NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1353 1

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

CaSuïSTIEK

apenmalaria in Nederland bij een reiziger uit MaleisiëEEN SpoRaDISCHE IMpoRTMalaRIa, DIE ERNSTIG KaN vERlopEN

Jaap J. van Hellemond en perry J.J. van Genderen

Eén van de malariaparasieten, namelijk Plasmodium knowlesi, komt gewoonlijk voor bij makaken die leven in het regenwoud in Zuidoost-Azië, zoals de lampong-aap en de java-aap. P. knowlesi kan van apen op mensen wor-den overgedragen door een beet van geïnfecteerde Anopheles-muggen.1 Tot voor kort werd gedacht dat P. knowlesi-infecties slechts sporadisch bij mensen voor-kwamen, maar recentelijk bleken enkele honderden patiënten in Maleisisch Borneo alsmede meerdere patiën-ten in Thailand, Birma, Singapore en de Filippijnen geïn-fecteerd te zijn met P. knowlesi.2-4 Tot nu toe zijn buiten deze endemische gebieden slechts incidenteel P. knowlesi-infecties gerapporteerd, bij reizigers uit deze gebieden.5-7

In dit artikel beschrijven wij de ziektegeschiedenis van de eerste geïmporteerde P. knowlesi-infectie in Nederland maar bovenal de gevolgen van deze nieuwe verwekker van humane malaria voor de klinische praktijk. Een uitgebreide beschrijving van de ziektegeschiedenis staat elders.8

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 38-jarige Maleisische scheepstuiger werk-zaam in de Rotterdamse haven, presenteerde zich op de Spoedeisende hulp van het Havenziekenhuis met klach-ten van sinds 5 dagen bestaande koorts, hoofdpijn, malaise en rugpijn. De man was 7 dagen daarvoor in Nederland aangekomen. Hiervoor was hij 3 maanden in Maleisisch Borneo geweest, waar hij op wilde dieren had gejaagd in het regenwoud. De patiënt had een blanco voorgeschiedenis en nooit malaria gehad.Lichamelijk onderzoek toonde een lichaamstemperatuur van 40,0°C aan en evidente geelzucht. Laboratoriumon-

Een 38-jarige Maleisische arbeider uit de Rotterdamse haven kreeg een week na aankomst uit Maleisië in Neder-land piekende koor ts en malaiseklachten. ook was hij ic terisch. onderzoek naar malaria was positief, maar de mor-fologie van de malariaparasieten was ongewoon. op basis van het recente verblijf in Maleisisch Borneo en de vreemde parasietenmor fologie, werd gedacht dat patiënt een infec tie met Plasmodium knowlesi had. Hij werd behandeld met chloroquine, waarna de parasieten binnen 40 h uit het bloed verdwenen waren. Moleculair onder-zoek bevestigde de P. knowlesi-infec tie. P. knowlesi veroorzaakt voornamelijk malaria bij apen (makaken), maar wordt sinds kor t steeds vaker herkend als veroorzaker van al dan niet ernstige malaria bij mensen in Zuidoost-azië. P. knowlesi-infec ties kunnen op basis van de mor fologische kenmerken gemakkelijk ver ward worden met Plasmodium malariae-infec ties. In tegenstelling tot P. malariae, kan een P. knowlesi wel leiden tot gecompliceerd en zelfs fataal beloop waardoor vroege diagnose en snelle behandeling van P. knowlesi-infec tie belangrijk is.

Erasmus Medisch Centrum en Havenziekenhuis,

Rotterdam,

afd. Medische Microbiologie en Infectieziekten:

dr. J.J. van Hellemond, parasitoloog.

Havenziekenhuis en Instituut voor Tropische

Ziekten, Rotterdam, afd. Interne Geneeskunde:

dr. P.J.J. van Genderen, internist.

Contactpersoon: dr. P.J.J. van Genderen

(p.van.genderen@havenziekenhuis.nl).

