EVALUATIE VAN HET PARENTERAAL NUTRITIONEEL BELEID …...Zoals bij elke neonaat heeft orale of...
76
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Universitair Ziekenhuis Gent Academiejaar 2017-2018 Apr. Karel BENOOT Interuniversitaire opleiding Master in de Ziekenhuisfarmacie Begeleider Apr. Joeri De Cloet Promotor Prof. dr. apr. Annemie Somers EVALUATIE VAN HET PARENTERAAL NUTRITIONEEL BELEID OP DE DIENST NEONATALE INTENSIEVE ZORG IN HET UZ GENT
Transcript of EVALUATIE VAN HET PARENTERAAL NUTRITIONEEL BELEID …...Zoals bij elke neonaat heeft orale of...
-
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN
Universitair Ziekenhuis Gent
Academiejaar 2017-2018
Apr. Karel BENOOT
Interuniversitaire opleiding Master in de Ziekenhuisfarmacie
Begeleider
Apr. Joeri De Cloet
Promotor
Prof. dr. apr. Annemie Somers
EVALUATIE VAN HET PARENTERAAL NUTRITIONEEL BELEID OP DE DIENST
NEONATALE INTENSIEVE ZORG IN HET UZ GENT
-
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN
Universitair Ziekenhuis Gent
Academiejaar 2017-2018
Apr. Karel BENOOT
Interuniversitaire opleiding Master in de Ziekenhuisfarmacie
Begeleider
Apr. Joeri De Cloet
Promotor
Prof. dr. apr. Annemie Somers
EVALUATIE VAN HET PARENTERAAL NUTRITIONEEL BELEID OP DE DIENST
NEONATALE INTENSIEVE ZORG IN HET UZ GENT
-
AUTEURSRECHT
“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef ter consultatie beschikbaar te stellen en delen
ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in
het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de
resultaten uit deze masterproef.”
15 mei 2018
Promotor Auteur
Prof. dr. apr. Annemie Somers Apr. Karel Benoot
-
DANKWOORD
Voor het tot stand brengen van deze masterproef zou ik graag enkele personen in het bijzonder willen
bedanken.
Apr. Joeri De Cloet, een oprechte dank voor de fantastische begeleiding in dit boeiend onderwerp. Je was
steeds beschikbaar voor het beantwoorden van mijn vragen, kritisch nalezen van neergepende teksten,
meehelpen met de interpretatie van resultaten…
Voor de statistische ondersteuning bedank ik graag Cel Biostatistiek, met name Dr. Ellen De Schepper.
Daarnaast wens ik ook Dr. Linde Goossens te bedanken voor het actief meehelpen uitwerken van een geschikte
methodologie en het beoordelen van enkele klinische casussen.
Uiteraard gaat een speciale dank uit naar Prof. dr. apr. Annemie Somers. Niet alleen als promotor van deze
masterproef, maar nog meer als stagemeester gedurende de voorbije tweeënhalf jaar. Je was steeds een
luisterend oor en ondernam de nodige acties bij vragen, problemen, suggesties… Ik ben er van overtuigd dat er
geen betere vorming bestaat tot ziekenhuisapotheker dan deze die wij, onder jouw leiding, kregen.
Bedankt voor alles!
Ook wens ik, uit de grond van mijn hart, iedere apotheek medewerker uit het UZ Gent te bedanken voor de
buitengewone samenwerking gedurende mijn stage.
Verder een welgemeende dankjewel aan mijn ouders, familie en vrienden voor de steun en het vertrouwen
gedurende mijn volledige opleiding.
Tot slot richt ik mij tot mijn twee fantastische collega-ZAIO’s, Katleen en Andreas. Jullie maakten van iedere
werkdag een feest. Ik zal de good vibrations in ons ZAIO-lokaal missen!
