Herpes simplex: moeder en kind

16 maart 2017, werkgroep Neonatale Infectiologie

Clementien Vermont, kinderarts-infectioloog/immunoloog

Indeling

• Achtergrond

• HSV ziekteverschijnselen

• HSV bij een zwangere vrouw

• HSV expositie neonaat

– Perinataal

– Postnataal

• Behandeling & nabehandeling

• Take home messages

2

Herpes simplex virus

• Herpes viridae

• Dubbelstrengs DNA virus

─ 152 kbp

• Glycoprotein

─ 1 vs. 2

• Homologie tussen type 1 en 2 ong 50%

─ Enige kruisreactiviteit

3

(Sero)prevalentie

• HSV-1: 60-70%

• HSV-2: 10-20%

• Primaire infectie slechts 40% (HSV-2) tot 70% (HSV-1) symptomatisch

─ NB 2/3 van HSV-2 seropositieve vrouwen heeft nooit ulcera/blaasjes gehad

• toename genitale vorm HSV-1: 60-80% van

genitale herpes bij jongeren in USA

4

LCI richtlijn Herpes simplex virusinfecties

Roberts et al, Sex Transm Dis 2003;30-797-800

Definities

• Neonatale herpes: HSV infectie in 1e 28 dagen

• Primaire HSV infectie: HSV ziekte bij seronegatieve persoon

• Niet-primaire HSV 1e episode: HSV-1 infectie bij een HSV-2 seropositieve persoon of v.v.

• Recidief HSV infectie: reactivatie

5

Pathofysiologie infectie

• Besmetting via orofarynx, conjunctiva, genitalia

• Latente aanwezigheid in autonome ganglia

• Risico verticale transmissie:

─ 5% neonatale HSV infectie bij moeders bij wie perinataal shedding HSV werd aangetoond

─ Primaire HSV-1 infectie met virale shedding tijdens partus sterkst verhoogde risico (OR 363)

─ Reactivatie HSV-2 zeer gering risico op perinatale transmissie

6

Brown et al JAMA 2003

• Primaire infectie>1e episode niet-primair> recurrent

• Maternale HSV antistof status

• Duur gebroken vliezen

• Integriteit van huid/slijmvlies barrière (bijv. schedelelektrode)

• Keizersnede vs vaginale partus

• Type HSV (HSV-1>HSV-2)

7

Risico inschatting

Incidentie neonatale HSV - Nederland

1981-85 1987-91 1992-98 1999-2005 2006-2011

Incidentie per 100 000

2.9 2.0 2.4 3.2 4.7

Totaal N 26 19 33 33 38

HSV-1 15 12 24 15 33

HSV-2 7 4 3 13 2

Onbekend 4 3 6 5 3

Dood N 11 7 >/5 >/9 5

8

Hemelaar et al, J Matern Fetal Neonatal Med 2015 May;28(8):905-9

• Zwitserland: 1.6 per 100 000 • Israël: 8.4 per 100 000 • USA: 5-33 per 100 000

HSV ziekte verschijnselen: SEM

• SEM: skin, eye, mouth disease (huid-oog-mond)

─ 45% van neonatale HSV

─ Treedt op ong 7-12 dgn post partum

─ Lokalisatie huid/oog/mond samen of apart

─ Niet altijd algemene symptomen

─ Cave ooglesies; niet altijd duidelijk zichtbaar • Lange termijn: catarract, chorioretinitis

─ Onbehandeld risico op uitbreiding naar CZS 50-70%

─ LP ter uitsluiting CZS betrokkenheid

─ Frequent recidieven in het 1e jaar

─ Geen restverschijnselen

9

HSV huid-oog-mond variant

10

Van Ham-Borewitz et al NTvG Apr 2016

HSV ziekte verschijnselen: encefalitis

• CZS: nasofarynx/olfactorius (30%)

• Incubatietijd: 2-6wk

• Insulten, lethargie, prikkelbaarheid, voedingsproblemen

• Huidverschijnselen in 30-40% van de gevallen NIET aanwezig

• Mortaliteit 50%

• Ernstige restverschijnselen 33%

11

HSV encefalitis – overige diagnostiek

• MRI cerebrum:

─ Multifocaal vs beperkt tot temporaalkwab, hersenstam, cerebellum

• Grijze stofafwijkingen en bloedingen 50%

• In vroeg stadium soms nog niet afwijkend

• EEG:

─ Multifocale periodieke of quasiperiodieke ontladingen, zeer specifiek vroeg in beloop (eerder dan beeldvorming)

Vossough et al, Neuroradiology 2008, Mizrahi et al Neurology 1982

12

HSV ziekte verschijnselen: gedissemineerde vorm

• Gedissemineerde infectie (25%)

• Incubatietijd: 4-11 dgn

• Multi-orgaan betrokkenheid

─ Long (pneumonitis), CZS, lever, huid/slijmvliezen

• 50% heeft cutane verschijnselen

• Mortaliteit: 80-85%

• Lange termijn ernstige restverschijnselen: 50%

13

Flowdiagram zwangere met genitale lesie

14

LCI Herpes simplex virusinfecties richtlijn

Recidief of primo infectie < 34 wkn: - Vaginale partus - Overweeg AcV profylaxe

vanaf AD 36 wkn

PCR materiaal lesie Serologie HSV-1/2 Vermijd invasieve monitoring en lang gebroken vliezen

Zwangere met verdachte lesies, anamnestisch mogelijk primo infectie. Start aciclovir therapeutisch

Primo infectie >34 wkn: - Primaire sectio - Oraal AcV vanaf AD 36

wkn - Indien vaginale partus:

therapeutisch AcV i.v.

