Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie · 2017-11-14 · 38 Het besef bij de...

25e jaargang | Juli 2017 | Nummer 2

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR

MEDISCHE MICROBIOLOGIE

Thema: zoönosen

M. tuberculosis-kruiscontaminaties

Opleiding deskundige infectiepreventie

25e NVAMM-symposium

Nederlands Tijdschrift voorMedische MicrobiologieHet officiële orgaan van deNederlandse Vereniging voorMedische Microbiologie (NVMM)informeert lezers over zowelfundamentele als klinischerelevante ontwikkelingen binnenhet vakgebied. Ook biedt het plaatsvoor promoties, symposium- encongresverslagen encursusaankondigingen.

NVMM-secretariaatPostbus 21020, 8900 JALeeuwardenTel. (058) 293 94 95Fax (058) 293 92 00E-mail: [email protected]: www.nvmm.nl

HoofdredactieDr. Esther Heikens, dr. L. (Bert)Mulder

RedactieDr. Irma A.J.M. Bakker-Woudenberg, Jarne M. van Hattem,Nicolien M. Hanemaaijer, dr. Jaap J.van Hellemond, Mischa M. Jager,Jan A. Kaan, dr. (Jayant) S. Kalpoe,dr. Eva Kolwijck, dr. Bob Meek, dr.Janette C. Rahamat-Langendoen,dr. Michiel van Rijn, Aletta T.R.Tholen, dr. René te Witt

RedactiesecretariaatAlphatekst, Marina KapteynTsarenhof 612402 DR Alphen aan den Rijntel. 06 [email protected]

Frequentie 4 x per jaar. Alle rechtenvoorbehouden. Op deze uitgave is hetredactiereglement van toepassing.Niets uit deze uitgave mag wordenverveelvoudigd, opgeslagen in eengeautomatiseerd gegevensbestand ofopenbaar gemaakt, in enige vorm of op enigewijze, hetzij elektronisch, mechanisch, doorfotokopieën, opnamen, of enige anderemanier, zonder voorafgaande schriftelijketoestemming van de redactie. De redactieverklaart dat deze uitgave op zorgvuldigewijze en naar beste weten is samengesteld;evenwel kan de redactie op geen enkele wijzeinstaan voor de juistheid of volledigheid vande informatie. De redactie aanvaardt dan ookgeen enkele aansprakelijkheid voor schade,van welke aard ook, die het gevolg is vanbedoelde informatie. Gebruikers van dezeuitgave wordt met nadruk aangeraden dezeinformatie niet geïsoleerd te gebruiken, maaraf te gaan op hun professionele kennis enervaring en de te gebruiken informatie tecontroleren.

Esther Heikens, Bert Mulder, Jan Kaan

David Hetem

Marloes Heijne, Lenny Hogerwerf, Frederika Dijkstra, Jeanet van der Goot,Edou Heddema, Annelies Kroneman, Daan Notermans, Yvonne Pannekoek,Mauro de Rosa, Margreet te Wierik, Joke van der Giessen, Hendrik Jan Roesten Wim van der Hoek

Suzan Pas, Annemiek van der Eijk, Marion Koopmans

Vishal Hira, Johan H.J. Reimerink

Gerty Schreibelt, Kalijn Bol, Jolanda de Vries

Dick van Soolingen, Rianne van Hunen, Gerard de Vries, Jakko van Ingen,Maarten Scholing, Alewijn Ott, Miranda Kamst

Jan Kaan, Peter van Keulen, Marjolein Kluytmans-van den Berg, Margreet Vos

Robbert G. Bentvelsen, dr. Caroline Schneeberger, Fleur M.H.P.A Koene, Elisa(Lisa) Mallinckrodt, dr. Gregorius (George) J. Sips

Anne Reuwer (AIOS ETZ) en Elske Sieswerda (AIOS VUmc), namens allemedecursisten

37

Van de redactie"Komt een blad bij de microbioloog" 38

Even voorstellen: Eva Kolwijck 39

Even voorstellen: Janette Rahamat-Langendoen 40

TransmissierouteS. aureus-neusdragers: screenen of universeel behandelen? 41

Thema: ZoonoseOne health-samenwerking in de aanpak van psittacose 43

Hepatitis E-virus: een ‘one health’-perspectief op een zoönose 50

Tekenencefalitis: een lastige diagnose 56

ArtikelVaccinatie tegen kanker met dendritische cellen 61

Het opsporen van foutpositieve Mycobacterium tuberculosis complex-kwekenmet DNA-fingerprinting

65

De opleiding tot deskundige infectiepreventie in Nederland 71

Symposiumverslag'The highly susceptible patient in the modern world' 77

IngezondenIn memoriam Jan Cornelis de Jong (1935-2017) 81

CursussenOptimalisatie van antimicrobiële therapie door middel van PK/PD 83

Promoties en oraties 84

Ned Tijdschr Med Microbiol 2017;25:nr2

Inhoud

38

Het besef bij de Nederlandse microbioloog dathet voorschrijven van antibiotica zeer bewustmoet plaatsvinden heeft ervoor gezorgd dat hetNederlands Tijdschrift voor MedischeMicrobiologie (NTMM) niet meer in druk konverschijnen. Adverteren voor een product in eentijdschrift dat gelezen wordt door eenberoepsgroep die het gebruik van dat product toteen minimum wil beperken is nu eenmaal nietaantrekkelijk. De advertentie-inkomsten die hetoprichten van het tijdschrift in 1992 mogelijkmaakten zijn per saldo van positief via neutraalnaar negatief verlopen. Het saldo werd vorig jaardermate negatief dat de Nederlandse Verenigingvoor Medische Microbiologie (NVMM) ervoorkoos de papieren presentatie na bijna 25jaargangen te staken.

NTMM op website

Juist op dat moment werd een nieuwe versie vande website van de vereniging voorbereid. Omdatde praktijk leert dat het gebruik van een sitewordt bevorderd door daaraan een periodiek tekoppelen werd besloten het nieuwe NTMM ermet duidelijke presentie in op te nemen.

Papier versus online

Er wordt steeds meer elektronisch gelezen,wetenschappelijke tijdschriften, periodieken,boeken. Of dat ook geldt voor het NTMM? Ofspeelt daarbij ‘het rituele leesmoment’? En is hetjuist om, zoals de Engelse schrijver Will Selfvoorspelt, te spreken van ‘het einde van hettijdperk van de geest van Gutenberg en van deliteraire apocalyps’. Het digitale lezen zou leidentot vluchtiger en oppervlakkiger leesgedrag, hetverlies van het ‘dieplezen’. Ander gevaar: hetvinden van de digitale versie wordt niet de moeitewaard gevonden of er wordt gewoon niet aangedacht.

Met andere woorden, kan het op de deurmatvallen van het papieren NTMM wordenvervangen door de regelmatige aankondiging vaneen digitaal NTMM?

Gunstig toekomstperspectief

Dat de overdracht van informatie steeds meerdigitaal plaatsvindt, wordt ondersteund doorenquêtes; in 2012 verkoos nog 75 procent van demagazinelezers in het Verenigd Koninkrijk depapieren editie van hun tijdschriften, maar datdaalde tot 39 procent in 2012. In Nederland werdin 2011 nog 98 procent van papier-lezers gemeld,in 2014 was dat al afgenomen tot 85 procent. Uitde onderzoeken blijkt verder dat hoe jonger delezer wordt, hoe groter de voorkeur voor digitaalis. Dat betekent een gunstig toekomstperspectiefvoor elektronische presentatie.

Daar staat tegenover dat het gebruik van het e-book tussen 2012 en 2014 van 20 tot 40 procenttoenam, maar daarna stagneerde en in 2016weer afnam. Dit gaat over een andere vorm vanoverdracht van informatie maar het is wel iets omte bedenken in relatie tot de populariteit vandigitale tijdschriften.

Laat uw mening horen!

Veel lezers zullen het digitaal verschijnen van hetNTMM als een natuurlijke en logischeontwikkeling beschouwen. Of de digitale versieeven gemakkelijk wordt gevonden zal de praktijkmoeten leren. De redactie is geïnteresseerd in uwmening.


Esther Heikens, Bert Mulder, Jan Kaan

VAN DE REDACTIE

"Komt een blad bij de microbioloog"

39

Mijn naam is Eva Kolwijck. Graag stel ik me alsnieuw redactielid aan jullie voor.

Sinds ruim twee jaar werk ik als arts-microbioloogin het Radboudumc te Nijmegen. Daar houd ik mijals bacterioloog het liefst bezig met nosocomialeinfecties en resistentie tegen antibiotica. Ook hebik interesse in schimmelinfecties, vooral bijpatiënten op de intensive care. Daarnaast vind ikhet ontzettend leuk om ziekenhuisbreedantibioticabeleid te ontwikkelen en protocollen enrichtlijnen te schrijven. Ik ben sinds kortprojectleider van een onderzoek naarkweekgestuurde antibioticaprofylaxe bijprostaatbiopsieën. Dit onderzoek wordt gesteunddoor ZonMw. Ik doe dit samen met mijn collegaHeiman Wertheim, die mij ook heeft gevraagd omhem op te volgen als redactielid van hetNederlands Tijdschrift voor MedischeMicrobiologie (NTMM).

Ik kijk ernaar uit om voor het NTMM mijnvakinhoudelijke kennis te combineren met mijnpassie voor schrijven!


VAN DE REDACTIE

Even voorstellen: Eva Kolwijck

40

Mijn naam is Janette Rahamat-Langendoen. Netals Eva ben ik een nieuw redactielid. Daarom stelik me graag aan jullie voor.

Sinds oktober 2013 ben ik werkzaam als arts-microbioloog in het Radboudumc, met alsaandachtsgebied virologie.

Na ruim 10 jaar werkzaam te zijn geweest in deopenbare gezondheidszorg op het gebied vaninfectieziektebestrijding ben ik in 2008 begonnenaan de opleiding tot arts-microbioloog in het UMCGroningen. Tijdens de opleiding ben ik gestartmet promotie-onderzoek naar de klinischetoepasbaarheid van moleculaire technieken bijvirale infecties: de waarde van moleculairediagnostische methoden voor de directepatiëntenzorg en voor infectiepreventie. Ik heb ditonderzoek in oktober 2014 afgerond.

Snelle, accurate (moleculaire) diagnostiek, endan met name de ontwikkelingen op het gebiedvan point-of-caretesten, heeft ook nu nog mijnspeciale interesse. Verder blijf ik uiteraard ook deopenbare gezondheidszorg een warm harttoedragen.

Vanuit deze achtergrond hoop ik veel te kunnenbijdragen aan de invulling en verdereontwikkeling van Nederlands Tijdschrift voorMedische Microbiologie.


VAN DE REDACTIE

Even voorstellen: Janette Rahamat-Langendoen

41

Dat de behandeling van S. aureus-dragers metmupirocine-neuszalf en chloorhexidinevoorafgaand aan bepaalde operaties het aantalpostoperatieve wondinfecties met S. aureusreduceert, is bekend en breed geaccepteerd. Deimplementatie van het protocol zoals gebruikt ind e STEP-studie, 1 waarbij patiënten bij opnamevia PCR worden gescreend op S.aureus-neusdragerschap en waarbij vervolgensalleen de S. aureus-dragers worden behandeldmet mupirocine en chloorhexidine, is in dedagelijkse praktijk in veel ziekenhuizenonmogelijk gebleken.

Het screenen met een banale kweek voorafgaandaan een operatie is goedkoper dan met een PCR,maar er blijven hierbij veel logistieke uitdagingenbestaan. Zo kunnen alleen patiënten wordengescreend die een electieve operatie ondergaan,moeten de kweekresultaten bijtijds wordenbeoordeeld en moet een recept wordenuitgeschreven aan patiënten met een positievekweek.

Een alternatief is iedereen behandelen (ook weluniversele dekolonisatie genaamd), ongeacht ofeen patiënt S. aureus-drager is of niet. Aangezienslechts ongeveer 30 procent van de bevolking S.aureus-drager is, wordt ongeveer 70 procent vande patiënten onnodig behandeld. Hoewel dezestrategie kosteneffectief en ten minste eveneffectief is,2 staat het behandelen van allepatiënten en het hiermee onnodig gebruik vanantibiotica op gespannen voet met hetNederlandse antibiotic-stewardshipbeleid, waarde ziekenhuizen zich met alle opgerichte A-Teams voor inzetten.

Hoe nu verder? De logistieke uitdaging aangaanen patiënten screenen om alleen dragers tebehandelen, en daarmee het onnodig gebruik

van mupirocine tot een minimum beperken? Ofiedereen behandelen en hiermee het onnodiggebruik, met bijkomend mogelijk risico vanresistentie-ontwikkeling, voor lief nemen? Ik geefu enkele uitgangspunten op grond waarvan uvoor uw eigen ziekenhuis een rationele keuzekunt maken:

Universele preoperatieve dekolonisatie metmupirocine leidt tot een toename vanresistentie in coagulasenegatievestafylokokken (CNS) maar voor zover nubekend niet bij aureus.3CNS met mupirocine-resistentie zijn vakerresistent voor andere groepen antibiotica. Hetis echter nooit aangetoond dat universeledekolonisatie leidt tot een hoger percentageinfecties met multiresistente CNS (bijvoorbeeldprothese-infecties).4Universele dekolonisatie is goedkoper dan descreen- en behandelstrategie. Als er wordtgescreend via een banale kweek in plaats vanvia een PCR, zal het verschil in kosten tussenbeide strategieën minder groot worden. Allestrategieën zijn kosteneffectief vergeleken metniets doen.2Indien gekozen wordt voor universeledekolonisatie, is een vorm vanresistentiemonitoring in S. aureus aanbevolen.Ziekenhuizen die kiezen voor de screen- enbehandelstrategie moeten een plan hebbenvoor patiënten die niet zijn gescreend of vanwie de resultaten van de screening nog nietbekend zijn. Deze patiënten zouden moetenstarten met een dekolonisatiebehandeling tothun kweekresultaten bekend zijn. Indien geenkweek is afgenomen, zouden deze patiënteneen volledige dekolonisatie moeten ondergaan.

Ook de WHO heeft zich over dit onderwerp


David Hetem

TRANSMISSIEROUTE

S. aureus-neusdragers: screenen of universeelbehandelen?

42

1.

uitgesproken in de recente richtlijn Globalguidelines on the prevention of surgical siteinfection.5 Zij “gelooft sterk” in het idee datdekolonisatie moet zijn voorbehouden aan S.aureus-neusdragers, om resistentie en onnodiggebruik tegen te gaan:

“The WHO strongly believes also thatdecolonization with mupirocin ointment with orwithout a combination of CHG body wash shouldbe performed on known S. aureus carriers only inorder to avoid unnecessary treatment and thespread of resistance.”

Ik denk dat ieder ziekenhuis op basis vanbovenstaande een rationele keuze kan makentussen een universele behandelstrategie en eenscreen- en behandelstrategie, en daarbij de eigenziekenhuispopulatie, kostenanalyse en logistiekehaalbaarheid als uitgangspunten neemt. Beidestrategieën hebben voor- en nadelen, maar ikgeloof erin dat zij beide superieur zijn aan delaatste en minst wenselijke optie: niets doen.

David Hetem geeft de transmissieroute door aanSandra Bernards (LUMC).

ReferentiesBode LG, Kluytmans JA, Wertheim HF, et al.Preventing surgical-site infections in nasal carriers ofstaphylococcus aureus.N Engl J Med 2010;362:9-17.

2.

3.

4.

5.

Wassenberg MW, de Wit GA, Bonten MJ. Cost-effectiveness of preoperative screening and eradicationof staphylococcus aureus carriage. PLOS ONE2011;6:e14815.Hetem DJ, Bootsma MC, Bonten MJ. Prevention ofsurgical site infections: Decontamination withmupirocin based on preoperative screening forstaphylococcus aureus carriers or universaldecontamination? Clin Infect Dis 2016;62:631-6.Bathoorn E, Hetem DJ, Alphenaar J, Kusters JG,Bonten MJ. Emergence of high-level mupirocinresistance in coagulase-negative staphylococciassociated with increased short-term mupirocin use.JClin Microbiol 2012;50:2947-50.WHO. Global guidelines on the prevention of surgicalsite infection. November 2016.


43

Samenvatting

Psittacose is een zoönose veroorzaakt door debacterie Chlamydia psittaci. In Nederland ispsittacose bij mensen een meldingsplichtige enbij vogels (uitgezonderd pluimvee) eenaangifteplichtige ziekte. Van 2011 tot 2015werden 41 tot 70 humane meldingen per jaargedaan, maar dit is een onderschatting. Hetaantal pneumonieën veroorzaakt door C. psittaciwordt op 1500 per jaar geschat. In 2014 is hetOne Health-project Plat4m-2bt-Psittacosisgestart. In dit project wordt een onlineplatformontwikkeld om uitwisseling van data te faciliterenen de samenwerking tussen het humane enveterinaire veld te verbeteren. Onderdeel van hetproject is het beter in kaart brengen van deaviaire bronnen van psittacose. Recent wordt,naast papegaaiachtigen en duiven, ook pluimveeals mogelijke bron van humane C.psittaci-infecties gezien. Op basis van dejaarlijkse humane psittacosemeldingen is, ook inNederland, een link gelegd tussen psittacose ende aanwezigheid van kippenslachterijen eneendenbedrijven. Bij een Nederlandse studie opongeveer 150 leghennenbedrijven is echter geenC. psittaci-DNA aangetoond, maar bij ongeveerde helft van de bedrijven wel een relatief nieuweChlamydia-soort: C. gallinacea. Het zoönotischpotentieel van C. gallinacea is nog onduidelijk.Met de ontwikkeling en toepassing van hetonlineplatform wil het Platform-2bt-Psittacosiseen voorbeeld vormen voor een structureleaanpak van de bestrijding van zoönosen.

Summary

Psittacosis is a zoonosis caused by the bacteriumChlamydia psittaci. In the Netherlands,psittacosis is a notifiable disease in humans as

well as in birds (except poultry). From 2011 to2015, 41 to 70 human cases were notified eachyear, but the real number of psittacosispneumonia cases is estimated at 1500 per year.In 2014, a 'One Health' project entitled ‘Plat4m-2bt-Psittacosis’ started. In this project, an onlineplatform is developed to facilitate data exchangeand improve cooperation between the human andveterinary field. Part of the project is to get betterinsight in the avian sources of psittacosis. Parrotsand pigeons were considered to be the mainsource of human C. psittaci infections, but morerecently poultry is also seen as a possible sourceof human C. psittaci infections. In theNetherlands a link between the incidence ofpsittacosis notifications and the presence ofchicken slaughterhouses or duck farms wasfound, based on the annual human psittacosisnotifications. In a study at approximately 150Dutch layer farms C. psittaci-DNA was notdetected, but about 50 percent of the farmstested PCR positive for the relatively newChlamydia species, C. gallinacea. The zoonoticpotential of C. gallinacea is still unclear. With thedevelopment and use of the online platform, thePlatform-2bt-Psittacosis intends to be an example


Marloes Heijne, Lenny Hogerwerf, Frederika Dijkstra, Jeanet van der Goot, Edou Heddema, AnneliesKroneman, Daan Notermans, Yvonne Pannekoek, Mauro de Rosa, Margreet te Wierik, Joke van der

Giessen, Hendrik Jan Roest en Wim van der Hoek

THEMA: ZOÖNOSE

One health-samenwerking in de aanpak vanpsittacose

J. van der Giessen, J. van der Goot, M. Heijne, H.J.Roest, Wageningen Bioveterinary Research,Lelystad; F. Dijkstra, J. van der Giessen, W. van derHoek, L. Hogerwerf, A. Kroneman, dr. D.W.Notermans, M. te Wierik, RIVM, CentrumInfectieziektebestrijding, Bilthoven; dr. E. Heddema,Zuyderland Medisch Centrum, Sittard; Y. Pannekoek,Amsterdam Medisch Centrum (AMC), Amsterdam; M.de Rosa, Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit(NVWA), Utrecht. Correspondentieadres: M. Heijne,Postbus 65, 8200 AB Lelystad, e-mail:[email protected].

44

for a structural approach in the control ofzoonoses.

Inleiding

Psittacose bij de mens in Nederland werd voorhet eerst beschreven in 1930.1 Het betrof eenpatiënt met pneumonie die aan de gevolgen vande infectie overleed. Hoewel er op dat momentnog weinig bekend was over de verwekker en deepidemiologie van psittacose, was het verbandmet geïmporteerde papegaaien uit Zuid-Amerikaduidelijk. Dit leidde tot importbeperkende enhygiënemaatregelen. Papegaaiachtigen zijn nunog steeds een bron van humanepsittacosegevallen in Nederland en psittacose ismomenteel meldingsplichtig bij mensen enaangifteplichtig bij vogels (uitgezonderdpluimvee).

Psittacose komt echter niet alleen bij papegaaienvoor, het is bij meer dan 465 vogelsoortenbeschreven.2 De veroorzaker van psittacose is debacterie Chlamydia psittaci. Chlamydia is eenverhoudingsgewijs kleine bacterie die wordtgekenmerkt door een intracellulaire bifasischelevensstijl: buiten de cel is de bacterie eenmetabool vrijwel inactief elementair lichaampje tergrootte van 0,2 tot 0,4 µm; binnen de cel is debacterie een metabool actief en delend reticulairlichaampje ter grootte van 0,6 tot 1,5 µm.3 Hetgenoom van C. psittaci omvat ongeveer 1,2 Mbbaseparen. De intracellulaire levensstijl zorgtervoor dat Chlamydia alleen in cellen kan wordengekweekt. Ontwikkelingen om celvrije kweekmogelijk te maken waren tot nu toe nog nietsuccesvol.4

Sinds de ontdekking van Chlamydia leidt detaxonomie tot discussie. In 1999 werd het genusChlamydia op basis van de sequenties van deribosomale RNA-genen opgedeeld in tweegenera, Chlamydia en Chlamydophila (figuur 1).5In 2015 is deze opsplitsing weer ongedaangemaakt, omdat de verschillen tussen deChlamydia-species op basis van het genoom offenotype onvoldoende zijn voor instandhoudingvan twee genera.6 Op dit moment vallen allebekende Chlamydia-species onder het genusChlamydia. Ook andere Chlamydia-soortenkunnen potentieel zoönotisch zijn, zoalsChlamydia abortus, Chlamydia caviae enChlamydia felis. Chlamydia trachomatis enChlamydia pneumoniae zijn humanepathogenen.

