Het solitair plasmacytoom

ModeratorProf. Dr. G.M.J. Bos.

E.G.M. de WaalAfdeling Hematologie, UMCG Groningen.

BelangenverklaringIn overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)

Naam: Esther de Waal

Organisatie: UMCG, Groningen

� Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:

Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf

Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning:

Ontvangst van honoraria of adviseursfee:

Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’:

Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties):

Andere ondersteuning (gelieve te specificeren):

Wetenschappelijke adviesraad:

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:

Solitair plasmacytoom (IMWG)� Solitaire laesie van klonale plasmacellen

� Beenmerg onderzoek zonder toename aan plasmacellen� Beenmerg onderzoek zonder toename aan plasmacellen

� Geen andere afwijkingen X-skeletonderzoek

� Noch op de MRI van de wervelkolom en bekken

� Geen anemie, hypercalciëmie of nierinsufficiëntie

International Myeloma Working Group. BJH. 2003.

Het solitair plasmacytoom� Incidentie: 5% van de plasmacel aandoeningen

� Nederland ongeveer 35 nieuwe patiënten per jaar

� Lokalisatie plasmacytoom:� Lokalisatie plasmacytoom:

� 80% Solitair plasmacytoom van het bot (SBP)

� 20% Extramedullair plasmacytoom (EMP)

Diagnose:� Beenmergonderzoek

� < 5-10% plasmacellen

� Immunofixatie

� M-proteïne/VLK

� 50-75% heeft een verhoogd M-proteïne

� Beeldvorming:

� X-skelet

� MRI bekken en wervelkolom

� 4/12 ptn aanvullende afwijkingen op MRI

Soutar R. BJH 2004.

Ozsahin M. Int. J. Radiation Oncology Biol.Phys. 2006.

Moulopoulus LA. JCO, 1993.

Lokalisatie� 258 patiënten met solitair plasmacytoom

� SBP 80%

� EMP 20%

Solitair plasmacytoom van het bot.

lokalisatie %

Extramedullair plasmacytoom.

Lokalisatie %

Wervelkolom 50

Bekken 12

Ribben 9

Armen 8

Kaakbeen 6

Schedel 5

Benen 5

Sternum 5

Hoofd/hals 80

Maag/darm 6

Weke delen 8

Oszahin Int. J. Radiation Oncology Biol.Phys. 2006.

Behandeling� Lokale radiotherapie minimaal 40 gy

Progressie naar Multipel Myeloom

� Ongeveer twee derde van de SBP patiënten krijgt een

MM

� Mediane tijd tot progressie: 2-3 jaar� Mediane tijd tot progressie: 2-3 jaar

� 10-20% van de EMP patiënten ontwikkelt een MM

Ozsahin M. Int. J. Radiation Oncology Biol.Phys. 2006.

Soutar R. BJH. 2004.

Risicofactoren voor progressie naar MMRisicofactor

Bot lokalisatie

Oudere leeftijd

Laesie > 4-5 cm

Persisterend M-proteïne 1 jaar na RT

Β2-microglobuline > 3.5

Abnormale VLK ratio

Verhoogde MVD

Verhoogde Bcl-2 expressie

Geen risicofactor

Hoogte M-proteïne

Ozsahin M. Int. J. Radiation Oncology Biol.Phys. 2006.

Wilder RB. Cancer. 2002.

Quo S. Onco Targets Ther. 2013.

Dingli D. Blood. 2006.

Kumar S. Blood 2003.

Guo S. Ann Hematol. 2013.* Wisselende work-up in de studies.

Verbetering in diagnostiekTrends and outcome of modern staging of solitary

plasmacytoma of bone

127 SBP127 SBP

� Beenmerg + immunofenotypering

� MRI van wervelkolom en bekken (n=4)

� FDG-PET (n=17)

Warsame et al. Am. J. Hematology. 2012.

Verbetering in diagnostiekImmunofenotypering:

� 61 patiënten

� 37: geen monoklonale plasmacellen

� 24: monoklonale plasmacellen

� Mediane tijd tot progressie naar myeloma:

Monoklonale plasmacellen in bm PFS in mndn

Geen 42

Aanwezig 15

Niet getest 24

Warsame et al. Am. J. Hematology. 2012

Warsame et al. Am. J. Hematology. 2012

Wat gebeurt er in Nederland?

