Pneumologie 2012

Pulmonale hypertensie

Prof M. DelcroixProf M. Delcroix

Pulmonale vs systeemcirculatie

PAP 5 x < SAP

Pulmonale drukken

• RAP rechter atriale druk

• RVP rechter ventrikel druk

• PAP pulmonale arteriële druk

• LAP linker atriale druk

• PAP pulmonale arteriële druk

PAPmean (geometrische)

PAP= PAPsys + 2*PAPdias

3

Pulmonale vaatweerstand

• vaatweerstand = Pin-Pout stroom

• PVW = PAP-LAPCO

• PVW = 15 – 5 = 1.7 mmHg.L-1.min (WU)6 = 136 dyn.sec.cm-5 (*80)

• Wet van Poiseuille R = 8lη/π r4

Rechter hartcathe

Pulmonale hypertensie

• PAP≥ 25 mmHg

• PVW = PAP-LAP PAP= PVW*Q + LAPCO

– Toename van Q: intracardiale shunt

– Toename van LAP: linker hartpathologie (hartfalen)

– Toename van PVW:

• remodeling tgv. chronische toename van Q of Pla

• hypoxische pulmonale vasoconstrictie

• capillaire destructie (emfyseem)

• vaatobstructie (longembolie)

1. Pulmonary arterial hypertension (PAH)

1.1. Idiopathic PAH

1.2. Heritable

1.2.1. BMPR2

1.2.2. ALK1, endoglin (with or without hereditary haemorrhagic telangiectasia)

1.2.3. Unknown

1.3. Drug- and toxin-induced

1.4. Associated with

1.4.1. Connective tissue diseases

1.4.2. HIV Infection

1.4.3. Portal hypertension

1.4.4. Congenital heart diseases

1.4.5. Schistosorniasis

1.4.6. Chronic hemolytic anaemia

1.5 Persistent pulmonary hypertension of the newborn

1’. Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) and/or pulmonary capillary

hermangiomatosis (PCH)

2. Pulmonary hypertension owing to left heart disease

2.1. Systolic dysfunction

2.2. Diastolic dysfunction

2.3. Valvular disease

3. Pulmonary hypertension owing to lung diseases and/or hypoxia

3.1. Chronic obstructive pulmonary disease

3.2. Interstitial lung disease

3.3. Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern

3.4. Sleep-disordered breathing

3.5. Alveolar hypoventilation disorders

3.6. Chronic exposure to high altitude

3.7. Developmental abnormalities

4. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH)

5. Pulmonary hypertension with unclear multifactorial mechanisms

5.1. Hematologic disorders: myeloproliferative disorders, splenectomy

5.2. Systemic disorders: sarcoidosis, pulmonary Langerhans cell histiocytosis:

lymphanglolelomyomatosis, meurofibromatosis, vasculitis

5.3. Metabolic disorders: glycogen storage disease, Gaucher disease, thyroid

disorders

5.4. Others: tumoral obstruction, fibrosing mediastinitis, chronic renal failure on

dialysis

1.PAH

2.PH tgv linker hartziekte

3.PH tgv longziekte

4.CTEPH

5.PH met onverklaard mechanisme

PH classification 2008

Hoe ontstaat PAH (1)?

�� de oppervlakkige laag van de oppervlakkige laag van

de vaten (het de vaten (het endotheelendotheel) )

wordt beschadigdwordt beschadigd

�� de de spiervezelsspiervezels in de wand in de wand

van de vaten prolifererenvan de vaten prolifereren

�� de de bloedplaatjesbloedplaatjes kleven kleven

aan de beschadigde aan de beschadigde

binnenkant van de vatenbinnenkant van de vaten

Progressieve afsluiting van de haarvatenProgressieve afsluiting van de haarvaten

REMODELING

Overbelasting van rechter hart

Evolutie druk en debiet

Waarom?