C . psittaci kan op basis van de DNA-sequentievan het Outer Membrane Protein A (ompA)-genworden onderverdeeld in minimaal negengenotypen.8 Deze genotypering komt grotendeelsovereen met de vroegere serotypering op basisvan het ompA-eiwit. De sero-/genotypen zijn minof meer gastheerspecifiek (tabel 1). Genotyperingkan worden ingezet om een relatie te leggentussen een casus van humane psittacose en eenaviaire bron. Sinds 2012 is in Nederland ompA-typering van PCR-positieve humane monstersmogelijk in het Zuyderland Medisch Centrum inSittard-Geleen.9 De genotypering van veterinairemonsters vindt plaats bij WageningenBioveterinary Research (voorheen CentraalVeterinair Instituut) in Lelystad.

Project Plat4m-2bt-Psittacosis


Figuur 1. Fylogenetische verwantschap binnen het genus Chlamydia op basis van het 16S rRNA-gen.Waddlia chondrophila en Simkania negevensis zijn toegevoegd als referentie.6,7

45

In 2014 is het vierjarige One Health-projectPlat4m-2bt-Psittacosis gestart. Dit door ZonMwgefinancierde project heeft als doel de ziektelastdoor psittacose te verlagen door desamenwerking tussen het humane en veterinaireveld te verbeteren. De kern van het project is deontwikkeling van een onlineplatform om humaneen veterinaire data te vergelijken en op diemanier potentiële bronnen van psittacose beter tekunnen traceren. De focus binnen het project ligtdaarbij op de verwekker C. psittaci en depotentiële aviaire bronnen, in het bijzonderpluimvee. Verdere verbreding is niet uitgeslotennaar aanleiding van de detectie van onder andereChlamydia caviae bij humane longontsteking ende beschrijving van nieuwe Chlamydia-soortenbij vogels. De verwachting is dat hetonlineplatform in de loop van 2017

beschikbaar komt voor onderzoek. Vanaf datmoment kan informatie uit de bronopsporing vanpsittacose worden toegevoegd. Daarom is eenverbeterde methode voor bronopsporingontwikkeld, die al in gebruik is genomen.Daarnaast is een online typing tool ontwikkeld,waarmee ompA-sequenties van C. psittaci-positieve monsters van zowel veterinaire alshumane laboratoria kunnen worden geanalyseerden vergeleken. Het resultaat van de tool kanvervolgens via het onlineplatform aan deinformatie van de bronopsporing wordengekoppeld. In een ander deel van het project worden deprevalentie en genotypen van C. psittaci bijvogels in kaart gebracht. Hiervoor is een studiebij zowel gezelschapsvogels als pluimveeuitgevoerd. Ook is op basis van bestaandeliteratuur onderzoek gedaan naar zoönotischetransmissie van psittacose en is een inschattinggemaakt van de humane ziektelast met behulpvan een berekening van de Disability AdjustedLife Years (DALY). In de volgende paragrafen zullen de eerstebeschikbare resultaten van de verbetering van dehumane diagnostiek, de berekening van DALY’s,de prevalentie bij vogels en het onderzoek naarzoönotische transmissie worden beschreven,samen met de huidige kennis uit de literatuur.

Humane diagnostiek

Diagnostiek voor psittacose wordt gedaan doordetectie van antistoffen in het serum of met PCRin respiratoir materiaal. Het ontwikkelen van eendetecteerbare antistofrespons kan enkele wekenduren, zodat een negatieve test tijdens de acuteklachten psittacose niet uitsluit. Voor goedeserologische diagnostiek zijn dus gepaarde seranodig. Daarnaast is er, deels afhankelijk van degebruikte methode, een aanzienlijkekruisreactiviteit tussen de verschillendeChlamydia-species.12 Met PCR is met name inde vroegere fase van de ziekte snellere enspecifiekere diagnostiek mogelijk. Materiaal uit dediepere luchtwegen, zoals sputum of vloeistof vanbroncho-alveolaire lavage lijkt daarbij beter daneen keeluitstrijk, maar is lang niet altijdbeschikbaar.13,14 Een bijkomend voordeel vanPCR is dat er bij een positieve uitslag materiaalbeschikbaar is voor typering, om bronopsporingen bronattributie te


Tabel 1. Overzicht van sero- en genotypen vanC. psittaci en associatie met gastheer.10,11

Serotype Genotype GastheerHumaneinfectiebekend

A A Papegaaiachtigen Ja

B B Duiven Ja

- E/B Eenden, duiven Ja

C C Eenden, ganzen Ja

D D Kalkoenen Ja

E E Duiven, kalkoenen Ja

F F Papegaaiachtigen Ja

M56 M56 Muskusrat,sneeuwschoenhaas -

WC WC Rundvee -

46

ondersteunen.9 Bij een enquête onder medisch-microbiologische laboratoria in 2016 (data nieteerder gepubliceerd) bleek dat 20 (54 procent)van de 37 responderende laboratoria zelf eenPCR doen en nog eens 14 laboratoria (38procent) PCR-aanvragen doorsturen naar eenander laboratorium. In 2012 betrof dat 9 (41procent), respectievelijk 3 (14 procent) van de 22laboratoria. Negen laboratoria (24 procent) zetteneen C. psittaci-PCR in als onderdeel van eenbreed respiratoir pakket en 6 (16 procent) alsonderdeel van een pakket ‘atypischeverwekkers’. Om de verdere inzet van PCR-diagnostiek naar C. psittaci te stimuleren wordt inhet kader van het Plat4m-2bt-Psittacosis-projectaan geïnteres-seerde laboratoria een PCR-starterskit beschik-baar gesteld.

Humane ziektelast

Om de ziektelast door verschillendeinfectieziekten met elkaar te kunnen vergelijkenwordt vaak gebruikgemaakt van de DALY alsgezondheidsmaat. De humane ziektelast doorpsittacose werd over de jaren 2012-2014 geschatals 187 DALY per jaar (95 procent BI 173-202).15

Dit is veel minder dan voor influenza en invasievepneumokokkenziekte, die voor wat betreft DALY’sbovenaan de lijst staan van 39 infectieziekten,maar het is ongeveer vergelijkbaar met deziektelast door shigellose en rubella.16

Psittacose is een ondergediagnosticeerdeoorzaak van pneumonie. Het aantalpsittacosemeldingen varieerde tussen 2011 en2015 van 41 tot 70. In een studie in ziekenhuizenin Ede en Nieuwegein werden 147opeenvolgende pneumoniepatiënten routinematigook getest met een C. psittaci-PCR en daarvanwaren er 7 (95 procent BI 1,9-9,6) positief voor C.psittaci.17 Omdat in Nederland per jaar meer dan30.000 patiënten met pneumonie in hetziekenhuis worden opgenomen zou het werkelijkeaantal ernstige psittacosepneumonieën dicht bijde 1.500 per jaar kunnen liggen. Bij patiënten met(thuis verkregen) pneumonie zou vaker PCR-diagnostiek naar psittacose moeten wordenverricht. Dat zou beter inzicht geven in deziektelast en het is belangrijk bij de keuze van hetjuiste antibioticum voor de individuele patiënt.12

Vooral buiten het ‘respiratoire’ winterseizoen en

bij relatief jonge (minder dan 60 jaar) patiënten isde kans groot dat pneumonie wordt veroorzaaktdoor een atypische verwekker, inclusief C.psittaci.18

Prevalentie bij vogels

Binnen het project worden vogels in drie groepenonderverdeeld: gezelschapsvogels, pluimvee enwilde vogels. Met gezelschapsvogels wordenvogels bedoeld die als huisdier wordengehouden, zoals papegaaiachtigen, duiven enzangvogels. Bij pluimvee gaat het vooral ombedrijfsmatig gehouden vogels. Onder wildevogels worden alle niet-gehouden dierenverstaan inclusief stadsduiven. Hierna besprekenwe per groep het voorkomen van psittacose.

GezelschapsvogelsVan oudsher worden papegaaiachtigen en duivenals de belangrijkste bron van C. psittaci gezien.Bij papegaaiachtigen wordt het ziektebeeld alspsittacose omschreven, bij duiven als ornitose,maar tegenwoordig wordt meestal over aviairechlamydiose gesproken.19 Daaronder vallen ookinfecties met andere, meer recent beschrevenChlamydia-soorten: Chlamydia gallinacea enChlamydia avium. Het ziektebeeld varieert vansubklinische tot respiratoire klachten en acutesterfte. Zowel de vogelsoort als het genotype vanC. psittaci is van invloed op het verloop van deziekte.20,21 Bij gezelschapsvogels is C. psittaciop basis van een klinische verdenkingaangifteplichtig. In 2014 werd de ziekte 45 keergemeld bij de Nederlandse Voedsel- enWarenautoriteit,22 maar dit is waarschijnlijk eenonderschatting van het werkelijke aantalgevallen. De laatste gepubliceerde data uitNederland over de prevalentie van C. psittaci bijgezelschapsvogels zijn van eind jaren tachtig.Destijds werden in een inventariserendonderzoek bij 4 van de 15 dierenwinkels (27procent) en 10 van de 25 parkietenkwekerijen (40procent) psittacosepositieve vogelsaangetroffen.23 Aangezien het klinische beeld bijgezelschaps-vogels zeer variabel is, is dediagnose op basis van klinische verschijnselenmoeilijk. In de dierenartspraktijk worden daaromop basis van kruisreactiviteit somsantigeensneltesten voor C. trachomatis gebruiktdie zijn ontwikkeld voor de


47

humane markt. De gevoeligheid en specificiteitvan deze testen is echter zowel humaan alsveterinair twijfelachtig.24,25 Er is onderzoekgestart om het optimale diagnostische monster ende waarde van de sneltest in de Nederlandsedierenartsenpraktijk te bepalen.

PluimveeBinnen Nederland zijn kippen met ongeveer 100miljoen dieren per jaar de belangrijkstepluimveesoort. Ongeveer de helft van dezekippen wordt gehouden als leghen, de anderehelft als vleeskuiken. Het aantal kalkoenen eneenden ligt vele malen lager, met per vogelsoortongeveer 800.000 dieren. Pluimvee is inNederland uitgezonderd van de aangifteplicht,maar uit publicaties in België en Frankrijk blijktdat pluimvee een bron kan vormen voor C.psittaci-infecties bij de mens.26,27 Sinds 2009wordt in de literatuur melding gemaakt van eennieuwe Chlamydia-soort bij pluimvee: Chlamydiagallinacea. In hoeverre C. gallinacea pathogeenis voor de kip of de mens is nog niet duidelijk.Een mogelijk zoönotisch potentieel isgesuggereerd naar aanleiding van een aantalgevallen van pneumonie bijslachthuismedewerkers in Frankrijk.28 Deprevalenties van C. gallinacea en C. psittaci bijpluimvee verschillen tussen pluimveesoorten entussen landen. In een slachthuisstudie van Hulinet al. in Frankrijk wordt bij kippen bijna uitsluitendC. gallinacea gevonden en bij eenden C.psittaci.29 Lagae et al. daarentegen vinden ineen studie op kippenbedrijven in Belgiëuitsluitend C. psittaci en geen C. gallinacea.27 In2015 zijn in Nederland leghennen onderzocht opde aanwezigheid van Chlamydia. Van 154leghennenbedrijven werden gepooldekippenmestmonsters met behulp van PCR getestop aanwezigheid van C. psittaci- en C.gallinacea-DNA. Op circa de helft van dezebedrijven werd C. gallinacea-DNA aangetoond,terwijl DNA van C. psittaci niet werdaangetoond.30 Vervolgstudies zijn nodig om deprevalentie van zowel C. gallinacea als C.psittaci bij verschillende pluimveesoorten inNederland verder in kaart te brengen. Ook isduidelijkheid nodig over de rol van C. gallinaceaals potentieel pathogeen voor kippen en mensen.

Wilde vogels

Naast gehouden vogels kunnen ook wilde vogelsC. psittaci bij zich dragen, waarbij vogels die vrijin de stad leven, met name stadsduiven, hetgrootste risico vormen voor mensen. In 2009 zijndoor Magnino et al. data over de prevalentie vanC. psittaci bij stadsduiven in Europese stedengeanalyseerd.31 De prevalenties varieerdentussen 3,4 en 50 procent van de met PCRonderzochte monsters. In Nederland werd in 2006bij 7,9 procent van de fecesmonsters vanAmsterdamse duiven met PCR C. psittaciaangetoond.32 Sinds de jaren zestig kentNederland een populatie wilde papegaaiachtigen:vrij levende halsbandparkieten. Dezehalsbandparkieten hebben zich vooral instedelijke gebieden gevestigd en naar schattingbestaat de totale populatie inmiddels uit meer dan10.000 vogels (schattingen SOVON). In 2013,2014 en 2015 zijn door WageningenBioveterinary Research en de Universiteit Leidenfecesmonsters van wilde halsbandparkietenonderzocht op het voorkomen van C. psittaci. Demonsters waren afkomstig uit Amsterdam, DenHaag, Leiden en Rotterdam en zijn in de periodedecember tot en met april verzameld. In geen vande monsters werd met PCR C. psittaciaangetoond (M. Heijne, ongepubliceerde data).Ook andere wilde vogels kunnen drager zijn vanC. psittaci. Tussen 2010 en 2012 zijn 660 wildevogels, waarvan de doodsoorzaak onbekendwas, in het kader van surveillance onderzocht opDNA van C. psittaci. Ongeveer de helft van deingezonden vogels waren eenden en meeuwenen in totaal werd 3 procent (95 procent BI 2-4procent) van de inzendingen positief getest.33

Zoönotische transmissie

De data over het dierlijk reservoir laten zien datC. psittaci wijdverbreid voorkomt. De vraag is inhoeverre deze vogels ook een bron vormen voorinfectie en ziekte bij de mens. In een systematischliteratuuronderzoek (de Jong et al.ongepubliceerde data) naar dierlijke bronnen vanhumane psittacose werd de bewijslast voorzoönotische transmissie het hoogst ingeschatvoor kalkoenen, gevolgd door kippen, eenden,duiven, zangvogels en uilen. Opvallend was dathet bewijs voor zoönotische transmissie vanuitpapegaaiachtigen op basis van dezeliteratuurstudie relatief zwak was. Dit was vooral


48

te verklaren door het ontbreken vangenotyperingsdata, waardoor een verband opbasis van genotype niet kon worden gelegd. Debeschikbare genotyperingsdata uit Nederlandsuggereren wel een belangrijke bijdrage vanpapegaaiachtigen. Van 2008 tot 2015 werd inzeker de helft van het onderzochte diagnostischmateriaal van humane patiënten genotype Aaangetoond.9,30 Genotype A wordt vooral metpapegaaiachtigen geassocieerd. Zodra hetonlineplatform uit het Plat4m-2bt-Psittacosisbeschikbaar is, kunnen deze humanegenotyperingsdata eenvoudiger met debeschikbare veterinaire genotyperingsdataworden vergeleken, waardoor het verband tusseneen casus van humane psittacose en een aviairebron beter kan worden gelegd.

In een ruimtelijke analyse werd gekeken naar eenmogelijke clustering van 701 humanepsittacosemeldingen over de periode 1 januari2000 tot 1 september 2015 (Hogerwerf et al,ongepubliceerde data). Deze toonde een grootruimtelijk cluster in een gebied waarin zeer veelpluimveebedrijven zijn gelegen. Er waren echterook kleinere clusters in gebieden zondernoemenswaardige pluimveeconcentraties. In eenverdere multivariate analyse bleek deaanwezigheid van kippenslachterijen eneendenbedrijven geassocieerd met een hogereincidentie van psittacosemeldingen. Humanemeldingen van bekende uitbraken zoals na eenvogelshow in Weurt zijn in deze analyse nietmeegenomen.34

Naast beschikbare data en literatuur overzoönotische transmissie zal informatiebeschikbaar komen uit het onlineplatform datbinnen het Plat4m-2bt-Psittacosis wordtontwikkeld. De juridische borging van deuitwisseling van humane en veterinaire gegevensvormt hierbij een bijzonder aandachtspunt. Hetplatform is de eerste gemeenschappelijkestructurele database waarin humane en dierlijkegegevens worden vergeleken, en een voorbeeldvan een gemeenschappelijke one health-aanpakvoor de bestrijding van zoönosen.

1.

2.

3.

4.

Conclusie

Psittacose is een ondergediagnosticeerdeoorzaak van pneumonie. Een ruwe schatting vanhet werkelijke aantal gevallen ligt op 1500 perjaar. Naast bekende bronnen als papegaaien enduiven, kan ook pluimvee een bron vormen voorhumane C. psittaci-infecties. Hoewel in eeneerste Nederlandse studie bij leghennen geen C.psittaci-DNA werd aangetoond, is op basis vande jaarlijkse humane psittacosemeldingen welindirect een link gelegd tussen de incidentie vanpsittacosemeldingen en de aanwezigheid vankippenslachterijen en eendenbedrijven. Deonduidelijkheid over het zoönotische potentieelvan andere Chlamydia spp bij pluimvee en deonderdiagnostiek bij de mens maken een onehealth-aanpak noodzakelijk op het gebied vandiagnostiek, genotypering en de uitwisseling vandata. Dat vormt de sleutel om een goed beeld tekrijgen van de belangrijkste bronnen en hetaantal werkelijke pneumonieën als gevolg vanpsittacose in Nederland. Het project Plat4m-2bt-Psittacosis wil met de ontwikkeling en toepassingvan het one health-platform een voorbeeldvormen voor een structurele aanpak van debestrijding van zoönosen. Verdere resultaten uithet Plat4m-2bt-Psittacosis-project zullen hier eenbelangrijke bijdrage aan leveren.

Dankbetuiging

Het project Plat4m-2bt-psittacosis wordtgefinancierd door ZonMw (project nummer5 2 2 0 0 1 0 0 2 , http://www.wur.nl/nl/show/Plat4m-2Bt-psittacose.htm). De typering van humanemonsters wordt financieel mogelijk gemaakt doorhet OGZ-diagnostiekbudget van het CIb/RIVM(toekenningsnummer 3910014586).

ReferentiesPeeters H. Een en ander over de epidemiologie van depsittacosis. Ned Tijdschr Geneesk 1930;74:931-4.Kaleta EF, Taday EM. Avian host range ofChlamydophila spp. based on isolation, antigendetection and serology. Avian pathology: journal of theWVPA 2003;32:435-61.Kuo CC, Stephens RS, Bavoil PM, Kaltenboeck B.Chlamydia, Bergey's Manual of Systematics of Archaeand Bacteria 2015.Singh S, Eldin C, Kowalczewska M, Raoult D. Axenicculture of fastidious and intracellular bacteria. Trends inmicrobiology 2013;21:92-9.


http://www.wur.nl/nl/show/Plat4m-2Bt-psittacose.htm

49

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

Everett KD, Bush RM, Andersen AA. Emendeddescription of the order Chlamydiales, proposal ofParachlamydiaceae fam. nov. and Simkaniaceae fam.nov., each containing one monotypic genus, revisedtaxonomy of the family Chlamydiaceae, including a newgenus and five new species, and standards for theidentification of organisms. Int J Syst Bact 1999;49 Pt2:415-40.Sachse K, Bavoil PM, Kaltenboeck B, et al. Emendationof the family Chlamydiaceae: proposal of a singlegenus, Chlamydia, to include all currently recognizedspecies. Systematic and applied microbiology2015;38:99-103.Dereeper A, Guignon V, Blanc G, et al. Phylogeny.fr:robust phylogenetic analysis for the non-specialist.Nucleic acids research 2008;36:W465-9.Geens T, Desplanques A, Van Loock M, et al.Sequencing of the Chlamydophila psittaci ompA genereveals a new genotype, E/B, and the need for a rapiddiscriminatory genotyping method. J Clin Microbiol2005;43:2456-61.Heddema ER, van Hannen EJ, Bongaerts M, et al.Typing of Chlamydia psittaci to monitor epidemiology ofpsittacosis and aid disease control in the Netherlands,2008 to 2013. Euro surveillance: bulletin Europeen surles maladies transmissibles = Europeancommunicable disease bulletin 2015;20:21026.Pannekoek Y, Visser C, Duim B, Heddema ER.Chlamydophila psittaci infections in The Netherlands.Drugs of today 2009;45 Suppl B:151-7.Stewardson AJ, Grayson ML. Psittacosis. Infectiousdisease clinics of North America 2010;24:7-25.van der Hoek W, Van Gageldonk-Lafeber AB, HeddemaER, et al. Omvang van het psittacose probleem bij demens: het belang van betrouwbare diagnostiek.Infectieziekten Bull 2014;25:45-8.Heddema ER, van Hannen EJ, Duim B, et al. Anoutbreak of psittacosis due to Chlamydophila psittacigenotype A in a veterinary teaching hospital. J MedMicrobiol 2006;55:1571-5.Huijskens EG, Rossen JW, Kluytmans JA, van derZanden AG, Koopmans M. Evaluation of yield ofcurrently available diagnostics by sample type tooptimize detection of respiratory pathogens in patientswith a community-acquired pneumonia. Influenza andother respiratory viruses 2014;8:243-9.Teirlinck AC, van Asten L, Brandsema PS, et al. Annualreport surveillance of influenza and other respiratoryinfections in the Netherlands: winter 2015/2016.Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu(RIVM); 2016. Report No.: 2016-0071.Bijkerk P, de Gier B, Nijsten DRE, Duijster JW,Soetens LC, Hahné SJM. State of infectious diseasesin the Netherlands 2015. Bilthoven: Rijksinstituut voorVolksgezondheid en Milieu (RIVM); 2016. Report No.:2016-0069.Spoorenberg SM, Bos WJ, van Hannen EJ, et al.Chlamydia psittaci: a relevant cause of community-acquired pneumonia in two Dutch hospitals. Neth J Med2016;74:75-81.Raeven VM, Spoorenberg SM, Boersma WG, et al.Atypical aetiology in patients hospitalised withcommunity-acquired pneumonia is associated withage, gender and season; a data-analysis on four Dutchcohorts. BMC infectious diseases 2016;16:299.Sachse K, Laroucau K, Vanrompay D. AvianChlamydiosis. Current Clinical Microbiology Reports2015;2:10-21.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

Harkinezhad T, Geens T, Vanrompay D. Chlamydophilapsittaci infections in birds: a review with emphasis onzoonotic consequences. Vet Microbiol 2009;135:68-77.Yin L, Lagae S, Kalmar I, Borel N, Pospischil A,Vanrompay D. Pathogenicity of low and highly virulentChlamydia psittaci isolates for specific-pathogen-freechickens. Avian diseases 2013;57:242-7.Staat van Zoonosen 2014: Rijksinstituut voorVolksgezondheid en Milieus (RIVM); 2015.Dorrestein GM, Wiegman LJ. Inventory of the sheddingof Chlamydia psittaci by parakeets in the Utrecht areausing ELISA. Tijdschr Diergeneeskunde1989;114:1227-36.van Dommelen L, van Tiel FH, Ouburg S, et al.Alarmingly poor performance in Chlamydia trachomatispoint-of-care testing. Sexually transmitted infections2010;86:355-9.Vanrompay D, Van Nerom A, Ducatelle R,Haesebrouck F. Evaluation of five immunoassays fordetection of Chlamydia psittaci in cloacal andconjunctival specimens from turkeys. J Clin Microbiol1994;32:1470-4.Laroucau K, Aaziz R, Meurice L, et al. Outbreak ofpsittacosis in a group of women exposed to Chlamydiapsittaci-infected chickens. Euro surveillance: bulletinEuropeen sur les maladies transmissibles = Europeancommunicable disease bulletin 2015;20.Lagae S, Kalmar I, Laroucau K, Vorimore F,Vanrompay D. Emerging Chlamydia psittaci infectionsin chickens and examination of transmission tohumans. J Med Microb 2014;63:399-407.Laroucau K, Vorimore F, Aaziz R, Berndt A, SchubertE, Sachse K. Isolation of a new chlamydial agent frominfected domestic poultry coincided with cases ofatypical pneumonia among slaughterhouse workers inFrance. Infection, genetics and evolution: Infect GenetEvol 2009;9:1240-7.Hulin V, Oger S, Vorimore F, et al. Host preference andzoonotic potential of Chlamydia psittaci and C.gallinacea in poultry. Pathogens and disease2015;73:1-11.Staat van Zoonosen 2015: Rijksinstituut voorVolksgezondheid en Milieu (RIVM); 2016.Magnino S, Haag-Wackernagel D, Geigenfeind I, et al.Chlamydial infections in feral pigeons in Europe:Review of data and focus on public health implications.Vet Microbiol 2009;135:54-67.Heddema ER, Ter Sluis S, Buys JA, Vandenbroucke-Grauls CM, van Wijnen JH, Visser CE. Prevalence ofChlamydophila psittaci in fecal droppings from feralpigeons in Amsterdam, The Netherlands. Applied andenvironmental microbiology 2006;72:4423-5.Heijne M, KM, van der Goot J, van Tulden P, van Solt C,Roest HIJ. Presence of Chlamydia psittaci in pet andwild birds in the Netherlands between 2009 and 2013.European Association of Veterinary LaboratoryDiagnostics; 2014.Koene R, Hautvast J, Zuchner L, et al. Local cluster ofpsittacosis after bird show in the Netherlands,November 2007. Euro surveillance: bulletin Europeensur les maladies transmissibles = Europeancommunicable disease bulletin 2007;12:E071213 1.