Opgedragen aan Frances
-
LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN
ALT: alanine transferasen
APase: alkalisch fosfatase
AST: aspartaat transferasen
AZ: aminozuren
BI: betrouwbaarheidsinterval
Ca: calcium
CRBI: katheter-gerelateerde bloedstroominfectie
ELWB: extremely low birth weight baby
ESPGHAN: European Society of Paediatric Gastroenterlogy, Hepatology and Nutrition
GG: geboortegewicht
IQR: interkwartielafstand
IV: intraveneus
K: kalium
KH: koolhydraten
LBW: low birth weight baby
Mg: magnesium
N: stikstof
NA: not applicable
Na: natrium
NEC: necrotiserende enterocolitis
NICU: neonatale intensive care unit
P: fosfor
PICC: peripherally inserted central catheter
PN: parenterale nutritie
SD: standaarddeviatie
-
TG: triglyceriden
TPN: totale parenterale nutritie
UZ: Universitair Ziekenhuis
VLBW: very low birth weight baby
WHO: Wereldgezondheidsorganisatie
ZL: zwangerschapsleeftijd
γ-GT: gamma glutamyl transferase
-
SAMENVATTING
Parenterale toediening van nutriënten is geïndiceerd indien orale of enterale voeding onvoldoende kan
voorzien in de dagelijkse behoeften van de neonaat. Op de NICU van het UZ Gent, een tertiair centrum, wordt PN
toegediend volgens een gestandaardiseerd protocol. Hierbij worden KH, AZ en vetten afzonderlijk toegediend in
een hoeveelheid die afhankelijk is van het GG en de ZL. Een retrospectieve observationele studie werd uitgevoerd
naar drie eindpunten: effectiviteit, veiligheid en conformiteit met de ESPGHAN aanbevelingen.
Er konden 86 neonaten geïncludeerd worden, waarbij de mediane duurtijd van de PN periode 14 dagen
(10-19,3) bedroeg. De meest voorkomende reden voor opstarten van PN was prematuriteit, met name bij 69 %.
De gemiddelde wekelijkse gewichtstoename gedurende PN periode was 41,3 ± 99,4 g (p < 0,001), de gemiddelde
wekelijkse toename van lichaamslengte en hoofdomtrek gedurende de LOS bedroeg respectievelijk 0,78 ± 0,45
cm en 0,59 ± 0,37 cm, beiden met een p-waarde < 0,001. Dit besluit een effectief nutritioneel beleid.
Eén neonaat overleed binnen de studie, waarbij de oorzaak niet gerelateerd was aan PN. Binnen de
ELBW-baby’s (< 1000 g) bedroeg de incidentie van CRBI 21,4 %. Introductie van AIO-(T)PN kan deze incidentie
mogelijks verlagen gezien daardoor het aantal manipulaties bedside sterk afneemt. Afwijkingen in
laboparameters werden het frequentst geregistreerd voor kalium, natrium en bloedglucose. Hyperkaliëmie trad
op in 32,5 % van de bepalingen, waarbij als meest waarschijnlijke oorzaak een te hoge parenterale inname werd
geïdentificeerd. Hyponatriëmie werd voornamelijk geregistreerd bij ELBW-baby’s (19 %), waarvan 63 %
vermoedelijk toe te schrijven was aan concomitante medicatie toediening. Hyperglycemie werd geregistreerd in
46,4 % van de bepalingen bij ELBW-baby’s, wat in overeenstemming is met gegevens uit de literatuur betreffende
neonatale hyperglycemie. (T)PN gerelateerde cholestase trad op bij 3 neonaten. Algemeen kan het beleid als
veilig beschouwd worden, maar is er ruimte voor optimalisatie.
Tot slot werd de dagelijkse parenterale inname van de voornaamste nutriënten gedurende de TPN
periode vergeleken met de ESPGHAN aanbevelingen. Belangrijkste afwijking was de hoeveelheid totale energie,
die bij iedere neonaat gedurende de eerste levensweek te laag was. Mogelijks kan dit voorkomen worden door
de hoeveelheid AZ te verhogen gezien een belangrijk patiënten aandeel, variërend tussen 20 en 100 %, in de
eerste levensweek ondergedoseerd werd. Glucose en vetten werden bij minstens 76 % van de neonaten
gedoseerd conform de aanbevelingen gedurende de eerste levensweek.
Deze resultaten zullen gebruikt worden voor de periodieke herziening van het (T)PN-protocol, waarbij
het ultieme doel het ontwikkelen en introduceren van AIO-(T)PN mengsels is. In tweede tijd kunnen de gegevens
uit deze masterproef gebruikt worden als controlegroep ter beoordeling van het vernieuwd protocol.