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A13532

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1353

derzoek gaf de volgende uitslagen: ongestoorde plasma-lactaatconcentratie en leukocytenaantal, lichte anemie, trombocytopenie, verhoogde concentratie C-reactieve proteïne (CRP): 158 mg/l, verhoogde uitslag voor totaal bilirubine en tekenen van leverfunctiestoornis (tabel 1).Sneldiagnostiek voor malaria (BinaxNOW malaria-test; Inverness Medical International, Bedford, V.K.) gaf een negatieve reactie voor het P. falciparum-specifieke histidi-nerijk proteïne 2 (HRP-2) en een positieve voor het pan-malaria-antigeen aldolase; deze bevindingen passen bij een Plasmodium-infectie door een species anders dan Plasmodium falciparum. Kwantitatief onderzoek van de ‘buffy coat’ (‘quantitative buffy coat’) en een dikke-drup-pel/uitstrijk van het bloed toonde trofozoïeten, schizonten en gametocyten van Plasmodium aan. De parasitemie bedroeg 2% (84.000 trofozoïeten/μl). De morfologie van de malariaparasieten paste echter niet bij een infectie met P. falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale of Plasmodium malariae (figuur).Op basis van het recente verblijf in Maleisisch Borneo werd een infectie met P. knowlesi vermoed en werd behandeling ingesteld met chloroquine per os: 10 mg/kg gevolgd door 5 mg/kg na 6, 24 en 48 h. Om de Plasmo-dium-soort met zekerheid vast te stellen werd moleculair onderzoek uitgevoerd op perifeer afgenomen bloed. ‘Real-time’-PCR en DNA-sequentieanalyse sloten een infectie met humane Plasmodium-soorten uit, maar het

onderzoek bevestigde de infectie met P. knowlesi.8 De behandeling met chloroquine per os resulteerde in een snelle afname van klachten en in herstel van de afwij-kende laboratoriumwaarden (zie tabel 1). Veertig uur na aanvang van behandeling waren er geen P. knowlesi-parasieten meer aantoonbaar.

Beschouwing

Apenmalaria komt bij de mens waarschijnlijk al lan-ger voor Nadat P. knowlesi in 1931 voor het eerst bij apen aangetoond werd,9 werd de eerste natuurlijke humane P. knowlesi-infectie in 1965 gerapporteerd.10 Daarna zijn P. knowlesi-infecties bij mensen slechts incidenteel beschre-ven. Recentelijk is echter gebleken dat P. knowlesi-infec-ties veelvuldig verkeerd gediagnosticeerd zijn als ‘P. malariae’, doordat P. knowlesi in het perifere bloed veel overkomsten vertoont met P. malariae.2 P. knowlesi-infecties komen daarom waarschijnlijk al langer bij men-sen voor.11

Pathogenese P. knowlesi veroorzaakt bij mensen verge-lijkbare klinische verschijnselen van piekende koorts en malaise, die ook worden gezien bij de humane malaria-infecties veroorzaakt door P. falciparum, P. vivax, P. ovale en P. malariae. In tegenstelling tot deze Plasmodium-species, heeft P. knowlesi een korte erytrocytaire cyclus van slechts 24 h, waardoor een snelle toename van de parasitemie kan ontstaan (tabel 2). In een systematische studie naar het beloop van een P. knowlesi-infectie bij 107 patiënten was er bij 10% sprake van een gecompliceerd beloop dat bij 2% zelfs een fatale afloop kende.12 De fatale casussen hadden een aantal gemeenschappelijke klini-sche verschijnselen, waaronder koorts, buikpijn, acute nierinsufficiëntie en icterus. Dit klinisch beeld vertoont nogal wat overeenkomsten met een ernstig verloop van

tABeL 1 laboratoriumwaarden van patiënt a bij opname en na start van behandeling met chloroquine