Genetisch

aanleg

Tweede factor:

hoge doorstroming

hoge druk

autoimmuun

ontsteking

toxisch

PAH

vasodilatator vasoconstrictor

Prostacycline

Nitric oxide (NO)

endotheline

Bindweefselziekten

�� SclerodermieSclerodermie

�� LupusLupus

�� ……

Sclerodermie

CREST

Aangeboren hartziekten

�� Atriaal septaal defect (ASD)Atriaal septaal defect (ASD)

�� Ventriculair septaal defect (VSD)Ventriculair septaal defect (VSD)

�� Open ductus Botalli (PDA: patent ductus Open ductus Botalli (PDA: patent ductus

arteriosus)arteriosus)

�� Meer complexeMeer complexe

��……

ASD

VSD

PDA

Vermageringspil ~ eetlustremmer

�� Adiparthrol*: dexamfetamineAdiparthrol*: dexamfetamine

�� Anoran*: fendimetrazineAnoran*: fendimetrazine

�� ApetinilApetinil--Depo*: etilamfetamineDepo*: etilamfetamine

�� Atractil*: diethylpropionAtractil*: diethylpropion

�� Biphetamine*: amfetamine en dexBiphetamine*: amfetamine en dex--

�� Dietil Retard*: amfepramoneDietil Retard*: amfepramone

�� Fentrate Retard*: fenfluramineFentrate Retard*: fenfluramine

�� Fugoa N*: FenylpropanolamineFugoa N*: Fenylpropanolamine

�� Ionamin*: fentermineresinaatIonamin*: fentermineresinaat

�� Isomeride*: dexfenfluramineIsomeride*: dexfenfluramine

�� Menutil*: amfepramoneMenutil*: amfepramone

�� Panbesy Nyscaps*: fenterminePanbesy Nyscaps*: fentermine

�� Ponderal Unicaps*: fenfluraminePonderal Unicaps*: fenfluramine

�� Prefamone*: amfepramonePrefamone*: amfepramone

�� Regenon*: amfepramoneRegenon*: amfepramone

�� Tenuate Dospan*: amfepramoneTenuate Dospan*: amfepramone

Hoe frequent is PAH (prevalence)?

1.1 Idiopathic1.1 Idiopathic 10/million inhabitants10/million inhabitants

1.2 Heritable 1.2 Heritable 1010--20% of family members20% of family members

1.3 Drugs and toxins induced 1.3 Drugs and toxins induced 1/10 000 user1/10 000 user

1.4 Associated with other diseases1.4 Associated with other diseases

• • Connective tissue diseases (SSc) Connective tissue diseases (SSc) 10%10%

• HIV infection • HIV infection 0.5%0.5%

• Portal hypertension• Portal hypertension 5%5%

• Congenital heart diseases• Congenital heart diseases 5%5%

• Schistosomiasis• Schistosomiasis 0.3%0.3%

• Sickle cell disease• Sickle cell disease 3%3%

~ 60 nieuwe gevallen per jaar in België300-500 patiënten in totaal

Hoe ontstaat PH tgv hartziekten (2)?

Hoe ontstaat PH tgv hartziekten?

Hoe ontstaat PH tgv longziekten (3)?

�� HPV, vaatdestructie, remodelingHPV, vaatdestructie, remodeling

Hoe frequent is PH (prevalence)?

2. Tgv linker 2. Tgv linker hartziektenhartziekten

��26% 26% bijbij cardiomyopathie (cardiomyopathie (AbramsonAbramson 19921992))

��60% 60% bijbij systolischesystolische dysfunctiedysfunctie ((GhioGhio 20012001))

��80% 80% bijbij bewaardebewaarde LVEF (LVEF (LamLam 20092009))

3. Tgv 3. Tgv longziektenlongziekten

��30% 30% bijbij COPD COPD transplantkandidatentransplantkandidaten ((CutticaCuttica 20102010))

50.000 tot 100.000 patiënten in België

Hoe ontstaat CTEPH (4)?

