NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B432 1

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

KlINISCHE lES

Ernstige gevolgen van afkoeling bij cryoglobulinemieHenk A. Martens, Susanne P. Stoof, Anneke Muller Kobold, Elizabeth B. Haagsma, Coen A. Stegeman en Elisabeth Brouwer

Dames en Heren,Cryoglobulines zijn circulerende eiwitten die neerslaan bij temperaturen onder de 37°C. De productie en de neer-slag van cryoglobulines kunnen een breed spectrum aan klinische verschijnselen en symptomen veroorzaken, van een asymptomatisch verloop tot ernstige, soms levensbe-dreigende vormen van vasculitis. Aan de hand van de volgende casussen willen wij u inzicht geven in de moge-lijke oorzaken, de behandeling en de preventie van de complicaties van cryoglobulinemie.

Patiënt A, een 61-jarige man, werd naar ons verwezen vanuit een ziekenhuis elders omdat men een vasculitis van de huid vermoedde. De patiënt had op eigen initiatief de huid afgekoeld met ijs in verband met pijn; daarop was een groot hematoom aan het linker onderbeen ontstaan.Bij opname van patiënt had de huid van beide benen, armen, buik en rug een marmerachtig aspect op uitge-breide plaatsen (livedo reticularis, figuur 1a). De huid van de linker kuit was vrijwel geheel necrotisch (figuur 1b). We vonden een gestoorde vitale sensibiliteit aan beide onderbenen.Het laboratoriumonderzoek toonde licht verhoogde waarden voor de BSE (44 mm/1e uur; referentiewaarde: < 20) en het C-reactieve proteïne (CRP) (10 mg/l; referen-tiewaarde: < 5 mg/l). De nierfunctie en de waarden van de leverenzymen en complementfactoren C3 en C4 waren niet afwijkend; er waren geen sedimentafwijkingen of proteïnurie. In het plasma vonden wij een monoklonaal paraproteïne, IgG type kappa. Bij aanvullend onderzoek bleek een cryoglobulinemie te bestaan met een concen-tratie monoklonaal IgG van 6,9 g/l. Antistoffen tegen cardiolipine, lupusanticoagulans en reumafactor waren negatief.We namen een huidbiopt, waarin wij microtrombi zagen met secundair geringe necrotiserende vasculitis, passend bij cryoglobulinemie. Het emg toonde een axonale poly-neuropathie. In het cristabiopt zagen we een kleine lym-foïde haard, bestaande uit CD-20-positieve B-cellen. Daarnaast zagen wij enkele monoklonale plasmacellen (< 10%), IgG-kappa-positief, zonder verdringing van de hematopoëtische reeks. Er werd aan onvoldoende criteria voldaan om de diagnose ‘ziekte van Kahler’ of ‘maligne lymfoom’ te kunnen stellen. Aanvullend beeldvormend onderzoek toonde geen lymfoomhaarden elders.We concludeerden dat patiënt een cryoglobulinemie

Universitair Medisch Centrum Groningen.

Afd. Reumatologie en Klinische Immunologie:

drs. H.A. Martens, internist in opleiding tot

reumatoloog (thans: reumatoloog,

Sint Maartenskliniek, Nijmegen); drs. S.P. Stoof,

arts; dr. E.B. Brouwer, reumatoloog.

Afd. Laboratoriumgeneeskunde: dr. A.C. Muller

Kobold, klinisch chemicus.

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten:

dr. E.B. Haagsma, internist.

Afd. Nefrologie:

dr. C.A. Stegeman, internist-nefroloog.

Contactpersoon: drs. H.A. Martens

(H.martensh@maartenskliniek.nl).

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B4322

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B432

type I had als gevolg van een kleine monoklonale popula-tie B-cellen en plasmacellen in het beenmerg (de classifi-catie van cryoglobulinemieën leggen wij uit in de beschouwing). Bijpassende verschijnselen waren een ernstige vasculopathie van de huid en een axonale neuro-pathie. Patiënt kreeg prednisolon 60 mg/dag en daarnaast begonnen wij met B-celdepleterende therapie in de vorm van 4 wekelijkse infusen met rituximab in een dosering van 375 mg/m2. De patiënt herstelde hierna, de necrose verdween en na enkele weken waren er geen cryoglobuli-nes meer aantoonbaar in het bloed.

