NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2097 1

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

CaSuïSTIEK

Huidafwijkingen als eerste teken van macroglobulinemie van WaldenströmMartine F. Visser, Fransien Croon-de Boer, Edward R. Lonnee en ad Dees

Leukocytoclastische vasculitis van de huid wordt vaak gediagnosticeerd. Het is een vorm van kleinevatenvascu-litis. De oorzaken van deze aandoening zijn uiteenlopend, variërend van de invloed van geneesmiddelen en voe-dingsbestanddelen tot systemische vasculitiden en het gebruik van chemicaliën. Heel soms is de oorzaak een macroglobulinemie van Waldenström. Waldenströmse macroglobulinemie is een zeldzame lymfoproliferatieve ziekte. In Nederland komt de aan-doening per jaar bij ongeveer 50 nieuwe patiënten voor. De ziekte kenmerkt zich door de productie en secretie van monoklonaal IgM door een woekering van B-cellen of lymfoplasmatische cellen in het beenmerg of de lymfe-klieren. De overproductie van dit relatief grote eiwit kan leiden tot een hyperviscositeitssyndroom met ernstige gevolgen voor ogen, hart en nieren. De meest voorko-mende verschijnselen zijn moeheid, koorts en nachtzwe-ten, bloedingen, neuropathie, pancytopenie, lymfadeno-pathie en hepatosplenomegalie.1-3

Het monoklonaal IgM heeft soms veranderingen in de glycosylering van het eiwit, waardoor cryoglobulinemie optreedt. Dit houdt in dat immunoglobulinen in het serum neerslaan bij een lagere temperatuur dan de lichaamstemperatuur, waardoor vasculitis kan ontstaan. Huidaandoeningen als eerste uitingsvorm van macroglo-bulinemie van Waldenström zijn zeldzaam en komen bij < 5% van de patiënten voor.1 Wij beschrijven een patiënte die zich presenteerde met een kleinvatenvasculitis op basis van een macroglobulinemie van Waldenström.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 56-jarige vrouw, werd verwezen naar de polikliniek Dermatologie wegens verdenking op een vas-culitis. Zij had sinds 2 weken jeukende, branderige huid-afwijkingen op de onderbenen en voeten. Verder was patiënte kortademig bij inspanning en had zij enkele

Bij een 56-jarige vrouw werd een kleinevatenvasculitis gevonden als eerste teken van waldenströmse macroglobu-linemie. Nadat de diagnose door middel van immunologisch onderzoek def initief werd gesteld, kon zij hier voor succesvol worden behandeld met de combinatietherapie rituximab, c yclofosfamide, vincristine en prednison. Leukoc y toclastische vasculitis als eerste manifestatie van macroglobulinemie van Waldenström komt slechts bij 5% van de patiënten met deze aandoening voor.

Ikazia Ziekenhuis, Rotterdam.

Afd. Interne Geneeskunde: drs. M. F. Visser,

arts-assistent in opleiding tot internist;

dr. F. Croon - de Boer, internist-hematoloog;

dr. A. Dees, internist.

Afd. Dermatologie: drs. E. R. Lonnee,

dermatoloog.

Contactpersoon: drs. M.F. Visser

(martinevisser84@hotmail.com).

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A20972

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2097

malen een bloedneus gehad. De medische voorgeschie-denis meldde adipositas en diabetes mellitus type 2. Als medicatie gebruikte patiënte de middelen losartan, glimepiride, metoprolol, metformine, bumetanide, insu-line glargine en temazepam. Een huidbiopt toonde het beeld van een leukocytoclastische vasculitis, met in de vaatwand fibrinedeposities en infiltratie van neutrofielen.