Hoe ontstaat CTEPH?

Onvolledige resorptie van bloedklonters Onvolledige resorptie van bloedklonters

Hoe ontstaat CTEPH?

Verstopping van grote longvaten

Incidence of CTEPH

incidence references

Acute PE 2/103

CTEPH 8.8 % 176/106 Dentali et al, Thromb Res 2009;124:256

CTEPH 5 % 100/106 Ribeiro et al, Circulation 1999;99:1325

CTEPH 4.7 % 94/106 Sanchez et al; ATS 2010; A1947

CTEPH 3.8 % 76/106 Pengo et al, NEJM 2004;350:2257

CTEPH 2.7 % 54/106 Surie et al, Thromb Res 2010;125

CTEPH 1 % 20/106 Becattini et al, Chest 2006;130:172

CTEPH 1 % 20/106 Miniati et al, Medicine 2006;85:253

CTEPH 0.57 % 11/106 Klok et al, Haematologica 2010; 95:970

CTEPH 0.5 % 10/106 Benotti et al, Chest 1983;84:669

Referred for PEA 0.1 % 2/106 Moser, ERJ 1992;5:334

Klachten

�� ~ 40 jaar (1~ 40 jaar (1--70)70)

�� niet specifiek en onopvallendniet specifiek en onopvallend

�� waardoor laattijdige diagnosewaardoor laattijdige diagnose

��±± 2 jaar na de eerste klachten2 jaar na de eerste klachten

�� Meest voorkomende klachten:Meest voorkomende klachten:�� kortademigheidkortademigheid 98%98%

�� vermoeidheidvermoeidheid 73%73%

�� thoracale pijnthoracale pijn 46%46%

�� syncopesyncope 41% 41%

�� oedemenoedemen 36%36%

�� hartkloppingenhartkloppingen 31%31%

�� RaynaudRaynaud 14%14%

NYHA/WHO-klasse

Tekens van PH zijn niet specifiek

�� Klinisch onderzoekKlinisch onderzoek

�� Abnormale Abnormale

hartauscultatiehartauscultatie

�� Dikke voetenDikke voeten

�� Vergrote leverVergrote lever

�� Foto van de longenFoto van de longen

�� grote hart en adersgrote hart en aders

�� ElectrocardiogramElectrocardiogram

�� groot rechter hartgroot rechter hart

Signs/Symtoms

Risk factors

Suspicion of PH

Detection

ConfirmationEtiology

Functionality

Risk stratification

Echo-Doppler

Right Heart Cath

Treatment

Reversibility

Diagnostische procedure voor PH

Verplicht Facultatief Diagnose Categorie

Foto longen

longfunctie

Bloedgassen

scanner

slaapstudie

bronchoscopie

longziekte

Slaap apnoe

Veno-occlusieve PH

3

1

electroCG

echoCG

Re hartcathe

Li hartafwijking 2Li hartcathe

TE echo Aangeboren hartziekte 1

Bloedklonters (CTEPH)longscanAngiografie longvaten

scanner4

Θ Idiopathic

1

leverfunctie

echo lever

familiale gesch

Drugs

Medicaties

Genetische test

sclerodermie

HIV-infectie

Familiaal

Drug-gerelateerd

Cirrose

portale hypertensie

HIV serologie

Auto-antistoffen

Categories of PH and specific managementCategories of PH and specific management

PAHPAHIdiopathicIdiopathicHeritableHeritableAssociatedAssociated

PVOD/PCH*PVOD/PCH*

PH due to left heart diseases

Systolic/diastolic dysfunctionValvular diseases

PH due to lung PH due to lung disease and/or hypoxiadisease and/or hypoxia

CTEPH

Unclear or multifactorial

(CCB)(CCB)PGI2, ERA, PDE5iPGI2, ERA, PDE5i* With great caution in this group* With great caution in this group

Diuretics, ACEi/sartans,Diuretics, ACEi/sartans,BB, (nitrates, CCB)BB, (nitrates, CCB)

LTOTLTOT

Pulmonary endarterectomyPulmonary endarterectomyPulmonary endarterectomyPulmonary endarterectomySimilar to PAH?Similar to PAH?