50

Samenvatting

In het laatste decennium wordt steeds duidelijkerdat pathogene micro-organismen zich niethouden aan gastheerspeciesbarrières, metzoönotische uitbraken die jaar na jaarplaatsvinden. Het hepatitis E-virus (HEV) waslang bekend als oorzaak van non-A-, non-B-hepatitis in ontwikkelingslanden, maar is pas delaatste jaren bekend als zoönose. Een zoönose,die in geïndustrialiseerde landen endemisch is enwordt geassocieerd met een chronischziektebeeld bij immuungecompromitteerdepatiënten en met extrahepatische symptomen meternstige gevolgen. Het virus vormt eengezondheidsrisico en zou daarom bestredenmoeten worden. Doordat HEV verschillendetransmissieroutes heeft, is een multidisciplinaireaanpak met een ‘one health’-gedachte nodig.

Summary

In the last decade it is becoming more clear thatpathogenic micro-organisms do not adhere tohost-species boundaries, resulting in theincreasing occurrence of zoonotic epidemics.Hepatitis E virus was long known as the agentcausing non-A, non-B hepatitis in developingcountries, but only recently as a zoonoticpathogen. This zoonosis is endemic inindustrialised countries and associated withchronic hepatitis in immune compromised patientsand extra-hepatic symptoms with major clinicalimpact. This virus poses a health risk and shouldtherefore be battled. However, due to the manytransmission routes, this can only be achieved bya one-health approach.

Inleiding

In het afgelopen decennium zijn we intoenemende mate geconfronteerd met virussen

die vanuit het dierenrijk de sprong naar dehumane gastheer hebben gemaakt en daarmee(grote) uitbraken veroorzaakten. De meestbekende voorbeelden, naast het al bekendeinfluenzavirus, zijn SARS (2003) en MERS(2012)-coronavirussen, ebolavirus (2014/2015)en afgelopen jaar, zikavirus. Een voorbeeld vaneen meer verraderlijke zoönose is het hepatitis E-virus (HEV), dat in toenemende mate erkend isals veroorzaker van infecties van zoönotischeaard. Het is endemisch bij varkens en inwildedierenreservoirs over de hele wereld. Metrecht een virus dat alleen door een ‘one health’-benadering bestreden zou kunnen worden.

Hepatitis E-virus

Hepatitis E is al lang bekend als oorzaak vanhepatitis bij de mens. In de 18e eeuw zijn groteepidemieën beschreven met geelzucht, dieopvielen door extreem hoge mortaliteit bijzwangere vrouwen. In 1983 is de viraleverwekker ontdekt.1 HEV behoort tot de familieHepeviridae, met de drie genera Orthohepevirus,Piscihepevirus en het (mogelijke) Hepelivirus(figuur 1). Met de ontdekking van zoönotischeHEV begin jaren 90 van de vorige eeuw en delatere moleculaire fylogenie kon HEV wordenonderverdeeld in genetische lijnen, waarbij devan oudsher bekende humane HEV wordtveroorzaakt door Orthohepevirus A genotype 1-en -2-virussen, terwijl daarnaast zoönotischeinfectie wordt veroorzaakt door Orthohepevirus A


Suzan Pas, Annemiek van der Eijk, Marion Koopmans

THEMA: ZOÖNOSE

Hepatitis E-virus: een ‘one health’-perspectief op eenzoönose

S.D. Pas, moleculair bioloog, A.A. van der Eijk, arts-microbioloog; M.P.G. Koopmans, afdelingshoofd;afdeling Viroscience, Erasmus MC, Rotterdam.Correspondentieadres: afdeling Viroscience,Erasmus MC, Wytemaweg 80, 3015 CN, Rotterdam,Nederland, e-mail: [email protected].

51

genotype 3- en -4-virussen.

Epidemiologie

Vooralsnog is het meeste onderzoek gedaan naarde humane genotypen 1-4. Genotype 1 en 2komen vooral in ontwikkelingsgebieden voor ingebieden met minder hygiënischeomstandigheden, waarbij vooral genotype 1 zichmakkelijk via de feco-orale route en door mens-op-menscontact kan verspreiden. Genotype 1 isberucht als veroorzaker van grote uitbraken insituaties waarbij basishygiëne moeilijk kanworden nageleefd, zoals in vluchtelingenkampen,en door de hoge mortaliteit (15 tot 29 procent)onder zwangere vrouwen. Infecties met HEV-1van niet-zwangeren zijn over het algemeenzelflimiterend, met een letaliteit van 0,2 tot 4procent.

In geïndustrialiseerde landen werd HEV eendecennium geleden vooral gezien als eenimportziekte, die reizigers in het buitenlandopliepen. Onderzoek van de laatste jaren heeftechter duidelijk gemaakt dat ook deze Westerselanden (hyper)endemisch zijn voor HEV-genotype3, van zoönotische herkomst. Genotype 3 iswereldwijd gevonden bij verschillende mogelijkereservoirdieren, zoals varkens, wilde zwijnen,herten, konijnen, geiten en mangoesten.Genotype 4 wordt vooral gevonden bij varkens inChina en Japan, sporadisch ook in Europa(België); het is recent beschreven als oorzaakvan een uitbraak via gecontamineerd kraanwater

i n China.2 Genotypen 5 en 6 zijn gevonden bijwilde zwijnen in Japan, maar tot zo ver bekend,niet bij de mens. Recent is ook HEV-genotype 7(in eerste instantie uit dromedarissen geïsoleerd)gevonden bij een chronisch geïnfecteerdetransplantatiepatient.3 De impact van zoönotischeblootstelling aan genotype 7 moet nog verderworden onderzocht (figuur 2).

Ondanks dat HEV-3 bij veel verschillendediersoorten wordt gevonden, wordt het varken alsprimaire host beschouwd. HEV-3 wordt in grotehoeveelheden uitgescheiden in de feces vanvarkens (13 tot 59 dagen na infectie), waarbijvooral jonge biggen worden gezien alsbesmettingsbron met hoge transmissieratio’s (R0= 8,8). Dat HEV-3 een globaal probleem is, isduidelijk. HEV-RNA wordt gevonden inoppervlakte en zeewater, irrigatiewater in Oost-Europa, op varkensboerderijen in Nederland (33tot 55 procent), Italië (75 procent) en Canada.4-6

HEV-3-RNA is ook in de voedselketenaangetoond in varkenslevers en andereproducten waarin (orgaan)vlees is verwerkt.7 InEngeland is in 10 procent van de worstjes HEV-RNA aangetoond, en in Frankrijk is transmissieaangetoond door het consumeren van een lokalelekkernij, de figatelliworst, waarin rauwevarkenslever verwerkt wordt.8 De consumptie vandeze onvoldoende verhitte voedselwaren wordtgezien als verklaring voor de hogeseroprevalentie in Zuid-Frankrijk (52 procent).9


Figuur 1. Taxonomie van de Hepeviridaefamilie.

* Eén casereport beschrijft een chronische infectie met HEV-7.

52

HEV wordt pas geïnactiveerd na een verhittingvan 20 minuten bij 71°C.10

Ook transmissie via bloedtransfusie isbeschreven. Een studie uit het VerenigdKoninkrijk (VK) laat echter zien dat het aantalbesmettingen via bloedtransfusie relatief laag is,met 18 besmettingen op de 225.000 donaties.11

De kans op infectie in deze studie leek afhankelijkvan virale lading en omgekeerd evenredig metantistoftiters van het donorbloed, en de ziektelastvan HEV door bloeddonatie werd als laagbeschouwd. Daarbij moet wel worden opgemerktdat deze patiënten werden gevolgd en zo nodigwerden behandeld, waardoor een grotereziektelast is voorkomen. Daarnaast is deinfectiedruk in Nederland (NL) hoger: er zijn circa4,5 keer zoveel donoren HEV-viremisch als in hetVK (1 op 762 in 2013-2014)12 en het aantaltransfusiegerelateerde seroconversies is inNederland circa 10 keer hoger dan in het VK (1,1procent NL versus 0,1 tot 0,2 procent in het VK).

Deze infectiedruk lijkt in de afgelopen jaren zekerniet constant te zijn, zoals collega’s Hogema et al.laten zien in een seroprevalentiestudie inNederland.13 Hierbij wordt in het totaal eenseroprevalentie van 27 procent gevonden, diestijgt tot meer dan 40 procent bij mensen boven

de 60 jaar. Daarnaast laat deze studie zien dat deseroprevalentie in de jongste donorengroep (18tot 21 jaar) daalt vanaf 1988 tot 2000 (19,8procent naar 4,3 procent) en daarna weer stijgtnaar 12,7 procent in 2011, wat – in combinatiemet het stijgende aantal HEV-viremische donoren– zou kunnen worden geïnterpreteerd als eenstijgende infectiedruk. De oorzaak van diedynamiek in HEV-infecties is onduidelijk. Eenmogelijke verklaring is dat de epidemiologie vanHEV-3 bij varkens is veranderd. Een recentgepubliceerde experimentele studie toonde aandat HEV bij varkens na infectie met hetveelvoorkomend Porcine Reproductive andRespiratory Syndrome-virus aanzienlijk langerwordt uitgescheiden.14 Dat betekent dat co-circulatie van andere pathogenen de kans opaanwezigheid van HEV bij varkens op deslachtleeftijd (zes maanden) kan vergroten. Of ditinderdaad een rol speelt in de veranderdeincidentie van humane HEV-infecties is nietduidelijk.

Kliniek, diagnostiek en behandeling

Bij immuuncompetente individuen is HEVvoornamelijk een zelflimiterendeasymptomatische virusinfectie, met eenincubatieperiode van vier tot zes weken, dieveelal niet hoeft te worden behandeld. In


Figuur 2. Reservoirs en transmissieroutes van hepatitis E-virus genotypen 1-7.

53

sommige gevallen verloopt de infectie fulminantmet acuut leverfalen als gevolg. Daarnaast zijn erextrahepatische symptomen gerapporteerd.15

Vooral (zeldzame) neurologische symptomenzoals het guillain-barrésyndroom en brachialeneuritis zijn in verband gebracht met een acuteHEV-infectie en worden mogelijk veroorzaaktdoor moleculaire mimicry, waardoor eenimmuunrespons tegen lichaamseigen moleculenwordt geactiveerd.16,17 Dit vraagt echter nogmeer mechanistisch onderzoek, want viralereplicatie bij bijvoorbeeld brachiale neuritis is nietuitgesloten, aangezien HEV wel in vitro lijkt terepliceren in neurale cellijnen.18

Het beloop van virale hepatitis door HEV is eenbelangrijk samenspel tussen het immuunsysteemvan de gastheer, immuunpathologie en dehepatische reserve.19 HEV-infectie veroorzaaktzowel een humorale als een cellulaire respons.Na infectie zijn IgM- en IgG-antistoffenaantoonbaar in bloed, waarbij IgG tot 23 jaar kanpersisteren.13 De CD4+/CD8+-T-cellen wordengeactiveerd, wat leidt tot productie van interferon-γ, TNF-α en IL-2 cytokines. Een jaar na infectieneemt het aantal CD4+-cellen en depolyfunctionaliteit van de CD8+-cellen echtersterk af. De afnemende immuunrespons zou eenverklaring kunnen zijn voor de secundaireinfecties bij HEV-IgG+-patiënten.20 Ook dezesecundaire infecties kunnen bijimmuungecompromitteerde patiënten leiden toteen chronische infectie.21 Verder zien we vooraldat patiënten met een verminderde leverfunctieeen risico lopen op een ernstiger beloop van deinfectie, een zogeheten 'acute-on-chronic' HEV-infectie.

Wanneer immuungecompromitteerde patiënten,zoals transplantatiepatiënten, wordengeïnfecteerd, wordt de HEV-3-infectie − zonderbehandeling − bij 60 tot 80 procent van dezepatiënten chronisch. Vooral immuunsuppressievemiddelen die T-celsignaleringen en daarmee IL-2-productie onderdrukken, zijn een risicofactor vooreen chronisch beloop van de infectie.22,23 Dehumorale respons van immuun-gecompromitteerden komt niet of later op gang,waardoor serologie bij deze patiëntengroepminder betrouwbaar is en een (kwantitatieve)

HEV-PCR de diagnostiek van keuze is om infectievast te stellen en te monitoren. HEV kan bij dezepatiëntengroep snel een agressief beloophebben; bij vier van de zesharttransplantatiepatiënten werd binnen een jaargevorderde fibrose gediagnosticeerd.24 Om dezereden is snelle interventie nodig. In eersteinstantie kan worden gepoogd om deimmuunsuppressie te verlagen, wat bij 30 procentvan de patiënten voldoende is om de infectie teklaren. Er kan echter een dilemma ontstaan,aangezien dit bij solideorgaantransplantatiepatiënten de kans opafstoting van het transplantaat vergroot en bij destamceltransplantatiepatiënten de kans op graft-versus-hostziekte (GVHD) verhoogt. Daarnaast isGVHD van de lever bij deze laatstepatiëntengroep niet te onderscheiden van eenadequate immuunrespons tegen HEV in de leverna (gedeeltelijke) immuunreconstitutie; beidegeven leverenzymstijgingen. Wanneer na driemaanden de immuunsuppressie niet verder kanworden verlaagd en de infectie nog niet isgeklaard, kan worden overwogen om ribavirine testarten, wat in 75 tot 85 procent van de gevallensuccesvol is. Belangrijk is om de virale lading vanHEV tijdens het afbouwen van deimmuunsuppressie of therapie nauw te volgen.Behandeling met ribavirine duurt gemiddeld driemaanden. Het advies is om pas te stoppen metbehandeling indien het HEV-RNA niet meerdetecteerbaar is in plasma en feces. Voor deoverige 15 tot 25 procent van de gevallen is er opdit moment geen beter alternatief dan (langere)herbehandeling met ribavirine.19

One health voor beterevoedselveiligheid

Zowel de aanwezigheid van HEV-3 in deomgeving en de voedselketen als deonduidelijkheid wat het meest bijdraagt aaninfecties en ziekte bij de mens, vragen omonderzoek en bestrijding en daarmee omsamenwerking tussen organisaties dieverantwoordelijk zijn voor medische, veterinaire,en publieke gezondheidszorg, voor milieubeheeren voedselveiligheid. Er is onderzoek nodig naarde bijdrage van de verschillende mogelijketransmissieroutes aan de incidentie van HEV bijde mens. Dat onderzoek kan gerichte preventie-en interventiemaatregelen onderbouwen. De


54

transmissie beperken zou mogelijk moeten zijndoor vaccinatie. Afhankelijk van het genotype zouoverwogen kunnen worden om varkens(genotype 3, weinig mens-op-menstransmissie,maar wel in de voedselketen) en mensen(genotype 1, transmissie-events die zijngerelateerd aan humane feco-orale uitbraken,transplantatiepatiënten voor genotype 3) tevaccineren. Er is op dit moment echter maar één(recombinant) HEV-vaccin op de markt (in China,sinds 2012). Dit vaccin is gericht tegen genotype1 en is vooralsnog niet in de rest van de wereldverkrijgbaar. Ondanks dat het vaccin voorgenotype 1 is ontwikkeld, lijkt het ook voorgenotype 3 te werken. Voor zover bekend hebbenalle genotypen die tot de species OrthohepevirusA horen één serotype.

Interventie door de kans op HEV-transmissie teverkleinen kan op verschillende niveaus:transmissie vanuit het reservoir (in dit geval ineerste instantie varkens) kan worden beperktdoor te adviseren om geen rauwe vleeswaren teconsumeren en geen producten te eten die nietzodanig zijn bewerkt dat eventueel aanwezigevirussen geïnactiveerd worden (bijvoorbeeld doormiddel van inzouten). Transmissie viabloedproducten kan worden voorkomen doorbloeddonoren te screenen (Japan, Ierland,Verenigd Koninkrijk, Nederland vanaf juli 2017) ofop specifieke bloedproducten met (mogelijk)hoger transmissierisico, zoals plasmapools(Frankrijk, Duitsland) of met detergentiabehandeld plasma.25,26 De bewerking vanplasma met detergentia kan juist de infectiviteitverhogen, aangezien de vorm van HEV (namelijkmét envelop) die voorkomt in perifeer bloed,minder infectieus is dan het HEV-virion zonderenvelop, dat in feces wordt uitgescheiden.27

Wanneer HEV-besmet plasma echter wordtbehandeld met detergentia, wordt deze envelopchemisch verwijderd, wat deze plasmaproductenmogelijk meer infectieus maakt. Voorrisicogroepen is het ook belangrijk omsurveillance te verhogen en een ‘search anddestroy’-strategie toe te passen. Dit kan in hetkader van patiëntenzorg, zoals (jaarlijkse)screening van transplantatiepatiënten opaanwezigheid van HEV-RNA. Door dezescreening zijn in enkele jaren meer dan 32nieuwe HEV-geïnfecteerde patiënten

1.

2.

3.

4.

5.

geïdentificeerd in het Erasmus MC (40,5 procent(n = 32) van het totaal aantal HEV-cases (n =79)),28 die allen succesvol zijn behandeld.

De onderliggende vraag is of het nodig is omHEV-3 bij varkens te bestrijden. Aangezien deinfectie bij deze dieren asymptomatisch verloopten zeer wijdverbreid is, is de bereidwilligheidvanuit de varkenshouderij nihil. Vanwege demogelijke rol van co-infecties op de epidemiologievan HEV bij varkens en het indirecte effect oprisico voor de mens, is het zinvol om dezehypothese te onderzoeken. Aangezien eraanwijzingen zijn voor verschillen in virulentietussen HEV-genotypen, is het belangrijk om degenetische diversiteit van HEV bij dieren enmensen goed te monitoren. Daarbij is hetraadzaam om mogelijkheden te verkennen voorgebruik van ‘catch-all’-methoden zoals 'high-throughput next generation sequencing' met'random amplification' of 'random viral capture'.Het grote voordeel is dat er meer pathogenenkunnen worden gedetecteerd, watkosteneffectiever is. Het belangrijkste voor debestrijding van deze en andere zoönosen isechter de steun vanuit hogere bestuurlijkekringen, waaronder de politiek, die middelen terbeschikking kan stellen om de eerdergenoemdeinterventieacties te bewerkstelligen en diegezondheidszorgers kan bewegen totsamenwerking.

Dankbetuiging

Dit manuscript is ondersteund door hetNetherlands Centre for One Health (NCOH).