Tevens werden deposities IgM in de vaatwand aange-toond (figuur 1). Het oriënterend laboratoriumonderzoek was met uitzondering van proteïnurie niet-afwijkend (tabel 1). Voor de huidafwijkingen werd patiënte behandeld met prednison 30 mg per dag, gedurende 1 week. Dit leverde echter geen verbetering van het klinisch beeld op. De

FigUUR 1 Huidbiopt van patiënt a: (a) met infiltratie van neutrofielen perivasculair en in de vaatwand, leukocytoclasie (kernpuin van neutrofielen) en in de

vaatwand fibrinedeposities (HE-kleuring; microscopische vergroting: 200 maal); (b) met in de vaatwand IgM-deposities (bruin) (immunoperoxidasekleuring; zelfde

vergroting).

vaatlumen

neutrofielenleukocytoclasie

vaatwand metfibrinedeposities

a b

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2097 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2097 3

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

verdenking rees op een systemische vasculitis, mede in verband met de proteïnurie, waarop patiënte werd ver-wezen naar de polikliniek Interne Geneeskunde. De internist zag een niet-zieke, nerveuze vrouw, met een lichaamstemperatuur van 37,6°C. Zij kon niet goed lopen vanwege pijnklachten aan de benen. Aan het hart werden geen afwijkingen gehoord. Over de longen was een gedempte percussie aanwezig en bij auscultatie werden basaal beiderzijds enige crepitaties gehoord. Er was geen lymfadenopathie en geen hepatosplenomegalie. Aan beide benen viel oedeem op. Ter hoogte van de knieën bevonden zich palpabele purpura. Verder waren de scheenbenen erythemateus, met aan beide enkels ulcera met purulente secretie (figuur 2). Het oriënterend neurologisch onderzoek en het visuson-derzoek waren niet-afwijkend. Het laboratoriumonderzoek werd uitgebreid (zie tabel 1) en toonde onder andere een anemie. Serologietesten voor het epstein-barrvirus, cytomegalovirus en hepatitis B- en C-virus waren negatief. Bij immunofixatie van het serum werd een verhoogde concentratie IgM gevonden met een M-component, type κ. De concentratie β2-microglobuline

bedroeg 4,1 mg/l (referentiewaarde voor volwassenen: 0,6-2,2). Beenmergonderzoek liet een geringe infiltratie van plasmacellen en B-lymfocyten zien, welke immuno-logisch monoklonaal bleken voor IgM-κ. De B-cellen waren positief voor CD-19, CD-20, CD-22 en CD-24 en brachten IgM en IgD tot expressie.Een urinesediment was positief voor eiwit, waaronder bence-joneseiwit (normaal is dit niet meetbaar) en lichte ketens. De 24-uursurine toonde een proteïnurie van 3,6 g. Uit de urine werd Escherichia coli gekweekt. Het ecg toonde een sinustachycardie van 110 slagen/min. Aanvullende echocardiografie toonde geen wand- of klepafwijkingen. De thoraxfoto liet een interstitiëel beeld zien, met beiderzijds pleuravocht. Een röntgenfoto van de neusbijholten was schoon. Een CT-scan van de thorax en het abdomen toonde vergrote klieren mediastinaal en pleuravocht; de lever en de milt waren niet-afwijkend (figuur 3). Gezien de anemie, de cryoglobulinemie, de proteïnurie en de vasculitis bestond de initiële behandeling uit een hoge dosis glucocorticoïden, 80 mg per dag. Nadat alle immunologische uitslagen bekend waren, werd de diag-