-
INHOUDSTAFEL
1. INLEIDING ......................................................................................................................................................................................................................................................... 1
1.1. NEONATALE INTENSIEVE ZORG ............................................................................................................................................................................................ 1
1.2. BELANG NEONATALE NUTRITIE ............................................................................................................................................................................................ 1
1.3. (TOTALE) PARENTERALE NUTRITIE ................................................................................................................................................................................... 2
1.3.1. Algemeen en indicatie ............................................................................................................................................................................................... 2
1.3.2. Samenstelling en behoeften ................................................................................................................................................................................ 3
1.3.3. Complicaties ..................................................................................................................................................................................................................... 8
1.3.4. Standaard all-in-one ................................................................................................................................................................................................. 11
1.3.5. Huidig protocol UZ Gent......................................................................................................................................................................................... 14
2. OBJECTIEVEN ............................................................................................................................................................................................................................................... 16
3. METHODOLOGIE .......................................................................................................................................................................................................................................... 17
3.1. SETTING EN PATIËNTENSELECTIE ..................................................................................................................................................................................... 17
3.2. DATACOLLECTIE ............................................................................................................................................................................................................................. 17
3.2.1. Algemene en biometrische data ...................................................................................................................................................................... 18
3.2.2. Biochemische data ..................................................................................................................................................................................................... 18
3.2.3. Nutritionele data ........................................................................................................................................................................................................ 20
3.3. STATISTISCHE ANALYSE ............................................................................................................................................................................................................21
4. RESULTATEN ................................................................................................................................................................................................................................................22
4.1. DEMOGRAFIE .................................................................................................................................................................................................................................22
4.2. EFFECTIVITEIT................................................................................................................................................................................................................................25
4.2.1. Gewichtsevolutie .........................................................................................................................................................................................................25
4.2.2. Lichaamsgroei ...............................................................................................................................................................................................................25
4.2.3. Evolutie hoofdomtrek ............................................................................................................................................................................................. 26
4.3. VEILIGHEID ..................................................................................................................................................................................................................................... 27
4.3.1. Mortaliteit ........................................................................................................................................................................................................................ 27
4.3.2. Kathetergerelateerde complicaties .............................................................................................................................................................. 27
4.3.3. Biochemische complicaties ................................................................................................................................................................................ 28
4.4. EVALUATIE INNAME NUTRIËNTEN ................................................................................................................................................................................... 31
5. DISCUSSIE ..................................................................................................................................................................................................................................................... 39
5.1. DEMOGRAFISCH .......................................................................................................................................................................................................................... 39
5.2. EFFECTIVITEIT............................................................................................................................................................................................................................... 40
5.3. VEILIGHEID ..................................................................................................................................................................................................................................... 41
-
5.4. CONFORMITEIT MET ESPGHAN AANBEVELINGEN ................................................................................................................................................. 45
5.5. TOEKOMSTPERSPECTIEVEN ................................................................................................................................................................................................. 48
6. BESLUIT .......................................................................................................................................................................................................................................................... 49
7. BRONNENLIJST .......................................................................................................................................................................................................................................... 50
8. BIJLAGEN ......................................................................................................................................................................................................................................................... A
-
1
1. INLEIDING
1.1. NEONATALE INTENSIEVE ZORG
De dienst neonatale intensieve zorg (NICU) is een gespecialiseerde hospitalisatieafdeling waar
specifieke zorgen worden verleend aan neonaten of pasgeborenen. De voornaamste redenen voor een opname
op de NICU zijn, naast respiratoire aandoeningen, een te laag geboortegewicht (GG) en vroegtijdige partus. (1)
Een normale zwangerschapsduur bedraagt 37 tot 42 weken. Indien de neonaat een zwangerschapsleeftijd (ZL)
heeft korter dan 37 weken, wordt deze als prematuur beschouwd. (2)
Naast de ZL kan het GG ook een belangrijke trigger zijn voor opname op de NICU. Een te laag GG is
geassocieerd met belangrijke morbiditeit op latere leeftijd, zoals een verhoogd risico op diabetes, hypertensie
en hartaandoeningen op volwassen leeftijd. (3) Conform de definities opgesteld door de
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) kunnen neonaten met een laag GG onderverdeeld worden in drie
verschillende klassen: low birth weight (LBW) (1500-2500 g), very low birth weight (VLBW) (1000-1500 g) en
extremely low birth weight (ELBW) (< 1000 g) baby’s. (4)
De NICU van het Universitair Ziekenhuis (UZ) Gent telt 39 erkende bedden en is daarmee de tweede
grootste in België. Vaak wordt als doorverwijsgrens een ZL van 34 weken gehanteerd. Indien een prematuur
vroeger dan deze cut-off geboren wordt, dan zal de gespecialiseerde behandeling steeds in een tertiair centrum
zoals het UZ Gent gebeuren.
