Antibiotica gebruik met behulp van procalcitonine waardes?

E de Jong

Infectioloog- intensivist

8 december 2016

Disclosure interest

Overzicht

1. Wat is procalcitonine (PCT)?

2. Is er bewijs voor PCT buiten de IC?

3. Kan ik het gebruiken om sepsis te detecteren?

4. Kan ik het gebruiken om antibiotica te staken bij IC-patiënten?

5. Hoe gebruik ik het in de dagelijkse praktijk op de IC?

Procalcitonine

• PCT precursor van calcitonine

• PCT calcitonine geproduceerd in C-cellen van schildklier

• Fysiologisch lage waarden PCT

• Post-thyroidectomie waarden PCT > 100 ng/mL in septische

patienten

Assicot M. Lancet: 34:515-18

Wanneer komt procalcitonine vrij?

• Bacteriële infectie promotor PCT gen stimulatie door lipopolysachariden Stimulatie door toxinen cytokine IL-6, TNF-α Inhibitie door INF-γ (viraal)

Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1605-8

Procalcitonine

• In observationele studies geen effect van corticosteroïden op stijging van PCT

• Goed onderscheid tussen virale en bacteriële infecties

• Stijging correleert met bacteriële load en ernst van infectie

• Dagelijkse halvering wanneer infectie onder controle

B. Müller, J Clin Endocrin & Metab 2001;86:396-404

B. Müller, Horm Metab Res 2003;35:290-5

Waar komt PCT vrij?

2001 2003

PCT in SIRS

• Piek PCT 32.9 +/- 11 ng/ml in brandwonden (40p) [Carsin].

• Piek PCT 3.4 +/- 1.0 ng/ml bij heatstroke (25p) [Nylen].

• Piek PCT 2.0 (0.5-6.8) ng/ml bij trauma (21p) [Mimoz].

• Piek PCT 0.38-1.5 ng/ml post-operatief (117p) [Meisner].

Meisner M., J Lab Med 1999;23:263-72

Is er bewijs voor PCT buiten de ICU?

Schütz et al., Exp Rev Anti Infect 2010

Procalcitonine om antibiotica gebruik te minderen

Baseline evaluation and inclusion procedure

PCT-algorithm Standard of care

ProRESP ProCAP ProCOLD PARTI ProHOSP ProVAP 1-PCT 3431 pt

• Uitkomst maten • mortaliteit • Duur van AB • LOS • recidief infecties

Advise to start or stop antibiotics

Discretion of Physician+ guidelines

Duur van antibiotica

Hui Li et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2011;55:5900-

5906

Mortaliteit

Hui Li et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2011;55:5900-

5906

Kan PCT worden gebruikt om sepsis te detecteren in de ICU?

• Belgische studie evalueerde een eenpunts meting PCT bij

verdenking infectie – AB aangemoedigd PCT > 0.5

– AB ontmoedigd PCT < 0.5

• Geen verschil in mortaliteit

• 34% PCT was hoog (>1 µg/L) geen infectie aanwezig

• 15% PCT was laag (0.25 µg/L) infectie bevestigd

Layios et al. Crit Care 2012; 40: 2304-09

• Grote (n=1200) Scandinavische studie met PCT cut off (PCT > 1 ng/ml en < 10% afname) gebruikt voor interventie om overleving te verbeteren

• Geen verschil in mortaliteit

• Wel TOENAME in ICU dagen, abx en beademingsdagen

Procalcitonine in de IC??

PRO..? CON..?

PCT-geleid optimaliseren van AB

Bouadma L. et al.; Lancet 2010; 375: 463–74

• Doel van studie

– PCT-Algoritme om te starten en stoppen van AB

• Studie opzet

– IC multi-center gecontroleerde gerandomiseerde studie

• Patiënten

– 307 patiënten in PCT groep

– 314 patiënten in control groep

• Inclusie criteria

– Volwassen patienten met verdenking op bacteriële infectie

• Exclusie criteria

– Neutropenie

– Infecties waarbij langdurige AB nodig

– Patiënten met een lage overlevingskans (SAPS>65 )

PROcalcitonin to Reduce Antibiotic

Treatment in Acutely ill patients

PRORATA Trial

Geen significant verschil in

overleving

Geen doden door recidief

infecties

PRORATA Trial: Multicenter, interventional, ICU

Bouadma L. et al.; Lancet 2010; 375: 463–74

Dutch SAPS trial:

Design and ‘some’ results

Stop Antibiotics on Procalcitonin guidance Study

Prospectieve gerandomiseerde multicenter interventie

studie

De Jong et al. Lancet Infect Dis: 2016;16(7):819-27.