tABeL 1 Laboratoriumuitslagen van patiënt a

bij dermatoloog bij internist na behandeling referentiewaarden

bse 6 93 32 20 mm/1e uurhemoglobine 8,3 6,9 8,5 7,5-10 mmol/lleukocyten 6,4 7,5 7,0 4,3-10 x 109/l eosinofielen 0,0 0,0-0,30 x 109/l basofielen 0,0 0,0-0,1 x 109/l neutrofielen 10,28 1,4-6,7 x 109/l lymfocyten 1,7 1,2-3,5 x 109/l monocyten 0,7 0,1-1,0 x 109/ltrombocyten 173 222 214 150-400 x 109/lCRP 13 30 16 0-10 mg/lkreatinine 80 100 79 55-95 μmol/lureum 7,8 5,4 2,5-6,4 mmol/lalbumine 44 45 35-50 g/lα1-globuline 4,7 1-4 g/lα2-globuine 10,4 4-8 g/lbèta-globuline 7,3 6-11 g/lgammaglobuline 10,7 6-13 g/lM-proteïne aantoonbaar niet aantoonbaarIgG 2,5 5,4 7-15,5 g/lIga 1,62 0,78 0,76-3,91 g/lIgM 11,60 1,13 0,45-2,30 g/lviscositeit 1,62 1,4-1,8 mPa.s (25°C) (serum) koudeagglutininen positief 0 mg/lcryoglobuline positief negatief 0 mg/lβ2-microglobuline 4,1 0-2,2 mg/lcomplementfactor C3 1,58 0,84-1,68 g/lcomplementfactor C4 0,03 0,16-0,42 g/leiwit in portie urine 10,1 1,4 0 mg/24 uur

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A20974

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2097

nose ‘macroglobulinemie van Waldenström’ gesteld en werd de behandeling voortgezet met elke 3 weken een kuur bestaande uit: rituximab, cyclofosfamide, vincris-tine en prednison. Na 8 kuren waren de klachten en de huidafwijkingen van patiënte verdwenen, de cryoglobuli-nemie was niet meer aanwezig en de urine toonde nog een spoor eiwit, waarschijnlijk samenhangend met haar diabetes. De CT-thorax toonde een complete remissie.

BeschoUwing

De huidafwijkingen van onze patiënte, waarvoor zij aan-vankelijk was verwezen naar de dermatoloog, bleken te berusten op een hematologische aandoening. Het huid-biopt toonde het beeld van leukocytoclastische vasculitis,

hetgeen volgens de ‘Chapel Hill’-classificatie – die vascu-litiden indeelt op basis van de grootte van de aangedane bloedvaten – een vorm van kleinevatenvasculitis is. De ziekte van Wegener, het churg-strausssyndroom, microscopische polyangiitis en de ziekte van Henoch-Schönlein zijn systemische vasculitiden, die alle gepaard kunnen gaan met leukocytoclastische vasculitis.4,5 Daar-naast bestaat er ook een uitvoerige differentiaaldiagnose van secundaire oorzaken van leukocytoclastische vascu-litis. De bekendste daarvan zijn auto-immuunziekten, medicatiegebruik en infecties door bèta-hemolytische streptokokken, stafylokokken, cytomegalovirus en hepa-titis B of C (tabel 2).4-6

Ondanks dat leukocytoclastische vasculitis bij vele ziek-ten kan voorkomen, blijkt de diagnose bij de helft van alle

FigUUR 3 CT-thorax van patiënt a met accumulatie van pleuravocht beiderzijds en mediastinale lymfadenopathie.

V. cava superior

pleuravochtlymfeklier

aorta ascendens

V. pulmonalis sinistra superior

A. pulmonalis sinistra

aorta thoracica

FigUUR 2 Huidafwijkingen van patiënt a: (a) erytemateuze verkleuring van beide scheenbenen; (b) palpabele purpura op de rechter knie.

a b

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2097 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2097 5

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

casussen onverklaard. In de praktijk wordt dan vaak vol-staan met een lokale, of kortdurende systemische behan-deling met glucocorticoïden.1,3,4,6

