropargylalcohol 1 een verandering van solvent voorgesteld. Verschillende droge solventenwerden geevalueerd, namelijk THF, Et2O en DMF. Er werd hierbij gefocust op THF, vanwegede compatibiliteit en de minimale reactie met n-BuLi bij de beoogde temperaturen.48


neat, 70°C

0.8-1.2 equiv. n-BuLi

droge THF of Et2O0 tot -78°C

• OMe

Li

OHMe2SO4, NaOH

H2O

1 2a 3a 4a

Schema 3.1 Overzicht van de synthese tot gelithieerd methoxyalleen 4a.8–16,18,19

3.1.1 Methylering met MeI

De methylering van propargylalcohol 1 werd uitgevoerd met behulp van een base en eenmethyleringsreagens (Schema 3.2). Bovendien is de isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a totmethoxyalleen 3a basegekatalyseerd, waardoor er ook werd onderzocht of deze twee stappenachtereenvolgens met behulp van dezelfde base konden worden uitgevoerd. Er werden voorde methylering verschillende basen, methyleringsreagentia en solventen geevalueerd, waarbijeerst gefocust werd op het gebruik van methyljodide als methyleringsreagens, aangeziende methylering van propargylalcohol 1 met MeI reeds in THF werd gerapporteerd doorHergenrother et al.19

26

Hoofdstuk 3. Bespreking van de resultaten 27

OH OMe

base1 equiv. MeI

• OMedroog solvent,

base

1 2a 3a∆

Schema 3.2 Synthese van 3-methoxy-1-propyn 2a en verdere isomerisatie tot methoxyalleen 3a.

3.1.1.1 KOt-Bu

De meest toegepaste methode voor de isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen3a maakt gebruik van KOt-Bu als base.8,17 Om deze reden werd KOt-Bu als eerste base getestin de methylering van propargylalcohol 1 (Schema 3.2, Tabel 3.1).

De reactie van propargylalcohol 1 met MeI en poedervormig KOt-Bu in droge THF gaf eenuitstekende conversie naar 3-methoxy-1-propyn 2a (entry 1A, Tabel 3.1). Het KOt-Bu poederloste echter niet volledig op in THF, waardoor vermoed werd dat het gebruikte poeder onzuiverwas. Na wassen van het reactiemengsel met pekel, drogen van de organische fase en het opnieuwtoevoegen van een katalytische hoeveelheid KOt-Bu, werd onder refluxomstandigheden hetmethoxyalleen 3a gevormd (entry 1B, Tabel 3.1). Om de oplosbaarheid van het poedervormigeKOt-Bu na te gaan in andere solventen, werd dezelfde reactie ook uitgevoerd in Et2O en inDMF. In deze solventen was er respectievelijk een goede en een beperkte conversie tot het3-methoxy-1-propyn 2a (entry 2 en 3, Tabel 3.1). Isomerisatie tot het methoxyalleen 3a tradhierbij echter niet op. Aangezien deze reactiemengsels niet helder waren, werd niet verdernagegaan of de isomerisatie in deze solventen kon bewerkstelligd worden.

Tabel 3.1 Reactie van propargylalcohol 1 met KOt-Bu in batch.a

EntryKOt-Bu

Solvent Co-solventTijd Conversieb (%)

(equiv.) (u) 1 2a 3a1A 1.2c THF - 3 1 99 01Bd 0.1c THF - 3 0 4 962 1.2c Et2O - 8 8 92 03 1.2c DMF - 4 86 14 04 1.2e THF - 2 0 3 975f 1.2e THF - 2 0 4 96

6 1.2e THF1.2 equiv.18-kroon-6

2 22 77 1

7 1.2e THF 2% HMPT 2 1 94 58 1.2e THF 5% HMPA 1 0 95 59 1.2e THF 50% DMF 3 35 65 0

(a) Reactieomstandigheden: 1 equiv. MeI, reflux; (b) Bepaald op basis van1H-NMR; (c) Poeder; (d) Na wassen en drogen; (e) 1 M in THF; (f) Drukvat,70◦C


Vervolgens werd een oplossing van KOt-Bu in THF (1 M) getest, waarbij zonder tussentijdseopwerking het methoxyalleen 3a werd bekomen (entry 4, Tabel 3.1). De base vormde een heldereoplossing met het propargylalcohol 1 maar bij toevoeging van MeI werd het reactiemengseltroebel door de vorming van KI. Hierna werd een ander solvent gezocht, om verstoppingen doorde zoutkristallen in flow te voorkomen. KI loste op in DMF en NMP, maar deze solventenzijn niet geschikt omdat ze in een verdere reactiestap zelf zouden reageren met n-BuLi. Omhet K+-ion te complexeren, werd 18-kroon-6 toegevoegd (Fig. 3.1, entry 6, Tabel 3.1). Hetreactiemengsel was hierbij echter troebel en de conversie daalde sterk ten opzichte van deze vande analoge reactie zonder complexeringsreagens (entry 4, Tabel 3.1). Vervolgens werd getrachthet K+-ion te complexeren met behulp van HMPT, HMPA en DMF als co-solventen (entry 7-9,Tabel 3.1). De strategie van een complexeringsreagens werd verlaten aangezien er telkens eentroebel reactiemengsel waargenomen werd en een goede conversie naar het methoxyalleen 3averhinderd werd.

O

O

O

O

O

O

Fig. 3.1 Structuur van 18-kroon-6.

Met behulp van KOt-Bu als base werd propargylalcohol 1 gemethyleerd, waarna isomerisatieplaatsvond (entry 4, Tabel 3.1). Omdat er geen heldere reactiemengsels verkregen werden doorde vorming van KI, werden andere basen geevalueerd voor de methyleringsstap.

3.1.1.2 LiOt-Bu

Aangezien LiI in THF beter oplosbaar is dan KI, werd LiOt-Bu als base voor de methyleringvan propargylalcohol 1 geevalueerd (Schema 3.2, Tabel 3.2).49

De methylering van propargylalcohol 1 met MeI vertoonde een uitstekende conversie metLiOt-Bu als base en het reactiemengsel was hierbij licht troebel (entry 1, Tabel 3.2). Tochwerd de isomerisatie tot methoxyalleen 3a niet gekatalyseerd door LiOt-Bu. Om de reactie tothet methoxyalleen 3a te laten doorgaan, werd vervolgens geprobeerd om na de methyleringvan propargylalcohol 1 en een eventuele tussentijdse opwerking, een katalytische hoeveelheidKOt-Bu toe te voegen (entry 2 en 3, Tabel 3.2). In deze gevallen werd de isomerisatie nietdoor KOt-Bu bewerkstelligd. Bij complexatie van het K+-ion met 18-kroon-6 was er eenlicht troebele oplossing waar te nemen maar ging eveneens geen isomerisatie door (entry 4,Tabel 3.2). Ook bij het toevoegen van n-BuLi na de methylering, was er geen isomerisatie (entry5, Tabel 3.2). Er werd gesteld dat het Li+-ion de isomerisatie verhinderde, waardoor vervolgens12-kroon-4 (Fig. 3.2), EDTA en TMEDA geevalueerd werden als complexeringsreagentiavan het Li+-ion. De isomerisatie werd echter niet bevorderd door deze complexatie (entry7-11, Tabel 3.2) In sommige gevallen was er een daling van de relatieve hoeveelheid aan


3-methoxy-1-propyn 2a na een tweede reactiestap (entry 3, 7 en 8, Tabel 3.2). Dit kanverklaard worden door een slechte aansluiting van de bolkoeler die het verdampen van hetgevormde 3-methoxy-1-propyn 2a mogelijk maakte (Tb = 61◦C).

Tabel 3.2 Reactie van propargylalcohol 1 met LiOt-Bu in batch.a

Entry BaseComplexerings- Tijd Conversieb (%)

reagens (u) 1 2a 3a1 1.2 equiv. LiOt-Buc - 2 1 99 0

21.2 equiv. LiOt-Bud - 1 1 99 00.1 equiv. KOt-Buc - 1 1 99 0

3A 1.2 equiv. LiOt-Buc - 3 12 88 03Be 0.1 equiv. KOt-Buc - 4 28 72 0

41.2 equiv. LiOt-Buc - 1 6 94 00.15 equiv. KOt-Buc 0.15 equiv. 18-kroon-6 1 0 100 0

51.2 equiv. LiOt-Bud - 3 11 89 02.2 equiv. n-BuLif - 1 CRM

6g 1.2 equiv. LiOt-Bud - 1 3 97 0

71.4 equiv. LiOt-Bud - 3 5 95 0

0.4 equiv. 12-kroon-4 1 11 89 0

81.2 equiv. LiOt-Bud - 1 18 82 0

0.2 equiv. EDTA 1 37 63 09 1.2 equiv. LiOt-Bud 1.2 equiv. EDTA 3 25 75 0

101.2 equiv. LiOt-Buc - 1 0 100 0

0.2 equiv. TMEDA 1 0 100 011 1.2 equiv. LiOt-Bud 1.2 equiv. TMEDA 2 67 33 0

(a) Reactieomstandigheden: 1 equiv. MeI, droge THF, reflux; (b) Bepaald op basisvan 1H-NMR; (c) 1 M in THF; (d) 2.2 M in THF; (e) Na wassen en drogen; (f) 0◦C;(g) Drukvat, 110◦C

O

OO

O

Fig. 3.2 Structuur van 12-kroon-4.

Ten slotte werd getracht om met HMPT, HMPA en DMF als co-solvent de isomerisatie teverwezenlijken (Tabel 3.3). Ook dit bleek niet de oplossing te zijn.


Tabel 3.3 Evaluatie van co-solventen voor de reactie van propargylalcohol 1 met LiOt-Bu in batch.a

Entry Co-solventTijd Conversieb (%)(u) 1 2a 3a

1 2% HMPT 1 31 69 02 2% HMPA 2 4 96 0

3- 3 16 84 0

5% HMPA 2 11 89 04 2% DMF 3 2 98 0

(a) Reactieomstandigheden: 1.2 equiv. LiOt-Bu, 1equiv. MeI, droge THF, reflux; (b) Bepaald opbasis van 1H-NMR

LiOt-Bu bleek geschikt als base voor de methylering van propargylalcohol 1. De daaropvolgendeisomerisatiestap was echter problematisch en er werd geen conversie waargenomen met behulpvan LiOt-Bu of KOt-Bu, zelfs niet met tussentijdse opwerking, complexeringsreagens ofco-solvent. De koppeling van de reactiestappen in flow zou bij het gebruik van LiOt-Bu onderde geteste reactieomstandigheden dus niet mogelijk zijn.

3.1.1.3 NaOt-Bu

Vervolgens werd NaOt-Bu als base getest voor deze reactie (Schema 3.2, Tabel 3.4). De reactiemet NaOt-Bu in poedervorm ging goed door tot het 3-methoxy-1-propyn 2a (entry 1A,Tabel 3.4). Extractie met pekel, drogen en het toevoegen van een katalytische hoeveelheidNaOt-Bu, leidde niet tot de vorming van het methoxyalleen 3a (entry 1B, Tabel 3.4). Dereactie met een oplossing van NaOt-Bu in THF gaf ook een volledige methylering, maar geenisomerisatie als resultaat (entry 2, Tabel 3.4). De oplosbaarheid van NaI in THF is 0.068 mmolNaI per ml THF, wat onder deze reactieomstandigheden voor een troebel reactiemengselzorgde. Omdat dergelijke troebele reactiemengsels problemen geven in flow en omdat er geenisomerisatie optrad, werd de methylering met behulp van NaOt-Bu niet verder onderzocht.

Tabel 3.4 Reactie van propargylalcohol 1 met NaOt-Bu in batch.a

Entry BaseTijd Conversieb (%)(u) 1 2a 3a

1A 1.2 equiv. NaOt-Buc 2 1 99 01Bd 0.1 equiv. NaOt-Buc 1 0 100 02 1.2 equiv. NaOt-Bue 4 0 100 0

(a) Reactieomstandigheden: 1 equiv. MeI, droge THF,reflux; (b) Bepaald op basis van 1H-NMR; (c) Poeder; (d)Na wassen en drogen; (e) 2 M in THF


3.1.1.4 Et3N, n-BuLi, LiH en LiHMDS

Tot slot werden voor de methyleringsstap met MeI andere vaak gebruikte basen getest. Tabel 3.5geeft de geteste reactiecondities en de overeenkomstige resultaten weer (Schema 3.2). Bij hetuitvoeren van de reactie met Et3N, trad Et3N niet op als base maar als nucleofiel (entry 1,Tabel 3.5). Hierdoor werd het zout Et3MeN+I– gevormd en ging de methylering niet door.Aangezien in een verdere reactiestap n-BuLi zal gebruikt worden, werd ook deze base getestvoor de methylering van het propargylalcohol 1 (entry 2, Tabel 3.5), met het oog op eengekoppelde totaalsynthese. Dit gaf echter aanleiding tot een complex reactiemengsel. WanneerLiH als base werd aangewend, werd weliswaar een goede conversie tot 3-methoxy-1-propyn 2awaargenomen maar was het reactiemengsel troebel (entry 3, Tabel 3.5). De analoge reactie metLiHMDS gaf eveneens reactie tot het 3-methoxy-1-propyn 2a maar de conversie was iets lagerdan deze met LiH (entry 4, Tabel 3.5). Aangezien geen van voorgaande basen aanleiding gaf toteen helder reactiemengsel, werden deze basen niet verder geevalueerd voor de methylering vanpropargylalcohol 1 in flow.