1.2. BELANG NEONATALE NUTRITIE
Nutritie vormt de hoeksteen van de behandeling van kritisch zieke neonaten. Net zoals volwassenen
vereist het lichaam van een neonaat voedingsstoffen voor de homeostase van de lichaamsweefsels.
Daarbovenop zijn macro- en micronutriënten in deze levensfase essentieel om lichaamsgroei te kunnen
bevorderen. De lichaamsgroei volgt een tweedelig model met een eerste snelle groeifase gedurende de peuter-
en kleutertijd (nul tot twee jaar) en een tweede groeispurt rond de puberteit. Bepaalde organen kunnen slechts
groeien en differentiëren gedurende een afgebakende periode. Dit geldt in het bijzonder voor de hersenen,
dewelke hun grootste groei kennen in het derde trimester van de zwangerschap en gedurende de eerste twee
levensjaren. (5)
Bij malnutritie in deze kritische periode zal niet alleen de lichaamsgroei vertragen, maar kan tevens een
neurologisch deficiet ontstaan gezien de kritische groei- en ontwikkelingsfase in het gedrang komt. (6) Lucas et
al. toonde dit in 1998 aan met een prospectieve gerandomiseerde studie waarbij adequate nutritie van
-
2
prematuren gepaard gaat met een lagere incidentie van cerebrale parese en hogere IQ scores op een leeftijd van
7 jaar. (7)
Neonaten, en laag geboortegewicht baby’s in het bijzonder, zijn uiterst gevoelig voor de gevolgen van
ondervoeding gezien ze beschikken over gelimiteerde energiereserves. De totale caloriereserve van een VLBW-
baby met een GG van 1 kg bedraagt slechts 450 kcal/kg, waarvan amper 110 kcal/kg niet-proteïnereserve is. Een
a terme neonaat met als GG 3,5 kg beschikt over een totale caloriereserve van 1980 kcal/kg waarvan 1580 kcal/kg
niet-proteïnereserve bedraagt. Dit verschil is voornamelijk te wijten een groter vetpercentage bij a terme
neonaten (16 % versus 1 %). Het gevolg van deze beperkte energiereserves is dat een VLBW-baby en een a terme
neonaat respectievelijk amper vier en 12 dagen kunnen overleven indien geen adequate nutriënteninname
verzekerd wordt. (8) De focus van de behandeling mag bijgevolg niet alleen liggen op aanpakken van de
medische aandoening (zoals circulatoire of respiratoire problemen), maar moet zich tevens richten op een
optimale nutritionele ondersteuning. (9)
1.3. (TOTALE) PARENTERALE NUTRITIE
1.3.1. ALGEMEEN EN INDICATIE
Parenterale nutritie (PN) is een voedingswijze waarbij de voedingsstoffen als elementaire bouwstenen
intraveneus (IV) toegediend worden via een perifere of een centrale katheter. Indien er geen oraal of enteraal
aandeel is, wordt dit als totale parenterale nutritie (TPN) gedefinieerd. (10)
Zoals bij elke neonaat heeft orale of enterale voeding de voorkeur. De belangrijkste reden hiervoor is,
naast de potentiële risico’s bij PN (zie 1.3.3 complicaties), dat er bij langdurig niet-enteraal voeden atrofie kan
optreden van de mucosa en verkorting van de darmvilli. (5, 11) Bij kritisch zieke neonaten kan dit omwille van
diverse redenen niet of onvoldoende mogelijk zijn. (12) De voornaamste indicaties voor opstarten van (T)PN bij
neonaten zijn de volgende:
Prematuren die (nog) geen enterale voeding tolereren
Congenitale gastro-intestinale afwijkingen
Post-chirurgisch (voornamelijk majeure intestinale chirurgie)
Intractable diarrhea (ID)
necrotiserende enterocolitis (NEC)
Prematuren vormen de grootste groep aangezien het vaak onmogelijk is om voldoende enterale inname
van nutriënten te realiseren. Congenitale gastro-intestinale afwijkingen zijn aangeboren defecten in het gastro-
intestinaal stelsel. Een typisch voorbeeld is slokdarmatresie waarbij er geen verbinding is tussen de mondholte
-
3
en de maag. In dergelijke situaties kan PN een tijdelijke oplossing zijn. Bij deze afwijkingen is er steeds nood aan
chirurgische correctie. Post-chirurgisch zal de nutritionele ondersteuning nog enkele dagen parenteraal
gebeuren.