ReferentiesBalayan MS, Andjaparidze AG, Savinskaya SS, et al.Evidence for a virus in non-A, non-B hepatitistransmitted via the fecal-oral route. Intervirology1983;20:23-31.Chen YJ, Cao NX, Xie RH, et al. Epidemiologicalinvestigation of a tap water-mediated hepatitis E virusgenotype 4 outbreak in Zhejiang Province, China.Epidemiol Infect 2016:1-13.Lee GH, Tan BH, Teo EC, et al. Chronic Infection WithCamelid Hepatitis E Virus in a Liver TransplantRecipient Who Regularly Consumes Camel Meat andMilk. Gastroenterology 2016;150:355-7.e3.Ishida S, Yoshizumi S, Ikeda T, et al. Detection andmolecular characterization of hepatitis E virus inclinical, environmental and putative animal sources.Archives of virology 2012;157:2363-8.Kokkinos P, Kozyra I, Lazic S, et al. Virological Qualityof Irrigation Water in Leafy Green Vegetables and BerryFruits Production Chains. Food and environmentalvirology 2016


55

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Rutjes SA, Lodder WJ, Lodder-Verschoor F, et al.Sources of hepatitis E virus genotype 3 in TheNetherlands. Emerg Infect Dis 2009;15:381-7.Bouwknegt M, Lodder-Verschoor F, van der Poel WH,Rutjes SA, de Roda Husman AM. Hepatitis E virus RNAin commercial porcine livers in The Netherlands. JFood Prot 2007;70:2889-95Colson P, Borentain P, Queyriaux B, et al. Pig liversausage as a source of hepatitis E virus transmissionto humans. J Infect Dis 2010;202:825-34Mansuy JM, Legrand-Abravanel F, Calot JP, et al. Highprevalence of anti-hepatitis E virus antibodies in blooddonors from South West France. J Med Virol2008;80:289-93.Barnaud E, Rogee S, Garry P, Rose N, Pavio N.Thermal inactivation of infectious hepatitis E virus inexperimentally contaminated food. Applied andenvironmental microbiology 2012;78:5153-9.Hewitt PE, Ijaz S, Brailsford SR, et al. Hepatitis E virusin blood components: a prevalence and transmissionstudy in southeast England. Lancet 2014;384:1766-73.Hogema BM, Molier M, Sjerps M, et al. Incidence andduration of hepatitis E virus infection in Dutch blooddonors. Transfusion 2015.Hogema BM, Molier M, Slot E, Zaaijer HL. Past andpresent of hepatitis E in the Netherlands. Transfusion2014;54:3092-6.Salines M, Barnaud E, Andraud M, et al. Hepatitis Evirus chronic infection of swine co-infected with PorcineReproductive and Respiratory Syndrome Virus.Veterinary research 2015;46:55.Pischke S, Hartl J, Pas SD, Lohse AW, Jacobs BC,van der Eijk AA. Hepatitis E virus infection beyond theliver? Journal of hepatology 2016.van den Berg B, van der Eijk AA, Pas SD, et al. Guillain-Barre syndrome associated with preceding hepatitis Evirus infection. Neurology 2014;82:491-7.van Eijk JJ, Madden RG, van der Eijk AA, et al.Neuralgic amyotrophy and hepatitis E virus infection.Neurology 2014;82:498-503.Drave SA, Debing Y, Walter S, et al. Extra-hepaticreplication and infection of hepatitis E virus in neuronal-derived cells. J Viral Hepat 2016;23:512-21.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

Dalton HR, Kamar N. Treatment of hepatitis E virus.Current opinion in infectious diseases 2016;29:639-44.Brown A, Halliday JS, Swadling L, et al.Characterization of the Specificity, Functionality, andDurability of Host T-Cell Responses Against the Full-Length Hepatitis E Virus. Hepatology 2016;64:1934-50.Abravanel F, Lhomme S, Chapuy-Regaud S, et al.Hepatitis E virus reinfections in solid-organ-transplantrecipients can evolve into chronic infections. J InfectDis 2014;209:1900-6.Kamar N, Garrouste C, Haagsma EB, et al. Factorsassociated with chronic hepatitis in patients withhepatitis E virus infection who have received solidorgan transplants. Gastroenterology 2011;140:1481-9.Pas SD, de Man RA, Mulders C, et al. Hepatitis E VirusInfection among Solid Organ Transplant Recipients, theNetherlands. Emerg Infect Dis 2012;18:869-72.Koning L, Pas SD, de Man RA, et al. Clinicalimplications of chronic hepatitis E virus infection inheart transplant recipients. The Journal of heart andlung transplantation: the official publication of theInternational Society for Heart Transplantation2013;32:78-85.Shrestha AC, Flower RL, Seed CR, et al. Hepatitis Evirus RNA in Australian blood donations. Transfusion2016;56:3086-93.Domanović D, Tedder R, Blümel J, et al. Hepatitis Eand blood donation safety in selected EuropeanCountries: a shift to screening? Eurosurveillance2017;22.Yin X, Li X, Feng Z. Role of Envelopment in the HEVLife Cycle. Viruses 2016;8.Nijskens CM, Pas SD, Cornelissen J, et al. Hepatitis Evirus genotype 3 infection in a tertiary referral center inthe Netherlands: Clinical relevance and impact onpatient morbidity. J Clin Virol 2016;74:82-7.Kamar N, Bendall R, Legrand-Abravanel F, et al.Hepatitis E. Lancet 2012;379:2477-88.


56

Samenvatting

In juni 2016 maakte het Rijksinstituut voorVolksgezondheid en Milieu bekend dat er inNederland teken waren gevonden met hettekenencefalitisvirus. Kort daarna werden deeerste twee patiënten met autochtonetekenencefalitis (TBE) gediagnosticeerd. Dediagnose TBE is lastig te stellen. Hoewel ergewoonlijk een specifiek bifasisch beloopoptreedt, zijn de klinische verschijnselenaspecifiek. Voor de diagnose is men vooralaangewezen op microbiologische technieken, dieechter ook hun beperkingen hebben. Moleculairetechnieken zijn doorgaans niet bruikbaar, omdathet virus meestal niet meer aantoonbaar is als depatiënt zich presenteert. Serologie kampt metkruisreactiviteit met andere flavivirussen. Dejuiste combinatie van anamnese, kliniek enlaboratoriumdiagnostiek is daarom noodzakelijkvoor het stellen van de diagnose TBE.

Abstract

In June 2016, the National Institute for PublicHealth and the Environment reported that ticksinfected with the tick-borne encephalitis virus hadbeen found in the Netherlands. Shortly thereafter,the first two patients with autochthonous tick-borne encephalitis (TBE) were diagnosed. TBE ishard to diagnose. Although there usually is atypical biphasic presentation, clinical symptomsare non-specific. Therefore, the use ofmicrobiological techniques is necessary toconfirm the diagnosis, but these also have theirlimitations. Molecular techniques are often notuseful, as the virus is not detectable anymore atpatient presentation. Serology is hampered bycross-reactivity with other flaviviruses. Thecorrect combination of patient history, clinicalsymptoms and laboratory diagnostics is thereforenecessary for the diagnosis of TBE.

Inleiding

Tekenencefalitis (tick-borne encephalitis, TBE),ook wel bekend als Frühsommer-Meningoenzephalitis is een ziekte van hetcentrale zenuwstelsel die door hettekenencefalitisvirus (TBEv) wordt veroorzaakt.Het TBEv behoort tot de familie van deflavivirussen en wordt, zoals de naam al zegt,door teken overgedragen op de mens. In Europakomt voornamelijk de tekensoort Ixodes ricinusvoor, die verantwoordelijk is voor het overdragenvan de Europese variant, TBEv-EU. Naast deEuropese variant komen er nog twee subtypesvoor, namelijk het Siberische en het verre-oostensubtype, met elk hun eigen klinischekenmerken.1,2 Deze twee subtypes worden doorandere teken overgedragen en komen in West-Europa niet voor. Dit artikel zal zich daaromalleen op het Europese subtype richten. Er werdlange tijd gedacht dat TBEv niet voorkwam inNederland, wat leek te worden bevestigd in eenstudie uit 2005.3 De in Nederlandgediagnostiseerde gevallen van TBE leken tot2016 altijd in het buitenland te zijn opgelopen.4 Injuni 2016 maakte het Rijksinstituut voorVolksgezondheid en Milieu (RIVM) bekend dat erTBEv was gevonden in Ixodes ricinus-teken opde Sallandse Heuvelrug.5 In juli werd de eerstepatiënt met autochtone TBE gediagnosticeerd,een wandelaar die op de Utrechtse Heuvelrughad gewandeld en door een teek wasgebeten.6 Kort daarna volgde de tweede patiënt,


Vishal Hira, Johan H.J. Reimerink

THEMA: ZOÖNOSEN

Tekenencefalitis: een lastige diagnose

J.H.J. Reimerink, onderzoeker, Rijksinstituut voorVolksgezondheid en Milieu, CentrumInfectieziektebestrijding (CIb), Bilthoven.Correspondentieadres: V. Hira, arts-microbioloog,afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie,Groene Hart Ziekenhuis, Gouda, e-mail:[email protected].

57

die aan de rand van de Sallandse Heuvelrugwoonde.7 Aangezien het aannemelijk is dat er inde toekomst meer autochtone TBE-gevallenzullen zijn, geven wij hier kort een overzicht vande diagnostische kenmerken en mogelijkhedenvoor TBE in Nederland. De diagnostiek naarTBEv wordt in Nederland aangeboden door hetRIVM en het Erasmus MC.

Kliniek

De klinische symptomen van TBE kunnen zeergevarieerd en aspecifiek zijn. Het ziektebeloopvan TBE wordt bij ongeveer drie kwart van depatiënten wel gekenmerkt door een typischbifasisch beloop. Na een incubatieperiode vangemiddeld acht dagen (2 tot 28 dagen) begint deeerste ziekteperiode met griepachtige klachtenzoals koorts, vermoeidheid en (hoofd)pijn. Dezeperiode houdt gemiddeld vijf dagen (2 tot 10dagen) aan en wordt gevolgd door eenasymptomatische periode van ongeveer zevendagen (1 tot 21 dagen), waarna in ongeveer 70procent van de gevallen de tweede fase metneurologische klachten begint.8,9 TBE-patiëntendie medische hulp zoeken, zullen zich meestal indeze fase bij de huisarts of in het ziekenhuismelden. Deze tweede fase kan enkele wekenduren, waarbij de patiënt zich kan presenterenmet verschillende neurologische ziektebeelden,zoals meningitis, meningo-encefalitis of meningo-encefalomyelitis.8 Ongeveer de helft van depatiënten zal neurologische restverschijnselenhouden, die kunnen variëren van lichte hoofdpijn

tot ernstig invaliderende klachten als parese endoofheid. Minder dan 2 procent van de patiëntenkomt te overlijden aan de infectie.10 Terwijl depatiënt zich kan presenteren met verschillendeneurologische ziektebeelden en er op deradiologische beelden geen afwijkingen zichtbaarhoeven te zijn, is er in de liquor vaak sprake vaneen matige pleiocytose (100 tot 300 cellen/µl),waarbij er opvallend genoeg meersegmentkernige granulocyten (60 tot 70 procent)dan lymfocyten (30 tot 40 procent) aanwezig zijn.De sensitiviteit en specificiteit van dit liquorbeeldzijn echter niet hoog genoeg om TBE uit tekunnen sluiten of aan te kunnen tonen.11,12

Diagnose

Vanwege de aspecificiteit van de klinischesymptomen is de diagnose TBE moeilijk testellen. Microbiologisch onderzoek naar TBEv isdaarom essentieel. Voor de detectie van TBEvzijn verschillende technieken beschikbaar, zoalsserologie, reverse-transcriptase-polymerasechain reaction (RT-PCR) en viruskweek. Zoals bijvrijwel alle andere virale infecties is deviruskweek ook voor de diagnostiek van TBEobsoleet geworden en vervangen doormoleculaire diagnostiek. Deze blijkt in de praktijkechter minder geschikt voor de diagnose TBE,aangezien er wordt aangenomen dat de meestepatiënten zich pas in het ziekenhuis melden als zeneurologische klachten hebben, terwijl het virusin deze fase niet meer detecteerbaar is (figuur 1).Voor de diagnostiek van TBE zal men


Figuur 1. Bifasisch beloop van een TBEv-infectie en diagnostische mogelijkheden tijdens deverschillende fases.

58

in de meeste gevallen aangewezen zijn opserologie. Ook serologische technieken hebbenechter beperkingen, met name doorkruisreactiviteit met andere flavivirussen.13 In hetverleden werd de diagnose TBE in de

verschillende landen in Europa gesteld op basisvan uiteenlopende criteria, wat vergelijkingen envalidatie lastig maakte.1 In 2012 heeft deEuropese Commissie een Europesecasusdefinitie opgesteld. In deze definitie wordtonderscheid gemaakt tussen een waarschijnlijke(probable) en een bevestigde/bewezen(confirmed) TBEv-infectie op basis van klinische,laboratorium- en epidemiologische criteria (tabel1). Voor een bewezen TBE dient de patiënt tevoldoen aan de klinische criteria en delaboratoriumcriteria voor een bewezen infectie.14

Serologie

Serologie kan worden uitgevoerd op bloed enliquor. In bloed zijn IgM- en IgG-antistoffen tegenTBEv aantoonbaar vanaf het begin (0 tot 6dagen) van de tweede fase. IgM piekt in bloed naéén tot twee weken, maar kan enkele maandenaantoonbaar blijven, IgG blijft levenslangaanwezig.11,12 Antistoffen in de liquor zijn bijeerste presentatie slechts in de helft van degevallen aanwezig, maar 10 dagen na het beginvan de klachten zijn ze in de meeste gevallenaantoonbaar.11 De aanwezigheid van IgG en metname IgM in de liquor draagt sterk bij aan dediagnose TBE. De afwezigheid van antistoffen inde liquor is echter relatief zeldzaam, maar sluiteen TBEv-infectie niet uit.12,15 Om foutpositieveuitslagen door lekkage vanuit het perifere bloedte voorkomen, is het uiteraard van belang om deantistoftiters in liquor te relateren aan de titers inhet serum door het bepalen van deindexserologie.16

De meeste commercieel verkrijgbare serologischeELISA-assays zijn gebaseerd op het belangrijkstestructurele E-eiwit van TBEv. De sensitiviteit vandeze ELISA’s is hoog, maar omdat de E-eiwittenvan de verschillende flavivirussen veelovereenkomsten vertonen is de specificiteit vaaklaag, met name voor de IgG-antistoffen.

Vanwege de grote kans op kruisreactiviteit bijflavivirussen dienen eerdere vaccinaties tegen enblootstelling aan andere flavivirussen te wordenmeegenomen in de interpretatie van de serologie.Aangezien IgM in serum mogelijk tot zelfs 10maanden positief zou kunnen blijven, dient er in


Tabel 1. EU-criteria voor het indelen van TBE-gevallen.14

*) Serologische resultaten moeten wordengeïnterpreteerd in het licht van de vaccinatiestatus ofeerdere blootstelling aan andere flavivirale infecties.Bevestigde gevallen in dergelijke situaties moeten doormiddel van serumneutralisatieassay of anderesoortgelijke assays worden gevalideerd.

Klinische criteria

Elke persoon met symptomen van ontsteking van hetcentrale zenuwstelsel (bv. meningitis, meningo-encefalitis, encefalomyelitis, encefaloradiculitis).

Laboratoriumcriteria(*)

- Laboratoriumcriteria voor de bevestiging van gevallen:Ten minste een van de volgende vijf :> TBE-specifiek IgM EN IgG-antistoffen in bloed;> TBE-specifieke IgM-antistoffen in liquor;> seroconversie of verviervoudiging van TBE-specifiekeantistoffen in gepaarde serummonsters;> detectie van nucleïnezuur van TBE-virus in een klinischmonster;> isolatie van TBE-virus uit een klinisch monster.- Laboratoriumcriteria voor een waarschijnlijk gevalDetectie van TBE-specifieke IgM-antistoffen in een uniekserummonster.

Epidemiologische criteria

Blootstelling aan een gemeenschappelijke bron(ongepasteuriseerde zuivelproducten).

Indeling van gevallen

A. Mogelijk geval: n.v.t.B. Waarschijnlijk geval:> Elke persoon die aan de klinische criteria en delaboratoriumcriteria voor een waarschijnlijk geval voldoet;of > Elke persoon die aan de klinische criteria voldoet, meteen epidemiologisch verband.C. Bevestigd geval:Elke persoon die aan de klinische criteria en delaboratoriumcriteria voor de bevestiging van gevallenvoldoet.

59

de anamnese specifiek te worden gevraagd naarvaccinaties en reizen.10 IgG kan levenslangaanwezig blijven, dus indien alleen IgG aanwezigis, zal de diagnose moeten worden gesteld dooreen viervoudige titerstijging aan te tonen. Eensolitair-positieve IgM in het bloed is zeldzaam enook dan zal vervolgserum moeten worden getestom een seroconversie voor IgG aan tetonen.1 1 Wanneer er sprake is van mogelijkekruisreactiviteit of indien de patiënt geïnfecteerdzou zijn in een niet-endemisch gebied voor TBEv,dient positieve serologie te worden met eenvirusneutralisatietest (VNT).11 Hoewel Nederlandstrikt genomen endemisch gebied is, is toch aante raden om positieve serologie te bevestigen metVNT, vanwege de nog onbekende epidemiologie.

Moleculaire diagnostiek

RT-PCR heeft een hoge sensitiviteit enspecificiteit, maar aangezien de patiënt alleenviremisch is in de eerste fase van de ziekte enTBEv-RNA dus niet meer aantoonbaar is in bloedof liquor in de tweede fase, is de bruikbaarheidvan RT-PCR voor de diagnostiek zeerbeperkt (figuur 1).11,17 Recent werd echter welTBEv-RNA aangetoond in de urine van eenpatiënt tijdens de tweede fase van de ziekte.18 Ditzou betekenen dat onderzoek van urine mogelijkeen plaats heeft in de diagnostiek van TBE eneventueel andere flavivirussen, maar de preciezewaarde hiervan moet nog worden bepaald.Moleculaire technieken kunnen een aanvullingzijn op de diagnostiek als de teek die de patiëntheeft gebeten, beschikbaar is. Recent zijn tweegevallen, waaronder de eerste Nederlandse,beschreven waarbij de teek TBEv positief wasbevonden in de RT-PCR.6,19 Een Zweedsestudie toonde echter aan dat er serologisch enklinisch aanwijzingen kunnen zijn voor eeninfectie met TBEv, terwijl de verwijderde teeknegatief is. een beet van een positieve teek nietaltijd tot ziekte te leiden.20 Dit betekent dat eenpositieve of negatieve RT-PCR uitgevoerd op deteek niet bewijzend kan zijn voor het al dan nietstellen van de diagnose TBE, maar hooguitaanvullend.

1.

2.

3.

4.

Tot slot

Hoewel TBE een nieuw ziektebeeld is inNederland en het erg moeilijk kan zijn om dediagnose te stellen, zijn er anamnestisch, klinischen laboratoriumdiagnostisch enkele kenmerkendie kunnen helpen bij het stellen van dediagnose. Wanneer gedacht wordt aan TBE, ishet belangrijk om er zeker van te zijn dat erklinisch sprake is van een ontsteking van hetcentraal zenuwstelsel, waarbij een lichtepleiocytose met overwegend segmentkernigegranulocyten passend kan zijn. In de anamnesedient te worden gevraagd naar een tekenbeet inde afgelopen drie maanden en een bifasischbeloop van de ziekte, maar ook naar vaccinaties,en dient er een goede reisanamnese te wordenafgenomen. Anti-TBEv-IgM en IgG-antistoffen inhet bloed en zeker in de liquor kunnen een bewijszijn voor een TBEv-infectie, evenals eenpositieve RT-PCR op klinisch materiaal. Er kanserologisch echter kruisreactiviteit optreden bijeerdere vaccinatie tegen flavivirussen en bijeerdere reizen naar gebieden waar flavivirussenendemisch zijn. Een VNT kan in de meestegevallen uitsluitsel geven. RT-PCR op bloed enliquor is vrijwel uitsluitend positief in de eerstefase van de ziekte en draagt weinig bij als depatiënt zich in de tweede fase presenteert. RT-PCR op urine zou echter wel positief kunnen zijn.Als de patiënt de teek heeft bewaard, kan RT-PCR hierop ondersteunen bij de diagnostiek. Totslot dient te worden opgemerkt dat een TBEv-infectie enkele specifieke kenmerken heeft, diezeker niet altijd aanwezig hoeven te zijn.

Meer informatie:- de LCI-richtlijn geeft een overicht van TBE. Zie:www.rivm.nl/Documenten_en_publicaties.

ReferentiesControl ECfDPa. Epidemiological situation of tick-borneencephalitis in the European Union and European FreeTrade Association countries. Stockholm: ECDC, 2012.Imhoff M, Hagedorn P, Schulze Y, et al. Review:Sentinels of tick-borne encephalitis risk. Ticks and Tick-borne Diseases 2015;6:592-600.van der Poel WH, van der Heide R, Bakker D, et al.Attempt to detect evidence for tick-borne encephalitisvirus in ticks and mammalian wildlife in TheNetherlands. Vector Borne Zoonotic Dis 2005;5:58-64.Reusken C, Reimerink J, Verduin C, et al. Case report:tick-borne encephalitis in two Dutch travellers returningfrom Austria, Netherlands, July and August 2011. Eurosurveillance : bulletin Europeen sur les maladiestransmissibles = European communicable diseasebulletin. 2011;16.


60

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

Setareh Jahfari, Ankje de Vries, Jolianne M. Rijks, etal.Tick-Borne Encephalitis Virus in Ticks and Roe Deer,the Netherlands. Emerg Infect Dis 2017;23:1028-30.de Graaf JA, Reimerink JH, Voorn GP, et al. Firsthuman case of tick-borne encephalitis virus infectionacquired in the Netherlands, July 2016. Eurosurveillance : bulletin Europeen sur les maladiestransmissibles = European communicable diseasebulletin. 2016;21Weststrate AC, Knapen D, Laverman GD, et al.Increasing evidence of tick-borne encephalitis (TBE)virus transmission, the Netherlands, June 2016. Eurosurveillance : bulletin Europeen sur les maladiestransmissibles = European communicable diseasebulletin. 2017;22.Haglund M, Gunther G. Tick-borne encephalitis--pathogenesis, clinical course and long-term follow-up.Vaccine 2003;21 Suppl 1:S11-8.Kunze U. Tick-borne encephalitis-still on the map:Report of the 18th annual meeting of the internationalscientific working group on tick-borne encephalitis(ISW-TBE). Ticks and Tick-borne Diseases 2016.Bogovic P, Strle F. Tick-borne encephalitis: A review ofepidemiology, clinical characteristics, andmanagement. World J Clin Cases 2015;3:430-41.Holzmann H. Diagnosis of tick-borne encephalitis.Vaccine 2003;21 Suppl 1:S36-40.Kaiser R, Holzmann H. Laboratory findings in tick-borneencephalitis--correlation with clinical outcome. Infection2000;28:78-84.Klaus C, Ziegler U, Kalthoff D, et al. Tick-borneencephalitis virus (TBEV) - findings on cross reactivityand longevity of TBEV antibodies in animal sera. BMCVeterinary Research 2014;10:78.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

European Commission. Commission ImplementingDecision of 8 August 2012 amending Decision2002/253/EC laying down case definitions for reportingcommunicable diseases to the Community networkunder Decision No 2119/98/EC of the EuropeanParliament and of the Council (2012/506/EU). OfficialJournal of the European Union. Luxembourg:Publications Office of the European Union;27.9.2012:L262. Available from: http://eur-lex.europa.eu/JOHtml.do?uri=OJ:L:2012:262:SOM:EN:HTML.Hira V, Rockx B. Human Tick-Borne Encephalitis, theNetherlands. Emerg Infect Dis 2017;23:169.de Groot-Mijnes JDF, Wensing AMJ. Indexserologie: “Atale of two compartments”. Ned Tijdschr Med Microbiol.2013;21:113-8.Schwaiger M, Cassinotti P. Development of aquantitative real-time RT-PCR assay with internalcontrol for the laboratory detection of tick borneencephalitis virus (TBEV) RNA. J Clin Virol2003;27:136-45.Veje M, Studahl M, Norberg P, et al. Detection of tick-borne encephalitis virus RNA in urine. J Clin Microb2014;52:4111-2.Henningsson AJ, Lindqvist R, Norberg P, et al. HumanTick-Borne Encephalitis and Characterization of Virusfrom Biting Tick. Emerg Infect Dis 2016;22:1485-7.Lindblom P, Wilhelmsson P, Fryland L, et al. Tick-borne encephalitis virus in ticks detached from humansand follow-up of serological and clinical response.Ticks and Tick-borne Diseases 2014;5:21-8.