Tabel 3.5 Reactie van propargylalcohol 1 met verschillende basen in batch.a

Entry BaseTijd Conversieb (%)(u) 1 2a 3a

1 1.2 equiv. Et3N 6 100 0 02 1.2 equiv. n-BuLic 2 CRM3 1.2 equiv. LiH 3 5 95 04 1.4 equiv. LiHMDS 2 17 83 0

(a) Reactieomstandigheden: 1 equiv. MeI, droge THF,reflux; (b) Bepaald op basis van 1H-NMR; (c) n-BuLi werdtoegevoegd bij 0◦C

3.1.2 Methylering met (TMS-)diazomethaan

Een ander veel gebruikt methyleringsreagens is diazomethaan. Dit methyleert carbonzuren vlottot de overeenkomstige methylesters. De methylering van alcoholen daarentegen vereist deaanwezigheid van een (lewis)zuur en werd onderzocht door Neeman et al. Deze reacties werdenuitgevoerd met behulp van de zure katalysator HBF4. Zo werden primaire alifatische alcoholenen sterisch niet gehinderde secundaire alcoholen omgezet tot het overeenkomstige methylethermet rendementen van 84 tot 98%.24 Diazomethaan is een zeer toxisch en ontvlambaarmethyleringsreagens. De synthese ervan werd reeds verwezenlijkt via MRT, wat de handelingvan CH2N2 veiliger maakt.50

Neeman et al. onderzochten onder andere de methylering van n-butanol (Schema 2.2). Dezeprocedure werd aangepast door het gebruik van een overmaat diazomethaan en geevalueerd voorde methylering van propargylalcohol 1. Tabel 3.6 geeft de in batch geteste reactiecondities en deresultaten weer. De reactiemengsels waren telkens helder en werden gedurende 1 of 2 uur op 0◦C


gehouden, waarna ze verder geroerd werden bij kamertemperatuur. Voor de methylering metHBF4 · OEt2 als zure katalysator werd een overmaat van 5 equivalenten diazomethaan gebruiktmaar werd het propargylalcohol 1 niet gemethyleerd (entry 1 en 2, Tabel 3.6). Vervolgens werdde katalytische werking van het lewiszuur BF3 · OEt2 voor deze reactie onderzocht. Ook onderdeze reactieomstandigheden werd het propargylalcohol 1 niet gemethyleerd (entry 3, Tabel 3.6).

Tabel 3.6 Reactie van propargylalcohol 1 met (TMS-)diazomethaan in Et2O in batch.

Entry KatalysatorMethylerings-

reagensT

(◦C)Tijd(u)

Conversiea (%)1 2a 3a

10.1 equiv.

5 equiv. CH2N20 1 100 0 0

HBF4 · OEt2 Tk on 100 0 0

21 equiv.

5 equiv. CH2N20 1 100 0 0

HBF4 · OEt2 Tk on 100 0 0

30.5 equiv.

5 equiv. CH2N20 2 100 0 0

BF3 · OEt2 Tk 2 100 0 0

40.1 equiv.

HBF4 · OEt22 equiv. TMSCHN2 0 2 42 58 0

50.5 equiv.

HBF4 · OEt22 equiv. TMSCHN2 0 4 31 69 0

6

0.5 equiv.BF3 · OEt2

2 equiv. TMSCHN2 0 4 30 70 0

1.1 equiv.KOt-Bub ∆ 1 79 0 21

(a) Bepaald op basis van 1H-NMR; (b) 1 M in THF

Een alternatief methyleringsreagens voor alcoholen is (trimethylsilyl)diazomethaan. Aoyama& Shioiri beschreven de methylering van 1-dodecanol met twee equivalenten TMSCHN2 en42% aq. HBF4 als katalysator. Dit resulteerde in het corresponderende methylether met eenrendement van 92%.51 Deze beschreven procedure in CH2Cl2 werd aangepast en geevalueerd inEt2O als solvent. Propargylalcohol 1 werd gemethyleerd met katalyse door HBF4 · OEt2 (entry4 en 5, Tabel 3.6). Ook BF3 · OEt2 werd getest als katalysator, waarbij de reactie 70% conversievertoonde (entry 6, Tabel 3.6). Het toevoegen van KOt-Bu leidde tot een troebel reactiemengsel.Na het verwarmen onder refluxomstandigheden, was er isomerisatie tot het methoxyalleen 3a.Omwille van de hoge kostprijs van TMSCHN2 en de minder goede conversie in vergelijking metMeI, werden deze reacties niet verder bestudeerd.

Een andere mogelijkheid voor de katalyse van de methylering van alcoholen met diazomethaanis het gebruik van zeolieten. Dit zijn kristallijne microporeuze natuurlijke of synthetischealuminiumsilicaten die hoofdzakelijk samengesteld zijn uit SiO4- en AlO4-tetraeders. Hunvoornaamste toepassing is het gebruik als ionenwisselaar om Ca2+- en Mg2+-ionen uit water


te verwijderen. De tweede grootste toepassing is het gebruik als katalysator in chemischeprocessen zoals fluid catalytic cracking en hydrokraking. Andere toepassingen van zeolieten zijnhet gebruik als adsorbens en als bodemverbeteraar.52

De methylering van n-butanol in de aanwezigheid van 49 wt% H+-zeoliet X werd gerapporteerddoor Takeuchi et al. Dit werd beschreven in benzeen als solvent bij 25◦C, waarbij er na 30minuten een rendement van 95% werd bekomen.53 Deze procedure werd geevalueerd met eenH+-zeoliet Y als heterogene katalysator (Schema 3.3, Tabel 3.7). Zeoliet X en Y hebben eenverschillende Si/Al-verhouding maar behoren tot dezelfde klasse en hebben een gelijkaardigestructuur. De reactiemengsels waren telkens helder en werden gedurende 2 of 3 uur op 0◦Cgehouden, waarna ze verder geroerd werden bij kamertemperatuur. Bij het gebruik van 49 wt%H+-zeoliet Y werd er slechts 5% conversie naar het 3-methoxy-1-propyn 2a waargenomen (entry1, Tabel 3.7). Het opdrijven van de hoeveelheid katalysator en de overmaat diazomethaan, gafeen kleine stijging in conversie tot 9% (entry 2, Tabel 3.7).

OMe

5 equiv. CH2N2

49 wt% zeoliet

Et2O

OH

1 2a

Schema 3.3 Reactie van propargylalcohol 1 met diazomethaan in batch.

Vervolgens werd getest of het drogen van de zeolieten aanleiding gaf tot een stijging inconversie. Zowel het vlamdrogen van de zeolieten als het overnacht drogen in de oven, had eenpositieve invloed op de conversie (entry 3 en 4, Tabel 3.7). Daarom werden voor alle volgendeexperimenten de zeolieten vooraf gedroogd. Vervolgens werden verschillende zeolieten gescreendvoor de methylering van het propargylalcohol 1. De reactie met de beste conversie was dezebij kamertemperatuur met H+-zeoliet Y CBV 760 als katalysator (entry 11, Tabel 3.7).Aangezien deze conversie slechts 14% bedroeg, werd diazomethaan niet verder geevalueerd alsmethyleringsreagens.


Tabel 3.7 Reactie van propargylalcohol 1 met diazomethaan in batch.

Entry KatalysatorDrogenzeoliet

T(◦C)

Tijd(u)

Conversiea (%)1 2a

1Zeoliet Y

-0 2 100 0

CBV 720 Tk 2 95 5

2b Zeoliet Yc- 0 1 91 9

CBV 720

3Zeoliet Y

Vlamdrogen 0 3 93 7CBV 720

4Zeoliet Y

Oven0 3 95 5

CBV 720 Tk 3 93 7

5Zeoliet ZSM-5

Oven 0 3 97 3CBV 3020E

6Zeoliet ZSM-5 Oven +

vlamdrogen0 2 96 4

CBV 3020E Tk on 95 5

7Zeoliet β Oven +

vlamdrogen0 2 96 4

CP 814E* Tk on 95 5

8Zeoliet Y Oven +

vlamdrogen0 2 90 10

CBV 500

9Mordeniet Oven +

vlamdrogen0 2 94 6

CDV 21A

10Zeoliet Y Oven +

vlamdrogen0 3 88 12

CBV 760

11Zeoliet Y Oven +

vlamdrogenTk 3 86 14

CBV 760

(a) Bepaald op basis van 1H-NMR; (b) 7 equiv. CH2N2; (c) 75 wt%

3.1.3 Methylering met dimethylcarbonaat en methyltriflaat

Dimethylcarbonaat (DMC) is een biodegradeerbaar methyleringsreagens dat door Gadge etal. gebruikt werd voor de methylering van fenol.54 Deze reactie werd gerapporteerd met eenrendement van 94% in DMF als solvent. DMF is echter niet geschikt voor de koppeling vande verschillende reactiestappen aangezien het met gelithieerd methoxyalleen 4a zou kunnenreageren. Ter controle werd de reactie in DMF nagegaan, waarbij propargylalcohol 1 voor 26%gemethyleerd werd (entry 1, Tabel 3.8). Dezelfde reactie in THF ging niet door (Schema 3.4,entry 2, Tabel 3.8). De methylering met DMC werd dan ook niet verder onderzocht.


OH OMe

4 equiv. MgO4 equiv. dimethylcarbonaat

MW, 170°C, 30 min

1 2a∆

Schema 3.4 Reactie van propargylalcohol 1 met DMC in batch.

Tabel 3.8 Reactie van propargylalcohol 1 met DMC in batch.

Entry SolventConversiea (%)

1 2a1 DMF 74 262 THF 100 0

(a) Bepaald op basis van 1H-NMR

De methyleringsstap werd vervolgens geevalueerd met methyltriflaat in combinatie metKOt-Bu als base (Schema 3.5). Het ruw reactiemengsel bevatte 3% propargylalcohol 1, 84%3-methoxy-1-propyn 2a en 13% methoxyalleen 3a. De vorming van het 3-methoxy-1-propyn 2aging dus goed door maar omwille van de beperkte isomerisatie en het troebele reactiemengsel,werd een ander methyleringsreagens gezocht voor de methyleringsstap.

OH OMe

1.2 equiv. KOt-Bu1 equiv. CF3SO3CH3

• OMedroge THF, , 1 u

base

1 2a 3a∆

Schema 3.5 Reactie van propargylalcohol 1 met methyltriflaat in batch.

3.1.4 Methylering met Me2SO4

Tot slot werd dimethylsulfaat als methyleringsreagens geevalueerd. De reactie werduitgevoerd in droge THF met KOt-Bu als base (Schema 3.6). Het reactiemengsel bevatte5% 3-methoxy-1-propyn 2a en 95% methoxyalleen 3a. Me2SO4 bleek dus een geschiktmethyleringsreagens te zijn voor deze reactie. Alhoewel ook de isomerisatie plaatsvond, werdMe2SO4 niet verder gebruikt in combinatie met KOt-Bu omdat een troebel reactiemengselgevormd werd.

OH OMe

1.2 equiv. KOt-Bu0.5 equiv. Me2SO4

• OMedroge THF, , 1 u

base

1 2a 3a∆

Schema 3.6 Reactie van propargylalcohol 1 met dimethylsulfaat in batch.

De methylering van propargylalcohol 1 is niet de essentiele reactiestap in de synthese vangelithieerd methoxyalleen 4a om in flow uit te voeren. Er werd beslist om de synthese van


3-methoxy-1-propyn 2a in batch uit te voeren volgens de procedure van Mames et al.18 Dezeprocedure werd verder geoptimaliseerd, waarna het 3-methoxy-1-propyn 2a opgezuiverd engedroogd werd (Schema 3.7, Tabel 3.9). Tijdens de reactie werden 2 fasen gevormd en werd hetreactiemengsel troebel. Het 3-methoxy-1-propyn 2a was aanwezig in beide fasen. De optimalereactiecondities werden bekomen door het gebruik van 1.2 equiv. NaOH en 1 equiv. Me2SO4(entry 5, Tabel 3.9). Het 3-methoxy-1-propyn 2a werd hierbij opgezuiverd met een rendementvan 93%.