Doel van de studie� Behandelresultaten van patiënten met een solitair

plasmacytoom gediagnosticeerd in Noord-Nederland

� Klinische parameters voor progressie naar multipel � Klinische parameters voor progressie naar multipel

myeloom

Data inclusie

� Plasmacytoom: diagnostische code voor radiotherapie en

> 20 Gy behandeling

� Periode: 1988 – 2011

Inclusiecriteria voor de database:

� Solitair plasmacytoom, PA bewezen

� Diagnostiek:

� Beeldvorming: X-skelet� Beeldvorming: X-skelet

� Beenmerg (<10% plasmacellen)

Data� Inclusie: 80 patiënten

� Follow up tenminste 6 maanden: 76 patiënten

� Mediane follow up: 89 (7-287) maanden

Patiënten karakteristiekenTotaal n = 76

Geslacht %

Man 60

Vrouw 40

Leeftijd (jrn)Leeftijd (jrn)

mediaan 61

range 26-87

Leeftijd spreiding %

< 49 20

50-59 30

60-70 24

> 70 26

Patiënten karakteristieken

Totaal n = 76

Lokalisatie %

Bot 66

Meest voorkomende lokalisatie %

Axiale skelet 78

Extramedullair 34 Hoofd/hals 65

Patiënten karakteristiekenType M-proteïne %

IgG 40

IgA 5

IgM 1

VLK 4

geen M-proteïne 43geen M-proteïne 43

Onbekend 7

M-proteïne (g/l)

<5 13

5 – 9.9 10

10 – 19.9 19

> 20 1

geen M-proteïne 47

Onbekend 17 Geen verschil SBP en EMP

Patiënten karakteristieken% plasmacellen in bm* %

1-5 91

6-10 9

Bence Jones proteinurie

Afwezig 72

BJ aantoonbaar 10

Niet verricht 18

Beeldvorming

X-skelet 99

CT 47

MRI 42**

PET 11

*Geen immunofenotypering

**MRI van lokale probleem

Patiënten karakteristiekenBehandeling %

Radiotherapie 91

Systemische chemotherapie 7

Operatief 11

60% in combinatie met RT

62% in combinatie met RTOperatief 11

Geen 1

Dosis radiotherapie (gy) %

20 - 39 11

> 40 - 50 89

62% in combinatie met RT

Progressie naar Multipel Myeloom

Extramedullair

Ossaal (n) 50 20 15 9 8 6 4 2

Extramedullair (n) 26 22 15 10 8 8 8 5

P=0.000009

Bot

Mediane tijd tot progressie bij SBP: 20 maanden

Risicofactoren voor progressie naar MM

(solitair plasmacytoom v/h bot)

p HR CI 95%

Leeftijd bij diagnose 0.69 1.006 0.976 – 1.037Leeftijd bij diagnose 0.69 1.006 0.976 – 1.037

M-proteïne bij diagnose (g/l) 0.45 0.981 0.934 – 1.031

Plasmacellen in bm (%) 0.12 1.128 0.969 – 1.313

Bence Jones proteinurie (mg/24hr) 0.37 0.994 0.982 – 1.007

M-proteïne 1 jaar na behandeling (gr/l) 0.64 0.976 0.881 – 1.082

Geen andere klinische parameters waren prognostisch voor progressie naar multipel myeloom

Samenvattend� 70% solitair plasmacytoom van het bot krijgt progressie

naar een MM

� Mediane tijd tot progressie 20 maanden� Mediane tijd tot progressie 20 maanden

� Patiënten met een extramedullair plasmacytoom hebben

een veel gunstiger beloop

De vraag is:

Kunnen we de behandelresultaten

verbeteren door de toevoeging van verbeteren door de toevoeging van

systemische chemotherapie?

Historische data

Avilés. Hematol Oncol. 1996

� 56 patiënten met SBP

� RT 40 – 50 Gy

� 28 patiënten

melfalan/prednison voor

36 mndn

� Mediane follow up; 8.9 jaarChemo; 12% progressieObservatie: 54% progressie

Smouldering MM IHigh-risk smouldering MM

� Smouldering MM gedefinieerd als:

� >10% plasmacellen in BM

� Serum M-proteïne IgG >30 g/L, IgA > 20 g/l, BJ > 1g/24 uur� Serum M-proteïne IgG >30 g/L, IgA > 20 g/l, BJ > 1g/24 uur

� (≥ 95% fenotypische aberrante plasmacellen)

� mediane TTP tot symptomatisch MM van 2 jaar

� Behandeling:

� Lenalidomide/dexamathason (9x) + 2 jaar maintenance met

lenalidomide

Mateos. NEJM. 2013.