61

Samenvatting

Dendritische cel (DC)-vaccinatie tegen kanker iseen experimentele vorm van immuuntherapie, dieals doel heeft het immuunsysteem te activerenom tumorcellen te herkennen en te vernietigen.Autologe DC’s van patiënten worden buiten hetlichaam gematureerd en beladen mettumorspecifieke antigenen, en vervolgensteruggegeven aan de patiënt. De therapie wordtin Nederland sinds eind jaren 90 van de vorigeeeuw in studieverband toegepast, vooral bijmelanoompatiënten. In deze kleinschalige studiesis aangetoond dat DC-vaccinatie veilig is enantitumorresponsen kan induceren. Onlangs isbegonnen met een prospectievegerandomiseerde fase III-studie om klinischeeffectiviteit van DC-vaccinatie te onderzoeken.

Summary

Immunotherapy of cancer by dendritic cell (DC)vaccination aims to activate the immune systemto recognize and kill tumor cells. Autologous DCsof patients are ex vivo matured and loaded withtumorspecific antigens and injected back into thepatient. In the Netherlands, DC vaccination isstudied since the late 1990s, mainly in melanomapatients. In these proof of principle studies, thesafety and ability of DC vaccination to induceantitumor responses has been demonstrated.Recently, we started a prospective randomizedphase III study to investigate the clinical efficacyof DC vaccination.

Introductie

Bij immuuntherapie van kanker wordt hetimmuunsysteem van de patiënt geactiveerd omtumorcellen te herkennen en te vernietigen.Tumorcellen brengen unieke eiwitten –tumorantigenen - tot expressie, die door hetimmuunsysteem als ‘vreemd’ kunnen wordenherkend. Het doel van immuuntherapie is om het

afweersysteem zo te trainen dat detumorantigenen worden herkend en detumorcellen door het immuunsysteem wordenvernietigd. Dendritische cel (DC)-vaccinatie iseen vorm van immuuntherapie met weinigbijwerkingen, die in Nederland in studieverbandwordt toegepast.

Dendritische cellen (DC’s) spelen een centrale rolin het opwekken van antigeenspecifiekeimmuunreacties. Ze scannen het lichaam op deaanwezigheid van afwijkende antigenen vanbijvoorbeeld pathogenen of tumorcellen. DC’snemen afwijkende antigenen op om zevervolgens in de lymfeklieren te presenteren aancytotoxische T-cellen. Geactiveerde cytotoxischeT-cellen gaan in het lichaam op zoek naar cellendie de afwijkende antigenen tot expressiebrengen en zullen deze doden.

Vaccinatie met DC’s

Het immuunsysteem speelt een belangrijke rol bijhet tegengaan van kanker. Dit blijkt onder andereuit het feit dat kanker zich vaker ontwikkelt bijmensen met een verzwakt immuunsysteem. Bijmensen met kanker zijn de tumorcellen aan decontrole van het immuunsysteem ontsnapt.Tijdens immuuntherapie met DC’s wordenlichaamseigen DC’s van een patiënt buiten hetlichaam getraind om tumorcellen te herkennen.Om een grote hoeveelheid leukocyten teverkrijgen, ondergaan patiënten een leukaferese,waarbij leukocyten uit het bloed worden gefilterdmet behulp van een centrifuge. Uit hetafereseproduct worden voorlopercellen van DC’s,


Gerty Schreibelt, Kalijn Bol, Jolanda de Vries

ARTIKEL

Vaccinatie tegen kanker met dendritische cellen

Dr. G. Schreibelt, K.F. Bol, prof. J. de Vries, afdelingTumor Immunologie, Radboudumc, Nijmegen.Correspondentieadres: G. Schreibelt, Radboudumc,Huispost 278, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen, e-mail: [email protected].

62

monocyten, geïsoleerd, die in het laboratoriumworden gedifferentieerd tot immature DC’s. Sindseen aantal jaren is het ook mogelijk om immatureDC’s direct uit het afereseproduct te isoleren. Deimmature DC’s worden gematureerd en beladenmet tumorspecifieke antigenen, die op hetoppervlak van de DC’s worden gepresenteerd.Vervolgens ondergaat het DC-vaccin een aantalkwaliteitscontroles, waarbij wordt gecontroleerdof er geen contaminatie van andere celtypen isen of de DC’s voldoende matuur zijn en in staatom T-cellen te activeren. Ook wordt getest of hetDC-product steriel (getest in Fluid ThioglycollateMedium (FTM) en Tryptic Soya Broth (TSB)volgens Europese Farmacopee 2.6.1) en vrij vanendotoxinen is (getest volgens EuropeseFarmacopee 2.6.14). Als de DC’s voldoen aanalle kwaliteitseisen, worden ze aan de patiëntteruggegeven. De cellen worden intradermaal,intraveneus of direct intranodaal ingespoten. Inde lymfeklier zullen de DC’s cytotoxische T-cellenactiveren, die na activatie de lymfeklier verlatenen in het lichaam op zoek gaan naar cellen die detumorspecifieke antigenen tot expressie brengen,om deze tumorcellen vervolgens te doden.

Toepassing in Nederland

DC-vaccinatie wordt momenteel in Nederlandtoegepast bij verschillende vormen van kanker,waaronder melanoom, prostaatkanker en multipelmyeloom. De eerste klinische studies met DC-vaccinatie bij kankerpatiënten vonden eind jaren90 van de vorige eeuw plaats en toonden deuitvoerbaarheid, potentiële werkzaamheid enveiligheid van de behandeling aan. Omdat detherapie heel selectief gericht is tegen detumorantigenen, zijn bijwerkingen van DC-vaccinatie mild en beperkt tot kortdurendegriepachtige verschijnselen, moeheid en lokalezwelling op de plaats van injectie. Inmiddels zijn inhet Radboudumc in Nijmegen meer dan 400patiënten, voornamelijk melanoompatiënten,behandeld met DC-vaccinatie in studieverband.Bij een deel van de behandelde patiënten kan navaccinatie de aanwezigheid vantumorantigeenspecifieke T-cellen wordenaangetoond worden in het bloed of in huidbioptenna een huidtest. Bij deze huidtest wordt eenkleine hoeveelheid van het DC-vaccin in de huidtoegediend, waarna na 48 uur biopten wordengenomen van de injectieplaatsen. In de

huidbiopten wordt de aanwezigheid vantumorantigeenspecifieke T-cellen onderzocht metbehulp van flowcytometrie en T-celactivatietesten. Bij ongeveer 25 procent vande patiënten met stadium IV-melanoom(afstandsmetastasen) en 75 procent van depatiënten met stadium III-melanoom (regionalelymfekliermetastasen) worden na DC-vaccinatietumorantigeenspecifieke T-cellen gevonden in dehuidtest. De aanwezigheid van deze T-cellencorreleert met een betere overleving.1,2

Maturatie van DC’s

Voor een goede activatie van cytotoxische T-cellen is het cruciaal dat de DC’s goedgematureerd zijn. Voor activatie van T-cellen doorDC’s in de lymfeklier zijn verschillende signalenvan de DC’s nodig. Ten eerste herkennen T-cellen het antigeen dat wordt gepresenteerd ophet oppervlakte van de DC’s. Daarnaast moetstimulatie door costimulatoire moleculenplaatsvinden en DC’s scheiden pro-inflammatoirecytokinen uit die aanzetten tot T-celactivatie.Alleen goed gematureerde DC’s kunnen deze driesignalen overbrengen aan T-cellen.

Tijdens een infectie in het lichaam wordt DC-maturatie geïnduceerd door pro-inflammatoirecytokinen of door binding van pathogenemoleculen aan Toll-like receptoren (TLR´s).Activatie van TLR´s zet een cascade vansignalen in gang, die uiteindelijk leidt tot maturatievan DC’s. Tijdens het maturatieproces wordt deexpressie verhoogd van antigeenpresenterendemoleculen, costimulatoire moleculen en pro-inflammatoire cytokinen. Hierdoor zijn matureDC’s goed in staat T-cellen te activeren. In hetlaboratorium kan DC-maturatie wordengeïnduceerd door een infectie na te bootsen meteen cocktail van pro-inflammatoire cytokinen ofmet liganden van TLR’s. TLR-liganden bestaanuit moleculen die alleen voorkomen inpathogenen en niet in gezonde lichaamscellen,zoals bacteriële lipopolisacchariden of viraaldubbelstrengs-RNA. Uit in-vitro-experimenten isgebleken dat maturatie met TLR-liganden leidt totde beste maturatie van DC’s.


63

DC-maturatie met profylactischevaccins

Voor de bereiding van DC-vaccins voor patiëntenmogen alleen TLR-liganden worden gebruikt diezijn gemaakt volgens de richtlijnen van GoodManufacturing Practice (GMP). Helaas zijn TLR-liganden van GMP-kwaliteit lastig verkrijgbaar.Wij hebben daarom een maturatiecocktailontwikkeld die bestaat uit een mix van drieverschillend profylactische vaccins: BCG, TyphimVi en Act-HIB. In vitro hebben we aangetoond datuit monocyten gedifferentieerde DC’s, die zijngekweekt in aanwezigheid van dezevaccincocktail, een matuur fenotype hebben methoge expressie van antigeenpresenterende encostimulatoire moleculen. Ook bleken ze veel pro-inflammatoire cytokinen uit te scheiden. DezeDC’s waren in vitro goed in staattumorantigeenspecifieke T-cellen te activeren.Vervolgens hebben wij in een klinische studie bij28 stadium III- en stadium IV-melanoompatiëntende veiligheid en immunologische effectiviteit vandeze DC’s bestudeerd.3 Van de 28 patiëntenontwikkelden er 27 (96 procent) eenimmuunreactie tegen het monitoringseiwitKeyhole Limpet Hemocyanin (KLH), waarmee deDC’s tijdens de kweek worden beladen. Ookvonden we bij 5 van de 17 (29 procent) stadiumIV-patiënten en bij 7 van de 11 (64 procent)stadium III-patiënten een sterke immuunreactietegen de tumorantigenen. Deze reactiecorreleerde bij stadium IV-melanoompatiëntenmet een betere overleving.3 Helaas leidde injectiemet vaccincocktailgematureerde DC’s ook totonverwachte bijwerkingen van graad 2 tot 3,waaronder hepatitis en lymfadenitis. Dit integenstelling tot injectie met cytokinecocktailgematureerde DC’s, waarbij nauwelijksbijwerkingen optraden. De bijwerkingen werdenwaarschijnlijk veroorzaakt door het BCG-vaccin inde maturatiecocktail. Ze waren van korte duur enverdwenen spontaan of na kortdurendebehandeling met systemische steroïden. Uit dezestudie hebben we de conclusie getrokken datDC’s gematureerd met een cocktail vanprofylactische vaccins effectieveantitumorreacties kunnen opwekken, maar ookdat de bijwerkingen toepassing op grotere schaalverhinderen.

Van nature in bloed voorkomendeDC’s

Tot voor kort werden alle DC’s voor DC-vaccinsin vitro gedifferentieerd uit monocyten. Sinds eenaantal jaren is het mogelijk om immature DC’sdirect uit het bloed te isoleren. Dit heeft alsvoordeel dat de productie van het DC-vaccinminder lang duurt en beter is te standaardiserendoor de eenvoudiger isolatie- en kweekmethode.Hierdoor wordt in de toekomst productie opgrotere schaal en door verschillende centramogelijk, waardoor DC-vaccinatie voor meerpatiënten toegankelijk wordt. Daarnaast lijkenDC’s uit het bloed ten minste even potent ofpotenter dan in vitro-gedifferentieerde DC’s. In een kleine studie met stadium IV-melanoompatiënten konden we na vaccinatie metmyeloïde DC’s uit het bloed de aanwezigheid vanmultifunctionele tumorspecifieke T-cellenaantonen. Dit correleerde met betereprogressievrije overleving en tumorregressie.4 Ineen andere groep stadium IV-melanoompatiëntenleek vaccinatie met plasmacytoïde DC’s eenpositief effect op de overleving te hebben,vergeleken met een gepaard cohort van patiëntendie waren behandeld met chemotherapie.5 Op ditmoment wordt vaccinatie met myeloïde en/ofplasmacytoïde DC’s alleen in Nederlandtoegepast.

DC-vaccinatie in de toekomst

Uit een retrospectieve studie met stadium III-melanoompatiënten blijkt dat, in vergelijking meteen gepaard cohort van controlepatiënten, DC-vaccinatie een positief effect heeft op overleving.2Om de klinische effectiviteit van DC-vaccinatieaan te tonen in een prospectieve studie isonlangs in het Radboudumc eengerandomiseerde, placebogecontroleerde studiegestart (NCT02993315). In deze studie zullen 210melanoompatiënten met regionalelymfekliermetastasen adjuvant wordenbehandeld; 140 patiënten worden gevaccineerdmet myeloïde en plasmacytoïde DC’s, die zijngematureerd met synthetische TLR-liganden enbeladen met verschillende tumorantigenen; 70patiënten zullen placebovaccin toegediendkrijgen. Bij deelname aan de studie startenpatiënten binnen drie maanden nalymfeklierdissectie met een leukaferese.


64

1.

Behandeling zal plaatsvinden in hetRadboudumc, de Isalakliniek, het NKI-AVL, hetVUMC en Erasmus MC. In tegenstelling tot alleeerdere DC-vaccinaties, die werden gefinancierduit onderzoeksgeld, worden de behandelingen indeze fase III-studie tijdelijk vergoed door debasisverzekering, een unieke situatie inNederland en Europa. In deze studieonderzoeken we of de DC’s een tumorspecifiekeimmuunreactie tegen het melanoom kunnenopwekken en een recidief van het melanoom nade operatie kunnen verhinderen. Als de uitkomstvan de studie positief is, wordt de behandelingvan stadium III-melanoom met DC-vaccinatie inNederland opgenomen in de basisverzekering endaardoor toegankelijk voor een grotere groeppatiënten.

ReferentiesAarntzen EHJG, Bol KF, Schreibelt G, Jacobs JFM,Lesterhuis WJ, van Rossum MM, et al. Skin-testinfiltrating lymphocytes early predict clinical outcome ofdendritic cell based vaccination in metastaticmelanoma patients. Cancer Res 2012;72:6102-10.

2.

3.

4.

5.

Bol KF, Aarntzen EHJG, in ’t Hout FE, Schreibelt G,Creemers JHA, Lesterhuis WJ, et al. Favorable overallsurvival in stage III melanoma patients after adjuvantdendritic cell vaccination. OncoImmunology2016;5:e1057673.Bol KF, Aarntzen EHJG, Pots JM, Olde NordkampMAM, van de Rakt MWMM, Scharenborg NM, et al.Prophylactic vaccines are potent activators ofmonocyte-derived dendritic cells and drive effectiveanti-tumor responses in melanoma patients at the costof toxicity. Cancer Immunol Immunother 2016;65:327-39.Schreibelt G, Bol KF, Westdorp H, Wimmers F,Aarntzen EHJG, Duiveman-de Boer T, et al. Effectiveclinical responses in metastatic melanoma patientsafter vaccination with primary myeloid dendritic cells.Clin Cancer Res 2016;22:2155-66.Tel J, Aarntzen EHJG, Baba T, Schreibelt G, SchulteBM, Benitez-Ribas D, et al. Natural humanplasmacytoid dendritic cells induce antigen-specific T-cell responses in melanoma patients. Cancer Res2013;73:1063-75.


65

Samenvatting

Alle positieve Mycobacterium tuberculosis-kweken in Nederland worden bij het RIVMonderworpen aan een epidemiologische typering,waarbij het verkregen DNA-profiel karakteristiekis voor de respectievelijke stam. Indien meerderekweken van een inzendend laboratorium diebinnen een week zijn ingezet, identieke DNA-profielen hebben, is dit een waardevollevoorspeller van een foutpositieve kweek. Ditartikel beschrijft de procedure die wordt gebruiktom te onderzoeken of er inderdaad sprake is vaneen foutpositieve kweek, omdat dit belangrijkeconsequenties heeft voor de betrokken patiënt ende behandelaar.

Summary

All positive Mycobacterium tuberculosis culturesin the Netherlands are subjected toepidemiological typing at the RIVM. The DNAprofiles obtained are characteristic of therespective strain. If there are multiple culturesfrom a submitting laboratory that have beenprocessed in the same week and reveal identicalDNA profiles, this is a valuable indication of afalse positive culture. This article describes theprocedure used to investigate whether indeed afalse positive culture occurred, as this hasimportant consequences for the patient involvedas well as the practitioner.

Inleiding

Al snel na de introductie van DNA-fingerprintingv a n Mycobacterium tuberculosis complex-isolaten in Nederland (in 1993) bleek dat dezeepidemiologische typering ook bruikbaar is voor

het opsporen van mogelijk foutpositieve kweken.Sinds 2009 (met terugwerkende kracht tot 2004)wordt de 24-loci-VNTR-typering door het RIVMstructureel toegepast op alle positieve M.tuberculosis complex-kweken die in Nederlandworden verkregen. In dit artikel wordt dewerkwijze beschreven die hettuberculosereferentie-laboratorium van het RIVMhanteert bij het vinden van vermoedelijkelaboratorium-kruiscontaminaties (LKC’s).Daarnaast wordt de trend in de detectie vanLKC’s in de afgelopen jaren beschreven evenalsdrie interessante casus.

Vanwege het belang van de nationaletuberculosesurveillance en het monitoren vantuberculosetransmissie adviseert de richtlijn vande Nederlandse Vereniging voor MedischeMicrobiologie (NVMM) voor mycobacteriëlelaboratoriumdiagnostiek (2015) om alle positieveM. tuberculosis complex-kweken op te sturennaar het RIVM voor een moleculaire typering. Inde meeste gevallen worden tegelijkertijd de


Dick van Soolingen, Rianne van Hunen, Gerard de Vries, Jakko van Ingen, Maarten Scholing, AlewijnOtt, Miranda Kamst

ARTIKEL

Het opsporen van foutpositieve Mycobacteriumtuberculosis complex-kweken met DNA-

fingerprinting

Prof. dr. D. van Soolingen, hoofd tuberculosereferentielaboratorium, Rijksinstituut voorVolksgezondheid en Milieu (RIVM), Bilthoven,Radboudumc, Nijmegen; R. van Hunen,verpleegkundig consulent, KNCV Tuberculosefonds,Den Haag, RIVM, Bilthoven; G. de Vries,tuberculosecoördinator Nederland, RIVM, Bilthoven,KNCV Tuberculosefonds, Den Haag; J. van Ingen,arts-microbioloog, Radboudumc, Nijmegen; M.Scholing, arts-microbioloog, GGD Amsterdam/OLVGAmsterdam; A. Ott, arts-microbioloog, CerteGroningen; M. Kamst, hoofdanaliste, RIVM, Bilthoven. Correspondentieadres: Prof. dr. D. van Soolingen,RIVM, Antonie van Leeuwenhoeklaan 9, 3731 MABilthoven, e-mail: [email protected].

66

(noodzakelijke) identificatie en resistentiebepalingaangevraagd. Hoewel moleculaire technieken intoenemende mate worden gebruikt om M.tuberculosis complex aan te tonen inpatiëntmateriaal, blijven positieve kwekenvooralsnog belangrijk voor het bevestigen van dediagnose ‘tuberculose’, maar ook voorfenotypische resistentiebepalingen enepidemiologische typering. Bij DNA-fingerprintingwordt een profiel geproduceerd dat karakteristiekis voor een M. tuberculosis complex-stam,waardoor verspreiding van tuberculose gerichtkan worden onderzocht. De resultaten van dezetypering worden systematisch gebruikt in hetepidemiologisch onderzoek van de GGD’s omtransmissie vanuit ‘open tuberculosegevallen’ teonderzoeken. Ze zijn daarnaast relevant voor hetsignaleren van vermoedelijke LKC’s.

Wat is een laboratorium-kruiscontaminatie?

Tijdens (menselijke) handelingen binnen enbuiten het laboratorium, zoals de bewerking vanmateriaal tijdens het inzetten van een kweek, kaneen klinisch monster door allerlei oorzakenworden gecontamineerd met mycobacteriën. Ditkan een foutpositieve kweek tot gevolg hebben,meestal aangeduid als eenlaboratoriumkruiscontaminatie (LKC). Hoewelfoutpositieve kweken meestal zijn te herleidennaar foutieve handelingen in het laboratorium,kunnen er ook contaminaties en verwisselingenoptreden tijdens het afnemen en verwerken vanklinische materialen. Een bekend voorbeeldhiervan is een niet-functionerendedecontaminatie van bronchoscopen1,2,3,4 of deverwisseling van patiëntmaterialen bij afname.