Necrotiserende enterocolitis is tevens een aandoening van het gastro-intestinaal kanaal die gekenmerkt
wordt door inflammatie en necrose. De incidentie op NICU bedraagt 1 tot 5% en is sterk geassocieerd met de ZL
en het geboortegewicht. (13, 14) Bij NEC is enterale voeding een absolute contra-indicatie gezien het risico op
perforaties in het gastro-intestinaal kanaal met levensbedreigende systemische infecties tot gevolg.
Intractable diarrhea is een vorm van persisterende diarree (> 2 weken) met negatieve culturen van de
stoelgang. Belangrijke oorzaken kunnen voorafgaande infectie, disaccharidase deficiëntie en voedingsallergieën
zijn. (15) ID wordt gekenmerkt door onvoldoende of geen absorptie van nutriënten na enterale toediening.
Parenterale ondersteuning is bijgevolg essentieel bij deze subpopulaties.
1.3.2. SAMENSTELLING EN BEHOEFTEN
“Guidelines on Paediatric Parenteral Nutrition”, opgesteld door de European Society of Paediatric
Gastroenterlogy, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), is de belangrijkste richtlijn betreffende nutritionele
behoeften en PN bij neonaten. (5) De aanbevelingen die hieronder volgen zijn vaak gebaseerd op extrapolatie
van gegevens bij kinderen en volwassenen, en expertopinie gezien de complexiteit en het ontbreken van
gecontroleerde gerandomiseerde studies bij kritisch zieke pasgeborenen.
De totale hoeveelheid energie die dagelijks nodig is, is de resultante van vier componenten. Ten eerste
is er de energie vereist voor de basale metabole toestand. Dit is de energie die verbruikt wordt voor het
onderhouden van vitale processen (zoals ademhaling, hartpompfunctie) in volledige rust. Ten tweede is er een
aandeel dat dieet geïnduceerde thermogenese wordt genoemd. Dit is de energie die nodig is om voedingsstoffen
te verteren en absorberen en bedraagt ongeveer 10 % van de totale energiebehoefte. Vervolgens is er de energie
nodig voor het beoefenen van fysieke activiteiten en bewegingen. Tot slot is er de energie die nodig is voor de
groei (zie 1.2. Belang neonatale nutritie). (5)
Algemene consensus is dat parenteraal gevoede neonaten 90 – 100 kcal/kg/dag vereisen. Indien de
neonaat prematuur (ZL < 37 weken) is, dient meer energie aangevoerd te worden (110 – 120 kcal/kg/dag) om een
adequate groei en ontwikkeling te verzekeren. Tabel 1.1 geeft een overzicht van de aanbevolen dagelijkse
hoeveelheid van de verschillende macronutriënten. Deze worden in volgende paragrafen uitgebreid besproken.
-
4
Tabel 1.1: Parenterale dagelijkse behoeften van macronutriënten per kilogram lichaamsgewicht volgens de
ESPGHAN guidelines. (5)
prematuur (ZL < 37 weken) a term (ZL 37 weken)
Totaal energie (kcal/kg/dag) 110 – 120 90 – 100
Glucose (g/kg/dag) Max 12,0 Max 18,0
Vetten (g/kg/dag) Max 4,0 Max 3,0
Aminozuren (g/kg/dag) 1,5 – 4,0 1,5 – 3,0
1.3.2.1. Koolhydraten
Koolhydraten (KH) zijn de belangrijkste voedingsbron voor energie. Ze leveren 40 tot 60 % van de totale
energiebehoefte. In parenterale voeding wordt uitsluitend glucose gebruikt als koolhydraatbron. Daarenboven
is glucose voor enkele weefsels, waaronder de hersenen, een obligatoire energiebron. De calorische inhoud van
glucose bedraagt 4 kcal/g.
