Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

36
Terug naar eerste p agina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking

Transcript of Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Page 1: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Antibiotica,de werking

Page 2: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Chemotherapeutica en antibiotica Er zijn twee groepen stoffen die

tegen bacteriën werken en als geneesmiddel bruikbaar zijn:

Chemotherapeutica Antibiotica

Page 3: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Chemotherapeutica

Dit zijn chemisch bereide stoffen die in het lichaam selectief werkzaam zijn tegen micro-organismen

Page 4: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Antibiotica

Dit zijn door micro-organismen gevormde stoffen, bereid in farmaceutische bedrijven, die in het lichaam selectief werkzaam zijn tegen (andere) micro-organismen

Page 5: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De ontwikkeling van chemotherapeutica

Het ontstaan van de chemotherapie is te danken aan Paul Ehrlich. Hij slaagde er begin 20e eeuw bacteriën selectief te kleuren waardoor de bacteriën gekleurd worden maar niet het weefsel waarin ze aanwezig zijn..

Page 6: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

sulfapreparaten

Hij kwam zo op het idee van een ‘magic bullet’ een stof die wel schadelijk is voor de pathogene micro-organismen maar niet voor de gastheer (patiënt).Zo ontwikkelde ( bij de 606de poging) de arsenicumverbinding salvarsan een goed geneesmiddel tegen syfilis. Dankzij dit idee zijn nog meer selectieve stoffen gevonden die als geneesmiddel dienst doen zoals de sulfaprepraten.

Page 7: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De ontdekking van antibiotica In 1928 nam Alexander Fleming

waar dat de bacterie Staphylococcus aureus in zijn groei geremd werd op de plaats waar een schimmel(infectie) aanwezig was. De schimmel was een Penicillium.

Page 8: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Een slim idee…...

Fleming kwam op het idee de schimmel te gaan kweken om de werkzame stof te gebruiken als geneesmiddel. Na uitvoerig onderzoek werd een stof aangetroffen die penicilline genoemd werd en werkt(e) tegen gram-positieve bacteriën .

Page 9: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Grote gevolgen

Aanvankelijk was de gevormde hoeveelheid zeer klein: de eerste patiënt kon met deze hoeveelheid niet gered worden: zie ook video.10 jaar later (net voor de 2e wereldoorlog) en ook tegenwoordig wordt Penicillium in torenhoge vaten gekweekt voor de penicillineproductie.

Page 10: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Het werkingsspectrum van een antibioticum

Het is relatief gemakkelijk om een stof te vinden of te ontwikkelen dat werkt tegen prokaryote cellen (bacteriën) en dat niet werkt tegen eukaryote cellen (de patiënt).

Page 11: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De zwakke plekken bij bacteriën De oorzaak is dat er tussen

prokaryote en eukaryote cellen veel verschillen zijn: de aanwezigheid/ afwezigheid

van een celwand, de bouw van de ribosomen, en details in de stofwisseling.

Zo heeft de stof veel mogelijke doelen waar het op kan ingrijpen.

Page 12: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Schimmels, protozoën en wormen lijken te veel op ons!

Een probleem ontstaat als de pathogeen eukaryoot is: schimmels, protozoën en wormen.

Deze laatste lijken door hun eukaryote cel zo veel op de te behandelen gastheer dat er veel minder aangrijpingspunten voor een selectief remmende of dodende stof zijn, er zijn dan ook minder van dergelijke geneesmiddelen.

Page 13: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

En virussen maken gebruik van onze stofwisseling

Voor virussen is het nog moeilijker een selectief remmende stof te vinden omdat deze organismen in de gastheer gebruik maken van de stofwisseling en de organellen van de gastheer. Rem je het virus dan leg je ook de stofwisseling van de gastheer plat.

Page 14: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De ene bacterie is de andere niet Kijken we weer naar de antibacteriële antibiotica

dan zijn er ook onderlinge verschillen. Sommige antibiotica hebben een smal werkingsspectrum, dat wil zeggen dat ze tegen een beperkt aantal groepen van bacteriën werkzaam zijn. Zo werkt penicilline tegen grampositieve bacteriën en slechts tegen enkele gramnegatieve bacteriën. Antibiotica die tegen een groot aantal zowel gramnegatieve als grampositieve bacteriegroepen werken noemt men

breed-spectrumantibiotica,

Page 15: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Waarom niet?

Een verklaring voor deze selectieve toxiciteit is gelegen in het feit dat gramnegatieve cellen een buitenmembraan om de celwand hebben, hierin bevinden zich poriën, kleine met water gevulde kanaaltjes. Stoffen die deze kanaaltjes kunnen passeren moeten niet al te groot zijn en bij voorkeur hydrofiel. Erg grote moleculen en stoffen die lipofiel zijn komen niet gemakkelijk een gramnegatieve cel binnen.

Page 16: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Waarom niet alleen breedspectrum antibiotica gebruiken?