Een overzicht van bekende risicofactoren voorhet optreden van een foutpositief kweekresultaatdoor een LKC en indicaties hiervoor isweergegeven in tabel 1. Men dient zich hierbij terealiseren dat M. tuberculosis complex-bacteriënzeer goed bestand zijn tegen omgevingsfactoren,waardoor zij lang kunnen overleven in allerleivloeistoffen en in de laboratoriumruimte.5

Hierna volgt een overzicht van risicofactoren enindicaties voor het optreden van een foutpositiefkweekresultaat.6

Bekende risicofactoren voor LKC’s

een beperkt aantal monsters (< 3000/jaar)foutief labelen/stickeren van patiëntmateriaalbatchgewijs aannemen en inzetten vanmaterialengebruik van vloeibare medialuchtstroomverstoring door teveel materiaal inhet bioveiligheidscabinet (BVC)onvoldoende reinigen en desinfecteren vanBVC’slangdurig gebruik van grote volumes van bijv.buffersgebruik van een stam als positieve controle inde kweek

Indicaties voor LKC

identieke DNA-fingerprints onder kweken diebinnen 7 dagen in het laboratorium positiefworden bevondenpositief kweekresultaat zonder passend klinischbeeldalleen positieve moleculaire test, of auramine,of kweek, waarbij de overige twee testennegatief blijvenenkelvoudige positieve kweekuitsluitend groei in vloeibaar medium of op vastmediumgroei van < 5 kolonies op vast mediumhet snel (< 10 dagen) positief worden van eenkweek bij negatieve auramine en/of PCR

Werkwijze bij de detectie van eenlaboratoriumkruiscontaminatie

Indien er bij de structurele toepassing van DNA-fingerprinting op alle positieve M. tuberculosiscomplex-kweken stammen worden gevonden dieeen identieke DNA-fingerprint hebben en diebinnen zeven dagen zijn ingezet bij een regionaalof perifeer laboratorium, wordt dit aangeduid alseen ‘vermoedelijke LKC’. Het tuberculose-referentielaboratorium bij het RIVM informeert dandirect de arts-microbioloog van het inzendendelaboratorium schriftelijk, waarbij de vraag wordtgesteld of de kweek mogelijk door eenkruiscontaminatie positief geworden kan zijn.Tevens wordt geadviseerd om een kweek vandezelfde patiënt, maar van een andereinzetdatum in te sturen, zodat het RIVM de VNTR-typering kan herhalen. In de praktijk is eenandere kweek vaak niet beschikbaar en kan er


67

op deze wijze geen nader onderzoekplaatsvinden. Hieraan voorafgaand vindt er bij hetreferentielaboratorium een intern onderzoekplaats, waarbij alle processtappen wordennagelopen om mogelijke fouten op dit niveau uitte sluiten.

In het medisch-microbiologisch laboratorium(MML) waar de vermoedelijk fout-positieve kweekvandaan is gekomen, worden idealiter de interneprocessen en de werkzaamheden op de dagwaarop de kweken werden ingezet, nauwkeurigin kaart gebracht, met het oog op procedures diemogelijk niet goed gefunctioneerd hebben of nietop de juiste wijze werden gevolgd. Tevens wordtgecontroleerd of er sprake is geweest van eengroter dan normaal aantal positieve kweken opde dag dat de vermoedelijke LKC werd ingezet.Ook de wijze van bewerking van het klinischemateriaal kan een aanwijzing zijn voor een groterrisico op een LKC; gesprekken met de betrokkenanalisten leveren hierbij vaak belangrijkeinzichten op. Daarna volgt er overleg tussen dearts-microbioloog en de behandelaar, waarbijwordt nagegaan of de klinische diagnose‘tuberculose’ ruimte over laat voor twijfel aan hetpositieve kweekresultaat. Op basis van de internebevindingen bij het MML en de informatie van debehandelaar besluit de arts-microbioloog insamenspraak met de behandelaar of hetvermoeden van een LKC wordt bevestigd of niet.Indien er na de melding vanuit het RIVM geenreactie komt van het betreffende MML binnen 14dagen, wordt er contact opgenomen met debetreffende arts-microbioloog om naar de standvan zaken te informeren.

Indien er sprake is van een LKC en de diagnosewordt ingetrokken, dient de GGD hiervan zospoedig mogelijk op de hoogte te worden gestelddoor de behandelaar. Het RIVM wordt tevensgeïnformeerd over het weerleggen of bevestigenvan de LKC door de arts-microbioloog van hetMML. Omdat de gevolgen voor de betreffendepatiënt groot kunnen zijn, is het de bedoeling omdeze procedure van verificatie zo snel mogelijk tedoorlopen, in ieder geval binnen 14 dagen.

Figuur 1 geeft de werkwijze van hettuberculosereferentielaboratorium van het RIVMschematisch weer.

Figuur 1.Stroomdiagram LKC

Trend in de detectie vanlaboratoriumkruiscontaminaties

Bij een incident van een vermoedelijke LKCkunnen meer dan twee patiënten betrokken zijn,maar ook meerdere stammen per patiënt. Er iseen retrospectieve studie gedaan naar hetvoorkomen van LKC’s in de afgelopen jaren. Ineen periode van zes jaar (2010-2015) waren er66 meldingen van een vermoedelijke LKC,waarbij 137 positieve kweken waren betrokken.Van de 137 van LKC verdachte kweken bleef bij95 patiënten (69 procent) de diagnose‘tuberculose’ gehandhaafd, terwijl bij 38 personen(28 procent) werd bevestigd dat het eenlaboratorium-kruiscontaminatie betrof. Bij vierkweken is dit onbekend gebleven. Omdat er 38tuberculosesdiagnoses werden herroepen van dein totaal 3880 kweek-positieve patiënten mettuberculose in de periode 2010-2015, is te stellendat 1,0 procent van alle kweekbevestigde


68

diagnoses berust op een bevestigde LKC.

In totaal waren hierbij 25 laboratoria betrokken.Er was in deze periode geen duidelijk verbandtussen het aantal kweken dat door eenlaboratorium werd opgestuurd naar het RIVM enhet voorkomen van LKC’s.

Problemen bij het signaleren vanvermoedelijke laboratorium-kruiscontaminaties

De genetisch geconserveerde M. tuberculosiscomplex-stammen die worden gekweekt bij eendeel van de asielzoekers zorgen voor meer niet-bevestigde meldingen van LKC’s. Met detoename van het aantal tuberculosepatiëntenonder asielzoekers in de laatste jaren is ook dekans op een vermoedelijke LKC groter gewordenin de laboratoria die veel van dit soort stammenkweken. In 2015 zond het Certe laboratorium inGroningen 98 stammen naar het RIVM, waarbij erenkele keren een LKC werd vermoed. Omdat inde meeste gevallen het klinische beeld geentwijfel bood aan de diagnose ‘tuberculose’, bleefdeze gehandhaafd.Er zijn recent aanwijzingen gevonden dat destammen die worden geïsoleerd bij asielzoekersvanuit de Hoorn van Afrika regelmatig clusterenop grond van VNTR-typering, terwijl ze metWhole Genome Sequencing (WGS) niet identiekzijn, maar wel een zeer beperkte genetischeafstand vertonen van slechts enkele tientallenmutaties (publicatie in voorbereiding). WGS kaner dus in de toekomst aan bijdragen om LKC’snauwkeuriger op te sporen en het aantalvermoedelijke contaminaties te verkleinen.

Niet-reguliere LKC-casuïstiek uit depraktijk waarbij de rol van DNA-fingerprinting essentieel was

Casus 1Van een hiv-positieve patiënt (A), opgenomen opeen afdeling Interne Geneeskunde metwaterpokken en een orale candidiasis, werd eensputum ingestuurd, dat positief was in de

auramine (1+) en M. tuberculosis complex-specifieke PCR. Aanvankelijk werd op basis vaneen lage verdenking voor tuberculose alleenopnieuw gestart met HAART, maar vanwege deuitslag van een CT-thorax werd toch gestart mettuberculostatica. Zijn hiv-medicatie werd hiervooraangepast. De kweek werd ook positief envolgens protocol ingestuurd naar het referentie-laboratorium voor DNA-fingerprintanalyse. Nieuwafgenomen sputum bleef negatief.

Met een kleine overlap in opnameduur werd opdiezelfde afdeling enkele dagen eerder patiënt Bopgenomen in verband met een verdenking oppulmonale tuberculose en een de novo hiv-2-infectie. Twee van de drie sputa warenauraminepositief, bevestigd door een positievePCR. Er werd gestart met tuberculostatica enHAART, en de kweken toonden een goedgevoel ige M. tuberculosis. Het referentie-laboratorium meldde dat de DNA-fingerprint vanhet M. tuberculosis-isolaat van patiënt A identiekwas aan dat van patiënt B, op grond waarvan erverder onderzoek is ingesteld. Analyse van demateriaalstromen van beide patiënten liet zien datzowel tijdens het inzetten van de kweken alstijdens de analyse van de positieve kweken, dematerialen elkaar niet gekruist hebben. Daaromrees er twijfel over de herkomst van hetauraminepositieve sputum van patiënt A en is ditmateriaal, tezamen met een later sputummonstervan patiënt A en een sputummonster van patiëntB (van vóór ziekenhuisopname van patiënt A),geanalyseerd met een Short Tandem RepeatPCR (ook in gebruik als vaderschapstest).Daaruit bleek dat het humane DNA in het sputummet twijfelachtige herkomst - niet van patiënt Aafkomstig was, maar van patiënt B. Hiermee werdzeer aannemelijk gemaakt dat desputumcontainer op de afdeling met eenverkeerde patiëntensticker gelabeld is en werd detuberculosebehandeling van patiënt A gestaakt.

Casus 2Er worden soms ook LKC’s gevonden buiten hetalgoritme om dat in deze publicatie is beschreven.Zo merkte het referentielaboratorium recent opdat er twee kweken waren met een resistentietegen isoniazide en rifampicine(multidrugresistentie) en een zeer uitzonderlijke


Figuur 2. Aantal kweken dat betrokken was bijLKC-meldingen in de jaren 2010-2015.

69

mutatie in het pncA-gen die geassocieerd is metpyrazinamide-resistentie. Enkele dagen laterbleek dat de VNTR-patronen van deze stammenook identiek waren. De twee kweken warenafkomstig van verschillende laboratoria enkwamen dus niet in aanmerking voor melding vaneen vermoedelijke LKC, maar vanwege hetbovenstaande werd het betrokken regionalelaboratorium toch telefonisch op de hoogtegesteld van de vermoedelijke LKC. Uit deverificatie bleek dat een recent ingewerkte analistbij het inzetten van een serie kweken dematerialen na inzetten niet structureel hadverplaatst in het rekje waar de kweekbuizen opstonden, waardoor een positief sputum van eenpatiënt met MDR-tuberculose ook werdgeïnoculeerd op de set media van een anderepatiënt. Deze patiënt met MDR-tuberculose werdbehandeld in een van de twee tuberculosecentra,maar de diagnose was elders in het land gestelden de MML uit die regio was de inzender van hetmateriaal naar het RIVM. De tweede ‘patiënt’woonde in het gebied waar ook hettuberculosecentrum is gesitueerd en waar de foutin het laboratorium werd gemaakt. Op basis vande snelle verdenking en bevestiging van de LKCkon behandeling voor MDR-tuberculose naenkele weken worden gestaakt en de diagnose‘MDR-TB’ worden ingetrokken.

Casus 3Een derde casus betreft een patiënt bij wie eennegatieve tuberculinehuidtest en een afwijkendelongfoto werden gevonden in eencontactonderzoek. De longarts verrichttevervolgens een bronchoscopie ter uitsluiting van(andere) pathologie. Onverwachts kwam er eenpositieve M. tuberculosis uit de kweek van hetbronchoalveolaire lavagevloeistof, waarnabehandeling voor tuberculose werd gestart. Naeen aantal weken meldde het RIVM dat het eenM. bovis-BCG-stam betrof. De speurtocht naarde mogelijke contaminatie met de BCG-stammendie worden gebruikt voor blaaskankertherapie(BCG-blaasinstillaties) en voor BCG-vaccinatie,leverde aanvankelijk niets op en de behandelingwerd gecontinueerd. Beide BCG-stammenwerden overigens niet in het betreffendeziekenhuis gebruikt. Na vier maanden werd metDNA-fingerprinting duidelijk gemaakt dat er eenLKC was ontstaan met een M. bovis-BCG-stam(Danish strain 1331) die werd gebruikt in een

kwaliteitscontrolerondzending waaraan hetbetreffende MML had deelgenomen. Het VNTR-profiel van het isolaat en die van de vaccinstamkwamen namelijk overeen. De behandeling werddaarop gestaakt en de diagnose ingetrokken.

Discussie

LKC’s vormen een blijvend risico in dediagnostiek van tuberculose, met potentieel grotegevolgen voor patiënten, zoalsisolatiemaatregelen, onnodige behandeling metbijwerkingen, onzekerheid en stress door dezeingrijpende diagnose en onnodig onderzoek vancontacten.8 Ook levert het waarnemen van eenvermoedelijke LKC veel onrust in de betrokkenlaboratoria en bij de tuberculosebehandelaars.

DNA-fingerprinting van M. tuberculosis-isolatenblijkt een uitstekend instrument om deze fouten inde diagnostiek op te sporen, de gevolgen voor depatiënten te beperken en om te leren van dewaarnemingen, zodat dit soort problemen in detoekomst zoveel mogelijk kunnen wordenvoorkomen.9 Toch zijn er nog verbeterpuntendenkbaar in de procedure. In de huidige praktijk,waarbij de diverse stappen in de diagnostiek vanpatiënten vaak plaatsvinden bij verschillendelaboratoria, is het in kaart brengen van een LKCextra lastig geworden. Het referentielaboratoriumheeft in principe uitsluitend contact met het MMLdat een kweek instuurt naar het RIVM, maar ditinzendende laboratorium is mogelijk de laatsteschakel in de keten van betrokken instanties. Hetis hierbij niet altijd even duidelijk welke partijverantwoordelijkheid is voor het onderzoek naarde vermoedelijke LKC. Op grond van het aantalbevestigde LKC’s en de mogelijke gevolgen voorde betrokken patiënten heeft hetreferentielaboratorium de procedure daaromverduidelijkt en beschreven in het stroomdiagram(figuur 1).

Wanneer de inzender wordt geïnformeerd overeen vermoedelijke LKC, houdt dat in feite ook indat aan het inzendende MML wordt gevraagd omde gevoerde procedures aan een kritischeevaluatie te onderwerpen; dit vereist zelfreflectie.De terugkoppeling naar hetreferentielaboratorium verloopt over hetalgemeen goed, maar er is nog ruimte voorverdere verbetering. Vooral het gebrek aan


70

snelheid in het reageren op meldingen is eenpunt van zorg, omdat soms de onnodigebehandeling langer duurt dan strikt genomennoodzakelijk is.

Vanwege de gevolgen van foutpositievediagnostiek voor de patiënt blijft de detectie vanLKC’s en het systematisch onderzoeken van deonderliggende oorzaken belangrijk. Dit kan leidentot verdere verbetering van laboratorium-protocollen. Natuurlijk blijven LKC’s een pijnlijkerealiteit die schade kunnen berokkenen aan hetvertrouwen van patiënten in de zorg en van cliniciin de laboratoria.

Ondanks alle geautomatiseerde processen blijfthet menselijk handelen een belangrijk onderdeelvan de laboratoriumwerkzaamheden. InNederland hebben we DNA-fingerprintingmethoden beschik-baar omvermoedelijke LKC’s op te sporen en teonderzoeken. Dit voorkomt onterechtebehandeling en bespaart menselijk lijden en ookgeld. Alleen met een grote mate van transparantieen eerlijkheid kan er maximale lering wordengetrokken uit elkaars ervaringen.

Vanaf 2016 draait er bij het RIVM een vierjarigpromotie-/researchproject om de rol van WholeGenome Sequencing (WGS) van M.tuberculosis-isolaten in detuberculosediagnostiek nader te evalueren.7Vanwege de hogere resolutie in typering is deverwachting dat op grond van deze nieuwetechniek minder vaak een (onterecht) signaal zalworden afgegeven van mogelijk foutpositievekweken, vooral van asielzoekers. Op dit momentkan WGS uitsluitend op betrouwbare wijzeworden toegepast op positieve M. tuberculosis-kweken. Het is niet ondenkbaar dat binnenenkele jaren WGS ook direct kan wordentoegepast op klinisch materiaal waarin zich eenvoldoende aantal mycobacteriën bevindt.Wanneer het zover is, kan een groot deel van dediagnostiek met WGS worden uitgevoerd en kanhet kweken veelal achterwege blijven, waardoorhet risico op LKC sterk zal afnemen.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

ReferentiesWheeler PW, Lancaster D, Kaiser AB.Bronchopulmonary cross-contamination and infectionrelated to mycobacterial contamination of suctionvalves of bronchoscopes. J Infect Dis 1989;159:954–8.Brown NM, Hellyar EA, Harvey JE, Reeves DS.Mycobacterial contamination of fibreopticbronchoscopes. Thorax 1993; 48:1283–5.Agerton T, Valway S, Gore B, et al. Transmission of ahighly drug-resistant strain (strain W1) ofMycobacterium tuberculosis: community outbreak andnosocomial transmission via a contaminatedbronchoscope. JAMA 1997;278:1073–7.Michele TM, Cronin WA, Graham NM, et al.Transmission of Mycobacterium tuberculosis by afiberoptic bronchoscope. JAMA 1997;278:1093–5.Van Duin JM1, Pijnenburg JE, van Rijswoud CM, deHaas PE, Hendriks WD, van Soolingen D. Investigationof cross contamination in a Mycobacteriumtuberculosis laboratory using IS6110 DNAfingerprinting. Int J Tuberc Lung Dis. 1998May;2(5):425-9.Jagielski T, Minias A, van Ingen J, Rastogi N, BrzostekA, Zaczek A, Dziadek J. Molecular epidemiology ofMycobacterium tuberculosis and other mycobacteria:methodological and clinical aspects. Clin Microbiol Rev2016; 29(2):239-90.Van Soolingen D., De Neeling H, Soetens L, Van derHoek W, en de Vries G. 2015. Onderzoek naar detoepassing van 'Whole genome sequencing' vanMycobacterium tuberculosis. Tegen de Tuberculose;jaargang 111, nr. 3: 3-6.Bhattacharya M, Dietrich S, Mosher L, Siddiqui F,Reisberg BE, Paul WS, Warren JR. Cross-contamination of specimens with Mycobacteriumtuberculosis: clinical significance, causes, andprevention. Am J Clin Pathol. 1998 Mar;109(3):324-30.Burman WJ, Reves RR. Review of false-positivecultures for Mycobacterium tuberculosis andrecommendations for avoiding unnecessary treatment.Clin Infect Dis. 2000 Dec;31(6):1390-5. Epub 2000 Nov17. Review.


71

Samenvatting

In Nederland ontstonden de eerste initiatievenvoor het opleiden van verpleegkundigen enmicrobiologisch analisten tot deskundigeninfectiepreventie in Groningen en Breda. Demeeste opleidingen zijn in-service, meestal vanuithet ziekenhuis waar de deskundige werkzaam zalzijn. De opleiding laat zich niet gemakkelijkvergelijken met andere opleidingen in degezondheidszorg. Misschien heeft daardoor deerkenning en financiering van de opleiding doorhet departement volksgezondheid enige jaren opzich laten wachten.

Tegenwoordig zijn de twee enige opleidingengesitueerd in Groningen en Utrecht. Ze wordenals gelijkwaardig erkend door ziekenhuizen en hetcollege zorg opleidingen (CZO). De laatste tijdheeft de verhoogde aandacht voor preventie vanantimicrobiële resistentie invloed op de opleidingen op de structuur van de infectiepreventie.

Abstract

The training of infection control practitioners inthe Netherlands has a long history. In Groningenand Breda initiatives arose where nurses andmicrobiological laboratory technicians weretrained to serve in the Dutch hospitals. Alltrainings are in-service, usually linked to thehospital where the practitioner will be situatedafter training. The profession is not easilycomparable the other disciplines in health care.This was probably the reason why recognition ofthe degrees by health financial authorities tookmany years.

By now the trainings are situated in Groningenand Utrecht and these are recognisedcomparably in the hospitals. Lately the increasing

attention for prevention of antimicrobial resistancehas a great influence on the training and on thestructure of infection control.

De opleiding van onze belangrijkste partner inhet ziekenhuis: de deskundige infectiepreventie

Het vroege begin

De opleiding tot deskundige infectiepreventie(DIP) kent een rijke historie van vallen en opstaanen van enthousiasme afgewisseld met frustratie.Er is veel veranderd sinds de oprichting van deeerste twee opleidingsinstituten, één in Breda in1977 en één in Groningen in 1981, waar vanuithet hele land toekomstige hygiënisten werdenopgeleid. In een artikel in dit tijdschrift uit 1999beschrijven Koeleman en Verbrugh de ruim 160jaar lange geschiedenis van deziekenhuishygiëne, waar pas eind 19e eeuw hetinzicht ontstond dat operatieve enverpleegkundige hygiëne een belangrijke factorwas in het tegengaan van ziekenhuisinfecties.1Rond 1960 werden vanuit de VSinfectieproblemen in de ziekenhuizen gemeldwaarbij het ging om postoperatieve wondinfectiesin combinatie met in toenemende


Jan Kaan, Peter van Keulen, Marjolein Kluytmans-van den Berg, Margreet Vos

ARTIKEL

De opleiding tot deskundige infectiepreventie inNederland

J.A. Kaan, arts-microbioloog, redactie NTMM, dr.P.H.J. van Keulen, arts-microbioloog, AmphiaZiekenhuis, Breda, dr. M.F.Q. Kluytmans-van denBergh, arts-microbioloog n.p., epidemioloog, AmphiaAcademy Infectious Disease Foundation, AmphiaZiekenhuis, Breda en Julius Centrum voorGezondheids-wetenschappen en EerstelijnsGeneeskunde, UMC Utrecht, Utrecht, prof. dr. M.C.Vos, Medische Microbiologie en Infectiepreventie,Department of Medical Microbiology and InfectiousDiseases, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam.Correspondentieadres: J.A. Kaan, e-mail:[email protected]

72

mate het niet werkzaam zijn van antibiotica doorresistentie. Hierdoor gestimuleerd gaf deoverheid opdracht aan de Gezondheidsraad eenadvies te schrijven over de aanpak in deintramurale gezondheidszorg.