Voor prematuren wordt maximaal 12 g/kg/dag aanbevolen. Voldragen neonaten kunnen tot 18 g/kg/dag
verdragen. Indien een overmaat aan glucose wordt toegediend, kan dit niet langer geoxideerd worden als
energiebron of opgeslagen worden onder de vorm van glycogeen, maar zal lipogenese optreden met
vetopstapeling tot gevolg. Tevens kan de leverfunctie in het gedrang komen doordat een overmaat aan glucose
steatose kan induceren. (5)
1.3.2.2. Vetten
Om de ongewenste effecten van een overmaat glucose (zie 1.2.3.1 Koolhydraten) te beperken, wordt als
tweede energiebron vetten of lipiden toegediend. Deze heeft als voordeel dat het een geconcentreerde bron van
energie (9 tot 10 kcal/g) is met een lage osmotische lading. De combinatie van KH en vetten levert de niet-
proteïne calorieën aan, dewelke gebruikt worden als energiebron. De proteïne-calorieën worden, op theoretische
basis, enkel gebruikt voor weefselaanmaak. Maximale oxidatie van vetten als energiebron treedt op als de
vetfractie 40 % (en de koolhydraatfractie 60 %) uitmaakt van de niet-proteïne calorieën. (5, 16) Naast hun hoge
energetische densiteit, levert de vetfase tevens essentiële vetzuren zoals linolzuur en -linoleenzuur aan. In
1984 toonden Cooke et al. aan dat een vetvrij TPN-beleid bij stabiele prematuren (ZL < 34 weken) leidt tot
essentiële vetzuur deficiëntie. (17) De lipidenemulsies die in Europa commercieel beschikbaar zijn voor TPN
bevatten allen deze essentiële vetzuren. Deficiëntie kan reeds voorkomen worden door dagelijks 0,5 tot 1 g/kg
lipiden toe te dienen. (18)
-
5
Een neonaat kan dagelijks maximaal 3 – 4 g lipiden per kg lichaamsgewicht verdragen. De tolerantie
hangt tevens sterk af van de infusiesnelheid. Indien het mogelijk is, wordt daarom (T)PN best continu over 24
uur toegediend. (5)
Wat betreft het startmoment voor parenterale lipidentoediening, heerst er controverse. Enerzijds bewijst
een studie van Sosenko et al. uit 1993 dat vroege introductie van vetten het risico op mortaliteit doet toenemen
bij ELBW-baby’s. Anderzijds zijn er studies, zoals deze van Gilbertson et al. uit 1991, die aantonen dat lipiden (aan
maximaal 3,6g/kg/dag) vanaf de eerste levensdag bij ELBW-baby’s (< 800 g) goed verdragen wordt. (19, 20) Een
recentere studie uit 2013 van Vlaardingerbroek et al. bewijst dat het introduceren van vetten aan 2 tot 3 g/kg
(samen met AZ) op dag 1 gepaard gaat met een hogere stikstofbalans (zie 1.3.2.3. Aminozuren), wat het
anabolisme bevordert. (21) Als consensus wordt in de ESPGHAN richtlijn geadviseerd om zo snel mogelijk
lipidentoediening te starten, ten laatste op dag drie.
1.3.2.3. Aminozuren
Aminozuren (AZ) zijn de bouwstenen van proteïnen, dewelke de meest belangrijke structurele component
is van alle lichaamscellen. De energie die zij bezitten wordt de proteïne-calorie genoemd. Indien een adequate
hoeveelheid niet-proteïne calorie (onder de vorm van glucose en lipiden) wordt toegediend, kan de
aminozurenfractie aangewend worden voor anabole processen.
De AZ kunnen onderverdeeld worden in essentiële-, semi-essentiële- en niet-essentiële AZ. De essentiële
AZ kunnen onmogelijk door het menselijk lichaam gesynthetiseerd worden. Hiervoor is de mens afhankelijk van
de aanvoer via de voeding. De niet-essentiële AZ kunnen zonder probleem aangemaakt worden uit talrijke
andere precursoren in het lichaam. Tot slot zijn er de semi-essentiële AZ, ook wel conditioneel essentiële AZ
genoemd, deze kunnen gesynthetiseerd worden uit andere AZ, maar de synthese is gelimiteerd. Bij prematuren
zijn deze semi-essentiële AZ (met name arginine, cysteïne, glycine, proline en tyrosine) van cruciaal belang,
gezien zij vaak nog niet beschikken over de nodige synthese-enzymen. (5)
De samenstelling van diverse AZ mengsels is gebaseerd op de aminozurensequentie van proteïnen aanwezig
in moedermelk (Vaminolact®) of navelstrengbloed (Primene®).