OH OMeNaOH, Me2SO4

H2O, 50-60°C

1 2a

Schema 3.7 Synthese van 3-methoxy-1-propyn 2a in water in batch.

Tabel 3.9 Synthese van 3-methoxy-1-propyn 2a in water in batch.

EntryNaOH

(equiv.)Me2SO4(equiv.)

Tijd(u)

Conversiea (%)1 2a

1 1.2 0.5 2 42 58

2 1.20.5 3.5 55 45

+ 0.2 + 0.5 48 52+ 0.3 + 2 6 94

3 1.2 1 1 8 924 2.75 1 1 13 875 1.2 1 2 5 95 (93)b

(a) Bepaald op basis van 1H-NMR; (b) Rendement staat tussenhaakjes

De methylering van propargylalcohol 1 met MeI of Me2SO4 als methyleringsreagens ging goeddoor in THF. Met KOt-Bu als base isomeriseerde 3-methoxy-1-propyn 2a binnen het uur ookverder naar het methoxyalleen 3a. Het reactiemengsel was echter troebel, zodat een flow reactorzou verstoppen. Het gebruiken van NaOt-Bu gaf reactie tot het 3-methoxy-1-propyn 2a maarleidde eveneens tot een troebel reactiemengsel. Bij het aanwenden van LiOt-Bu als base was hetreactiemengsel opmerkelijk minder troebel maar ook hierbij ging enkel de methylering door. Devorming van het methoxyalleen 3a kon ook niet verwezenlijkt worden door het nadien toevoegenvan KOt-Bu. Ten slotte werden diazomethaan en dimethylcarbonaat als methyleringsreagentiagetest maar hierbij werd geen goede conversie bekomen. Er werd besloten om de synthese van3-methoxy-1-propyn 2a in batch uit te voeren, waarbij propargylalcohol 1 in water gemethyleerdwerd met behulp van Me2SO4 en NaOH.


3.2 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn tot methoxyalleen3.2.1 Experimenten in batch

De isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a werd uitgevoerd met KOt-Buals base volgens de procedure van Anderson et al. (Schema 3.8).17 De reactie vertoonde binnenhet uur een conversie van 98% (Tabel 3.10). Aangezien het reactiemengsel troebel was, werd hetvisueel geevalueerd bij verschillende concentraties aan 3-methoxy-1-propyn 2a en werd hierbijeveneens nagegaan of de conversie bij verdunning hoog bleef. De verschillende reactiemengselswaren telkens troebel maar leken visueel verpompbaar. Hoe verdunder het reactiemengsel,hoe minder troebel, terwijl de conversie 98% bleef. De isomerisatie ging ook door bijkamertemperatuur maar de conversie was hierbij lager dan onder refluxomstandigheden.

OMe • OMe0.1 equiv. KOt-Bu

droge THF, , 1 u

2a 3a∆

Schema 3.8 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a in batch.

Tabel 3.10 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a in batch.

EntryConcentratie

TTijd(u)

Conversiea (%)2a (M) 2a 3a

1 5.4 ∆ 1 2 982 3.7 ∆ 1 2 983 3.0 ∆ 1 2 984 1.0 ∆ 1 2 985 3.0 Tk 7 63 376 1.0 Tk 7 88 12


De isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a wordt ook beschreven metNaOMe als base (Schema 2.5).26 Het poedervormige NaOMe loste echter onvoldoende op indroge THF en de gerapporteerde conversie door Hine et al. was lager dan deze van de proceduremet KOt-Bu, waardoor deze laatste geprefereerd werd.

3.2.2 Experimenten in flow

Als eerste werd een tubereactor overwogen voor de isomerisatie tot het methoxyalleen 3a.KOt-Bu en 3-methoxy-1-propyn 2a werden via spuitpompen in het systeem gepompt en via eenT-stuk samengebracht in een tubereactor (Schema 3.9). De verschillende geteste reactieconditiesworden weergegeven in Tabel 3.11. Initieel werd 3-methoxy-1-propyn 2a met een concentratievan 10 M verpompt, waardoor de concentratie in de tubereactor 5 M was. Bij 50◦C werd ergasvorming waargenomen (entry 1, Tabel 3.11). Aangezien dit ook waargenomen werd bij het


voorspoelen van de reactor, bevond THF zich deels in de gasfase. Om dit te vermijden werd detemperatuur verlaagd naar 35◦C en kamertemperatuur, wat aanleiding gaf tot verstopping vande reactor (entry 2 en 3, Tabel 3.11).

0.1 equiv. KOt-Bu1 M in droge THF

OMe

T (°C)

C2a M in droge THF• OMe

2a

3a

Schema 3.9 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a in flow met behulp vanspuitpompen en een tubereactor.

Om de afzetting van partikels op de wand van de reactor te verminderen, werd besloten omsneller te pompen. Hierbij kan de verblijftijd verkort worden (entry 4, Tabel 3.11) of constantgehouden worden door de reactor te verlengen (entry 5, Tabel 3.11). De diameter van de reactorwerd hierbij verbreed naar 1 mm. Aangezien er opnieuw verstopping optrad in de reactor, werdde concentratie aan 3-methoxy-1-propyn 2a verlaagd en werd de reactietemperatuur verhoogdnaar 40◦C (entry 6, Tabel 3.11). Om verstopping in het T-stuk te vermijden werd voor alledaaropvolgende experimenten ook het T-stuk in het oliebad verwarmd (entry 7, Tabel 3.11).Ook onder deze reactieomstandigheden was er nogmaals verstopping.

Tabel 3.11 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a in flow met behulp vanspuitpompen en een tubereactor.

EntryC2a RT IV Φ FR2a/ FRT T Conversiea

Opmerkingen(M) (min) (ml) (mm) FRKOt-Bu (ml/min) (◦C) 3a (%)

1 10 15 0.25 0.5 1 0.017 50 - Gasvorming2 10 15 0.25 0.5 1 0.017 35 - Verstopping3 10 15 0.25 0.5 1 0.017 Tk - Verstopping4 10 7.5 0.25 0.5 1 0.033 Tk - Verstopping5 10 15 1.6 1.0 1 0.107 Tk - Verstopping6 1.11 15 1.6 1.0 9 0.107 40 - Verstopping

7 1.11 15 1.6 1.0 9 0.107 40 -T-stuk in oliebad

Verstopping8 1.11 15 1.6 1.0 9 0.107 40 43 Sonicatie9 2.5 15 1.6 1.0 4 0.107 40 93 Sonicatie

10 2.5 15 1.6 1.0 4 0.107 50 97Sonicatie

Gasvorming

11 2.5 10 1.6 1.0 4 0.160 50 80Sonicatie

Gasvorming


Om de accumulatie van vaste partikels te voorkomen, werd sonicatie toegepast. Verstopping


werd vermeden door deze ultrasone golven in het oliebad (entry 8, Tabel 3.11). Vervolgens werdde relatieve flow rate van 3-methoxy-1-propyn 2a ten opzichte van KOt-Bu verlaagd van 9 naar4 (entry 9, Tabel 3.11). Dit wil zeggen dat het verschil tussen de debieten van beide reagentiaverkleind werd, wat een positief effect had op de conversie (43% vs. 93%). Het verhogen van detemperatuur naar 50◦C resulteerde in een uitstekende conversie van 97% maar zorgde ook voorgasvorming (entry 10, Tabel 3.11). Ten slotte werd de verblijftijd verlaagd naar 10 minuten, maarhierbij was de conversie onvoldoende (entry 11, Tabel 3.11). Een temperatuur van 50◦C en eenverblijftijd van 15 minuten gaven aanleiding tot de beste conversie (97%, entry 10, Tabel 3.11).Hierbij was er echter gasvorming en werd gebruik gemaakt van sonicatie om verstoppingen tevoorkomen.

Verstoppingen werden in de voorgaande experimenten veroorzaakt door de vorming vanKOH-partikels. Deze partikels werden gevormd door de reactie van KOt-Bu met water. Om ditte vermijden, werden zowel de glazen spuiten als de tubereactor uitgebreid voorgespoeld metdroge THF. Aangezien spuitpompen geen hoge druk aankunnen en de accumulatie van dezedeeltjes gemakkelijk voor verstopping zorgt, werden de reagentia in de volgende experimentenverpompt via het Uniqsis pompsysteem. Deze HPLC-pompen zijn werkzaam tot een druk van25 bar.

Voor de verdere reactie van het gevormde methoxyalleen 3a met n-butyllithium, zal hetreactiemengsel tot 0◦C moeten worden afgekoeld. Daarom werd getest of het reactiemengseldoor afkoeling niet voor verstopping zorgde. Bovendien werd een check valve toegevoegd nade eerste reactor (Schema 3.10). Deze check valve is een terugslagklep met een veer en werdhier gebruikt om gasvorming te onderdrukken en om bij een latere koppeling met n-BuLi destromingsrichting te garanderen.

50°C

• OMe0°C

RT1 = 15 minIV1 = 5 mlφ1 = 1 mm

FRT = 0.333 ml/min

RT2 = 36 sIV2 = 0.2 ml

φ2 = 0.508 mm

0.1 equiv. KOt-BuCKOt-Bu M in droge THF

OMe

2.5 M in droge THF

2a

3a

Schema 3.10 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a in flow met behulp vanHPLC-pompen en een tubereactor.

De pomp die gebruikt werd om de KOt-Bu-oplossing te verpompen, raakte verstopt. Aangeziener bij het aanmaken van een 0.5 M KOt-Bu-oplossing, neerslagvorming werd waargenomen, werdde onverdunde oplossing (1 M) gebruikt en werd het KOt-Bu opgezogen via een filter. Ook ditkon de verstopping van de pomp niet verhelpen.

Om dit te voorkomen, werd gebruik gemaakt van een sample loop (Schema 3.11, Tabel 3.12).Deze bevond zich tussen de pomp en de tubereactor en werd met een bepaald volume KOt-Bu


gevuld via een zeswegskraan. Aan de aanzuigleiding van de pomp werd droge THF aangesloten,die aan het ingestelde debiet KOt-Bu in de reactor pompte. Op deze manier werd het rechtstreekscontact tussen KOt-Bu en de pomp vermeden.

• OMe0°C

RT1 = 15 minIV1

φ1 = 1 mmFRT = 0.333 ml/min

RT2 = 36 sIV2 = 0.2 ml

φ2 = 0.508 mm

0.1 equiv. KOt-BuCKOt-Bu M in droge THF

IVSL = 2 ml

T1droge THF

OMe

C2a M in droge THF

SL

2a

3a

Schema 3.11 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a in flow met behulp vanHPLC-pompen en een tubereactor.

Tabel 3.12 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a in flow met behulp vanHPLC-pompen en een tubereactor.

EntryC2a CKOt-Bu FR2a/ T1 IV1 Opmerkingen(M) (M) FRKOt-Bu (◦C) (ml)

1 2.5 1 4 50 10 Verstopping in en na T-stuk

2 2.5 1 4 50 10SonicatieVerstopping in en na T-stuk

3 2.5 0.5 2 50 5 Verstopping in en na T-stuk

4 2.5 0.5 2 50 10SonicatieVerstopping in en na T-stuk

5 1.25 0.5 4 50 10SonicatieVerstopping in en na T-stuk

6 1.25 0.5 4 50 10SonicatieVerstopping na Y-stukConversiea = 100%

7 1.25 0.5 4 80 10P = 5.2 bar i.p.v. check valveSonicatieVerstopping na T-stuk


Onder de geteste reactiecondities was er geen gasvorming waar te nemen en vond deverstopping plaats in en na het T-stuk (entry 1, Tabel 3.12). Om de accumulatie van deeltjeste vermijden, werd sonicatie toegepast, hetgeen eveneens geen oplossing kon bieden (entry2, Tabel 3.12). Bij het verlagen van de concentratie van KOt-Bu van 1 naar 0.5 M, was ernog steeds verstopping in en na het T-stuk (entry 3 en 4, Tabel 3.12). Vervolgens werd de


concentratie van 3-methoxy-1-propyn 2a verlaagd maar ook onder deze reactieomstandighedentrad er verstopping op (entry 5, Tabel 3.12). Ook het gebruik van een Y-stuk kon verstoppingniet voorkomen (entry 6, Tabel 3.12). Het uitvoeren van de reactie bij 80◦C en 5.2 bar leverdeeveneens verstopping na het T-stuk (entry 7, Tabel 3.12).

Aangezien de peristaltische pompen van het Vapourtec E-series systeem afgestemd zijn op hetverpompen van suspensies, werd getest of het aanwenden van dit pompsysteem kon helpen omverstoppingen te voorkomen. Ook hierbij werd gebruik gemaakt van een sample loop omdat detubing van de pompen chemisch niet resistent is tegen KOt-Bu (Schema 3.12).