In 1966 werd het eerste rapport van deGezondheidsraad gepubliceerd.2 Daarin werdaandacht gevraagd voor resistentie tegenantibiotica en ziekenhuisinfecties. NaarAngelsaksisch voorbeeld werd aanbevolen iederziekenhuis te voorzien van een infectiecommissieen de aanstelling van een ‘infectiezuster’.Postoperatieve stafylokokkeninfecties waren eenbelangrijk probleem en de aandacht was vooralgericht op de detectie van dragerschap vanpenicillineresistente S. aureus. Men werd zichopnieuw bewust van de rol van bacteriedragers,die in meer of mindere mate konden ‘strooien’ ende oorzaak konden zijn van epidemischeverheffingen van wondinfecties. Detectie vanneusdragerschap bij medewerkers werd gevolgddoor een strooiproef in een klein ‘strooihok’waarin men zich moest uit- en aankleden enwaarin voedingsbodems stonden. Indiennoodzakelijk werd een medewerker geweerd vande operatiekamer en onderworpen aandecontaminatieregimes. Ook werd geadviseerdaltijd voedingsbodems op de operatiekamers teplaatsen.3 De ziekenhuizen – de academischecentra voorop – namen hun verantwoordelijkheid,hiertoe gestimuleerd door het soms hoge aantalpostoperatieve infecties. Er werdeninfectiezusters gerekruteerd. In Nederland warendat vanaf het begin zowel verpleegkundigen alsmicrobiologisch analisten.4 Daarnaast werden dedoor het rapport geadviseerde infectiecommissiesgeïnstalleerd.

In 1977 werd door de arts-microbioloog F. Smeurmet een opleiding voor hygiënisten begonnen inhet St. Ignatius Ziekenhuis in Breda. De opleidingwerd voornamelijk verzorgd door medewerkers enspecialisten van het ziekenhuis en maakteonderdeel uit van de Intramurale School voor deVerpleegkundige Opleiding. In 1981 werd insamenspraak met Smeur door de arts-microbioloog C. Meijer in Groningen met eenvergelijkbare opleiding begonnen. Meijer kwamals eerste met het idee dat behalveverpleegkundigen ook medisch microbiologisch

analisten toegelaten zouden moeten worden totde opleiding, hetgeen werd overgenomen inBreda. In samenspraak met reeds werkzameziekenhuishygiënisten werden de eerste curriculageschreven. Docenten werden uit de omgevingaangezocht. Artsen-microbioloog werden in Bredageworven uit het ziekenhuis aldaar en inGroningen uit de streeklaboratoria Groningen,Leeuwarden en Enschede. Eens per kwartaalvond overleg plaats tussen Breda en Groningenover de invulling van het curriculum waardoor dewaardering van de diploma’s van beideopleidingen in de Nederlandse ziekenhuizenvergelijkbaar was.

D e vervolgopleiding tot ziekenhuishygiënistbetrof bijna altijd een in-service-opleiding. Eenbestaande aanstelling was een voorwaarde voorde intredende student. Het ziekenhuis was bereidom de opleiding te betalen. Na de opleiding bleefde hygiënist werkzaam in het betrokkenziekenhuis. Vanaf het prille begin werd contactgezocht met de Nederlandse Vereniging vanZiekenhuizen (NVZ) om te bewerkstelligen datziekenhuizen zouden overgaan tot het aanstellenvan hygiënisten. Vanaf het moment dat de kostenmochten worden doorberekend in de toenmaligebekostigingssystematiek, werd een belangrijkedrempel geslecht en nam het aantal aanstellingentoe. In 1994 werden de opleidingen door de NVZofficieel erkend.5

De Groningse opleiding werd ondergebracht bijde Stichting Specialistische OpleidingenIntramurale Gezondheidszorg (SOIG). Debekostiging vond plaats met de leergelden en alstoelatingseis gold een voltooide opleiding voorverpleegkundige of medisch-microbiologischanalist. De opleiding had een duaal karakter meteen aantal terugkomdagen per maand inblokvorm, waardoor de studenten van een cursuselkaar goed leerden kennen; gunstig voor delatere samenwerking tussen ziekenhuizen inverschillende delen van het land. De overige(deel)tijd werd meegelopen met de alaangestelde hygiënist in het eigen ziekenhuis,indien mogelijk. De studenten genoten deopleiding op kosten van het ziekenhuis en kregeneen salaris. In enkele ziekenhuizen werd gewerktmet een contract voor twee jaar.

Ontwerp opleidingsstructuur


73

Over de erkenning van de opleidingen en dediploma’s ziekenhuishygiëne door de NVZ in1994 ging de Begeleidingscommissie Ziekenhuis-hygiënist van de NVZ te Utrecht.6 In decommissie waren het Ignatius ziekenhuis, deSOIG, de NVMM, de VHIG en de NVZvertegenwoordigd. Het doel was éénopleidingsplan en programma met eenvergelijkbaar diploma voor beideopleidingsplaatsen, afgestemd op deopleidingsbehoefte van de ziekenhuizen. Hetopleidingsreglement werd vastgesteld en decommissieleden beoordeelden de curricula. Doorhet enthousiasme van deze samenwerking voorde nieuwe discipline binnen het gespecialiseerdgezondheidszorgonderwijs en omdat het vakingewikkelder werd en er hogere eisen werdengesteld, ontstond de wens om een hbo-opleidingziekenhuishygiëne op te richten. Inderdaad zijner, zij het kortdurend, twee voltijdsopleidingen ophbo-niveau geweest. De Leidse Hogeschool voorBeroepsonderwijs had van 1989 tot 1993 en van1990 tot 1994 twee opleidingen ‘Hygiënist tenbehoeve van de gezondheidszorg’. En bij FontysHogeschool in Eindhoven werden in 1993 en1994 twee leergangen afgesloten van deopleiding ‘Hygiëne en Sterilisatietechniek’. Maarde arbeidsmarkt, ofwel de ziekenhuizen, vroegenom een NVZ-goedgekeurde opleiding en dat goldaanvankelijk niet voor deze hbo-opleidingen.Beide hbo-opleidingen zijn daarmee onvoldoendegeslaagd in hun opzet en na de twee leergangengestaakt in 1994. De opleiding werd door de NVZniet erkend voor het beroep, maar daartegen ismet succes protest aangetekend waaroperkenning door de NVZ volgde.7 Een aantalopgeleiden zijn daadwerkelijk het beroep vanziekenhuishygiënist gaan uitoefenen.

Beroepsprofiel

Toen door het Gezamenlijk OverlegBeroepsverenigingen in de Gezondheidszorg(GOB) en de Stichting voor Leerplanontwikkeling(SLO) een aantal beroepen in degezondheidszorg een beroepsprofiel werdontwikkeld, was dit aanleiding ook voor deziekenhuishygiënist zo’n profiel op te stellen. In1988 werd het aangeboden aan VWS. Hetberoepsprofiel was met name gericht op hetrealiseren van een beroepsopleidingsprofiel: overwelke kennis en vaardigheid moet een hygiënist

beschikken en wat heeft dat voor gevolgen voorde opleiding. Daarnaast veranderden gaandewegde inzichten over wat een hygiënist moest zijn.Men realiseerde zich dat de directe koppelingtussen ‘hygiënist’ en ‘ziekenhuis’ moest wordenvervangen door te spreken van een ‘opleiding tothygiënist in de intramurale gezondheidszorg’. Datdoet meer recht aan het belang van de hygiënedat zich uitstrekt tot de verpleeghuizen en andereintramurale zorginstellingen.8

Professionalisering van de opleiding

De verzorging van in-service-opleidingen voorberoepen in de specialistische gezondheidszorgwerd langzaam aan overgenomen door externeinstituten. Bij het afscheid van Smeur in Breda in1987 nam arts-microbioloog Peter van Keulen deverantwoordelijkheid voor de opleiding over. Alleopleidingen waaronder die voor infectiepreventiewerden ondergebracht in een aparte stichting: DeBorg. In 1994 werd stichting De Borg met deopleiding hygiëne opgenomen in AvansHogeschool. De belangstelling voor dezeopleiding nam af, onder meer omdat detoelatingskosten toenamen.

De opleiding tot ziekenhuishygiënist van de SOIGin Groningen is in 1998 overgegaan naar ACADE,Academie voor de gezondheidszorg, eenopleidingsinstituut los van de ziekenhuizen. Ditheeft jaren goed gefunctioneerd, maar toen vanaf2001 het Universitair Medisch CentrumGroningen (UMCG) besloot om de uitvoering vanhet theoretisch deel van een aantal branche-opleidingen in de gezondheidszorg bij ACADE afte bouwen en in het eigen opleidingsinstituutonder te brengen, nam het aantal studenten bijACADE drastisch af. Uiteindelijk leidde dit in 2005tot het faillissement van de academie. Daarnaheerste er korte tijd onzekerheid over hetvoortbestaan van de opleidingziekenhuishygiëne. Door het opnemen van dedeelopleiding ziekenhuishygiëne binnen deSchool of Nursing and Health van het inmiddelsopgerichte Wenckebach Instituut van het UMCGwerd in 2006 de continuïteit hersteld.


74

Opnieuw een opleiding op post-hbo-niveau

In 2005 ontstond bij de artsen-microbioloog vanhet Amphia Ziekenhuis het plan om los van AvansHogeschool een landelijk gedragen opleidingvoor ziekenhuishygiënisten te ontwikkelen.Hiertoe werd de stichting Amphia AcademyInfectious Disease Foundation (AAIDF)opgericht.9 De opleiding van de AAIDF wasgericht op het verwerven van kennis,vaardigheden en een beroepsattitude om alsziekenhuishygiënist werkzaam te kunnen zijn ophet gebied van de preventie, opsporing enbestrijding van ziekenhuisinfecties. Uitgangspuntvoor het leerplan was dat het beroep primairgebaseerd is op kennis en dat de preventie,opsporing en bestrijding van ziekenhuisinfectiesalleen mogelijk is met voldoende inzicht in deeigenschappen van micro-organismen, kennisvan bronnen en transmissiewegen en hetvermogen dit alles te vertalen in geëigendeinfectiepreventie-maatregelen. Daarnaast werdkennis van epidemiologischeonderzoeksmethoden als onmisbaar beschouwd.Er werd getraind in communicatievevaardigheden bij het geven van de juisteadviezen. Ook bestond aandacht voor andereverantwoordelijkheden dan de vakmatige, zichverantwoordelijk voelen voor hetinfectiepreventiebeleid en het maken van eenafweging tussen het belang van de patiëntenerzijds en dat van medepatiënten,ziekenhuismedewerkers en de instellinganderzijds. De docentengroep vormde eenafspiegeling van de beroepsgroep en bestond uitartsen-microbioloog, ziekenhuishygiënisten,internist-infectiologen, epidemiologen encommunicatiedeskundigen. Het succes van dezeopleiding viel af te leiden uit het feit dat Avans deconcurrerende opleiding niet langer in stand konhouden, deze hield in 2006 op te bestaan. DeAAIDF heeft tussen 2006 en 2010 tientallenhygiënisten opgeleid.

Voor de opleidingskosten werd gezocht naar demogelijkheid tot financiering vanuit het inmiddelsontstane Opleidingsfonds Zorg. Daarvoor was enis het nog steeds noodzakelijk dat de opleidingerkend wordt door het College Zorg Opleidingen(CZO), waar de erkenningen van nagenoeg allezorgopleidingen zijn ondergebracht. Deze door

de Nederlandse Federatie van UniversitairMedische Centra (NFU) en de NVZ opgerichteinstantie voert een eigen erkenningssystematiek.Een erkende opleiding leidt tot opname in hetCZO-register, een registratie die erkend wordtdoor ziekenhuizen in het land. Het CZO maakt inhet erkenningstraject en bepaling van deopleidingseisen gebruik van inhoudsdeskundigenuit het werkveld. Ook de AAIDF was een CZO-erkend opleidingsinstituut. Tot 2010 betekendehet dat alle opleidingsziekenhuizen waarmee deAAIDF samenwerkte daarmee automatisch ookerkend waren. In 2010 werd deerkenningssystematiek gewijzigd: niet hettheoretisch instituut moest een erkenninghebben, maar de opleidingsziekenhuizen. Voor deAAIDF betekende dat in plaats van éénerkenningsaanvraag in 5 jaar, ieder jaar 20erkenningsaanvragen, namelijk één voor iederziekenhuis dat in dat opleidingsjaar een studentwilde opleiden. Dat dit voor de AAIDF een tebewerkelijke administratieve belasting betekende,is door de CZO niet onderkend. De AAIDF heeftin 2010 besloten deze opleiding, die ontstaanwas vanuit het idee een bijdrage te kunnenleveren aan de kwaliteit van de infectiepreventiein Nederland, te beëindigen.

Een nieuwe opleidingsstructuur

Het delegeren van de verantwoordelijkheid voorde erkenningsstructuur voor alle ziekenhuis-opleidingen waaronder die tot DIP door de NVZaan het CZO, vond plaats in 2003. In de praktijkwordt in een ziekenhuis bij behoefte aanvervanging van een DIP volgens de eigen criteriaeen kandidaat geselecteerd, die vervolgens opkosten van de werkgever wordt opgeleid. Deselectieprocedure ligt daarmee bij depraktijkopleiding (het ziekenhuis) maar zou – omvoldoende kwaliteit te waarborgen – betergelegen kunnen zijn bij de theoretischeopleidingen.

In de door het CZO gekozen structuur is ook datprobleem niet onderkend. De kwaliteit van destudenten is op centraal niveau nog steeds nietbeïnvloedbaar. Terwijl de theoretischeopleidingen het niveau van de opleidingprobeerden te verhogen liep dat niet in gelijkepas met de studenten die voor de opleidingwerden aangenomen, omdat bij de toelating totde praktische opleiding in het


75

opleidingsziekenhuis nauwelijks eisen wordengesteld aan de student. Als toelatingseis voldoeteen hbo-opleiding verpleegkunde of analistmedische microbiologie en eenarbeidsovereenkomst met een ziekenhuis voor defunctie van DIP in opleiding van minimaal 18 uurp e r week.11 Daarnaast geldt een ontheffings-procedure waarbij ook mbo-geschoolden kondenworden toegelaten. De AAIDF heeft hiervan nooitgebruik gemaakt en ook niet willen maken.

Door de CZO-commissie bestaande uit eenvoorzitter vanuit het CZO en afgevaardigden vande NFU, NVZ, NVMM en VHIG werden in 2015 deeisen voor de opleiding herzien. De eisen liggenten grondslag aan de nieuwe erkennings-systematiek zoals deze voor alle opleidingen vanhet CZO wordt gehanteerd.10 De vernieuwdeeisen beïnvloeden het opleidings-programmainhoudelijk, waardoor de invloed van deprofessionals weer is teruggebracht in de(praktijk)opleiding. De nieuwe erkennings-systematiek omvat tevens een visitatie van hetbetreffende ziekenhuis. In deze visitatie wordt incombinatie met andere opleidingen binnen hetziekenhuis het opleidingsklimaat tegen het lichtgehouden.

Huidige situatie

De post-hbo-opleiding tot deskundigeinfectiepreventie van het Wenckebach Instituut isaltijd in stand gebleven. Na het opheffen van deopleiding tot DIP bij de AAIDF is door de IGZ eenbijeenkomst belegd, met afvaardiging van deNVMM en VHIG. Daar werd de zorg geuit over desmalle basis van een opleiding in één instituut inNederland. Daarna zijn aanbevelingen door hetveld (VHIG, NVMM, theorieopleidingen) opgesteldvoor de eisen waaraan de kandidaat, deopleiding en het opleidingsziekenhuis moetenvoldoen om de kwaliteit van de praktijkcomponentvan de opleiding te waarborgen.

Hierdoor gestimuleerd is in 2012 een tweedetheoretische opleiding DIP begonnen in hetUniversitair Medisch Centrum Utrecht, zodat ernu twee – overigens niet identieke – curricula zijnvoor deze opleiding in de genoemde centra.12

Daar wordt een 24 (Groningen) dan wel 18maanden (Utrecht) durende opleiding

aangeboden, bestaande uit een aantal modules.De aandachtsgebieden zijn voor Groningen enUtrecht niet hetzelfde, maar wel overlappend. Zebetreffen het vakinhoudelijk handelen waartoebasiskennis van microbiologie en infectieziekten-leer wordt gedoceerd, schriftelijke en mondelingecommunicatie in en buiten de organisatie,preventie van ziekenhuisinfecties, isolatie-maatregelen, beheersing van epidemieën,kwaliteitszorg en isolatiemaatregelen. Intoenemende mate is er aandacht voor hetpreventiebeleid rond de resistentieproblematiek.

In Groningen betreft het een gecombineerdeopleiding voor DIP werkzaam in een ziekenhuis,dan wel in de publieke gezondheidszorg. Dit heeftbehalve doelmatigheid ook als voordeel hetkennen van elkaars vakterrein en een beterecommunicatie in de praktijk. Voor het praktijkdeelvan de opleiding DIP zijn momenteel 57ziekenhuizen door het CZO erkend, van waaruitde studenten hun duale opleiding volgen.

Via een wijde boog is er opnieuw een tweetalinstituten dat zorgdraagt voor de opleiding DIP inNederland. Doordat nu alle nieuwe aanvragenvoor erkenning langs de nieuwe meetlat wordengelegd van inhoudelijke eisen en instituutseisen,zal een selectie van opleidingsziekenhuizengroeien, waarbij andere ziekenhuizen deopleiding zullen moeten staken. Een andereontwikkeling is dat de bekostiging van deopleiding mogelijk wordt opgenomen in hetOpleidingsfonds. Dit biedt in principe demogelijkheid om boventallig op te leiden, wat depositie van de DIP zal veranderen: meerconcurrentie en doorstroming. In- en uitstroomzullen zorgvuldig bewaakt moeten worden enhierin ligt mede een taak voor zowel de VHIG alsde NVMM.


76

1.

2.

3.

4.5.

Dankbetuiging

W. Boldewijn, T.J. Daha, J. Degener, Y. van Dijk,A.C.M. Gigengack-Baars, A.P.J. Haenen, S.Hochstenbach-Vernooij, T. Jansen-Vroonhof, T.Jilesen, A. Kurvers, W.L. Manson, A.J. Mintjes-deGroot, H.H.M. Meester.

ReferentiesKoeleman JGM, Verbrugh HA. Preventie bestrijding vanziekenhuisinfecties: wetten, richtlijnen en organisatie.NTMM 1999;4:115-21.Rapport inzake richtlijnen ter preventie en bestrijdingvan ziekenhuisinfecties. 1966.Huysmans-Evers AGM, Kolk MM van der. Deepidemiologie van S. aureus in de chirurgische kliniek.NTvG 1966;31:1381-7.Persoonlijke mededeling H.H.M. Meester.http://www.dthip.nl/wp-content/uploads/2014/03/1994-4-augustus-THIP.pdf (geraadpleegd 25 okt 2016).

6.

7.8.

9.

10.

11.

12.

Erkenning van de opleiding ziekenhuishygiënist.Tijdschr Hyg Infectiepreventie 1994;4:150.Persoonlijke mededeling Y. van Dijk, A. Haenen.Projectgroep Vernieuwing opleiding ziekenhuis hygiëne.Van beroepsprofiel naar beroepsopleidingsprofiel,november 1991.Kaan JA, Troelstra A, Vos, MC. Opleiding totziekenhuishygiënist. Ned Tijdschr Med Microbiol2010;1:28-9.http://www.mmb-umcg.nl/pdf/Nieuwe_opleiding.pdf(geraadpleegd 25 okt 2016).K. Boonstra K, Mes M, Detert Oude Weme A. ToezichtCZO gemoderniseerd. Ned Tijdschr Med Microbiol2016;3:148-9.Gigengack-Baars ACM, Lucas GHJ, Bonten MJM.Nieuwe opleiding deskundige infectiepreventie. NedTijdschr Med Microbiol 2012;20:2:76-7.


77

Het zilveren jubileumsymposium van dewetenschapscommissie van de NVAMM werd ditjaar georganiseerd in het Wereldmuseum teRotterdam op 17 februari. De kwetsbare patiëntin onze huidige wereld stond centraal. Verbeterdeneonatale zorg, de vergrijzing, geavanceerdebehandelopties waardoor dodelijke ziekteschronische ziektes zijn geworden en exponentiëletoename van migratie en reizen hebben geleid totde opkomst van diverse groepen kwetsbarepatiënten. Hoe moeten we omgaan metinfectieziekten bij een kwetsbare patiënt?Verschillende sprekers gaven daar hun visie op.

Personalised microbiology for theimmunocompromised host - Theneed of metagenomics andmetacompetence

Het wetenschappelijk programma werd geopendmet een inspirerend betoog van prof. AlexFriedrich. Om een goede behandeling van decomplexe patiënt te kunnen garanderen is hetbelangrijk dat er metacompetente teams wordengevormd waarin monovalente en polyvalenteprofessionals nauw samenwerken. Aan de handvan zijn visiestuk Verticaal verankerd, horizontaalverweven liet hij zien hoe de grenzen tussenbacteriologie en virologie vervagen en er vanuiteen patiëntgecentreerde visie moet

worden gedacht. Prof. Alex Friedrich sloot zijnbetoog af met een visie op de toekomst waarininfectiologen, microbiologen en deskundigeninfectiepreventie zich verenigen tot een sterknetwerk van ‘hubs’ en ‘spokes’, waarin kenniswordt gedeeld, kostenbeheersing mogelijk is enantimicrobiële resistentie zoveel mogelijk wordtbeperkt.

Pandemics in the 21st century

De tweede spreker van de dag was prof. AbOsterhaus. De ondertitel van het symposium ‘Inthe modern world’ kwam goed naar voren in zijnpresentatie over pandemieën in de 21e eeuw.Hierbij legde hij de nadruk op zoönosen. Detoename van zoönosen is te wijten aangenetische adaptatie van het micro-organisme,aan veranderingen bij de host zoalsdemografische veranderingen en internationalemigratie, en aan veranderingen in ecosystemenen intensieve veehouderij. Aan de hand vanverschillende voorbeelden illustreerde hij hetgevaar van zoönosen en het belang vaninternationale samenwerking.

Global experiences (Asia)

Prof. Heiman Wertheim sloot het eersteochtendblok af met een inspirerend verhaal overzijn ervaringen als voormalig hoofd van de OxfordUniversity Clinical Research Unit in Hanoi,Vietnam. Armoede is en blijft een belangrijke


Robbert G. Bentvelsen, dr. Caroline Schneeberger, Fleur M.H.P.A Koene, Elisa (Lisa) Mallinckrodt, dr.Gregorius (George) J. Sips

SYMPOSIUMVERSLAG

'The highly susceptible patient in the modern world'

R.G. Bentvelsen, Leids Universitair Medisch Centrum,dr. C. Schneeberger, Academisch Medisch CentrumAmsterdam, F.M.H.P.A Koene, Maastricht UniversitairMedisch Centrum, L.M. Mallinckrodt, UniversitairMedisch Centrum Groningen, dr. G.J. Sips, ErasmusMC Rotterdam. Correspondentieadres: dr. C.Schneeberger, Academisch Medisch CentrumAmsterdam, e-mail: [email protected].