referentiewaarde bij opname na start therapie

16 h 24 h 40 h 64 h 182 h

parasitemie aantal trofozoïeten/μl: 0 84 000 1 587 138 niet detecteerbaar niet detecteerbaar niet detecteerbaarhemoglobine 8,5-11,0 mmol/l 7,8 7,3 nb 7,1 7,3 7,1trombocyten 150-400 × 109/l 22 21 nb 47 119 694plasmalactaat 0,5-2,2 mmol/l 1,1 nb nb nb nb nblDH < 450 u/l 1 059 1 603 nb 1 309 1 166 547alaT < 41 u/l 199 176 nb 143 119 40aSaT < 37 u/l 128 133 nb 66 32 14totaal bilirubine < 17 μmol/l 99 78 nb 34 28 4

lDH = lactaatdehydrogenase; alaT = alanineaminotransferase; aSaT = aspartaataminotransferase; nb = niet bepaald.

▼ uitLeg ▼Schüffner-stippeling en Maurer-vlekken stippen en korrels die in het

cytoplasma van door malariaparasieten geïnfecteerde erytrocyten

worden gezien bij romanovsky- en giemsakleuringen, en die waar-

schijnlijk samenhangen met de aanmaak van parasitaire proteïnen.

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1353 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1353 3

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

malaria veroorzaakt door P. falciparum, alhoewel de voor P. falciparum karakteristieke sequestratie van geïnfec-teerde rode bloedcellen in de microcirculatie bij P. knowlesi ontbreekt.Diagnostiek P. knowlesi kan aangetoond worden met microscopische methoden, zoals dikke druppel, uitstrijk en ‘quantitative buffy coat’, en met malariasneltesten.8 Gezien de grote overeenkomsten in morfologie tussen P. knowlesi, P. malariae en de vroege stadia van P. falcipa-rum, levert microscopie geen sluitend bewijs voor een P. knowlesi-infectie.13 Malariasneltesten kunnen P. knowlesi detecteren, maar zijn vaak fout-negatief bij een lage para-sitemie. Het P. falciparum-lactaatdehydrogenase(LDH)-antigeen, dat gebruikt wordt in de zogenaamde ‘OptiMAL-malaria-sneltest’, reageert bovendien fout-positief met P. knowlesi-LDH.8,14 Een P. knowlesi-infectie kan daarom alleen met zekerheid worden vastgesteld met moleculaire methoden (PCR). Wanneer P. knowlesi ver-

keerd geïdentificeerd wordt als P. malariae, dan kan het beloop onderschat worden. Voorzichtigheid is daarom geboden bij patiënten afkomstig uit Zuidoost-Azië met recent verblijf in een regenwoud waarbij een P. malariae-infectie vermoed wordt.Therapie In principe kan een P. knowlesi-infectie met elk antimalariamiddel behandeld worden, omdat er onder apen geen resistente malariastammen voorkomen. Bij ongecompliceerde infecties volstaat een behandeling met chloroquine, kinine, artemether-lumefantrine of atova-quon-proguanil per os. Voor gecompliceerde of ernstige P. knowlesi-infecties verdient het aanbeveling om het behandelschema te volgen zoals bij een ernstige P. falciparum-infectie. De behandeling van keuze is dan intraveneuze behandeling met artesunaat, omdat dit middel de snelste parasietenklaring geeft en eenvoudig toe te dienen is. Indien men hierover niet onmiddellijk kan beschikken, hetgeen blijkens een recent onderzoek