Er is een belangrijk verschil in aminozurenbehoefte indien de neonaat enteraal dan wel parenteraal wordt
gevoed. De behoeften bij een enteraal gevoede neonaat liggen hoger omwille van het verbruik van AZ door de
enterocyten van het gastro-intestinaal stelsel. Echter, voor sommige AZ is de behoefte groter indien TPN wordt
toegediend. Dit geldt voor AZ die bij enterale voeding worden gesynthetiseerd in de darm uit andere AZ. Een
-
6
voorbeeld is fenylalanine dat in de darm wordt omgezet tot tyrosine. Bij parenterale voeding gebeurt deze
omzetting niet, en dient er bijgevolg een grotere hoeveelheid tyrosine toegediend te worden.
De hoeveelheid stikstof (N) is een maat voor het proteïnegehalte. Eén gram N komt overeen met gemiddeld
6,25 g proteïnen. (22) De stikstofbalans is het verschil tussen stikstof input en stikstof output. Een positieve
stikstofbalans is absoluut vereist om groei te kunnen bewerkstelligen.
Voor prematuren wordt aangeraden AZ te starten op dag één, waarbij minimaal 1,5 g/kg/dag vereist is om
een negatieve stikstofbalans te vermijden en maximaal 4 g/kg/dag verdragen wordt. Bij a terme neonaten ligt
de maximaal tolereerbare hoeveelheid op 3 g/kg/dag. (5)
1.3.2.4. Vocht, elektrolyten en mineralen
Water maakt, ongeacht de leeftijd, het grootste deel van het lichaamsgewicht uit. Het totaal
lichaamswater kan opgesplitst worden in het intracellulair en extracellulair compartiment. In het intracellulair
compartiment is kalium het belangrijkste kation, terwijl dit natrium is voor het extracellulair compartiment.
Water is een essentiële carrier voor diverse nutriënten en metabolieten. Onmiddellijk na de geboorte treden
veranderingen op in de watercompartimenten. Dit verloopt in drie fase.
Gedurende de eerste fase, de zogenaamde transitiefase, die onmiddellijk begint vanaf de geboorte,
treedt er ongeveer 10 % verlies in lichaamsgewicht op. Dit is onder andere te wijten aan perspiratio insensibilis,
verdamping doorheen de immature huid, en het op gang komen van de diurese. (23) Gedurende deze fase kan
het aanbevolen volume vocht variëren tussen 60 en 180 ml/kg/dag, afhankelijk van de postpartum leeftijd, de
ZL en het GG. De tweede fase, ook intermediaire fase genoemd, wordt gekenmerkt door minder vochtverlies. Dit
komt enerzijds door verhoorning van de epidermis waardoor minder verdamping via de huid mogelijk wordt.
Anderzijds zal de diurese verminderen. Tijdens deze fase wordt een totaal vochtvolume van 140 tot 180
ml/kg/dag aangeraden, afhankelijk van het GG en de ZL. Tot slot is er de derde fase waarbij stabiele groei bereikt
wordt met een netto waterwinst. Een totaal vochtvolume van 140 tot 160 ml/kg/dag is aanbevolen gedurende
deze fase. Uiteraard kan van deze aanbevelingen afgeweken worden om te voldoen aan de individuele noden
van de neonaat. Deze noden kunnen afhankelijk zijn van de klinische toestand en onderliggende pathofysiologie.
De belangrijkste elektrolyten en mineralen zijn kalium, natrium, chloor, calcium, fosfor en magnesium.
Elk van deze elektrolyten heeft een brede waaier aan functies. Kalium is nauw betrokken bij de regulatie van het
hartritme. Natrium en chloor hebben als voornaamste functie de homeostase van de vochtbalans. Calcium speelt
een rol in de coagulatiecascade, hartspiercontractie en prikkelgevoeligheid van de motorische spieren. Fosfor,
-
7
vormt samen met calcium, een essentieel element in de botaanmaak. Tot slot is magnesium onontbeerlijk voor
neuromusculaire functies. (5) De aanbevolen behoeften worden voorgesteld in tabel 1.2.