• OMe0°C

RT1 = 15 minφ1 = 2 mmIV1, FRT

IV2, φ2

0.1 equiv. KOt-Bu0.5 M in droge THF

φSL = 1 mmIVSL

50°C

droge THF

OMe

1.25 M in droge THF

SL

2a

3a

Schema 3.12 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a in flow met behulp vanperistaltische pompen en een tubereactor.

Fig. 3.3 Voorstelling van een peristaltische pomp.55

Initieel werd een reactor met een interne diameter van 1 mm gebruikt. Aangezien dit leiddetot verstopping (entry 1, Tabel 3.13), werd voor de verdere reacties de interne diameter vande reactor verbreed naar 2 mm. Omdat bij het gebruik van deze bredere reactor toch nogverstopping waargenomen werd in het T-stuk (entry 2, Tabel 3.13), werd vervolgens een5-poort mengeenheid gebruikt, die ten opzichte van een T-stuk een groter intern volume heeft.Na eveneens verstopping van deze 5-poort mengeenheid (entry 3, Tabel 3.13), werd sonicatietoegepast om het samenklitten van de KOH-partikels te vermijden (entry 4, Tabel 3.13). Onderdeze reactieomstandigheden kon gedurende 45 minuten gepompt worden maar was er wel eenperiodieke drukopbouw tot 8 bar.


Tabel 3.13 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a in flow met behulp vanperistaltische pompen en een tubereactor.

EntryMeng-eenheid

IVSL

(ml)IV1

(ml)IV2

(ml)Φ2

(mm)FRT

(ml/min)Conversiea

3a (%)Opmerkingen

1 T-stuk 5 10 0.2 0.508 0.666 -Φ1 = 1 mmGeen gasvormingVerstopping in reactor 1

2 T-stuk 5 10 0.2 0.508 0.666 -SonicatieGeen gasvormingVerstopping in T-stuk

3 5-poort 5 10 0.2 0.508 0.666 -Geen gasvormingVerstopping in 5-poort

4 5-poort 5 10 0.2 0.508 0.666 97

SonicatieGasvormingPeriodieke drukopbouwtot 8 bar (45 min)

5 5-poort 15 10 0.2 0.508 0.666 -SonicatieGasvormingVerstopping in en na 5-poort

6 5-poort 15 40 0.2 0.508 2.666 -GasvormingVerstopping in check valveen koppelstuk

7 5-poort 15 40 2.67 2 2.666 98GasvormingVerstopping in check valveen 5-poort

8 5-poort 15 40 2.67 2 2.666 98

Geen check valveVeel gasvormingPeriodieke drukopbouwtot 4.9 bar

9 5-poort 15 40 2.67 2 2.666 99T1 = 45◦CGasvormingPmax = 1.5 bar


Vervolgens werd een grotere sample loop ingeschakeld om het proces langer te kunnen opvolgen(entry 5, Tabel 3.13). Omdat er bij deze poging wel verstopping optrad, werd beslist om dereactor te verlengen zodat er sneller gepompt kon worden (entry 6, Tabel 3.13). Deze keertrad er verstopping op in de check valve en in het koppelstuk tussen de eerste en de tweedereactor. Om deze reden werd het koppelstuk vervangen door een koppelstuk waarin geen interne


vernauwing aanwezig is en werd de diameter van de tweede reactor verbreed naar 2 mm omverdere verstoppingen te voorkomen (entry 7, Tabel 3.13). Dit experiment vertoonde verstoppingin de check valve, waarna deze weggelaten werd. Vervolgens kon er 45 minuten lang gepomptworden maar werd er veel gas gevormd (entry 8, Tabel 3.13). Deze gasvorming werd sterkverminderd door het uitvoeren van de isomerisatie bij 45◦C (entry 9, Tabel 3.13). Ondanks hetfeit dat de uitgaande oplossing troebel was, ging deze reactie door zonder verstoppingen en meteen uitstekende conversie van 99%.

3.3 Lithiering van methoxyalleen en aanval op een elektrofiel3.3.1 Experimenten in batch

De volgende stap in de synthese van gelithieerd methoxyalleen 4a is de lithiering vanmethoxyalleen 3a met n-BuLi. Deze lithiering kan echter moeilijk geanalyseerd wordenvia 1H-NMR. Door het gevormde gelithieerd methoxyalleen 4a te laten reageren met eenelektrofiel, werd een eenvoudigere analyse mogelijk gemaakt. In Schema 3.13 wordt weergegevenhoe methoxyalleen 3a, gesynthetiseerd in flow (entry 7, Tabel 3.13), vervolgens in batch werdgelithieerd en gedeutereerd. Er was na reactie nog 2% 3-methoxy-1-propyn 2a in de oplossingaanwezig. De overige 98% methoxyalleen 3a werd volledig omgezet naar de gedeutereerde vorm5.

• OMe1.1 equiv. n-BuLi

THF, 0°C, 20 min • OMe

Li overmaat D2O

0°C • OMe

D

3a 4a 5

Schema 3.13 Lithiering en deuterering van methoxyalleen 3a in batch.

De derivatisatie van gelithieerd methoxyalleen 4a werd geevalueerd in batch, waarbij ook defysische eigenschappen van de reactiemengsels werden nagegaan (Schema 3.14). Tabel 3.14toont dat de reactie met n-BuBr een goede conversie gaf (entry 1, Tabel 3.14). Aan dit troebelreactiemengsel werd water toegevoegd, waarna het driemaal geextraheerd werd met Et2O. Deorganische fase werd gedroogd met MgSO4, wat vervolgens afgefiltreerd werd. Na het indampenvan het solvent, werd via analyse met 1H-NMR geen eindproduct 6 meer waargenomen. Omdeze reden werd de synthese van dit derivaat niet verder geevalueerd.

Na het uitvoeren van de reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met acetofenon, werddit troebel reactiemengsel op een analoge manier opgewerkt. Tijdens de opzuivering viakolomchromatografie werd het derivaat 35d echter afgebroken op silica. Analyse via 13C-NMRtoonde de aanwezigheid van een α,β-onverzadigde carbonylverbinding, waardoor kan vermoedworden dat het eindproduct gehydrolyseerd is, naar analogie met de zure hydrolyse weergegevenin Schema 2.21.


OMe0.1 equiv. KOt-Bu

• OMeTHF, , 1 u

1 equiv. n-BuBr

0°C• OMe

Li

1 equiv. acetofenon0°C

• OMe

1.1 equiv. n-BuLi

0°C, 10 min • OMe

HO

2a 3a 4a 6a

35d

∆

Schema 3.14 Synthese van gelithieerd methoxyalleen 4a en verdere derivatisatie in batch.

Tabel 3.14 Synthese van gelithieerd methoxyalleen 4a en verdere derivatisatie in batch.

Entry ElConversiea (%)2a 3a 6a of 35d

1 n-BuBr 3 11 862 Acetofenon 9 36 55


3.3.2 Lithiering in flow

Voor de synthese van gelithieerd methoxyalleen 4a in flow werd gestart van de optimale conditiesvan de isomerisatie met behulp van het Vapourtec E-series systeem (entry 9, Tabel 3.13).Aangezien de tubing van de pompen chemisch niet resistent is tegen n-BuLi, werd dit reagensaan de tweede reactor gedoseerd met behulp van een spuitpomp (Schema 3.15). Het gelithieerdmethoxyalleen 4a werd opgevangen in een overmaat elektrofiel, waarmee het reageerde bijkamertemperatuur. Analyse van een staal leverde de weergegeven conversies (Tabel 3.15).

• OMe

φ1 = 2 mmIV1 = 40 ml

RT1

RT2, IV20.1 equiv. KOt-Bu

0.5 M in droge THF

45°C

droge THF

OMe

1.25 M in droge THF• OMe

droge THF

Li

T2

n-BuLi

• OMe

DD2O

O

• OMe

OH

SL

2a

3a

4a 5

7b

59b

Schema 3.15 Lithiering van methoxyalleen 3a in flow en derivatisatie.


De lithiering van het in situ gevormde methoxyalleen 3a werd uitgevoerd bij 0◦C maar bijanalyse via 1H-NMR werd nog 10% 3-methoxy-1-propyn 2a waargenomen (entry 1, Tabel 3.15).Om deze reden werd de reactie herhaald met een langere verblijftijd (20 min vs. 15 min) in deeerste reactor voor de isomerisatie tot het methoxyalleen 3a (entry 2, Tabel 3.15). Hierbij wasnog 8% 3-methoxy-1-propyn 2a aanwezig, waarna eerst verder onderzocht werd of de lithieringkon verbeterd worden. Het gebruik van 1.2 equivalenten n-BuLi vertoonde een duidelijk beterelithiering bij het opvangen van het gelithieerd methoxyalleen 4a in D2O (92 % vs. 82%) (entry3, Tabel 3.15). Bij analyse via 1H-NMR na het uitvoeren van de lithiering bij -41◦C, werd eencomplex reactiemengsel waargenomen (entry 4, Tabel 3.15). Hierdoor werden de verdere reactiesuitgevoerd bij 0◦C. Vervolgens werd getracht de lithiering te verbeteren door de verblijftijd in detweede reactor te verlengen (entry 5, Tabel 3.15). Dit leidde niet tot een beter resultaat, waardoordit ook niet verder toegepast werd. Bij het quenchen van het gelithieerd methoxyalleen 4a metaceton 59b ging de lithiering beter door bij het gebruik van 1.2 in plaats van 1.1 equivalentenn-BuLi (entry 6-9 vs. entry 2, Tabel 3.15).

Tabel 3.15 Lithiering van methoxyalleen 3a in flow en derivatisatie.

EntryRT1 n-BuLi T2 RT2 IV2 El

Conversiea (%) LithieringOpmerkingen

(min) (equiv.) (◦C) (min) (ml) 2a 3a 5 of 7b (%)1 15 1.1 0 2.5 10 D2O 10 16 74 82 -2 20 1.1 0 3.2 10 59b 8 15 77 84 -3 20 1.2 0 3.2 10 D2O 10 7 83 92 -

4 20 1.2 -41 2.8 10 D2O CRM -Verstopping in enna 5-poort

5 20 1.2 0 6.6 20 D2O 11 9 80 90 -

6 20 1.2 0 3.1 10 59b 20 13 67 84Verstopping na50 min

7 20 1.2 0 3.2 10 59b 9 16 75 82 -8 30 1.2 0 4.5 10 59b 4 12 84 88 -

9 30 1.2 Tk 4.1 10 59b 5 13 82 86Verstopping in5-poort

10 20 1.4 0 2.8 10 59b 3 17 80 82 -11 20 1.4 0 2.5 10 59b 1 22 77 78 -12 20 1.4 0 2.8 10 59b 3 14 83 86 15 min staalname

13 20 1.4 0 2.8 10 59b 3 15 82 8512 min staalnameVerstopping


Om de resterende hoeveelheid 3-methoxy-1-propyn 2a te verminderen, werd de verblijftijd voorde isomerisatie verlengd (30 min vs. 20 min) (entry 8 en 9, Tabel 3.15). Dit zorgde echter voorverstopping aangezien hierbij trager gepompt werd. Om verstopping te vermijden, werd voor de


volgende experimenten opnieuw een verblijftijd van 20 minuten toegepast. Het vergroten van deovermaat n-BuLi (1.4 equiv. vs. 1.2 equiv.) had geen toename van de lithiering tot gevolg, maarzorgde wel voor meer eindproduct 7b (entry 10-13, Tabel 3.15). Hierbij werd een staal genomendoor het opvangen van het reactiemengsel in een kolf met aceton, dewelke op voorhand gedroogdwas met moleculaire zeven. Het staal werd vervolgens opgewerkt volgens de procedure van Hoffet al.9 Aan het reactiemengsel werd eerst water toegevoegd, waarna het driemaal geextraheerdwerd met Et2O. De organische fase werd gedroogd met MgSO4, wat vervolgens afgefiltreerdwerd. Na indampen van het solvent, werd een vacuumdestillatie met vigreuxkolom uitgevoerd.Het eindproduct was in de verschillende fracties aanwezig maar geen van de bekomen fractieswas zuiver, waardoor geen rendement kon bepaald worden. De gedestilleerde fracties blekenbovendien niet stabiel te zijn bij kamertemperatuur.

Bij de reactie van gelithieerd methoxyalleen 4a met aceton 59b, werd steeds minimum 12%methoxyalleen 3a waargenomen in het ruw reactiemengsel. Een mogelijke verklaring hiervoorligt in de deprotonering van aceton 59b op de α-positie, door gelithieerd methoxyalleen 4a.