FiguuR Morfologie van Plasmodium knowlesi in een uitstrijk van perifeer bloed van patiënt a (giemsa-kleuring, circa 1500 maal vergroot). Geïnfecteerde

erytrocyten zijn niet vergroot en bevatten geen stippeling volgens Schüffner, maar wel relatief veel pigment. paneel a-g laat trofozoïeten zien, panel h een schizont

en panel i een gametocyt (eerder gepubliceerde, maar nu aangepaste figuur).8

a b c

d e f

g h i

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A13534

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1353

nog vaak voorkomt in Nederland,15 is intraveneuze toe-diening van kinine bij voorkeur in combinatie met wis-seltransfusie,16 een goed alternatief. P. knowlesi kent geen hypnozoïet stadium in de lever, waardoor nabehandeling met primaquine – zoals gebruikelijk is bij P. vivax- en P. ovale-infecties – niet nodig is (zie tabel 2).Kleine kans op transmissie buiten het regenwoud Op grond van bovenstaande moge het duidelijk zijn dat een onbehandelde of te laat gediagnosticeerde P. knowlesi-infectie gevaarlijk is voor de geïnfecteerde persoon. De prognose is bij een tijdige behandeling echter goed. P. knowlesi wordt echter om twee redenen niet gezien als een grote bedreiging voor de mensheid.3 Ten eerste is P.

knowlesi waarschijnlijk geen nieuwe infectieziekte bij mensen omdat de infecties al langere tijd in geringe aan-tallen voorkomen bij mensen, zoals boven vermeld. Ten tweede lijkt overdracht van apenmalaria alleen mogelijk via Anopheles-muggen uit de Leucosphyrus-groep. Deze muggensoorten komen alleen diep in het regenwoud voor en komen daardoor weinig in contact met mensen. De kans op transmissie van P. knowlesi buiten het regenwoud is hierdoor klein.Anderzijds is bestrijding van P. knowlesi als zoönotische infectie niet mogelijk, doordat conservering van het regenwoud adequate behandeling van het dierenreservoir (makaken) en vectorbestrijding (mug in regenwoud) onmogelijk maakt. Een beperkte toename van P. knowlesi-infecties bij mensen ligt wel in de lijn der ver-wachting, omdat de verwachte toename van ecotoerisme in het regenwoud en de voortschrijdende kap van het regenwoud mensen meer in contact zal brengen met de leefgebieden van de makaken en de Leucosphyrus-groep Anopheles-muggen. Het gevaar voor de mens zal echter beperkt blijven zolang overdracht van apenmalaria van mens op mens niet mogelijk is door muggensoorten die buiten het regenwoud voorkomen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 6 januari 2010

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1353

●> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk

tABeL 2 overzicht van karakteristieke eigenschappen van humaan-infectieuze Plasmodium-soorten

P. knowlesi 13 P. falciparum P. malariae P. vivax P. ovale

geografische verspreiding Zuidoost-azië, met

name Maleisiëtropen/subtropen, wereldwijd

tropen/subtropen, wereldwijd

tropen/subtropen, wereldwijd

tropen/subtropen, met name subsaharaans afrika

uitgestelde aanval vanuit hypnozoïeten in lever

nee nee nee ja ja

maximaal aantal merozoïeten in schizont

16 32 12 24 12

replicatieduur in erytrocyt 24 h 48 h 72 h 48 h 48 hmorfologie geïnfecteerde erytrocyt niet vergroot niet vergroot,

maurer-vlekkenniet vergroot vergroot en

schüffner-stippelingvergroot en schüffner-stippeling

meervoudig geïnfecteerde erytrocyten ja ja nee nee neebinding aan endotheelcellen

(sequestratie)nee ja nee nee nee

synchronisatie erytrocytaire cyclus meestal niet meestal niet ja ja jamaximale parasitemie zeker tot 5%, maar

waarschijnlijk hogertot 50% < 0,5% 2-5% 2-5%

ernstige malaria met fatale afloop incidenteel mogelijk nee uitzonderlijk nee

▼ LeeRpunten ▼• ApenmalariaveroorzaaktdoorPlasmodium knowlesi kan bij de

mens voorkomen. waarschijnlijk wordt een aantal infecties gedi-

agnosticeerd als ‘Plasmodium malariae-infectie doordat beide aan-

doeningen in het perifere bloed veel overeenkomsten vertonen.

• EenP. knowlesi-infectie kan onbehandeld of te laat gediagnosti-

ceerd ernstig en zelf fataal verlopen. de prognose is bij een tijdige

malariabehandeling echter goed.