No recommendationsNo recommendations

Wat is de impact van PH?

�� PrognosePrognose

�� IIPPAAH H �� jonge volwassenen met een jonge volwassenen met een gemiddelde leeftijd gemiddelde leeftijd van van 40 jaar40 jaar

�� ook kinderenook kinderen

�� levensgevaarlijk met een levensgevaarlijk met een gemiddelde overleving gemiddelde overleving vanvan 2.2.88 jaar jaar

�� PAHPAH�� aangeboren hartafwijkingen: wat betere prognoseaangeboren hartafwijkingen: wat betere prognose

�� sclerodermie: wat slechtere prognosesclerodermie: wat slechtere prognose

�� PH tgv hartPH tgv hart-- en longziektenen longziekten�� Aanwezigheid van PH verslechtert prognose Aanwezigheid van PH verslechtert prognose

�� CTCTEPHEPH�� prognose afhankelijk van de pulmonale drukkenprognose afhankelijk van de pulmonale drukken

�� PpaPpa > > 5050 mmHgmmHg: 5 jaar: 5 jaar--overleving overleving 1010%%

Treatment algorythm (general measures)

ESC guidelines 2009

Treatment algorythm (specific)

ESC guidelines 2009

ENDOTHEEL CELLEN

GLADDE SPIERCELLEN

NOS

NO

cGMP

RELAXATIEANTI-PROLIFERATIE

PGI2

cAMP

ENDOTHELIN-1

CONTRACTIEPROLIFERATIE

ETA ETB

GI

Pre-pro-ET →→→→ big ET ETB

ECE

L-arginine →→→→ L-citruline Arachidonic acid →→→→ PGI2

PGI2-S

Flolan®®Remodulin®Remodulin®

Revatio®

Tracleer®Volibris®

endopeptidase

6MWD: Treatment effect

NS

NSNS

Hemodynamics

NYHA I II III IV

Adapted from Rich, Progr Cardiovasc Dis 1988; 31: 205

Survival by treatment era

0 12 24 36 48 600

25

50

75

100

Before 1992

1992 - 1999After 2000

Time (months)

Su

rviv

al

(%)

P<0.05, Log-Rank Test

� n = 647 I-PAH (118 before epo - 260 with epo – 269 others)� no further improvement after 2000� mortality per year 7-8%

Sitbon et al. Eur Respir J 2007, 250s

Treatment algorythm (treatment failure)

ESC guidelines 2009

Atriale septostomie

UZ Leuven (LTx for PH)

First line (GP)

Level 2: Local specialist

Level 3:

Competence center

Level 4:

Reference center

Transmural program

eerste lijn (huisartsen)

Niveau 3: tweede lijn

Niveau 2:

tweede en derde lijn

Niveau 1:

referentiecentrum

General practitioner

Detection of first symptoms

- dyspnea, …

Fine tuning of therapy

- OA

- Diuretics

Control of LFT for ERAs

Level 2: Local specialist

Diagnosis

Therapy for AE

- Holter for arrhythmias

- Emergency admissions

Oxygen reimbursement if needed

Level 3: Competence center

Confirmation of diagnosis

- Reversibility testing (NO)

First line therapy (oral drugs)

Combination therapy (PO)

Level 4: Reference center

� Offer all therapeutic approaches

� First line therapy (PO)

� Parenteral prostacyclines (NYHA III-IV)

� New drugs

� in trials, compassionate use, BSF-FSS

� oral PGI2, VIP, sGC, TKI

� Atrial septostomy

� (heart)-lung transplantation

� Pulmonary (thrombo)-endarterectomy