Bij een patiënt met een vasculitis van de huid is het van

belang na te gaan welke medicatie wordt gebruikt, en of er klachten of verschijnselen bestaan, die wijzen op infecties dan wel systeemziekten. Ook de reisanamnese moet worden uitgevraagd. Wanneer er geen aanwijzingen zijn voor een onderliggende ziekte, maar er wel een andere aannemelijke verklaring aanwezig is, zoals recent antibioticagebruik, dient beperkt laboratoriumonderzoek plaats te vinden. Bij afwijkende waarden die kunnen wij-zen op een systemische vasculitis – zoals een verhoogde concentratie creatinine, een verhoogde bezinking, eosi-nofilie, anemie, leverenzymstoornissen, proteïnurie of afwijkingen in het urinesediment – wordt aanvullend onderzoek verricht. Dat bestaat uit auto-immuunserolo-gie, zoals bepaling van antinucleaire en antineutrofielen-cytoplasmatische antistoffen (ANA en ANCA, respectie-velijk) en reumafactoren. Verder kan bepaling plaatsvinden van het eiwitspectrum, de complementfac-toren, cryoglobulines en koudeagglutinines en kan sero-logisch onderzoek verricht worden naar hepatitis en eventueel hiv.4,6-8

Het ziektebeloop bij onze patiënte illustreert de valkuilen in de diagnostiek van vasculitis. Zij was bekend wegens diabetes mellitus, waarbij huidafwijkingen vaak optre-den. Daarnaast gebruikte patiënte bumetanide en glime-piride, 2 middelen waarbij vasculitis als bijwerking is beschreven. Toen de huidafwijkingen echter niet opknap-ten en er tevens sprake was van proteïnurie, werd een systemische vasculitis vermoed. De bezinking was aan-vankelijk niet-afwijkend, maar steeg later tot 93 mm/1e uur. Daarom werd een ANCA-geassocieerde vasculitis vermoed, met betrokkenheid van nier en longen. Door de aanwezigheid van proteïnurie en accumulatie van pleuravocht in de thorax, behoorden reumatische en primaire nierziekten ook tot de differentiaaldiagnose. Klinisch waren er geen aanwijzingen voor een amyloï-dose. Omdat waldenströmse macroglobulinemie met name voorkomt bij mannen en op oudere leeftijd werd deze aandoening minder waarschijnlijk geacht.2 De typisch palpabele, ulcererende purpura op de enkels, in combinatie met het laboratoriumonderzoek en de afwij-kingen op CT, wezen echter op macroglobulinemie van Waldenström. Er werd afgezien van broncho-alveolaire lavage en een nierbiopsie omdat er voor de indicatie van deze onderzoeken in de literatuur geen eenduidige aan-beveling bestaat, indien een kleinevatenvasculitis op basis van ander onderzoek al bewezen is.4 Overigens kunnen er zich in het beloop van een macroglobulinemie van Waldenström tal van verschillende huidafwijkingen manifesteren, zoals koude-urticaria, livedo reticularis, bulleuze dermatose en pemfigus.1,3,4

Behandeling Patiënten met ernstige algemene sympto-men, beenmergdepressie en progressieve ziekte komen in aanmerking voor therapie. Hetzelfde geldt voor vasculitis

tABeL 2 Oorzaken van leukocytoclastische vasculitis

primaire

idiopathische

secundaire

infectie bèta-hemolytische streptokokken hepatitis C hiv bacteriële endocarditis tuberculose lepra

medicatie antibiotica, met name bètalactamantibiotica NSaID’s diuretica acetylsalicylzuur streptokinase

collageenziekte of auto-immuunziekte reumatoïde artritis syndroom van Sjögren systemische lupus erythematodes ziekte van Behçet sarcoïdose

inflammatoire darmaandoening ziekte van Crohn colitis ulcerosa

maligniteit lymfoproliferatieve aandoeningen paraproteïnemieën solide tumoren

systemische vasculitis ziekte van Henoch-Schönlein ziekte van Wegener polyartriitis nodosa microscopische polyangiitis churg-strausssyndroom

omgevingsfactor voedingsmiddelen, met name ‘gezondheidsproducten’ en frisdranken expositie aan extreme temperaturen

overige recente chirurgische ingreep zwangerschap cryoglobulinemie door een van bovengenoemde oorzaken

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A20976

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

door cryoglobulinemie, waar vermoedelijk in deze casus sprake van was. Met name de hyperviscositeit van het bloed, maar ook de cryoglobulinemie kunnen aanleiding geven tot ernstige complicaties, zoals een CVA, maar ook bloedingen en necrose van de huid. Plasmaferese moet soms met spoed worden ingezet om overtollig IgM te verwijderen.