De beste conversie tot het gedeutereerde derivaat 5 werd bekomen bij een verblijftijd van 20minuten voor de isomeristatie en door lithiering met 1.2 equiv. n-BuLi (entry 3, Tabel 3.15).De derivatisatie met aceton 59b als elektrofiel was optimaal met 1.4 equiv. n-BuLi (entry12, Tabel 3.15). Alhoewel de verhouding van de aanwezige hoeveelheid 3-methoxy-1-propyn2a ten opzichte van methoxyalleen 3a anders lag, bereikten de conversies van beide reactieshun maximum bij 83%. Verder onderzoek in flow is nog nodig voor het vinden van de optimalereactiecondities en het bekomen van een betere conversie.

Om de lithieringsstap te versnellen, werd geprobeerd om een complexeringsreagens toe te voegen(Schema 3.16, Tabel 3.16).48 Dit resulteerde bij het gebruik van TMEDA in een betere lithiering.Bij het samenpompen van n-BuLi en het complexeringsreagens trad er echter verstopping op.

RT1 = 20 minIV1 = 40 mlφ1 = 2 mm

RT2 = 6.6 minIV2 = 20 mlφ2 = 2.4 mm


45°C

droge THF

OMe


droge THF

0°C

1.2 equiv. n-BuLi

1.2 equiv. complexerings-

reagens

• OMe

Li

• OMe

DD2OSL

2a

3a

4a 5

Schema 3.16 Lithiering van methoxyalleen 3a in flow en deuterering.


Tabel 3.16 Lithiering van methoxyalleen 3a in flow en deuterering.

EntryComplexerings- Conversiea (%) Lithiering

Opmerkingenreagens 2a 3a 5 (%)

1 TMEDA 1 6 93 94Verstopping bijsamenpompen van n-BuLien TMEDA

2 HMPA - - - -Verstopping bijsamenpompen van n-BuLien HMPA


3.3.3 Derivatisatie in flow

De koppeling van de verschillende reactiestappen van isomerisatie tot derivatisatie, wordtweergegeven in Schema 3.17. De lithiering en de nucleofiele additie aan aceton 59b werdenbeide uitgevoerd bij kamertemperatuur. Deze procedure werd ook herhaald bij 0◦C. De derdereactor had een diameter van 2.4 mm maar de vernauwing van het T-stuk zorgde telkens voorverstopping.

• OMe

RT1 = 20 minIV1 = 40 mlφ1 = 2 mm

RT2 = 3.2 minIV2 = 10 mlφ2 = 2 mm


45°Cdroge

THF

OMe


droge THF

Li

T2

1.2 equiv. n-BuLi O• OMe

OH

RT3 = 6.1 minIV3 = 20 mlφ3 = 2.4 mm

T3

1.2 equiv.

SL

2a

3a4a

7b

59b

Schema 3.17 Lithiering van methoxyalleen 3a en nucleofiele additie aan aceton 59b in flow.

Tot slot kan gesteld worden dat de isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a met een verblijftijdvan 15 minuten een conversie van 99% vertoonde. De lithiering van het methoxyalleen 3a gaatdoor in flow maar vraagt nog verdere optimalisatie. Het gelithieerd methoxyalleen 4a kan hierbijook reageren met andere elektrofielen dan D2O en aceton 59b. Eens deze lithiering in flowgeoptimaliseerd is, kan ook de reactie met het elektrofiel in flow geevalueerd en geoptimaliseerdworden.

4 | Experimenteel deel4.1 Materiaal en methoden4.1.1 Droge solventen

Tetrahydrofuran (THF) werd gedroogd onder reflux in de aanwezigheid van natrium. Benzofenonwerd gebruikt als vochtindicator. Het droge solvent kleurt blauw en werd gedestilleerd voorgebruik.

4.1.2 Microreactoren

4.1.2.1 Spuitpompen

Voor de experimenten in flow die uitgevoerd werden met spuitpompen, bevonden de reagentiazich in glazen 10 ml of 25 ml Hamilton spuiten. Deze werden via een ETFE luer aangeslotenop PFA- of PTFE-tubing, waarin de reagentia gepompt werden door Chemyx Syringe pumps(type Fusion Classic of Fusion Touch) (Fig. 4.1). De Chemyx Fusion 100 Syringe Pump levertreproduceerbare debieten met een bereik van 0.0001 µl/min tot 102 ml/min.

Fig. 4.1 Chemyx Fusion 100 Syringe Pump.

4.1.2.2 Uniqsis pompsysteem

Daarnaast werd ook de Binary Pump Module van Uniqsis gebruikt voor het verpompen van dereagentia (Fig. 4.2). Deze HPLC-pompen kunnen een debiet van 0.01 tot 10 ml/min en een druktot 25 bar leveren. De reagentia worden verpompt via PTFE-tubing en kunnen ook toegediendworden via een sample loop, die via een zeswegskraan gevuld kan worden. De Binary PumpModule werd bediend via een gebruiksvriendelijke PC-software, waarbij continu de druk vanbeide pompen opgevolgd werd. Via deze interface werden onder andere de debieten ingesteld,de zeswegskraan bediend en kon ook snel gewisseld worden tussen het aanzuigen van reagens ofsolvent.

48

Hoofdstuk 4. Experimenteel deel 49

Fig. 4.2 Uniqsis Binary Pump Module.

4.1.2.3 Vapourtec E-series

Het Vapourtec E-series systeem is voorzien van peristaltische V-3 pompen die draaien aan eenvariabele rotatiesnelheid om een constant debiet te kunnen leveren. De pompen zijn werkzaamtot een druk van 10 bar en hebben een bereik in debiet van 0.1-10 ml/min. De peristaltischewerking laat het verpompen van suspensies toe. Er zijn twee soorten beschikbare tubing voor deV-3 pompen, die rood en blauw gekleurd zijn. Deze maken het verpompen van sterke zuren totorganometaalverbindingen mogelijk. Informatie over de chemische compatibiliteit van de tubingwerd meegegeven met de handleiding. Het systeem kan volledig bediend worden met behulp vaneen gebruiksvriendelijke software en is voorzien van een BPR met een aanpasbare druk. Hetsysteem is eveneens uitgerust met een verwarmingssysteem dat een reactor van PFA-tubing tot150◦C kan opwarmen met behulp van een luchtstroom. De temperatuur wordt continu gemetenaan de reactorwand en gemonitord om deze te kunnen aanpassen aan de ingestelde temperatuur.Er zijn reactoren met volumes van 2, 5 en 10 ml beschikbaar, die gemakkelijk en snel aan tesluiten zijn.

Fig. 4.3 Vapourtec E-Series Flow Chemistry System.


4.1.2.4 Overige onderdelen

De 5-poort mengeenheid is gemaakt uit PEEK en kan een druk tot 69 bar aan (Fig. 4.4). Demengkamer heeft een intern volume van 22.3 µl en een doorgang van 1 mm. Ze wordt gebruiktom vloeistofstromen samen te brengen of te splitsen.

Fig. 4.4 Voorstelling van een 5-poort mengeenheid.

Een eenwegkraan werd gebruikt om op een snelle manier een vloeistofstroom te onderbrekenen kan een maximale druk van 34 bar aan (Fig. 4.5). De verpompte vloeistof komt in contactmet het materiaal dat de binnenzijde van de eenwegkraan bekleedt. De eenwegkraan bestaandeuit PEEK heeft een doorgang met een diameter van 1 mm. Voor het verpompen van n-BuLiis echter een ETFE eenwegkraan nodig om chemische compatibiliteit te garanderen. Deze heefteen doorgang van 0.50 mm.

Fig. 4.5 Voorstelling van eenwegkranen uit PEEK (links) en ETFE (rechts).

Een ETFE koppelstuk dat een druk tot 69 bar aankan, werd gebruikt om twee reactoren inserie te verbinden (Fig. 4.6). Dit koppelstuk heeft een doorgang met een diameter van 0.75 mm.Er werd echter ook gebruik gemaakt van een koppelstuk zonder interne vernauwing.

Fig. 4.6 Voorstelling van een koppelstuk met (links) en zonder interne vernauwing (rechts).

De gebruikte tubing met een interne diameter van 1 mm heeft een wanddikte van 0.30 mm.Er werd ook tubing aangewend met een interne diameter van 2 mm en een wanddikte van 0.50mm. Een derde soort tubing was deze met een interne diameter van 2.4 mm en een wanddiktevan 0.40 mm. Deze drie varianten PTFE-tubing en kunnen een druk aan van respectievelijk 84,70 en 46 bar en temperaturen van -200◦C tot 260◦C. De PFA-tubing in de reactoren van hetVapourtec E-series systeem heeft een interne diameter van 1 mm.

Een T-stuk werd gebruikt om twee vloeistofstromen samen te brengen of een vloeistofstroom tesplitsen (Fig. 4.7). Deze ETFE connecties hebben een doorgang van 0.50 of 1.25 mm en kunneneen druk van respectievelijk 69 en 34 bar aan. Het intern volume van beide connecties bedraagtrespectievelijk 2.9 en 17.5 µl.


Fig. 4.7 Voorstelling van een T-stuk.

4.1.3 Ultrasoon apparaat

Voor sonicatie werd gebruik gemaakt van het UP100H ultrasoon apparaat van Hielscher. Dezeheeft een vermogen van 100W en werkt op een frequentie van 30kHz. Dit toestel is geschikt voorhet soniceren van vloeibare volumes van 0.01-500 ml. De ultrasone amplitude kan gevarieerdworden van 20 tot 100%. De amplitude wordt continu gemeten om deze aan te passen aande ingestelde waarde. Op deze manier is de amplitude onafhankelijk van factoren zoals detemperatuur of de viscositeit van de vloeistof.

4.1.4 Microgolf

Microgolfreacties werden uitgevoerd in een CEM Discover Benchmate. Deze heeft een maximaalvermogen van 300W. Het reactiemengsel bevindt zich in een 10 ml dikwandige glazen vial,voorzien van een aangepast septum. Roeren van het reactiemengsel gebeurt met behulp vaneen roervlo, aangedreven door een ingebouwde magnetische roerder. De gewenste reactietijd entemperatuur kunnen ingesteld worden aan de hand van de bijhorende Synergy software. Hetafkoelen gebeurt via luchtstroming over de vial.

4.1.5 NMR spectroscopie1H-NMR (400 MHz) en 13C-NMR (100 MHz) spectra werden opgenomen met een BrukerAvance-III NanoBay NMR spectrometer, uitgerust met een 5 mm BBFO Z-gradient highresolution probe. De stalen werden opgelost in een gedeutereerd solvent (CDCl3 of D2O). Bijhet gebruik van CDCl3 diende tetramethylsilaan (TMS) als interne standaard.

4.1.6 Vloeistofchromatografie (LC)

LC en LC-MS analyses werden uitgevoerd met behulp van een Agilent 1200 Seriesvloeistofchromatograaf met een Ascentis Express C18 kolom (30 x 4.6 mm, partikelgrootte 2.7µm) en een CH3CN/H2O-gradient. De chromatograaf is uitgerust met UV-detectie en MS.De massaspectrometrie verloopt via elektrospray ionisatie (ESI, 70 eV) en een quadrupooldetector.

4.1.7 Dunnelaagchromatografie (DLC)

Dunnelaagchromatografie werd gebruikt voor de analyse van ruwe reactiemengsels, het bepalenvan een geschikt solventmengsel voor kolomchromatografie en voor analyse van de opgevangenfracties tijdens kolomchromatografie. Hiervoor worden silicaplaatjes gebruikt (Merck Silicagel60 F245, dikte 0.25 mm). Detectie van de verbindingen gebeurt door middel van UV-licht eneventuele kleuring met een KMnO4-oplossing.


4.1.8 Kolomchromatografie

Om een reactiemengsel op te zuiveren werd gebruik gemaakt van kolomchromatografie. Destationaire fase in de glazen kolom is een silicagel van Davisil (70-200 µm) met een poriendiametervan 60 A. De samenstelling van het geschikte eluens wordt bepaald via dunnelaagchromatografie.

4.2 Veiligheid4.2.1 Algemene veiligheidsaspecten

Het onderzoek, uitgevoerd in het kader van deze masterproef, verliep volledig volgens deinterne richtlijnen van de SynBioC onderzoeksgroep. Zo is het dragen van een labojasen veiligheidsbril verplicht. Vooraleer een chemische stof gehanteerd werd, werd eerst deMSDS-fiche geraadpleegd. Afhankelijk van de gebruikte chemicalien, is het gebruik vanhandschoenen volgens de MSDS-fiche verplicht. Voor het veilig gebruik van verschillendechemicalien, werd het algemene veiligheidsdocument ‘Safety instructions: how to work withchemicals’ geraadpleegd.