Smouldering MM II� 125 ptn

� mediane follow up 40 maanden

� Mediane PFS:

� Behandeling: niet bereikt

� Observatie: 25 maanden

� 3 jaars overleving:

�Behandeling: 94%

�Observatie: 80%

� Morbiditeit:

� Observatie: 81% CRAB criteria

Mateos. NEJM. 2013.

Voorstel (work in progress)Definitie voor hoogrisico plasmacytoom patiënten:

� Solitair plasmacytoom van het bot

� Minder dan 5% plasmacellen in het beenmerg, maar wel � Minder dan 5% plasmacellen in het beenmerg, maar wel

met monoklonale plasmacellen in de

immunofenotypering

� Mediane TTP van 15 maanden

Doel � Primair eindpunt:

� OS

� Verlenging van PFS van 15 naar 30 maanden. HR 0.5

Doel � Secundair:

� OS

� Skeletal related events

� Beeldvorming

� GEP (plasmacytoom & bij progressie naar MM)

� Veiligheid

Studie voorstelHoog risico

plasmacytoom patiënten

RadiotherapieRadiotherapie

Geen behandelingSystemische

behandeling

SamenvattendExtramedullair plasmacytoom een gunstige prognose

Plasmacytoom van het bot hoog risico op progressie naar

een multipel myeloomeen multipel myeloom

Kan aanvullende systemische behandeling de progressie

naar multipel myeloom vertragen?

Met dank aanDr J Vos Isala klinieken Zwolle

Dr F Ong MST Enschede

Dr S Hovenga Nij Smellinghe Drachten

Dr M Hoogendoorn MCL Leeuwarden

Dr W Smit MCL Leeuwarden

Prof dr JC Kluin-Nelemans UMCG GroningenProf dr JC Kluin-Nelemans UMCG Groningen

M Leene UMCG Groningen

Prof dr S Zweegman VUmc Amsterdam

Dr MC Minnema UMC Utrecht

Dr M Beiert UMCG Groningen

Prof dr PHM Kluin UMCG Groningen

Dr RJHA Slart UMCG Groningen

Prof dr E Vellenga UMCG Groningen

Progressie naar MMProgressie naar MM per lokalisatie

Axiale skelet (39) 29 (67%)

Skelet niet axiaal (11) 6 (55%)

Extramedullair (26) 3 (12%)Extramedullair (26) 3 (12%)

Progressie naar MM per lokalisatie

Axiale skelet (39) 29 (67%)

Skelet niet axiaal (11) 6 (55%)

Extramedullair (26) 3 (12%)

Axiaal skelet

Niet axiale skelet

Extramedullair

Patiënten karakteristieken

Totaal n = 76

Lokalisatie %

Ossaal 66

50 (66)50 (66)Skelet niet axiaal 11 (15)

Extramedullair 34 KNO gebied: 17 (65)

Patiënten karakteristiekenType M-proteïne %

IgG 40

IgA 5

IgM 1

VLK 4

geen M-proteïne 43

Subtype M-protein %

Kappa 71

Lambda 29

geen M-proteïne 43

Onbekend 7

M-protein (g/l)

<5 13

5 – 9.9 10

10 – 19.9 19

> 20 1

geen M-proteïne 47

Onbekend 17 * Geen verschil SBP en EMP

Resultaten (smouldering MM)

� Treatment arm mediane TTP

niet bereikt

� Observatie arm 25 maanden.

(mediane follow up 40 maanden)

Commentaar NEJM oct 2013 lezen.

� 3 jaars overleving;

�Treatment arm: 94%

�Observatie arm: 80%

DoelSecundair eindpunten:

� Skeletal related events

� Beeldvorming� Beeldvorming

� Veiligheid etc…

Progressie naar MM

Progressie naar MM per lokalisatie

Ossaal 70%

Extramedullair 12%

Mediane tijd tot progressie bij ossale plasmacytomen: 20 maanden

Opbouw1. Inleiding solitair plasmacytoom

2. Eigen onderzoeksdata

3. Studie voorstel