• OverdrachtvanapenmalarialijktalleenmogelijkviaAnopheles-

muggen uit de Leucosphyrus-groep, die alleen diep in het regen-

woud voorkomen en daardoor weinig contact hebben met mensen.

• EenbeperktetoenamevanP. knowlesi-infecties bij mensen is te

verwachten vanwege de toename van ecotoerisme in het regen-

woud en de voortschrijdende houtkap van het regenwoud.

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1353 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1353 5

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

1 Chin W, Contacos PG, Collins WE, Jeter MH, Alpert E. Experimental mosquito-transmission of Plasmodium knowlesi to man and monkey. Am J Trop Med Hyg. 1968;17:355-8.

2 Singh B, Kim Sung L, Matusop A, Radhakrishnan A, Shamsul SS, Cox-Singh J, et al. A large focus of naturally acquired Plasmodium knowlesi infections in human beings. Lancet. 2004;363:1017-24.

3 Cox-Singh J, Singh B. Knowlesi malaria: newly emergent and of public health importance? Trends Parasitol. 2008;24:406-10.

4 Jongwutiwes S, Putaporntip C, Iwasaki T, Sata T, Kanbara H. Naturally acquired Plasmodium knowlesi malaria in human, Thailand. Emerg Infect Dis. 2004;10:2211-3.

5 Kantele A, Marti H, Felger I, Muller D, Jokiranta TS. Monkey malaria in a European traveler returning from Malaysia. Emerg Infect Dis. 2008;14:1434-6.

6 Bronner U, Divis PC, Farnert A, Singh B. Swedish traveller with Plasmodium knowlesi malaria after visiting Malaysian Borneo. Malar J. 2009;8:15.

7 Simian malaria in a U.S. traveler--New York, 2008. MMWR. 2009;58:229-32.

8 van Hellemond JJ, Rutten M, Koelewijn R, Zeeman AM, Verweij JJ, Wismans PJ, et al. Human Plasmodium knowlesi infection detected by rapid diagnostic tests for malaria. Emerg Infect Dis. 2009;15:1478-80.

9 Napier TE, Campbell HGM. Observations on a Plasmodium infection which causes haemoglobinuria in certain species of monkey. Ind Med Gaz. 1932;67:151-60.

10 Chin W, Contacos PG, Coatney GR, Kimball HR. A naturally acquired quotidian-type malaria in man transferable to monkeys. Science. 1965;149:865.

11 Lee KS, Cox-Singh J, Brooke G, Matusop A, Singh B. Plasmodium knowlesi from archival blood films: further evidence that human infections are widely distributed and not newly emergent in Malaysian Borneo. Int J Parasitol. 2009;39:1125-8.

12 Daneshvar C, Davis TM, Cox-Singh J, Rafa’ee MZ, Zakaria SK, Divis PC, et al. Clinical and laboratory features of human Plasmodium knowlesi infection. Clin Infect Dis. 2009;49:852-60.

13 Lee KS, Cox-Singh J, Singh B. Morphological features and differential counts of Plasmodium knowlesi parasites in naturally acquired human infections. Malar J. 2009;8:73.

14 McCutchan TF, Piper RC, Makler MT. Use of malaria rapid diagnostic test to identify Plasmodium knowlesi infection. Emerg Infect Dis. 2008;14:1750-2.

15 Oudijk JM, Waalewijn BP, Ting L, van Genderen PJ, Overbosch D. Beschikbaarheid van malariamiddelen in Nederlandse ziekenhuizen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A462.

16 van Genderen PJ, Hesselink DA, Bezemer JM, Wismans PJ, Overbosch D. Efficacy and safety of exchange transfusion as an adjunct therapy for severe Plasmodium falciparum malaria in nonimmune travelers: a 10-year single-center experience with a standardized treatment protocol. Transfusion. 2009 (ter perse).

LiteRAtuuR