4.2.2 Veiligheidsaspecten met betrekking tot gebruikte chemicalien

Chemicalien zijn volgens verordening (EG) nr. 1272/2008 ingedeeld in verschillende categorieen.De Europese Gemeenschap (EG) combineert in deze verordening de vereisten voor de indeling,etikettering en verpakking van chemicalien en mengsels, met het wereldwijd geharmoniseerdsysteem van de Verenigde Naties om de risico’s die verbonden zijn aan het gebruik vanchemicalien op een uniforme manier te beschrijven en te etiketteren voor de Europese Unie.In deze sectie wordt een overzicht gegeven van de potentiele gevaren van de meest gebruiktechemicalien in het onderzoek van deze masterproef.

CH2N2 is een zeer ontvlambaar methyleringsreagens dat kan leiden tot huid- en oogirritatie enschade aan de longen bij inademing. De kledij, de handen, de ogen en het aangezicht moetenbij het gebruik van dit product beschermd worden. Het product kan eveneens aanleiding geventot kanker en een verminderde vruchtbaarheid. Het werken met diazomethaan moet gepaardgaan met voorzichtigheid. Het reagens kan spontaan ontploffen bij 100◦C, bij contact met eenruw oppervlak (vb. naalden), door frictie, door schokken, in de aanwezigheid van onzuiverheden,onder invloed van licht en in contact met alkalimetalen en CaSO4. Omwille van de toxiciteiten de explosieve eigenschappen van diazomethaan, wordt het niet bewaard maar telkens voorgebruik gesynthetiseerd in Et2O.

KOt-Bu is een licht ontvlambare base die huidcorrosie en irritatie van de luchtwegen kanveroorzaken. De base kan explosieve peroxiden vormen en het dragen van beschermende kledij,handschoenen en oogbescherming wordt geadviseerd.

Me2SO4 is kankerverwekkend en dodelijk bij inademing. Het zorgt voor huidirritatie en kanleiden tot oogletsels en ernstige brandwonden. Het gebruiken van dimethylsulfaat in een trekkasten het dragen van beschermde kleding, handschoenen en oogbescherming wordt aangeraden.


n-BuLi is een ontvlambare vloeistof die spontaan ontbrandt in contact met lucht. De sterke basereageert heftig met water, waarbij bovendien ontvlambare gassen vrijkomen. De stof is gevaarlijkbij inademing en kan huidcorrosie en ernstige brandwonden veroorzaken. Het kan eveneens devruchtbaarheid schaden. Het product wordt best bewaard onder een inert gas, beschermd tegenlucht, vocht en verwijderd van ontstekingsbronnen.

Propargylalcohol is een ontvlambare vloeistof die giftig is bij inslikken, inademing en contactmet de huid. Het kan oogletsels en ernstige brandwonden veroorzaken. Er wordt aangeraden ombeschermende kledij, handschoenen en oogbescherming te gebruiken.

THF is een licht ontvlambaar solvent dat ernstige irritatie van de ogen en de luchtwegen kanveroorzaken. Het kan explosieve peroxiden vormen en mag zich dan ook niet in de buurt vanontstekingsbronnen bevinden. Er wordt vermoed dat het solvent ook een rol kan spelen bij hetontwikkelen van kanker. Het beschermen van de kledij, de handen en de ogen is aan te raden bijhet gebruik van dit solvent.

TMSCHN2 is een licht ontvlambare kankerverwekkende stof die schadelijk is voor devoortplanting en het centrale zenuwstelsel. Het product moet ver verwijderd blijven vanontstekingsbronnen en moet worden gebruikt met beschermende kleding, handschoenen enoogbescherming.

4.3 Beschrijving van de experimenten4.3.1 Synthese van diazomethaan

H2C N N

18

Diazomethaan 18 is een toxisch reagens dat in contact met een ruw oppervlak ofbij 100◦C spontaan kan ontploffen. De opstelling wordt weergegeven in Fig. 4.8,waarbij gebruik gemaakt werd van glaswerk zonder scherpe randen. In een kolf(A), gekoeld in een ijsbad, werd 4.777 g N -methyl-N -nitroso-p-tolueensulfonamide

(Diazald) (0.022 mol, 1 equiv.) opgelost in 40 ml Et2O. Deze kolf werd met behulp van kurk (D)verbonden met een toevloeischeitrechter (C) en een liebigkoeler (B). Een oplossing van 1.25 gKOH (0.022 mol, 1 equiv.) in 90 ml EtOH werd met behulp van de toevloeischeitrechter traagtoegedruppeld aan de Diazaldoplossing. Vervolgens werd het reactiemengsel met een waterbadverwarmd, waarbij de temperatuur van dit bad bij 60-70◦C werd gehouden, om explosie vandiazomethaan 18 te vermijden. Op deze manier werd een gele oplossing van diazomethaan 18 inEt2O overgedestilleerd. Dit destillaat werd via de liebigkoeler en een zwanenhals (E) overgebrachtin een Buchnererlenmeyer (F), die gekoeld werd in een ijsbad en eventueel afgesloten wasmet een CaCl2-buis. Ondertussen werd Et2O toegedruppeld via de toevloeischeitrechter. Dedestillatie werd beeindigd wanneer het destillaat kleurloos werd. Na het overbrengen van de gelediazomethaanoplossing in een kolf voor verdere reactie, werd het glaswerk dat in contact kwammet het ontplofbare methyleringsreagens gequencht met azijnzuur.


Fig. 4.8 Opstelling voor de synthese van diazomethaan 18.

4.3.2 Synthese van 3-methoxy-1-propyn

4.3.2.1 Methylering met MeI

De methylering van propargylalcohol 1 met MeI verliep telkens volgens een analoge procedure.Een 10 ml kolf, voorzien van een roervlo en een Claisen-opzetstuk met een septum eneen bubbelaar, werd gevlamdroogd onder een stikstofstroom. Vervolgens werd 0.14 mlpropargylalcohol 1 (2.38 mmol, 113 mg, 1 equiv.) en 4 ml droog solvent in de kolf gebracht.Daarna werden 1.2 equiv. base (tenzij anders gespecifieerd) en 0.15 ml MeI (2.38 mmol, 338mg, 1 equiv.) toegevoegd. Vervolgens werd tussen de kolf en het Claisen-opzetstuk een drogebolkoeler geplaatst, waarna de reactie uitgevoerd werd onder refluxomstandigheden. Tijdens dereactie werd een staal genomen van het ruw reactiemengsel om via 1H-NMR de conversie tebepalen.

4.3.2.2 Methylering met Me2SO4

OMe

2a

In een kolf van 500 ml, gekoeld in een ijsbad, werd onder roeren 42.8 g NaOH(1.070 mol, 1.2 equiv.) opgelost in 100 ml water. Vervolgens werd 51.92 mlpropargylalcohol 1 (0.892 mol, 50 g, 1 equiv.) toegevoegd. Daarna werd 84.58ml Me2SO4 (0.892 mol, 112.5 g, 1 equiv.) toegedruppeld aan het reactiemengsel.

Er werd een bolkoeler op de kolf geplaatst, waarna het mengsel gedurende 2 uur in een oliebadwerd verwarmd bij 50-60◦C. Het heldere reactiemengsel vormde twee fasen en was na reactietroebel. Vervolgens werd de bovenste laag afgedestilleerd met een vigreuxkolom, waarbij hetdestillaat (Tb = 59◦C) opgevangen werd in een gekoelde kolf. Het destillaat werd gedroogddoor het overnacht te laten roeren over CaCl2, waarbij de kolf afgesloten werd met een septum.Via een tweede analoge destillatie werd 57.90 g 3-methoxy-1-propyn 2a (0.826 mol, rendement:93%) bekomen als een kleurloze vloeistof (Tb = 61◦C). Het product werd in een afgesloten kolfbewaard bij kamertemperatuur. Voor een gedetailleerde beschrijving van 3-methoxy-1-propyn


2a wordt verwezen naar Mames et al.18

4.3.3 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn tot methoxyalleen in flow

• OMe

3a

Deze reactie werd uitgevoerd met behulp van een zelf geassembleerde tubereactor(PFA-/PTFE-tubing), waarbij de reagentia verpompt werden met behulp vande V-3 pompen van het Vapourtec E-series systeem (Schema 4.1). Om destartoplossingen te bereiden werden twee kolven onder een constante stikstofstroom

gevlamdroogd en afgesloten met een septum en parafilm. Hierin werden enerzijds destartoplossing van 3-methoxy-1-propyn 2a en anderzijds deze van KOt-Bu gebracht. Een 1.25M oplossing van 3-methoxy-1-propyn 2a werd gemaakt door 8.41 g 3-methoxy-1-propyn 2a(0.12 mol) in een gevlamdroogde kolf aan te lengen met droge THF tot een volume van 96 ml.De oplossing van 0.5 M KOt-Bu in droge THF werd gemaakt vanuit een oplossing van 1 MKOt-Bu. De sample loop, met een volume van 15 ml, werd eerst voorgespoeld met droge THF.Dit solvent werd aangezogen door de V-3 pomp uit een gevlamdroogde kolf. Vervolgens werdde sample loop gevuld met de 0.5 M KOt-Bu-oplossing. Na het vullen van de sample loop, werddeze weg afgesloten met een eenwegkraan uit PEEK. Vervolgens werd de reactor voorgespoeldmet droge THF. De kolf met de 1.25 M oplossing van 3-methoxy-1-propyn 2a werd aangeslotenop een eerste V-3 pomp, waarop een flow rate van 2.13 ml/min werd ingesteld. Door de tweedeV-3 pomp werd droge THF verpompt aan een flow rate van 0.53 ml/min. De eenwegkraanvan de sample loop werd geopend, waardoor aan hetzelfde debiet de KOt-Bu-oplossing uit desample loop in de reactor gepompt werd. Deze KOt-Bu-oplossing kwam bij de oplossing van3-methoxy-1-propyn 2a in een 5-poort mengeenheid (PEEK), waarvan twee toegangen afgeslotenwaren. De isomerisatie tot het methoxyalleen 3a ging door in een reactor met een intern volumevan 40 ml, met een verblijftijd van 15 minuten. Deze reactor bevond zich in een waterbad van45◦C. Hieraan werd een korte reactor van 2.67 ml gekoppeld, die gekoeld werd in een ijsbad. Dekoppeling van beide reactoren gebeurde aan de hand van een ETFE koppelstuk zonder internevernauwing. Analyse van een staal, genomen 20 minuten na de start van de reactie, vertoondeop 1H-NMR een conversie van 99%. De uitgaande oplossing was troebel en had een gele kleur.Voor een gedetailleerde beschrijving van methoxyalleen 3a wordt verwezen naar Anderson etal.17

• OMe0°C

RT1 = 15 minφ1 = 2 mmIV1 = 40 ml

FRT = 2.666 ml/min IV2 = 2.67 mlφ2 = 2 mm


IVSL = 15 ml

45°Cdroge THF

FRTHF = 0.533 ml/min

OMe

1.25 M in droge THFFR2a = 2.133 ml/min

SL

2a

3a

Schema 4.1 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn 2a tot methoxyalleen 3a in flow.


4.3.4 Lithiering van methoxyalleen in flow

4.3.4.1 Quenchen met D2O

• OMe

D

5

Deze reactie werd uitgevoerd met behulp van een zelf geassembleerde tubereactor(PFA-/PTFE-tubing), weergegeven in Schema 4.2. De reagentia voor de vormingvan het methoxyalleen 3a werden verpompt met behulp van de V-3 pompen vanhet Vapourtec E-series systeem, zoals reeds beschreven werd in Sectie 4.3.3. Om hetgelithieerd methoxyalleen 4a in flow te synthetiseren, werd in een eerste reactor

methoxyalleen 3a in situ gevormd. Om de startoplossingen te bereiden werden twee kolvenonder een constante stikstofstroom gevlamdroogd en afgesloten met een septum en parafilm.Hierin werden enerzijds de startoplossing van 3-methoxy-1-propyn 2a en anderzijds deze vanKOt-Bu gebracht. Een 1.25 M oplossing van 3-methoxy-1-propyn 2a werd gemaakt door 9.81 g3-methoxy-1-propyn 2a (0.14 mol) in een gevlamdroogde kolf aan te lengen met droge THF toteen volume van 112 ml. De oplossing van 0.5 M KOt-Bu in droge THF werd gemaakt vanuit eenoplossing van 1 M KOt-Bu. De sample loop, met een volume van 20 ml, werd eerst voorgespoeldmet droge THF. Dit solvent werd aangezogen door de V-3 pomp uit een gevlamdroogde kolf.Vervolgens werd de sample loop gevuld met de 0.5 M KOt-Bu-oplossing. Na het vullen van desample loop, werd deze weg afgesloten met een eenwegkraan uit PEEK. Vervolgens werd dereactor voorgespoeld met droge THF. De kolf met de 1.25 M oplossing van 3-methoxy-1-propyn2a werd aangesloten op een eerste V-3 pomp, waarop een flow rate van 1.60 ml/min werdingesteld. Door de tweede V-3 pomp werd droge THF verpompt aan een flow rate van 0.40ml/min. De eenwegkraan van de sample loop werd geopend, waardoor aan hetzelfde debiet deKOt-Bu-oplossing uit de sample loop in de reactor gepompt werd. Deze KOt-Bu-oplossing kwambij de oplossing van 3-methoxy-1-propyn 2a in een 5-poort mengeenheid (PEEK), waarvan tweetoegangen afgesloten waren. De reactor werd verwarmd via een waterbad. De isomerisatie tothet methoxyalleen 3a ging door met een verblijftijd van 20 minuten bij 45◦C in een reactor meteen intern volume van 40 ml.

