Methylfenidaat en de hersenontwikkeling

Dr. L. Reneman

Afdeling Radiologie, academic medical Center, Universiteit van Amsterdam

Kernboodschap

Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijkgepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben. Dit is nog niet goed onderzocht

1.12.3/1000 <5y

2.3.2/1000 <5y

3.2.3/1000 <5y

3-x toename stimulantia, 2-x SSRI’s en 28-x voor clonidine 1991-1995

tekst

(Zito et al., JAMA 2000)

Dr. Abraham Jacobi:

“Kindergeneeskunde is niet de behandeling van miniatuur mannen en vrouwen, met gereduceerde doses in kleinere lichamen”.

1880

• Pharmacologische richtlijnen nog steeds gebaseerd op volwassenen.

• Weinig/niets bekend over de lange-termijn effecten:‘evidence based medicine’ ?

• Dopamine (DA) rol in etiologie belangrijke neuropsychiatrische ziektebeelden.

•Weinig bekend over effecten tijdens hersenontwikkeling.

• (Proefdier)studies → verschillen in effecten volgroeide en ontwikkelende brein

Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we dit onderzoeken

Witte stof ontwikkelt door tot wel 40e levensjaarMate van toename stabiliseert rond 20e levensjaar

Ontwikkeling grijze stof is regio specifiek. 18e levensjaar maximumM.u.v. dorsolaterale PFC neemt nog toe 16-23 jaar

‘Volwassenheid’ ~ 23 jaar

Wat weten we? (I)Anatomische maturatieBrein adolescent of kind = volwassen brein

Sowell 1999

Gied 1999

Dus maturatie afhankelijk vanLeeftijdStof (grijs-wit)HersengebiedGeslacht

Functionele maturatie

Adolescentie: novelty-seeking (exploratief gedrag) → toename functionele activiteit PFC.

Stimulantia reduceren novelty seeking.

MPH → adolescente neuronale activatie krijgt volwassen patroon

Dus, met functionalitiet farmacologisch mee te spelen

Wat weten we? (II)

Vaidya et al., PNAS 1998

tekst

In ADHD: MPH →normaliseert neuronale activatie

Vroege blootselling aan drugs beinvloedt het syteem/de neuronale activiteit, wanneer het middel zelf al is geelimineerd,

D.m.v. programmeren van de ontwikkeling

Vaak effecten tegenovergesteld van waarvoor het middel wordt gegeven.

Enkele voorbeelden

Neuronal imprinting

Wat weten we? (III)

Kernboodschap

→ Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijkgepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’.

Pre-pubertal exposure to amphetamine in the rat increases dendritic branching in the PFC but not in the nucleus accumbens.

Meeste studies gekeken naar MPH + kans op verslaving:

Op kinderleeftijd → geen verhoogde kans op verslaving (Loney 2002), mogelijk zelfs verlaagd (e.g. Biederman 1999).

In proefdieren teruggevonden, naast angstig en depressiefgedrag (Bolanos 2008, Bouet, submitted).

Neuronale imprinting = structurele veranderingen

Volwassenheid van brein bepaalt voor groot deel de neuronale imprinting, en dus de lange termijn effecten.

Door fine-tunen van connecties en functies.

Kernboodschap

Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijkgepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. → Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.

Niet behandelde ADHD patiënten: m.n kleiner volume witte stof vs. controle kinderen (-10.7%) en behandelde ADHD kinderen (-8.9%) (Castellanos 2002).

Corticale dikte 1e scan 12,5 j, 2de 16,4j19 non-treated ADHD, 24 treated ADHD, 294 controles

1e scan: geen verschil ADHD groepen (zelfde Vg in medicatie exposure?)

Non treated ADHD groep: corticale afname. Genormaliseerd in treated groep.

Door: trofische effecten van MPH, of lokale neuronale activateit (activatie gerelateerde neuroplasticiteit) → normale corticale ontwikkeling

Shaw 2009

Toename in rCBV (MPFCx, cingulate, thalamus):→ afspiegeling van corticale activatie na MPH in ADHD (zie ook Vaiya 1998). Permanent verandert door MPH.

In overeenstemming met studie in ADHD kinderen: CBF frontostriataal (PFC, caudate, thalamus) = dysfunctioneel in ADHD.

Andersen 2008

Kim 2001

Increased CBF following treatment 8 weeks (7-14y)

Wat weten we? (conclusie)Neuronal imprinting: proefdierstudies: verschillende effecten tussen volgroeide en ontwikkelende brein (functioneel als anatomisch).

Nog minder bekend in de mens. (Witte stof) volume Cortical thickness CBF

Humane studies beperkt door: niet medicatienaief (neuronal imprinting al geschied), kleine sample sizes, cross-sectionele opzet. Geen direct DA-erge informatie

Kernboodschap

Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijkgepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Kan potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben. → Dit is nog niet goed onderzocht

Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we dit onderzoeken

Kernboodschap

Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Dit is nog niet goed onderzochtKan wel potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.

• Vindt neuronal imprinting daadwerkelijk plaats?

• Wat zijn hiervan de functionele gevolgen?

• Wat zijn belangrijke confounders?

→ Aanpassingen m.b.t. voorschrijven van medicijnen aan kinderen.

→ Voorspellingen m.b.t. treatment outcome?

Wat willen weten

Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we dit onderzoeken

ePOD projectgroep

Projectleider: Dr. L. Reneman, afd. Radiologie AMCKJ Psychiatrie de Bascule: Prof. F. Boer, Dr. R. LindauerKJ Psychiatrie Triversum: Dr. G. Berden, Drs. M. BottelierPsychiatrie AMC: prof. D. Denys, W v.d. BrinkNucleaire Geneeskunde AMC: Prof. J. BooijNIN: Prof. D. SwaabAfdeling Radiogie: Dr. C. Majoie, Dr. M. de Ruiter, Drs. M. Schouw

DoelstellingLeeftijdsafhankelijke effecten van MPH op de uitgroei van het DA systeem bepalen

Secundaire doelstellingLeeftijdsafhankelijke effecten van MPH mbv functionele uitkomstmaten (fMRI, neuropsychologische testen)

ePOD

Plan van aanpak

Effect van leeftijd na chronische behandeling met MPH op markers van DA systeem (m.n. DAT) in proefdieren en in patiënten

PatiëntenPlacebo-gecontroleerde trial met MPH 16 weken 80 ADHD jongens (10-12 jaar) en volwassen ADHD mannen (23-30 jaar) zelfde MRI technieken en gedrag.

MR imaging DA neurotransmitter systeempharmacologische MRI (phMRI)DTIfMRI

Bepalingen voor en na behandelingBinnen de leeftijdsgroep: medicijn vs. placebo/control

Belangrijkste uitkomstmaten

Overwegingen bij CCMO aanvraag

Geen treatment delay maar potential benefit Maatschappelijke urgentie Na einde trial overgang op open actieve behandeling Door placebo gecontroleerde studie opzet: minder proefpersonen geeincludeerd

*Verwaarloosbaar toegevoegd risico bij studiedeelname *Minimaal toegevoegde belasting bij studiedeelname

Wat weten we straks?1) Bewijs dat neuronal imprinting daadwerkelijk plaatsvindt2) Waar in de hersenen3) Welke functionele gevolgen

Wat heeft u hieraan?Begin van uitgebalanceerde medicatiestudie. Straks weten we beter wanneer en wie u moet gaan behandelen

Kernboodschap

Behandeling met methylfenidaat (MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. ‘neuronal inprinting’. Dit is nog niet goed onderzochtKan wel potentieel belangrijke functionele gevolgen hebben.