concLUsie

Macroglobulinemie van Waldenström is een weinig voorkomende vorm van lymfoproliferatieve ziekte. Bij < 5% van de patiënten is leukocytoclastische vasculitis een eerste uiting van ziekte. Vasculitis als gevolg van IgM-geïnduceerde cryoglobulinemie is een indicatie voor behandeling van de waldenströmse macroglobulinemie. De reguliere eerstelijnsbehandeling bestaat uit alkyle-rende middelen zoals cyclofosfamide, in combinatie met monoklonale antilichamen tegen CD-20 van de B-cel zoals rituximab. Purine-antagonisten behoren tot de tweedelijnsbehandeling. Thalidomide en interferon-alfa worden ingezet bij refractaire ziekte; dan kan ook auto-loge stamceltransplantatie overwogen worden. De medi-ane overleving loopt uiteen van 5-10 jaar. 2,3,8-10

Henk Beerman, patholoog en Ton Swaak, reumatoloog, gaven commentaar op

het manuscript.

Aanvaard op 17 juni 2010

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2097

●> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk

▼ LeeRpUnten ▼• MacroglobulinemievanWaldenströmiseenweinigvoorkomende

vormvanlymfoproliferatieveziekte,waarbijersprakeisvan

overproductievanmonoklonaalIgMdoorB-cellenof

lymfoplasmatischecelleninhetbeenmergofdelymfeklieren.

• Demeestvoorkomendesymptomenzijnmoeheid,koortsen

nachtzweten,bloedingen,pancytopenie,neuropathieenCVAof

huidbloedingentengevolgevanhyperviscositeit.

• Eenhuidaandoeningzoalsleukocytoclastischevasculitisals

uitingsvormbijmacroglobulinemievanWaldenströmiszeldzaam

enkomtbij<5%vandepatiëntenvoor.

• Hoeweleenbelangrijkdeelvandeleukocytoclastischevasculitis

primairis,dientmenbedachttezijnopaanwijzingenvoor

onderliggendeaandoeningen,zoalseenmaligniteit.

• Deeerstelijnsbehandelingvanwaldenströmsemacroglobulinemie

bestaatuitprednisonincombinatiemetrituximab;purine-

antagonistenbehorentotdetweedelijnsbehandeling.

1 del Olmo J, España A, Idoate MA, Panizo C. Waldenström macroglobulinemia associated with cutaneous lesions and type I cryoglobulinemia. Actas Dermosifiliogr. 2008;99:138-44.

2 Sonneveld P, Lokhorst HM, Delforge M. Multipel myeloom en andere plasmacelaandoeningen. Handboek Hematologie (eds Lowenberg B, Ossenkoppele GJ, de Witte T, Boogaerts, MA). De Tijdstroom, Utrecht 2008:351-67.

3 Vijay A, Gertz MA. Waldenström macroglobulinemia. Blood. 2007;109:5096-103.

4 Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Conceptrichtlijn diagnostiek kleinevatenvasculitis. Utrecht; mei 2009.p.5-191.

5 Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994;37:187-92.

6 Callen JP. Leukocytoclastic vasculitis: differential diagnosis and work-up. Emed rheumatol, 2009;1-18.

7 Crowson AN, Mihm MC Jr, Magro CM. Cutaneous vasculitis: a review. J Cutan Pathol. 2003;30:161-73.

8 Ferri C, Mascia MT. Cryoglobulinemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2006;18:54-63.

9 Johnson SA, Birchall J, Luckie C, Oscier DG, Owen RG. Guidelines on the management of Waldenström macroglobulinaemia. Br J Haematol. 2006;132:683-97.

10 Gertz MA, Anagnostopoulos A, Anderson K, et al. Treatment recommendations in Waldenstrom’s macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Sem Oncol 2003;30(2):121-6.

LiteRAtUUR