78

onderliggende factor voor de verspreiding vaninfectieziekten. Eén dode in de Verenigde Statendoor een multiresistent micro-organisme staat opde voorpagina van alle kranten, hoewel inVietnam doden door mazelen of eencarbapenemase-resistente bacterie dagelijksepraktijk zijn. Prof. Heiman Wertheim benadruktedat de juiste diagnostiek maar ook controle vande vaccinatiegraad door serosurveillanceessentieel zijn om uitbraken te identificeren en inte dammen. Maar hoe doe je dat als je in heelVietnam minder microbiologen hebt dan in deprovincie Gelderland?

Infants and infection

Dr. Gijs van Well ging in op de ontwikkeling vanhet immuunsysteem van het zeer jonge kind ende rol van perinatale infecties. Prenataal kunnende maternale (chorion) en de foetale (amnion-)inflammatoire respons zowel een goed als eenslecht effect op het kind hebben. Het is belangrijkdat men zich realiseert wat het effect is van hetgeven van vaccinaties op het zich ontwikkelendeimmuunsysteem. Levend verzwakte vaccins latenbij deze groep patiënten een verminderdeantistofrespons zien en zijn niet veilig.Geïnactiveerde vaccins zijn veilig, maar hebbenvanwege lage respons herhaling nodig om deeffectiviteit te verhogen. Er wordt pas eenadequate respons gezien oppolysaccharidenvaccins bij kinderen ouder dan 2jaar. Ten slotte ging dr. Gijs van Well in op hetRIVAR-project: Risk-group Infant VaccinationAgainst Rotavirus. In dit project wordenrisicofactoren op ernstige rotavirusinfectievastgesteld en wordt de jeugdige risicogroepgevaccineerd.

Microbiologists can play animportant role in identifyingpotential immunodeficiency

Primaire immuundeficiënties zijn zeldzame maarvooral moeilijk te herkennen ziekten. Prof. Estherde Vries liet aan de hand van een aantal casuszien hoe een arts-microbioloog kan helpen bij hetidentificeren van patiënten met een primaireimmuundeficiëntie. Ze legde de nadruk oppatroonherkenning waarbij bepaalde combinatiesvan patiëntkarakteristieken en (ingestuurde)diagnostiek een belletje moeten doen rinkelen.Het tijdig herkennen van een immuundeficiëntiekan veel schade voorkomen, zoalsbronchiëctasieën als gevolg van verscheidenesudderende infecties in de longen.

Infectious complications in solid-organ transplant recipients

Na de lunchpauze presenteerde de in Zwitserlandwerkzame Spaanse infectioloog dr. Oriol Manueleen eenvoudig model om het risico op(opportunistische) infectie in de eerste zesmaanden na een transplantatie in te schatten. Inde zogeheten ‘simplicity score’ kan met IgG,complement en CD8+ T-cellen, een stratificatieworden gemaakt in drie groepen. Infecties vanuitde donor zijn zeldzaam, er is een brede variëteitaan casus bekend. Het risico van hetoverbrengen van een infectie wordt afgewogentegen het tekort aan organen en tijdsdruk. Ookfoutpositieve bevindingen compliceren hetscreeningsproces, waar de HTLV-1-screening inde Verenigde Staten wordt uitgelicht. De metbijzonder resistente micro-organismen (BRMO’s)gekoloniseerde kandidaat-ontvanger kan eenrisico vormen voor zichzelf en zijn omgeving, eenprobleem dat groeit met de toenemenderesistentie. Uit de Swiss Transplant Cohort Study(STCS) werden infecties na transplantatiebesproken. Dat waren voornamelijk bacteriële(ziekenhuis)infecties en virale ziekten als eeninfectie met het cytomegalovirus of het BK-virus.


79

Fungal infections

De lezing van dr. Alieke Vonk focuste vervolgensop schimmelinfecties en vormde een kernachtige‘crash course’ over mycologische diagnostiek vanweefselsecties. Daarbij passeerden belangrijkeaandachtspunten en mogelijke valkuilen derevue. Geleid door het adagium ‘meten is weten’besprak ze hoe diverse schimmels, op grond vanhun specifieke kenmerken, in histopathologischecoupes betrouwbaar herkend en gedetermineerdkunnen worden. Ook benadrukte ze het belangvan een goede samenwerking tussen arts-microbioloog en patholoog. Zij illustreerde ditalles met diverse voorbeelden uit de praktijk, endeed dat op een heel interactieve wijze. Eenstroomdiagram en een leidraad met een twaalftalkernachtige aandachtspunten vormden dediagnostische kapstokken. Met het oog opadequate verslaglegging gaf ze ten slotte ‘bestpractice recommendations’ voor een goede,gestandaardiseerde rapportage van de gevondenbevindingen.

Bacterial and parasitic infections,and immune disorders post-transplantation

Het eerste middagblok werd afgesloten door dr.Hetty Jolink. Bij transplantatiepatiënten, die risicolopen op bacteriële, fungale en virale infecties,biedt antimicrobiële therapie niet altijd soelaas.Gestoorde T-celimmuniteit is de belangrijksteoorzaak van het falen van antivirale middelen. Inanalogie met de anti-CMV-seropositieve donoren,die een significant betere ‘sustained virologicalresponse’ hebben op initiële therapie, isadaptieve immunotherapie vaak een remedie,waardoor minder behandelingen falen. Hetisoleren van CMV-specifieke T-cellen werd alsvoorbeeld besproken, waarbij een vergelijkbareprocedure wordt toegepast tegen

adenovirusziekte en EBV-geassocieerdelymfomen. Voor invasieve schimmelinfectieswordt onderzoek uitgevoerd naar adaptieveimmunotherapie. Hier is de uitdaging echtergroter vanwege de meer complexe cascade vande betrokken afweer. Nieuwe strategieën werdenbesproken, zoals ‘third party donor-derived’ T-cellen, die korter persisteren maar snel een hogeopbrengst geven, wat relevant kan zijn bijrefractaire ziekte.

Biologics and immunodeficiency

Het onderwerp van de presentatie van dr. JanDamoiseaux was ‘biologics and immuno-deficiency’. Er bestaan drie effectormechanismen:plasmacellen, macrofagen en cytotoxische T-cellen.Neutralisatie van de functie van de moleculen diezijn betrokken bij de inflammatoire respons, zoalsbij biologicals, geeft een groter risico op bepaaldeinfecties, afhankelijk van het molecuul dat wordtuitgeschakeld of geremd. Zo moet er bij anti-TNFα-therapie altijd worden gescreend optuberculose, is influenzavaccinatie geïndiceerd enzijn levend verzwakte vaccins gecontra-indiceerden moet men bedacht zijn op opportunistischeinfecties. Bij anti-B-cel-therapie is actievehepatitis B een contra-indicatie. Dr. JanDamoiseaux ging vervolgens in op het complexecomplementsysteem en anti-C5-therapie(eculizumab), waarbij het geïndiceerd is tevaccineren tegen Neisseria meningitidis. Tenslotte legde hij uit hoe anti-integrinetherapie,zoals natulizumab bij MS, het risico opprogressieve multifocale leuko-encefalopathie en(fatale) herpesvirusinfectie vergroot.

Infection and immunity: challengesto healthy aging

Het lustrumsymposium werd afgesloten met eenblik op het toekomstige werkveld, waarin eenvergrijzende populatie een belangrijke rol zalspelen. Prof. Janet McElhaney hield eeninspirerende lezing over infectie en immuniteit bijouderen. Afgenomen immuniteit door verouderingvan het immuunsysteem (‘immunosenescence’),comorbiditeit en afhankelijkheid kunnen ouderenvatbaarder maken voor infecties en tegelijkertijdhun respons op vaccinatie negatief beïnvloeden.Daarbij liet prof. Janet McElhaney juist zien datde morbiditeit en mortaliteit als gevolg van


80

infectieziekten onder ouderen significant is. Zijillustreerde dit laatste aan de hand van diverseklinische casus en overzichtsfiguren, waarbij eentoenemende kwetsbaarheid en score op dezogeheten ‘frailty index’ terugkerendekernbegrippen vormden. Ten slotte besprak zijhet grote belang van effectievere vaccins voorouderen, met een focus op vaccinatie voorinfluenza en varicellazostervirus.

Het programma werd op zeer adequate wijzevoorgezeten door dr. Annemiek van der Eijk endr. Ann Vossen. Hun voorzitterschap kenmerktezich door leuke interactie met de diverse sprekersen actieve deelname tijdens dewetenschappelijke nabesprekingen. Al met al washet een zeer geslaagde dag met een zilverenrandje.


81

Op 15 april 2017 overleed op 81-jarige leeftijdJan Cornelis de Jong.

Velen zullen zich de jaarlijks terugkerendevoordrachten van Jan de Jong herinneren bij hettoenmalige RIV en bij de januarivergadering vande Nederlandse werkgroep Klinische virologie,wanneer hij het lopende influenzaseizoenbesprak. Weer of geen weer, influenza in het landof niet, Jan wist er met zijn grote precisie altijdeen interessante lezing van te maken.

Jan de Jong begon zijn studie scheikunde alszeventienjarige aan de Universiteit van Utrecht,waar hij later ook wetenschappelijk medewerkerwerd aan het Microbiologisch Laboratorium, metprof. dr. K.C. Winkler als hoofd. In 1967promoveerde hij op het proefschrift ´Groei- enafstervingsverschijnselen bij virussen vanpoliomyelitis en mazelen´. Samen met Winklerpubliceerde Jan in 1968 ´The inactivation ofpoliovirus in aerosols´, als onderdeel van zijnproefschrift. Ook Winkler had voor zijn studiegeneeskunde op aandringen van zijn vader zicheerst bekwaamd in de scheikunde maar was nazijn kandidaatsexamen omgezwaaid naar degeneeskunde.

Na een periode als postdoc aan de Faculteit derGeneeskunde in Utrecht (1967 tot 1973) vertrokJan naar het toenmalige RIV, waar hij hoofd werdvan de afdeling Respiratoire virussen van hetLaboratorium voor Virologie. Tot 1998 werkte hijdaar en hij verwierf zich grote expertise op hetterrein van vooral influenza- en adenovirussen.Met het adenoviruswerk begaf hij zich ook buitenhet terrein van de respiratoire virussen,aangezien adenovirussen ook ooginfecties,gastro-intestinale infecties, hemorragische cystitisen bij immuungecompromitteerde patiëntenernstige infecties in meerdere orgaansystemenkunnen geven. Zowel de adenovirusserotypen37, 38 en 40 en 41 (darmpathogenen) als deadenovirussen 50 en 51 (vooral bijimmuungecompromitteerde

personen) zijn voor het eerst beschreven doorJan en zijn groep op het RIV, dat later RIVM werd.

Ondanks de grote internationale waardering voorde succesvolle influenza- en adenovirus-gerelateerde werkzaamheden van Jan, werdendeze in de jaren negentig niet meer alskernactiviteit van het RIVM gezien. Dit leiddeertoe dat Jan in 1998 met vervroegd pensioenging en zijn werk voortzette bij het NationaalInfluenza Centrum, dat nu is gestationeerd bij hetde afdeling Virologie van het Erasmus MC inRotterdam. Geleidelijk verplaatsten zijnonderzoekswerkzaamheden zich naar ViroclinicsBioscience B.V., een ´spin-out´ van de afdelingVirologie.In deze Rotterdamse tijd was Jan direct betrokkenbij de ontdekking van nieuwe respiratoirevirussen en veranderde transmissiepatronen vaninfluenzavirussen. Het begon met het aantonenvan een aviair influenza A-virus H5N1 in eentrachea-aspiraat van een drie jaar oud jongetje inHongkong, dat overleed aan een acuteinfluenzapneumonie, ARDS en met het syndroomvan Reye als ziektebeeld. Het aantonen van eenvoor vogels hoog pathogeen


INGEZONDEN

In memoriam Jan Cornelis de Jong (1935-2017)

82

influenzavirus bij de mens was geheelonverwacht en aanleiding voor een vraag in hettijdschrift Nature of dit een waarschuwing moestzijn voor een toekomstige pandemie. Achttienmensen bleken toen met het aviaire H5N1-virusbesmet, van wie er zes overleden. Het werd eenaansporing tot intensieve monitoring van deepidemiologie en de verschijnselen van aviaireinfluenzavirusinfecties bij de mens.

In een publicatie in 2001 in Nature Medicine konmede door toedoen van Jan’s inzet, de isolatieworden beschreven van een tot dan toeonbekend humaan respiratoir virus, geïsoleerd uitjonge kinderen met ernstige luchtweginfecties:het inmiddels alom bekende humanemetapneumo-virus. Ook werkte Jan mee aan hettyperen van een nieuw coronavirus dat in 2004kon worden aangetoond bij humane respiratoireinfecties. Kortom, Jan was na zijn pensioen eengeheel nieuwe en zeer succesvolle carrièregestart in Rotterdam als ontdekker vanrespiratoire virussen van de mens.

In 2013 gaf Jan een aantal van 28 publicaties op,terwijl dit volgens PubMed 137 zou moeten zijn.Na zijn pensioengerechtigde leeftijd zijn in totaal50 publicaties verschenen, waarvan Jan auteur ofmede-auteur was. Dit is een van de velevoorbeelden van zijn bescheidenheid, die nietgespeeld was. Ook uit de door hem opgegevenlijst van lidmaatschappen blijkt niet dat Jan in deinternationale virologische wereld zeer werdgerespecteerd vanwege zijn expertise op hetgebied van respiratoire virussen. Janrapporteerde aan de WHO, was lid van hetEuropean Influenza Surveillance Network van hetEuropean CDC en van de Adenoviridae StudyGroup van het International Committee onTaxomony of Viruses. Een laatste publicatie metJan als co-auteur verscheen in 2014 in Sciencemet als titel ´Antibody landscapes after influenzavirus infection or vaccination´.

Met al zijn bescheidenheid was Jan zeervasthoudend en het was niet eenvoudig om hemvan mening te laten veranderen. Daarvoor moestje met steekhoudende argumenten en van goedehuize komen.

Jans belangstellingen ging niet uitsluitend uitnaar de virologie. Je kon hem ook in hetConcertgebouw te Amsterdam tegenkomen, op

het Museumplein, of op weg van hetRijksmuseum naar het Stedelijk Museum. Eeneetafspraak bij zijn Indiase ´stamrestaurant´ inGouda werd steevast voorafgegaan door een´guided tour´ langs alle historische gebouwen vanzijn stad.

Virologische congressen in veelal exotischeoorden werden nauwgezet gepland met zus Cora,om er na afloop de cultuur ´op te snuiven´.

Zijn brede belangstelling besloeg politiek,geschiedenis en filosofische onderwerpen, voorsport had hij geen grote interesse. Fameus waszijn vraag “Heb je één minuutje voor mij?”. Danwist je dat je de komende anderhalf uur met Janin gesprek en discussie zou zijn.

Kortom, met zijn weinig opvallende gestalte enspreekwoordelijke bescheidenheid is ons eenmarkant en erudiet persoon, collega en vriendontvallen die grote sporen in de virologie heeftnagelaten.

Gerard van Doornum en Ab Osterhaus


83

In december 2016 / januari 2017 heeft voor deeerste keer de cursus “Optimalisatie vanantimicrobiële therapie door middel van PK/PD”plaatsgevonden. Het doel van deze cursus wascursisten inzicht geven in farmacokinetische enfarmacodynamische eigenschappen vanantibiotica. Gedurende de zesdaagse cursus inLunteren gingen de docenten – prof. JohanMouton, dr. Anouk Muller en mevrouw Femke deVelde – in op alle facetten van PK/PD. Devolgende onderwerpen zijn besproken:

basisfarmacokinetiek;de rationale voor de verschillende farmaco-dynamische indices van antibiotica-groepen;het vaststellen van breekpunten;het ontstaan van resistentie onder antibiotica;het doseren van antibiotica bij bepaalderesistentiemechanismen;de werking van bètalactamaseremmers;het effect van combineren van verschillendeantibiotica;het modelleren op populatieniveau;overwegingen voor therapeutic drugmonitoring;intrathecale toediening van antibiotica;het effect van patiëntenkarakteristieken alsobesitas, sepsis en hemodialyse op farmaco-kinetiek.

Cursusopzet

Het cursusmateriaal omvatte ook een theoretischhandboek, een onlinecursus PK/PD endocumentatie van diverse studies. De cursuswerd afgesloten met een examen. Dedeelnemende AIOS medische microbiologie enartsen-microbioloog hebben handvatten gekregenwaarmee zij doseringen van en de keuze voorantibiotica op rationele gronden kunnenaanpassen in specifieke situaties.

Conclusie

De cursus bood een goede afwisseling tussentheorie, (reken)opdrachten en luchtigereonderwerpen zoals quizvragen in de avonden.Enkele verbetersuggesties daargelaten vinden decursisten de cursus een verrijking voor hethuidige curriculum medische microbiologie. AIOSen andere artsen-microbioloog zouden moetenoverwegen deze leerzame cursus te volgen. Hetis de intentie van de cursusorganisatie om decursus jaarlijks te organiseren.


Anne Reuwer (AIOS ETZ) en Elske Sieswerda (AIOS VUmc), namens alle medecursisten

CURSUSSEN

Optimalisatie van antimicrobiële therapie doormiddel van PK/PD

84

PROMOTIES

16 januari 2017 - B.E. Ferro Ramos

Strategies to improve treatment ofnontuberculous mycobacterial disease Promotores: prof. J.W. Mouton, prof. D. vanSoolingenCopromotor: dr. J. van IngenRadboudumc Nijmegen, afd. MedischeMicrobiologie. Erasmus MC, afd. MedischeMicrobiologie & Infectieziekten. RIVM, Bilthoven.Nijmegen Institute for Infection, Inflammation andImmunity.

13 februari 2017 - M. Ferdous

Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC)from Humans in the NetherlandsPromotor: prof. dr. A.W. FriedrichCopromotor: dr. J.W.A. RossenUMC Groningen, afd. Medische Microbiologie enInfectiepreventie.

17 februari 2017 - A. Ceniceros-Medran

Bacterial natural products: Prediction, regulationand characterization of biosynthetic geneclusters in ActinobacteriaPromotor: prof. dr. L. Dijkhuizen Copromotor: dr. M. PetrusmaRijksuniversiteit, afd. Microbiële Fysiologie.Groningen Biomolecular Sciences andBiotechnology Institute.

17 maart 2017 - E. Lanjouw

Chlamydia trachomatis: Clinical, bacterial, andhost aspects of a silent love bugPromotor: prof. dr. S.A. Morré Copromotores: dr. S. Ouburg en dr. J.Spaargaren VUmc Amsterdam, afd. Medische Microbiologieen Infectiepreventie.

24 maart 2017 - R. Boerma

Prevention, suppression, and resistance:Antiretroviral treatment for children with HIV insub-Saharan AfricaPromotores: prof. dr. T.F. Rinke de Wit, prof. dr.M. Boele van HensbroekCopromotores: dr. J.C.J. Calis, dr. K.C.E. SigaloffAMC Amsterdam, afd. Inwendige Geneeskundeen afd. Kindergeneeskunde. Sectie Infectieziekten, Tropische Geneeskundeen Aids.

30 maart 2017 - I.M.L. Ahout

Determinants of disease severity in children withviral lower respiratory tract infectionsPromotores: prof. dr. R. de Groot (emeritus) enprof. dr. P.W.M. HermansCopromotores: dr. J.G. Ferwerda en dr. M.I. deJongeRadboudumc Nijmegen, LaboratoriumKindergeneeskunde Infectieziekten.

29 mei 2017 - K. Kuipers

Streptococcus pneumoniae carriage, the impactof intranasal vaccination and mucosal immunityPromotor: prof. dr. R. de Groot (emeritus)Copromotor: dr. M.I. de JongeRadboudumc Nijmegen, LaboratoriumKindergeneeskunde Infectieziekten.

8 juni 2017 - N. Langebeek

Treatment Adherence, Health Related Quality oflife and Aging in HIV-1 infected patientsPromotores: prof. dr. M.A.G. Sprangers, prof. dr.P. ReissCopromotor: dr. P.T. NieuwkerkAMC Amsterdam, afd. Inwendige Geneeskundeen afd. Medische Psychologie SectieInfectieziekten, Tropische Geneeskunde en Aids.


INGEZONDEN

Promoties en oraties

85

9 juni 2017 -A. de Sousa Borges

Come out and play. Exploring bacterial cell wallsynthesis and cell divisionPromotores: prof. dr. D.J. Scheffers en prof. dr.A.J.M. DriessenRijksuniversiteit Groningen, afd. MoleculaireMicrobiologie. Groningen Biomolecular Sciencesand Biotechnology Institute.

20 juni 2017 - J.W. Swierstra

Antibiotics and host responses in thepathogenesis of Staphylococcus aureus infectionPromotor: prof. dr. H.A. Verbrugh (emeritus)Copromotor: dr. W.J.B. van WamelErasmus MC Rotterdam, afd. MedischeMicrobiologie & Infectieziekten.

26 juni 2017 - ing. G.C.A.M. Bokken

Concurrent monitoring of Trichinella andToxoplasma infections in pigs from controlledhousing systemsPromotor: prof. dr. F. van Knapen (emeritus)Copromotor: dr. A.A. BergwerffUniversiteit Utrecht, Faculteit Diergeneeskunde.Institute for Risk Assessment Sciences (IRAS).

5 juli 2017 - M.K. Bomers

A whiff of C-diff: using scent detection todiagnose Clostridium difficile infectionPromotores: prof. dr. Y.M. Smulders, prof. dr.C.M.J.E. Vandenbroucke-GraulsCopromotor: dr. M.A. van AgtmaelVUmc Amsterdam, afdeling Interne Geneeskundeen afd. Medische Microbiologie enInfectiepreventie.

ORATIE

24 mei 2017 - Prof. dr. B.N.M. Sinha

Hoogleraar met leerstoel MedischeMicrobiologie, in het bijzonder MicrobiëlePathogenese en TherapieTitel oratie: “Focus by Diversification”UMC Groningen, afd. Medische Microbiologie.


Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie · 2017-11-14 · 38 Het besef bij de...

Documents

Transcript of Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie · 2017-11-14 · 38 Het besef bij de...