Patiënt B, een 73-jarige vrouw, was aanvankelijk opgeno-men op de afdeling Intensive Care in verband met een hypovolemische shock bij een oesofagusvaricesbloeding. Zij had in de voorgeschiedenis een portale hypertensie bij levercirrose ten gevolge van hepatitis C. Na ligatie van de oesofagusvarices was de hemodynamische toestand van patiënte gestabiliseerd. Hierbij had zij grote hoeveel-heden infuusvloeistoffen en erytrocytenconcentraat toegediend gekregen, met als gevolg een lichte hypother-mie (35,1°C). Wij werden bij haar in consult gevraagd

wegens progressieve huidafwijkingen, artritis en nier-functiestoornissen.Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een ziek ogende vrouw met een normale tensie en pols. Zij had uitgebreid confluerende purpura op armen en benen. Verder had zij artritis van de metacarpofalangeale gewrichten II-V van de rechter hand (figuur 2). De vitale sensibiliteit aan de benen was gestoord.Laboratoriumonderzoek toonde een verhoogde waarde van CRP (59 mg/l) en creatinine (165 μmol/l; referentie-waarde 50-90). In het sediment zagen we meer dan 30% dysmorfe erytrocyten met erytrocytencilinders en er was een proteïnurie van 1 g/24 h (referentiewaarde: < 0,2). Aanvullend laboratoriumonderzoek liet cryoglobulines zien met polyklonaal IgG (8,9 g/l) en een monoklonaal IgM type kappa (15 g/l). De reumafactorwaarde was sterk verhoogd (908 kU/l; referentiewaarde < 15), de waarden complement C3 en C4 waren verlaagd tot respectievelijk 0,32 g/l (referentiewaarde: 0,9-1,8 g/l) en 0,04 g/l, (refe-rentiewaarde: 0,1–0,4 g/l).We namen een huidbiopt, waarin we bij histologisch onderzoek een trombotische vasculopathie zagen met

FIGUUR 1 (a) livedo reticularis op linker bovenbeen van patiënt A, ten gevolge van cryoglobulinemie type I. Op de linker kuit was een necrotische korst ontstaan

(b) na lokaal koelen met ijs.

a

b

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B432 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B432 3

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

secundair extravasatie van erytrocyten, passend bij cryo-globulinemie. Het emg toonde een ernstige gemengd sensibele en motorische axonale polyneuropathie.Patiënte had cryoglobulinemie type II ten gevolge van de infectie met hepatitis C-virus (HCV). Daarbij pasten de huidafwijkingen door vasculopathie, de artritis, de afwij-kingen van de nierfunctie en de axonale polyneuropathie. Gezien de ernst van de cryoglobulinemie behandelden wij haar met methylprednisolon per infuus (1000 mg 3 dd), gevolgd door prednison 60 mg per dag, en 4 weke-lijkse infusen met rituximab (375 mg/m2). Verder kreeg zij vanaf het moment dat de diagnose werd gesteld uit-sluitend verwarmde infusievloeistoffen toegediend (37°C). In eerdere instantie hadden wij al afgezien van antivirale therapie vanwege het gevorderde stadium van de levercirrose (Child-pugh-stadium B) door HCV geno-type 1.Patiënte herstelde geleidelijk. De toediening van predni-son kon binnen 3 weken worden afgebouwd en gestaakt. De huidafwijkingen verbeterden langzaam en de artritis verdween. De nierfunctie normaliseerde; hierbij verdwe-nen ook de erytrocyturie en proteïnurie. In het bloed zagen we een sterke daling van de cryoglobuline- en de reumafactorconcentratie; ook de complementwaarden normaliseerden.