0°C • OMe

RT1 = 20 minIV1 = 40 mlφ1 = 2 mm

RT2 = 3.24 minIV2 = 10 mlφ2 = 2 mm


IVSL = 20 ml

45°Cdroge THF

FRTHF = 0.40 ml/min

OMe


• OMe

droge THF

Li

1.2 equiv. n-BuLiCn-BuLi = 2.20 M

FRn-BuLi = 1.091 ml/min

• OMe

DD2OSL

2a

3a

4a 5


Deze reactor werd via een ETFE koppelstuk zonder vernauwing gekoppeld aan een korte reactormet een intern volume van 2.67 ml en een diameter van 2 mm. Hierin werd het methoxyalleen 3a


gedurende 80 seconden bij 0◦C gekoeld. Initieel werd de toegang van de spuitpomp met n-BuLitot de reactor afgesloten met een ETFE eenwegkraan, tot de isomerisatie reeds 30 minutendoorging en de lithiering gestart werd. 1.2 equivalenten n-BuLi werden via een spuitpomp eneen ETFE T-stuk met een doorgang van 1.25 mm, toegediend aan een bij 0◦C gekoelde reactor.Het reactiemengsel werd na de lithiering gequencht in een overmaat D2O. Voor de analyse met1H-NMR werd een staal genomen van de THF-fase en werd er 83% conversie naar het gewensteeindproduct 5 waargenomen. In dit staal was er ook nog 10% 3-methoxy-1-propyn 2a en 7%methoxyalleen 3a aanwezig. Het 1H-NMR spectrum van de gedeutereerde vorm 5 is analoogaan dat van methoxyalleen 3a. Het signaal van het proton bij 6.77 ppm is verdwenen door dedeuterering. Het CH2-signaal bij 5.48 ppm wordt weergegeven in de vorm van een singlet.

4.3.4.2 Quenchen met aceton

• OMe

OH

7b

De procedure voor de synthese van gelithieerd methoxyalleen 4a en verderederivatisatie door het quenchen met aceton 59b verloopt analoog aan dezebeschreven in Sectie 4.3.4.1. Voor de lithiering werd echter gebruik gemaakt van1.4 equiv. n-BuLi ten opzichte van 1.2 equiv. bij het quenchen in D2O. Er werd15 minuten lang staal opgevangen en gequencht in een overmaat aceton 59b. Deconversie naar het eindproduct 7b in dit ruw reactiemengsel was 83%, bepaald op

basis van 1H-NMR. Overigens was er nog 3% 3-methoxy-1-propyn 2a en 14% methoxyalleen3a aanwezig. Voor een gedetailleerde beschrijving van het α-hydroxymethoxyalleen 7b wordtverwezen naar Hoff et al.9

• OMe

RT1 = 20 minIV1 = 40 mlφ1 = 2 mm

RT2 = 2.78 minIV2 = 10 mlφ2 = 2 mm


IVSL = 20 ml

45°Cdroge THF

FRTHF = 0.40 ml/min

OMe


• OMe

droge THF

Li

0°C

1.4 equiv. n-BuLiCn-BuLi = 1.75 M

FRn-BuLi = 1.596 ml/min

O

• OMe

OH

SL

2a

3a

4a

7b

59b


5 | Samenvatting en besluit5.1 SamenvattingGelithieerd methoxyalleen iv is een zeer reactieve molecule die fungeert als nucleofiel inde nucleofiele substitutie van alkylhalogeniden, de ringopening van epoxiden en aziridinesen de nucleofiele additie aan carbonylverbindingen, imines, nitrilles en iso(thio)cyanaten.Deze molecule is bovendien een zeer veelzijdige bouwsteen in de synthese van verschillendeheterocyclische verbindingen.

Het doel van deze masterproef was de synthese van gelithieerd methoxyalleen iv in flow,omwille van de opschalingsproblemen in batch. De syntheseroute in batch werd gestart vanuitpropargylalcohol i, dat op het zuurstofatoom gemethyleerd werd tot 3-methoxy-1-propyn ii(Schema 5.1). De volgende stap was de basegekatalyseerde isomerisatie tot het methoxyalleeniii. Tot slot werd het methoxyalleen iii gelithieerd met behulp van n-BuLi. Deze syntheseroutewerd behouden voor de ontwikkeling van een continu proces, waarbij de koppeling van deverschillende reactiestappen nagestreefd werd (telescoping).


neat, 70°C

0.8-1.2 equiv. n-BuLi

droge THF of Et2O0 tot -78°C

• OMe

Li

OHMe2SO4, NaOH

H2O

i ii iii iv

Schema 5.1 Overzicht van de synthese tot gelithieerd methoxyalleen 4a.8–16,18,19

5.1.1 Synthese van 3-methoxy-1-propyn

De synthese van 3-methoxy-1-propyn ii wordt het meest gerapporteerd met NaOH alsbase en water als solvent. Aangezien water heftig reageert met n-BuLi, werden eerstandere droge solventen geevalueerd met het oog op de telescoping van de reactiestappen.Propargylalcohol i kon met behulp van 1 equiv. MeI en 1.2 equiv. KOt-Bu in droge THF onderrefluxomstandigheden omgezet worden naar het methoxyalleen iii met een conversie van 97%.Het reactiemengsel was hierbij echter troebel door de vorming van KI. Complexatie van hetK+-ion verminderde de conversie sterk en het gebruik van een ander solvent of een co-solvent,kon hier geen oplossing bieden.

Aangezien LiI beter oplosbaar is in THF dan KI, werd vervolgens LiOt-Bu als base getest. Demethylering van propargylalcohol i ging met deze base zeer goed door en het reactiemengsel wasbovendien slechts licht troebel. De reactie stopte echter bij het 3-methoxy-1-propyn ii en verderkon de isomerisatie niet bewerkstelligd worden door complexatie van het Li+-ion of door hettoevoegen van een katalytische hoeveelheid KOt-Bu achteraf. De koppeling van de reactiestappen

58

Hoofdstuk 5. Samenvatting en besluit 59

in flow zonder tussentijdse opwerking en isolatie zou bij de methylering van propargylalcoholi met LiOt-Bu dus niet mogelijk zijn onder de geteste reactiecondities. Ook het gebruik vanNaOt-Bu als base leidde enkel tot het 3-methoxy-1-propyn ii. De vorming van NaI-kristallenzorgde hierbij voor een onvoldoende helder reactiemengsel.

Voor de methylering van propargylalcohol i met MeI werden overigens enkele frequent gebruiktebasen in de organische chemie getest, zoals LiH en LiHMDS. De methylering ging hierbij doormaar het gevormde 3-methoxy-1-propyn ii isomeriseerde niet verder tot het methoxyalleen iii.Bovendien gaf geen van voorgaande basen aanleiding tot een voldoende helder reactiemengselom verdere reacties te evalueren.

Verder werden andere methyleringsreagentia getest om de methylering van propargylalcohol i teverwezenlijken. Me2SO4 gaf hierbij in combinatie met KOt-Bu in THF een goede conversie tothet methoxyalleen iii terwijl de analoge reactie met methyltriflaat minder goed doorging. Beidereacties leidden echter opnieuw tot een troebel reactiemengsel. De reacties van propargylalcohol imet diazomethaan en dimethylcarbonaat gaven geen goede conversie tot het 3-methoxy-1-propynii.

De methylering van propargylalcohol i is niet de essentiele reactiestap in de synthesevan gelithieerd methoxyalleen iv, om in flow uit te voeren. Daarom werd de synthesevan 3-methoxy-1-propyn ii vervolgens in batch uitgevoerd in water met Me2SO4 alsmethyleringsreagens. Hierbij werd de procedure van Mames et al. gevolgd, die daaropvolgendgeoptimaliseerd werd (Schema 5.2).18 Het 3-methoxy-1-propyn ii werd gedroogd met CaCl2,opgezuiverd via destillatie met een rendement van 93% en fungeerde als startverbinding voorde experimenten in flow.

OH OMe

1) 1.2 equiv. NaOH, 1 equiv. Me2SO4

H2O, 50-60°C, 2 u2) CaCl2, Tk, on

(93%)i ii

Schema 5.2 Synthese van 3-methoxy-1-propyn ii in water.

5.1.2 Isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn tot methoxyalleen

De volgende stap in de synthese van gelithieerd methoxyalleen iv is de isomerisatie van3-methoxy-1-propyn ii. De reactie werd eerst in batch uitgevoerd in de aanwezigheid van 0.1equiv. KOt-Bu en gaf een uitstekende conversie van 98%.

De isomerisatie werd continu uitgevoerd met behulp van het Vapourtec E-series systeem, datdoor zijn peristaltische pompen afgestemd is op het verpompen van suspensies en een druktot 10 bar aankan. KOt-Bu (0.5 M in THF) werd hierbij via een sample loop toegediend aande eerste reactor. Een 1.25 M oplossing van 3-methoxy-1-propyn ii werd samen gebracht met


de KOt-Bu-oplossing in een 5-poort mengeenheid. De isomerisatie ging bij 45◦C gedurende 15minuten door in een reactor met een interne diameter van 2 mm. De diameter van de reactor bleekcruciaal om verstoppingen te vermijden. Het optimale proces wordt weergegeven in Schema 5.3,waarbij een uitstekende conversie van 99% bekomen werd.

• OMe0°C

RT1 = 15 minφ1 = 2 mmIV1 = 40 ml

FRT = 2.666 ml/min IV2 = 2.67 mlφ2 = 2 mm


45°Cdroge THF

FRTHF = 0.533 ml/min

OMe

1.25 M in droge THFFRii = 2.133 ml/min

SL

ii

iii

Schema 5.3 Optimale reactiecondities voor de isomerisatie van 3-methoxy-1-propyn ii totmethoxyalleen iii in flow.

5.1.3 Lithiering van methoxyalleen en derivatisatie

De lithiering van het methoxyalleen iii werd eerst uitgevoerd onder batchomstandigheden(Schema 5.4). Het gelithieerd methoxyalleen iv is een instabiel intermediair, waarvan de analysevereenvoudigd kan worden door het te laten reageren met een elektrofiel. Het methoxyalleen iiiwerd in batch kwantitatief omgezet naar de gedeutereerde vorm v.

• OMe1.1 equiv. n-BuLi

THF, 0°C, 20 min • OMe

Li overmaat D2O

0°C • OMe

D

iii iv v

Schema 5.4 Lithiering en deuterering van methoxyalleen iii in batch.

Aangezien de lithiering bij 0◦C werd uitgevoerd, werd het methoxyalleen iii in het continuesysteem eerst afgekoeld tot 0◦C. De lithiering van methoxyalleen iii werd vervolgens in flowmogelijk gemaakt met behulp van n-BuLi in een tubereactor met een interne diameter van 2mm (Schema 5.5). Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gequencht met een elektrofiel(D2O of aceton). Bij het toepassen van een verblijftijd van 15 minuten voor de isomerisatie,was na reactie van het gelithieerd methoxyalleen iv met D2O nog 10% 3-methoxy-1-propyn iiaanwezig. Het gebruik van een verblijftijd van 20 minuten vertoonde hierbij geen verbetering.Wanneer de verblijftijd verlengd werd naar 30 minuten, trad er verstopping op in de 5-poortmengeenheid omdat hierbij trager gepompt werd. De lithieringsstap werd opmerkelijk verbeterddoor het gebruik 1.2 equiv. in plaats van 1.1 equiv. n-BuLi, zowel voor de reactie met D2O als metaceton. Een toename van de overmaat n-BuLi tot 1.4 equiv. zorgde niet voor een betere lithieringmaar gaf wel meer eindproduct vi als resultaat in de reactie met aceton. De lithieringsstap werdbovendien geevalueerd bij verschillende temperaturen. Het uitvoeren van de lithiering bij -41◦Cgaf aanleiding tot een complex reactiemengsel, terwijl de analoge reactie bij kamertemperatuur


geen beter resultaat gaf dan deze bij 0◦C. De best bekomen reactiecondities worden weergegevenin Schema 5.5 en Tabel 5.1.