Omdat de identiteit van een ziekteverwekker niet altijd direct bekend is lijkt een breed-spectrumantibioticum op het eerste gezicht het meest aantrekkelijk doordat een tijdrovende identificatie niet nodig is en men direct met de behandeling kan beginnen.

Er zijn echter twee nadelen:

Page 17: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De nadelen zijn: Het eerste nadeel is echter dat de normale

(darmflora) van de patiënt door een breed-spectrumantibioticum vernietigd wordt. Deze flora is nuttig omdat deze een competitie voert met eventueel binnendringende pathogene micro-organismen. Deze vorm van natuurlijke afweer gaat zo verloren.

Ook kunnen overlevende micro-organismen van de flora van de patiënt zich gaan ontwikkelen en pathogeen worden opportunistiche pathogenen. Een bekend voorbeeld is de groei van de gist Candida albicans.

Page 18: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Bactericide stoffen

Een stof kan bactericide zijn , dan doodt het bacterien ( denk aan insecticide)

Page 19: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Bacteriostatische stoffen

Bacteriostatische stoffen remmen bacterien, er vindt geen toename plaats (denk aan thermostaat)

Omdat groei wordt voorkomen kan de afweer de gastheer de bacteriën bestrijden.

Page 20: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Hoe werken antibiotica tegen bacteriën?

Ze werken altijd op een specifiek aangrijpingspunt ,dus op iets dat een bacterie wel heeft en een bacterie niet: remming celwandsynthese remming eiwitsynthese beschadigen van de celmembraan remming van de nucleïnezuursynthese aangrijpen op de specifieke bacteriestofwisseling

Zie volgend plaatje voor de zwakke plekken van de bacterie.

Page 21: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De zwakke plekken

Page 22: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De remming van de celwandsynthese Zoals je misschien nog weet bestaat de celwand van

bacteriën uit peptidoglycaan (mucopeptide) Andere organismen bezitten deze structuur niet. Penicilline en

nog enkele andere antibiotica remmen de synthese van peptidoglycaan, het gevolg is een sterk verzwakte celwand waardoor de cel lyseert. Het is een bactericide middel. Omdat alleen de synthese wordt verstoord werkt penicilline uitsluitend op groeiende cellen.

Penicilline voorkomt de binding tussen de aminosuikers NAG en NAM, waardoor er geen stevige celwand kan ontstaan en de cel lyseert.

Page 23: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De celwand

Page 24: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De penicillinegroep Penicilline bestaat in verschillende nauw aan

elkaar verwante vormen. Het prototype is penicilline G. Het heeft een smal maar nuttig werkingsspectrum en is vaak de eerste keus tegen de neeste staphylococcen, streptococcen, en enkele spirochaeten. Hoewel veel gebruikt zijn er ook enkele nadelen:

Page 25: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De penicillinegroep

Penicilline bestaat in verschillende nauw aan elkaar verwante vormen. Het prototype is penicilline G. Het heeft een smal maar nuttig werkingsspectrum en is vaak de eerste keus tegen de meeste staphylococcen, streptococcen, en enkele spirochaeten.

Page 26: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Nadelen

Hoewel veel gebruikt zijn er ook enkele nadelen:

het antibioticum kan slecht tegen een lage pH, een nadeel voor oraal (pilletje) gebruik .

en kan slecht tegen penicillinase een enzym gevormd door resistente bacteriestammen. Penicillinase verbreekt de lactam ring van het penicillinemolecuul reden om penicillinase ook wel ß-lactamases te noemen.

Page 27: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Verbeterde penicillinemoleculen Om deze nadelen op te heffen is men gaan sleutelen

aan het penicillinemolecuul (tijdens de productie) door• het halverwege laten stoppen van de penicillinesynthese door de

schimmel en de kern (ß-lactamring= werkzaam gedeelte, de vierkante ring in bovenstaande structuurformule) van het molecuul gebruiken voor verdere aanbouw van zijketens met als doel deze ongevoelig te maken voor zuur en penicillinase.

• Van het al complete molecuul de zijketen verwijderen en vervangen door een andere keten

In beide gevallen is er sprake van een gedeeltelijke aanmaak door de schimmel een een gedeeltelijk chemisch proces, vandaar de naam semi-synthetische of halfsynthetische penicillinen.

Page 28: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Steeds weer nieuwe antibiotica: waarom?