Patiënt C, een 23-jarige patiënte, werd verwezen in ver-band met huidafwijkingen, hypertensie en oedemen. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke vrouw met een tensie van 145/105 mmHg. Op de huid zagen we

purpura op de onderbenen met gering ‘pitting’ oedeem.Uit het laboratoriumonderzoek bleek dat de CRP-con-centratie licht verhoogd was (22 mg/l), zonder afwijkin-gen van de nierfunctie (creatinineconcentratie: 79 μmol/l), leverenzymen en albumine. In het urinesedi-ment zagen we erytrocyturie met 30% dysmorfe erytrocyten en erytrocytencilinders. Er was een proteï-nurie van 2,0 g/24 h. Bij aanvullend laboratoriumonder-zoek werd een cryoglobuline gevonden, namelijk poly-klonaal IgG (0,3 g/l). De complementwaarden waren normaal en de reumafactor was negatief.In een nierbiopsie zagen wij een membranoproliferatieve glomerulonefritis. Het huidbiopt toonde een leukocyto-

FIGUUR 2 Rechter hand van patiënt B, met purpura, oedeem en zwelling ter plaatse van de metacarpofalangeale gewrichten.

▼ LeeRpUnten ▼• Cryoglobulineszijnmonoklonaleimmuunglobulinesdieneerslaan

bijtemperaturenonderde37°C.

• Neerslagvancryoglobulineskunnenafwijkingenveroorzakenin

diverseorganenenweefsels,zoalshuid,nierenenlever.

• DeclassificatievancryoglobulinemievolgensBrouetintypeI,II

enIIIhangtsamenmetdeonderliggendeoorzaak,waaronder

hematologischeaandoeningen,hepatitisCenauto-

immuunziekten.

• Mendientdeonderliggendeziektezomogelijkgerichttebehan-

delenendeneerslagvancryoglobulinestevoorkomen.

• Hetvoorkómenvanafkoelingkanhetoptredenvanernstige

complicatiesbijcryoglobulinemiebeperken.

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B4324

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B432

clastische vasculitis met enige extravasatie van erytrocy-ten, passend bij cryoglobulinemie.Wij concludeerden dat patiënte cryoglobulinemie type III had met aantasting van de huid en de nieren. Uitge-breid aanvullend onderzoek liet geen aanwijzingen zien voor infectie, ook niet voor hepatitis C, noch voor een hematologische aandoening of een auto-immuunziekte. Wij behandelden patiënte met steroïden en azathioprine; zij kreeg daarnaast enalapril tegen de proteïnurie. De behandeling met azathioprine werd gestaakt omdat patiënte deze niet verdroeg. Daarvoor in de plaats gaven wij mycofenolzuur (mofetil). Hierop namen de huidaf-wijkingen af en verdween de proteïnurie.

BesCHouwINg

PatHogeNeseeNClassIfICatIevaNCryogloBulINeMIeCryoglobulines zijn eiwitten die neerslaan bij een tempe-ratuur onder de 37°C en weer oplossen bij verwarmen tot 37°C. Het zijn immuunglobulines die kunnen neerslaan in bloedvaten, vaak samen met complementfactoren. Op deze manier kan een vasculitis of vasculopathie optreden die schade in diverse organen en weefsels kan veroor-zaken.De productie van cryoglobulinen vindt plaats in B-lym-focyten of plasmacellen. Dit gebeurt door chronische stimulatie van het immuunsysteem, bijvoorbeeld bij een auto-immuunziekte of infectie, of door autonome proli-feratie van B-lymfocyten of plasmacellen. Cryoglobuli-

nemie wordt vaak ingedeeld volgens de classificatiecrite-ria van Brouet.1 Hierbij onderscheidt men 3 verschillende typen (tabel 1).Cryoglobulinemie type I wordt gekenmerkt door de aan-wezigheid van een monoklonaal cryoglobuline, meestal ten gevolge van een hematologische aandoening zoals de ziekte van Kahler of de ziekte van Waldenström.Bij type II is er sprake van een monoklonaal immuunglo-buline (meestal IgM met reumafactoractiviteit) in combi-natie met een polyklonaal immuunglobuline. In landen met een hoge prevalentie van hepatitis C is er een sterk verband tussen hepatitis C en cryoglobulinemie type II.3 In Nederland echter blijkt een substantieel deel van de patiën-ten met cryoglobulinemie type II een onderliggende auto-immuunziekte of hematologische aandoening te hebben.4

Bij type III bestaat het cryoglobuline volledig uit een polyklonaal immuunglobuline. Dit type houdt verband met diverse onderliggende aandoeningen, zoals auto-immuunziekten, infecties en hematologische malignitei-ten. Als er geen onderliggende ziekte wordt gevonden, gebruikt men de term ‘essentiële cryoglobulinemie’.