Flowdiagram: evaluatie asymptomatische neonaat bij moeder met genitale lesies

15

Asymptomatische neonaat; vaginale partus bij

moeder met zichtbare blaasjes/verdenking HSV

Afnemen blaasjesvocht op PCR

Moeder bekend met HSV

infectie?

nee ja

Maternale serologie HSV-1

en 2 afnemen Na 24 uur bij neonaat afnemen: plasma PCR op HSV,

PCR conjunctiva, keel, evt wonden. Geen symptomen,

dan geen AcV

Na 24 uur bij neonaat afnemen:

plasma PCR op HSV, PCR conjunctiva,

keel, evt wonden, liquor celtelling, pcr op

HSV, serum ALAT. Daarna: start aciclovir

i.v.

NB: eerder starten bij klin symptomen, en overwegen bij PROM, prematuriteit.

Vervolg flow bij onbekende maternale HSV status

Kimberlin et al, Clinics in Perinatology 2015

16

Vervolg flow bij reactivatie maternale HSV

Kimberlin et al Clinics in Perinatology 2015

17

• uitstrijk van huid en/of slijmvlies in virus transport medium (orofarynx, conjunctiva, evt huidlesies)

• bloed voor pcr (EDTA plasma)

• liquor cerebrospinalis (steriele buis)

• GEEN serologie bij de neonaat

18

Diagnostiek naar HSV bij de neonaat

Behandeling HSV infecties

19

• Aciclovir

• Valaciclovir o prodrug

Wanneer aciclovir?

• Retrospectief

• <1 dag vs 1-7 dgn

• Significant hogere

• mortaliteit

Shah et al, Pediatrics Dec 2011

• Congenitale infecties: 60 mg/kg/dg in 3 doses

• Controle nierfunctie en bloedbeeld

• Bij oogbetrokkenheid ook lokale behandeling

21

Aciclovir

Hoger doseren?

Dosis per 24 hr GA (wk) PMA (wk)

2x dd 20 mg/kg <30

PIDJ 2014 3x dd 20 mg/kg any 30-36

4x dd 20 mg/kg 36-41

Harriet Lane 2x dd 20 mg/kg <34 wk

3x dd 20 mg/kg >=34 wk

Redbook 3xdd 20 mg/kg any any

22

Sampson et al; Population Pharmacokinetics of Intravenous

Acyclovir in Preterm and Term Infants Pediatr Infect Dis J 2014

NB: - Farmacokinetische simulatie, niet klinisch gevalideerd - Hoge streefwaarde obv aanname CSF conc vs plasma conc

Nabehandeling

• Acyclovir 3x daags 300 mg/m2 vs. placebo gedurende 6 maanden

23

Kimberlin et al, NEJM 2011

Betere neurologische outcome na CZS ziekte met profylaxe

• 74 neonaten geïncludeerd:

─ 45 met CZS ziekte, 29 SEM

─ Follow-up 1 jaar

• Minder cutane recidieven met Acyclovir prophylaxe

• 3 CZS recidieven met aantoonbaar HSV in liquor

─ 2 in placebo groep

• Mental Development Index of the Bayley Scales of Infant Development (50-150) beter na 1 jaar in CZS groep met acyclovir (28/45 neonaten)

─ Score 88 vs 68

24

Postnatale blootstelling HSV

• NB Preventie:

─ Verzorgers/familie met koortslip: • Niet knuffelen/zoenen

• Handen wassen voor de verzorging

• Lesies bedekken met mondmasker tijdens verzorging

• Bij prematuren/opgenomen patiënten:

─ Serologie moeder (risico-inschatting)

─ Afname keel- en conjunctiva uitstrijk na 24 uur

─ Start AcV in afwachting van uitslagen; staken indien negatief

─ Indien hoog risico verondersteld (bijv bij negatieve serologie moeder): overweeg 10 dgn preemptieve behandeling

─ Indien keel en/of conjunctiva uitstrijk positief: plasma en liquor pcr en in elk geval 10 dgn behandeling

25

Postnatale blootstelling HSV

• Bij a terme neonaten:

─ Expectatief beleid

─ Educatie over klinische verschijnselen.

─ Indien kliniek: diagnostiek afnemen en in afwachting van uitslagen aciclovir starten

─ Bij zeer intensief contact: • Overweeg afname keel- en conjunctiva uitstrijk 24 uur na contact

26

Resistentie- ontwikkeling tijdens therapie

Pinninti et al Neonatal Herpes Disease following Maternal Antenatal Antiviral

Suppressive Therapy: A Multicenter Case Series J Pediatr 2012

27

Bache et al J Pediatr Infect Dis Soc 2014

Take home messages

• Denk aan perinatale herpesoverdracht

─ 1e 14 dagen vooral SEM of gedissemineerd

─ tot ong 6 wkn: encefalitis

• De juiste virale diagnostiek:

─ Plasma PCR bij verdenking gedissemineerde ziekte

• Aciclovir profylaxe gedurende 6 maanden -> betere neurologische outcome

• Postnatale expositie: keel- en conjunctiva uitstrijk pcr

28

www.umcg.nl

29