Methode

Inclusie: 1. Opname op IC 2. > 18 jaar 3. Antibiotica voor (verdenking) infectie

Exclusie:

1. > 24 hr antibiotica voorafgaand inclusie 2. < 24 hr verblijf IC 3. Antibiotica als prophylaxe of SDD 4. Immunogecompromiteerde pt

1. Transplantatie 2. HIV+ CD4count < 200k/ml

5. Langdurig AB nodig 6. Virale infectie, Mycobacteriële infectie

Power berekening

Hypothese: gemiddeld: 8 dagen antibiotica PCT-guided: 6 dagen Reductie: 0.15% Antibiotica reductie: α 0.05 β 0.1 (power 90%) 526 patienten per arm (=1052) Veiligheid (mortaliteit) Non-inferiority marge+8% Mortaliteit ̴28% (controle) vs 30% (PCT) β 0.1 663 patienten per groep (=1326)

De Jong et al. Lancet Infect Dis: 2016;16(7):819-27.

Methode Stop advies

“relatief” “absoluut”

Dagen sinds randomisatie Dagen sinds randomisatie

SAPS-flow

Intention-to-treat

Resultaat

1. Geen verschil in “baseline characteristics” 2. Minder DOT’s en DDD’s in PCT-guidance groep, lagere mortaliteit

Resultaat

Resultaat

PCT control

Resultaten

Discussie – mortaliteit

• Eerdere denken aan alternatieve diagnose?

• Eerder aanpassen van antibiotica

• Lagere toxiciteit door antibiotica?

• Bias / type I error?

Kosten van Procalcitonine?

• Reductie €34 per patiënt (antibiotica)

• Gemiddelde van 7 PCT bepalingen/patiënt

• Weegt tegen elkaar op als PCT = €4,-

Discussie- beperkingen PCT Standard-of-care

Groot aantal heeft protocol niet doorlopen (29% vs 41%)

De Jong et al. Lancet Infect Dis: 2016;16(7):819-27.

Discussion-beperkingen?

761 included in the modified intention-to-treat population

785 included in the modified intention-to-treat population

557 reached stopping advice on ICU

243 stopped <24hr (44%) 297 stopped < 48 hours (53%)

PCT Standard-of-care

Grote hoeveelheid “Non-compliance”

De Jong et al. Lancet Infect Dis: 2016;16(7):819-27.

Conclusies

• SAPS-studie toonde een reductie aan in duur en consumptie van antibiotica door toevoegen van een PCT-algoritme

• Dit werd bereikt in een land met een reeds laag pre-existent antibiotica gebruik zonder toename van mortaliteit

Hoe moet ik PCT dagelijks gebruiken op de IC?

• In 2016 is PCT een van de beste biomarkers die we tot nu toe hebben

• Het is een handig hulpmiddel dat in het arsenaal van antibiotica stewardship past

– Biomarkers zijn er niet om het klinisch beredeneren te vervangen, maar om je aan te vullen

• Als het geen consequentie voor je behandeling heeft, laat het dan niet bepalen

• Rationeel PCT gebruik kan antibiotica gebruik en kosten verminderen, en potentieel een impact op morbiditeit, (mogelijk zelfs mortaliteit ) en antibiotica resistentie hebben

Samenvatting • Kan ik PCT gebruiken om AB te starten in de IC?

NEE

• Gebruiken voor vroege detectie van sepsis in de IC?

NEE

• Geeft het weer of de AB- behandeling effectief is?

JA

• Kan ik het gebruiken om veilig AB te stoppen bij IC-patienten? JA (als hulpmiddel, naast logisch klinisch beredeneren)

Dank voor jullie aandacht! SAPS Stuurgroep

E. de Jong

A. Beishuizen

J. van Oers

A.R.J. Girbes

M.W.N. Nijsten

D.W. de Lange