KlINIsCHeMaNIfestatIesDe klinische manifestaties van cryoglobulinemie kunnen per type variëren in lokalisatie en ernst. Onder andere huid, gewrichten, nieren, zenuwen en lever kunnen aan-gedaan zijn. Op welke manier de ziekte zich in een orgaan manifesteert, verschilt per type.2 Bij type I vertoont vooral de huid ernstige afwijkingen, namelijk necrose of acrocyanose; nierfunctiestoornissen komen hierbij min-der frequent voor. Ook neuropathie komt weinig voor bij type I, hoewel onze patiënt A wel een axonale polyneuro-pathie vertoonde. Cryogobulinemie type II en III ken-merken zich vooral door vasculitis van de huid zonder necrose, wat zich meestal uit in purpura. Daarnaast zijn de nieren vaak bij het ziekteproces betrokken, zoals bij onze patiënten B en C. Meestal betreft dit een mem-branoproliferatieve glomerulonefritis, zoals bij patiënt C.5 Aantasting van de lever, zich uitend in leverenzym-stoornissen, hepatomegalie, hepatitis en fibrose, wordt vaker gezien bij type II en III. Waarschijnlijk houden deze afwijkingen grotendeels verband met chronische virale hepatitis. De hoogte van de cryoglobulineconcentratie in serum hangt overigens niet altijd samen met de ernst van de verschijnselen.2

DIagNoseeNlaBoratorIuMDIagNostIeKDe diagnose ‘cryoglobulinemie’ wordt gesteld door het aantonen van cryoglobuline in het serum in combinatie met bijpassende symptomen of verschijnselen. Het is belangrijk dat afname, transport en stolling van het serummonster bij 37°C gebeurt. Afkoeling kan er name-lijk voor zorgen dat een foutnegatieve uitslag gerappor-

taBel1 Classificatie van cryoglobulinemie volgens Brouet, met de meest voorkomende onderliggende aandoeningen2

type cryoglobuline onderliggendeaandoening*

type I monoklonaal immuunglobuline,

meestal IgG of IgMmeestal hematologische

aandoening, zoals ziekte van Kahler of ziekte van Waldenström

soms geen onderliggende aandoening aantoonbaar (‘essentiële cryoglobulinemie’)

type II monoklonaal immuunglobuline (meestal IgM, soms IgA)

met reumafactoractiviteit en met een polyklonale component

hepatitis C†hematologische aandoeningauto-immuunziekteinfectie (anders dan hepatitis C)

type III polyklonaal immuunglobuline vaak geen onderliggende aandoening aantoonbaar

auto-immuunziekteinfectie

*Per type gerangschikt in volgorde van waarschijnlijkheid.†In landen met een hoge prevalentie van hepatitis C; in Nederland is vaker een verband met auto-immuunziekten en hematologische aandoeningen.

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B432 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B432 5

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

teerd wordt omdat de cryoglobulines weggevangen kun-nen worden tijdens het stollen. Laboratoriumprocedures voor de bepaling van cryoglobulines verschillen tussen Nederlandse ziekenhuizen.6

BeHaNDelINgDe behandeling bij cryoglobulinemie wordt in eerste instantie bepaald door de onderliggende aandoening. De beslissing om te behandelen kan afhankelijk zijn van de ernst van deze onderliggende aandoening, maar ook van de ernst van de gevolgen van de cryoglobulinemie (tabel 2). Zo had patiënt A weliswaar een kleine monoklonale populatie B-cellen in het beenmerg, maar leidde de pro-ductie van cryoglobulines tot ernstige afwijkingen. Dit was aanleiding om de beperkte afwijking in het beenmerg toch te behandelen.Als de behandeling van de onderliggende aandoening niet mogelijk is, zoals bij patiënten B en C, of niet toerei-kend is, kan men de therapie richten op het voorkómen van orgaanschade. Meestal geeft men dan corticosteroï-den gecombineerd met een ander immuunsuppressivum, bijvoorbeeld azathioprine of cyclofosfamide, zoals bij patiënt C. Hiermee tracht men de productie en het neer-slaan van cryoglobulines te voorkomen. Overigens zijn er geen gecontroleerde trials waarin is aangetoond dat een van de immuunsuppressiva beter is dan de andere.