Methicilline was een van de eerste halfsynthetische penicillinen, bedoeld om de penicillinasewerking van de resistente stammen te weerstaan (door de andere ruimtelijke structuur paste het niet meer in het penicillinasemolecuul van de bacterie) werd zeer veel gebruikt. Echter vele bacteriesoorten ontwikkelden opnieuw resistente stammen , nu tegen deze stof, zodat als opvolger oxacilline is ontwikkeld.Ook kan men semi-synthetische penicillinen ontwikkelen met een breder werkingsspectrum, zoals ampicilline en amoxicilline.. Toen de resistentie tegen deze stoffen gebruikelijk werd werden de carboxypenicillinen ontwikkeld

Zo gaat de ontwikkeling steeds verder: men ontwikkelt een nieuw antibioticum, de bacterie ontwikkelt een resistentie en men zal weer een nieuw antibioticum moeten ontwikkelen: zie ook het krantenartikel aan het eind van de reader moduleboekje, lees dit goed door het hoort gewoon bij de leerstof. Behalve

voor penicilline geldt deze resistentieproblematiek ook voor alle andere antibiotica (met de andere werkingsmechanismen die hieronder worden besproken)

Page 29: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De remming van de eiwitsynthese Omdat de eiwitsynthese zowel bij eukaryote als

prokaryote cellen voorkomt lijkt het een ongeschikt doelwit voor een selectief giftige stof. Er is echter een verschil: de structuur van de ribosomen. Eukaryote cellen hebben 80S ribosomen, prokaryote cellen 70S ribosomen. Hierdoor kunnen antibiotica toch selectief de eiwitsynthese van de prokaryote cel verstoren. De mitochondriën van de eukaryote cel bevatten echter ook 70S ribosomen: oorzaak van de bijwerkingen die deze antibiotica kunnen vertonen. Bekende voorbeelden zijn streptomycine, chlooramfenicol en tetracycline..

Page 30: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Beschadiging van de celmembraan

de polypeptideantibiotica, veranderen de permeabiliteit van de membraan, waardoor belangrijke stofwisselingsproducten uit de cel lekken. Zo maak polymyxine B door zijn hechting aan de fosfolipiden de celmembraan kapot.Het middel is bactericide. het werkt uitsluitend tegen gram-negatieve cellen. Omdat het tegen de celmembraan werkt is het ook giftig voor de mens het wordt daarom slechts in speciale gevallen gebruikt. (zalven, sterilisatie van het maag-darmkanaal: mogelijk omdat de stof niet geresorbeerd wordt). In de analytische microbiologie is de stof geschikt voor de bereiding van selectieve voedingsmedia. .

Page 31: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Een anti-schimmelstof

Er zijn ook antibiotica die (tamelijk selectief) tegen schimmels werken dankzij het feit dat ze zich hechten aan de sterolen die in de schimmelcelmembraan aanwezig zijn, waardoor deze kapot gaat. Omdat bacteriën geen sterolen bevatten werken deze stoffen niet tegen bacteriën De zoogdiercel bevat echter wel sterolen in zijn celmembraan, zodat de antibiotica giftig kunnen zijn voor de gastheer. Gelukkig bevat de zoogdiercel voornamelijk het sterol cholesterol en de schimmelcel het sterol ergosterol in de celmembraan, zodat meestal de voordelen groter zijn dan de nadelen. Voorbeeld van zo'n stof is nystatine (ook wel natamycine ) genoemd, veel gebruikt bij huidinfecties veroorzaakt door schimmels en in de kaasindustrie om beschimmelen van de kaaskorst te voorkomen.

Page 32: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

De remming van de nucleinezuursynthese

Een aantal antibiotica interfereren met de DNA-transcriptie en translatie in micro-organismen. De meeste stoffen met deze werking zijn ook zeer giftig voor de gastheer, enkele niet zoals rifampicine dat zich bindt aan het enzym RNA-polymerase van bacteriën en virussen..

Page 33: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Remming van de stofwisseling.

Als een antibioticum in staat is de synthese van een voor de bacterie (niet voor de gastheer!) belangrijk stofwisselingsproduct te verhinderen, dan zal de bacterie niet meer kunnen groeien.

Page 34: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Hoe fop je een enzym?Competitieve remstoffen

Meestal wordt de synthese geblokkeerd doordat het antibioticum zoveel op een substraat lijkt dat het de plaats van dit substraat gaat innemen op het enzym dat verantwoordelijk is voor de synthese van de onmisbare stof.: competitieve remming. Een heel bekend voorbeeld is de synthese van foliumzuur. Foliumzuur is onmisbaar voor de aanmaak van de basen in het RNA en DNA en vele aminozuren.

Page 35: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Het foppen in beeld: Para-amino-benzoezuur moet door een

enzym omgezet worden in dit foliumzuur. Zoogdieren nemen dit foliumzuur op met

het voedsel, micro-organismen kunnen dit niet door de celmembraan opnemen, hetgeen de selectieve werking van sulfanilamide verklaart.

Echter sulfanilamide het door Ehrlich ontdekte antibioticum lijkt zeer veel op para-amino-benzoezuur , gaat op het enzym zitten, verhindert zo de omzetting in foliumzuur en stopt de groei van het micro-organisme.

Page 36: Terug naar eerste pagina antibiotica, de werking Antibiotica, de werking.

Terug naar eerste pagina

antibiotica, de werking

Het foppen in beeld: Stoffen die de stofwisseling

verstoren (blokkeren) worden ook wel antimetabolieten genoemd.