• OMe

RT1 = 20 minIV1 = 40 mlφ1 = 2 mm

RT2

IV2 = 10 mLφ2 = 2 mm


45°Cdroge THF

FTHF = 0.40 ml/min

OMe

1.25 M in droge THFFii = 1.60 ml/min

• OMe

droge THF

Li

0°C

n-BuLi

• OMe

DD2O

O

• OMe

OH

SL

ii

iii

iv v

vi

Schema 5.5 Best bekomen reactiecondities voor de lithiering van methoxyalleen iii in flow enderivatisatie.

Tabel 5.1 Best bekomen reactiecondities voor de lithiering van methoxyalleen iii in flow enderivatisatie.

Entryn-BuLi RT2 El

Conversiea (%) Lithiering(equiv.) (min) ii iii v of vi (%)

1 1.2 3.2 D2O 10 7 83 922 1.4 2.8 Aceton 3 14 83 86


Bij de reactie van gelithieerd methoxyalleen iv met aceton, werd steeds minimum 12%methoxyalleen iii waargenomen in het ruw reactiemengsel. Een mogelijke verklaring hiervoorligt in een deprotonering van aceton op de α-positie, door gelithieerd methoxyalleen iv.

De reactie van het gelithieerd methoxyalleen iv met aceton werd reeds geprobeerd in flow. Hierbijtrad er echter verstopping op in het laatste T-stuk. Om de reactie met het elektrofiel in flow teverwezenlijken, is er dus nog verder onderzoek nodig.

De bekomen resultaten van de reacties zijn steeds weergegeven als conversies, bepaald op basisvan 1H-NMR. Voor een rendementsbepaling kon het eindproduct vi niet opgezuiverd wordenbinnen het tijdsbestek van deze masterproef.


5.2 Besluit en toekomstperspectieven

In deze masterproef werd een continu proces voor de synthese van gelithieerd methoxyalleeniv uitgewerkt. De uitvoering van de methylering, de eerste stap van de batch procedure, inflow werd opgegeven. Het uiteindelijk voorgestelde microreactorproces wordt gestart vanuit3-methoxy-1-propyn ii en wordt gekenmerkt door korte verblijftijden, milde temperaturen enhoge conversies.

Er moet echter nog verder optimalisatie gebeuren om dit proces op punt te stellen. Verderonderzoek is nodig om het gelithieerd methoxyalleen iv in flow met elektrofielen te laten reageren.Deze gevormde derivaten zouden dan op hun beurt kunnen verder reageren tot heterocyclischeverbindingen.

Een voorbeeld van een dergelijke reactie in batch wordt weergegeven in Schema 5.6. Hierbijreageert het gelithieerd methoxyalleen iv met propionaldehyde vii tot het overeenkomstigeα-hydroxymethoxyalleen viii. Dit kan een zure hydrolyse ondergaan tot α-ketol ix of kanmet behulp van base cycliseren tot het 2,5-dihydrofuraanderivaat x, dat op zijn beurt zuurgehydrolyseerd kan worden tot het 3-oxotetrahydrofuraanderivaat xi. Analoge reacties kunnenook uitgevoerd worden met andere carbonylverbindingen.

1) droge Et2O2) H2O

•

OMe

OHO

O

OH

O

OMe

kat. KOt-Bu

O

O

•

OMe

Li+

H

H

H

iv vii viii ix

x xi

Schema 5.6 Reactie van gelithieerd methoxyalleen iv met propionaldehyde vii in batch.9,10

Een ander voorbeeld van een verdere derivatisatie is de reactie van gelithieerd methoxyalleen ivmet het nitril xii (Schema 5.7). Het gevormde allenylimine xiii kan eventueel cycliseren tot hetovereenkomstige 3-methoxypyrroolderivaat xiv.

•

OMe

droge Et2OC Nt-Bu

NH

t-Bubase

NH

OMe

t-Bu•

OMe

Li+

iv xii xiii xiv

Schema 5.7 Reactie van gelithieerd methoxyalleen iv met nitril xii en verdere cyclisatie tot3-methoxypyrroolderivaat xiv in batch.29,42

Bibliografie[1] Mason, B. P.; Price, K. E.; Steinbacher, J. L.; Bogdan, A. R.; McQuade, T. D. Chem. Rev.

2007, 107, 2300–2318.

[2] Wiles, C.; Watts, P. Chem. Commun. 2011, 47, 6512–6535.

[3] Ahmed-Omer, B.; Brandt, J. C.; Wirth, T. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 733–740.

[4] Zhang, X.; Stefanick, S.; Villani, F. J. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 455–460.

[5] Roberge, D. M.; Ducry, L.; Bieler, N.; Cretton, P.; Zimmermann, B. Chem. Eng. Technol.2005, 28, 318–323.

[6] Webb, D.; Jamison, T. F. Chem. Sci. 2010, 1, 675.

[7] Zimmer, R.; Reissig, H.-U. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 2888–2903.

[8] Hoff, S.; Brandsma, L.; Arens, J. F. Recl. des Trav. Chim. des Pays-Bas 1968, 87, 916–924.

[9] Hoff, S.; Brandsma, L.; Arens, J. F. Recl. des Trav. Chim. des Pays-Bas 1968, 87,1179–1184.

[10] Hoff, S.; Brandsma, L.; Arens, J. F. Recl. des Trav. Chim. des Pays-Bas 1969, 88, 609–619.

[11] Youn, S. W.; Kim, Y. H.; Hwang, J.-W.; Do, Y. Chem. Commun. 2001, 35, 996–997.

[12] Hergueta, A. R.; Moore, H. W. J. Org. Chem. 2002, 67, 1388–1391.

[13] Breuil-Desvergnes, V.; Gore, J. Tetrahedron 2001, 57, 1939–1950.

[14] Breuil-Desvergnes, V.; Gore, J. Tetrahedron 2001, 57, 1951–1960.

[15] Buchholz, M.; Reissig, H.-U. Synthesis (Stuttg) 2002, 33, 1412–1422.

[16] Brandsma, L.; Vvedensky, V. Y.; Nedolya, N. A.; Tarasova, O. A.; Trofimov, B. A.Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2433–2436.

[17] Anderson, K. R.; Atkinson, S. L. G.; Fujiwara, T.; Giles, M. E.; Matsumoto, T.;Merifield, E.; Singleton, J. T.; Saito, T.; Sotoguchi, T.; Tornos, J. A.; Way, E. L. Org.Process Res. Dev. 2010, 14, 58–71.

[18] Mames, A.; Stecko, S.; Miko lajczyk, P.; Soluch, M.; Furman, B.; Chmielewski, M. J. Org.Chem. 2010, 75, 7580–7587.

63

Bibliografie 64

[19] Hergenrother, P. J.; Boothman, D. A.; Bair, J. S.; Palchaudhuri, R.; Parkinson, E. I.Preparation of antitumor NAD(P)H quinone oxidoreductase (NQO1) substrates. 2013.

[20] Sigma-Aldrich, Veiligheidsinformatieblad n-Butyllithium Oplossing. 2016.

[21] Hoffmann-Roder, A.; Krause, N. Angew. Chem. - Int. Ed. 2004, 43, 1196–1216.

[22] Maeda, H.; Hosokawa, M.; Sashima, T.; Funayama, K.; Miyashita, K. Biochem. Biophys.Res. Commun. 2005, 332, 392–397.

[23] Reissig, H.-U.; Schade, W.; Amombo, G. M. O.; Pulz, R.; Hausherr, A. Pure Appl. Chem.2002, 74, 175–180.

[24] Neeman, M.; Caserio, M. C.; Roberts, J. D.; Johnson, W. S. Tetrahedron 1959, 6, 36–47.

[25] Tian, Y.; Ding, H.; Jiao, Q.; Shi, Y. Macromol. Chem. Phys. 2006, 207, 545–553.

[26] Hine, J.; Mahone, L. G.; Liotta, C. L. J. Org. Chem. 1967, 32, 2600–2609.

[27] Eroshchenko, S. V.; Sinegovskaya, L. M.; Tarasova, O. A.; Frolov, Y. L.; Trofimov, B. A.Spectrochim. Acta 1990, 46, 1505–1512.

[28] Kinderman, S. S.; Doodeman, R.; Van Beijma, J. W.; Russcher, J. C.; Tjen, K. C.M. F.; Kooistra, T. M.; Mohaselzadeh, H.; Van Maarseveen, J. H.; Hiemstra, H.;Schoemaker, H. E.; Rutjes, F. P. J. T. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 736–748.

[29] Krause, N.; Hashmi, A.; Stephen, K. Modern allene chemistry, volume 1 ed.; Wiley-VCHVerlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, 2004; p 1143.

[30] Conrads, M.; Mattay, J. Chem. Ber. 1991, 124, 1425–1429.

[31] Zimmer, R.; Reissig, H.-U. Liebigs Ann. der Chemie 1991, 553–562.

[32] Yokozawa, T.; Tanaka, M.; Endo, T. Chem. Lett. 1987, 16, 1831–1834.

[33] Smith, J. B.; Smith, E. F.; Lefer, A. M.; Nicolaou, K. C. Life Sci. 1981, 28, 2743–2746.

[34] Fall, Y.; Gomez, G.; Femandez, C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8307–8308.

[35] Perez, M.; Canoa, P.; Gomez, G.; Teijeira, M.; Fall, Y. Synthesis (Stuttg) 2005, 411–414.

[36] Yoneda, E.; Kaneko, T.; Zhang, S.-W.; Onitsuka, K.; Takahashi, S. Org. Lett. 2000, 2,441–443.

[37] Voigt, B.; Brands, M.; Goddard, R.; Wartchow, R.; Butenschon, H. Eur. J. Org. Chem.1998, 2719–2727.

[38] Dongol, K. G.; Wartchow, R.; Butenschon, H. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1972–1983.

Bibliografie 65

[39] Breuil-Desvergnes, V.; Compain, P.; Vatele, J.-M.; Gore, J. Tetrahedron Lett. 1999, 40,5009–5012.

[40] Amombo, M. G. O.; Hausherr, A.; Reissig, H.-U. Synlett 1999, 1871–1874.

[41] Jasinski, M.; Lentz, D.; Reissig, H.-U. Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 662–674.

[42] Flogel, O.; Dash, J.; Brudgam, I.; Hartl, H.; Reissig, H.-U. Chemistry 2004, 10, 4283–4290.

[43] Nedolya, N. A.; Brandsma, L.; Shlyakhtina, N. I.; Albanov, A. I. Chem. Heterocycl. Compd.2001, 37, 1173–1174.

[44] Nedolya, N. A.; Brandsma, L.; Tarasova, O. A.; Verkruijsse, H. D.; Trofimov, B. A.Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2409–2410.

[45] Nedolya, N. A.; Tarasova, O. A.; Albanov, A. I.; Trofimov, B. A. Tetrahedron Lett. 2014,55, 2495–2498.

[46] Nedolya, N. A.; Schlyakhtina, N. I.; Klyba, L. V.; Ushakov, I. A.; Fedorov, S. V.;Brandsma, L. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9679–9681.

[47] Nedolya, N. A.; Tarasova, O. A.; Albanov, A. I.; Trofimov, B. A. Russ. J. Org. Chem. 2015,51, 281–283.

[48] Siegel, D.; Brubaker, J.; Liu, F. Organolithium Reagents; http://faculty.chemistry.harvard.edu/files/myers/files/2-organolithium reagents.pdf?m=1393207549, geraadpleegdop 5 mei 2016.

[49] Pirrung, M. C. The Synthetic Organic Chemist’s Companion; John Wiley & Sons, Inc.,2007; p 198.

[50] Mastronardi, F.; Gutmann, B.; Oliver Kappe, C. Org. Lett. 2013, 15, 5590–5593.

[51] Aoyama, T.; Shioiri, T. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5507–5508.

[52] Weckhuysen, B. M.; Yu, J. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 7022–7024.

[53] Takeuchi, H.; Kishioka, H.; Kitajima, K. J. Phys. Org. Chem. 1995, 8, 121–126.

[54] Gadge, S. T.; Mishra, A.; Gajengi, A. L.; Shahi, N. V.; Bhanage, B. M. RSC Adv. 2014,4, 50271–50276.

[55] Lewin, C. Precision Fluid Handling; http://www.pmdcorp.com/news/articles/html/precision fluid handling deep dive.html, geraadpleegd op 15 mei 2016.

Ontwikkeling van een continue syntheseroute voor gelithieerd...

Documents

Transcript of Ontwikkeling van een continue syntheseroute voor gelithieerd...