Voorts kan men B-celremmende therapie geven. De B-lymfocyt lijkt een centrale rol te spelen in de productie van cryoglobulines bij cryoglobulinemie type II door HCV.7,8 Inmiddels zijn diverse patiënten met een cryoglo-bulinemie type II door HCV succesvol behandeld met rituximab, een monoklonaal antilichaam tegen de B-lymfocyt.9 Dit gold ook voor onze patiënt B.Bij ernstige uitingsvormen, bijvoorbeeld ernstige nierin-sufficiëntie, kan men kiezen voor een initiële behandeling met plasmaferese. Toediening van koud plasma kan de verschijnselen van cryoglobulinemie echter verergeren.Casussen A en B laten zien hoe belangrijk het is om afkoeling te voorkomen bij patiënten met cryoglobuline-mie. Bij patiënt A ontstond uitgebreide necrose op de benen na lokaal koelen. Bij patiënt B bestond het sterke vermoeden dat de klinische manifestaties waren uitge-lokt door hypovolemische shock en hypothermie. Moge-lijk dat toediening van verwarmde vloeistoffen de ernst van de complicaties bij deze patiënte had kunnen beper-ken. Voor zover wij weten is er één andere patiënt beschreven bij wie de cryoglobulinemie een fulminant verloop had met ernstige huid- en nierafwijkingen na een episode van hypothermie.10

Dames en Heren, aan de hand van de beschreven casus-sen hebben wij geprobeerd u inzicht te geven in de oorza-ken van cryoglobulinemie. Het is nuttig om hierbij de classificatie volgens Brouet te hanteren, omdat deze inzicht geeft in de mogelijke oorzaak van de cryoglobuli-nemie en daarmee ook in de mogelijkheden voor behan-deling. Door afkoeling van de patiënt te vermijden kan men potentieel ernstige complicaties van cryoglobuline-mie voorkomen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 28 mei 2009

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B432

●> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk

1 Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, Klein M, Seligmann M. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am J Med. 1974;57:775-88.

2 Dispenzieri A, Gorevic PD. Cryoglobulinemia. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:1315-49.

3 Pascual M, Perrin L, Giostra E, Schifferli JA. Hepatitis C virus in patients with cryoglobulinemia type II. J Infect Dis. 1990;162:569-70.

4 Cohen Tervaert JW, Van PP, Damoiseaux J. Type II cryoglobulinemia is not associated with hepatitis C infection: the Dutch experience. Ann N Y Acad Sci. 2007;1107:251-8.

5 Alpers CE, Smith KD. Cryoglobulinemia and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008;17:243-9.

LIteRatUUR

taBel2 Behandelstrategie bij patiënten met cryoglobulinemie

symptomen behandeling

geen zo nodig onderliggende aandoening behandelen,

anders afwachtend beleidgering onderliggende aandoening behandelenernstig onderliggende aandoening behandelen

steroïden en immuunsuppressiebij cryoglobulinemie type II met hepatitis C

steroïden en rituximabzeer ernstig behandeling als bij ernstige symptomen

overweeg bovendien plasmafereseongeacht symptomen bij alle patiënten afkoeling voorkómen

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B4326

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

6 Vermeersch P, Gijbels K, Marien G, Lunn R, Egner W, White P, et al. A critical appraisal of current practice in the detection, analysis, and reporting of cryoglobulins. Clin Chem. 2008;54:39-43.

7 Ferri C, Antonelli A, Mascia MT, Sebastiani M, Fallahi P, Ferrari D, et al. B-cells and mixed cryoglobulinemia. Autoimmun Rev. 2007;7:114-20.

8 Roccatello D, Baldovino S, Rossi D, Mansouri M, Naretto C, Gennaro M, et al. Long-term effects of anti-CD20 monoclonal antibody treatment of cryoglobulinaemic glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:3054-61.

9 Cacoub P, Delluc A, Saadoun D, Landau DA, Sene D. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for cryoglobulinemic vasculitis: where do we stand? Ann Rheum Dis. 2008;67:283-7.

10 Takeishi M, Mimori A, Adachi D, Arai E, Suzuki T. [Case of fulminant mixed cryoglobulinemia developing after atrial myxoma resection]. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2001;24:168-74.