Tabel 1.2: Parenterale dagelijkse behoeften van elektrolyten en mineralen per kilogram lichaamsgewicht volgens
de ESPGHAN guidelines. (5)
Aanbevolen behoefte
1e levensweek Vanaf dag 8
Natrium (meq/kg/dag) < 3,0 3,0 – 5,0
Kalium (meq/kg/dag) < 2,0 2,0 – 5,0
Calcium (meq/kg/dag) > 1,6
Fosfor (mg/kg/dag) > 14,0
Calcium/fosfor ratio (mmol/mmol/dag) 1,3 – 1,7
Magnesium (meq/kg/dag) > 0,4
1.3.2.5. Vitaminen en spoorelementen
Vitaminen zijn organische verbindingen die belangrijke regulerende functies hebben bij tal van
biochemische processen. Ze leveren op zich geen energie en fungeren niet als bouwsteen. De vitaminen worden
onderverdeeld in wateroplosbare en vetoplosbare vitaminen. De wateroplosbare vitaminen, met uitzondering
van cyanocobolamine en L-ascorbinezuur, worden niet opgeslagen in het lichaam waardoor de dagelijkse
behoefte volledig gedekt dient te worden door nutritionele inname. Neonaten hebben een beperkte voorraad
aan vetoplosbare vitaminen. Dit is te wijten aan het gelimiteerd transport doorheen de placenta. Daarom is het
aanbevolen om vanaf de eerste levensdag te starten met vitaminen suppletie. Bijlage 1 toont de aanbevolen
dagelijkse parenterale hoeveelheid van ieder vitamine.
Daarnaast is er nog een reeks van stoffen waarvoor de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid lager ligt: de
spoorelementen of oligo-elementen. Deze zijn betrokken in diverse metabole pathways zoals enzymatische
activiteiten en mediatoren in immunologische reacties. Het gaat om chroom, koper, jood, mangaan, molybdeen,
selenium, zink, ijzer en fluor. De aanbevelingen worden tevens weergegeven in bijlage 1.
-
8
1.3.3. COMPLICATIES
Het parenteraal toedienen van voedingsstoffen heeft ook risico’s en brengt mogelijks complicaties met
zich mee. Deze kunnen zich situeren op volgende niveaus: katheterproblemen, biochemische en metabole
problemen en fysicochemische instabiliteiten.
1.3.3.1. Katheter
De katheter vormt, hetzij via venen hetzij via slagaders, een toegang tot de systemische circulatie
waarlangs de PN kan toegediend worden. Figuur 1.1 toont de belangrijkste insertieplaatsen voor katheters. Twee
typische soorten katheters zijn de umbilicale veneuze en umbilicale arteriële katheter, waarbij de toegang tot
de circulatie bekomen wordt via de bloedvaten die de navelstreng bevloeiden. Anderzijds wordt op de NICU vaak
gebruik gemaakt van een peripherally inserted central catheter (PICC), waarbij perifeer een fijne katheter wordt
opgeschoven tot in de centrale bloedvaten. Deze PICC kan via verschillende perifere venen geplaatst worden,
bijvoorbeeld in de arm maar ook via venen in de benen, nek of hoofd. (24)
Figuur 1.1: Belangrijkste insertieplaatsen voor IV katheter bij neonaten (25)
Op dit niveau kunnen zich verscheidene problemen manifesteren. Ten eerste wordt de fysiologische
huidbarrière doorbroken waardoor een toegangspoort ontstaat waarlangs micro-organismen de bloedbaan
kunnen binnen treden. Op deze manier kan een katheter-gerelateerde bloedstroominfectie (CRBI) ontstaan.
Anderzijds kan de PN op zich ook gecontamineerd zijn met micro-organismen. Daarom is het van essentieel
belang dat de productie (industrieel of in de apotheek) onder steriele of aseptische omstandigheden gebeurt.
Een tweede problemen dat zich kan voordoen ter hoogte van de katheter is een occlusie, waarbij de doorgang
volledig geblokkeerd wordt. Dit kan te wijten zijn aan klontervorming van bloed, externe compressie van de
katheter of neerslag van geneesmiddelen en nutritionele bestanddelen. (5) Bij deze laatste oorzaak speelt de
ziekenhuisapotheker een essentiële rol om adviezen te geven betreffende onderlinge verenigbaarheden tussen
-
9
geneesmiddelen en PN. Ten derde kunnen centraal-veneuze tromboses of longembolen optreden. Dit zijn
potentieel fatale complicaties waarop ten allen tijde de aandacht moet gevestigd worden en preventieve
handelingen moeten gebeuren zoals profylactisch laag moleculair gewicht heparines toedienen bij neonaten die
langdurig parenteraal gevoed worden en at risk zijn voor het ontwikkelen van een trombus of embool. (5) Tot
slot bestaat er een risico op accidentele verwijdering van de katheter. Om dit te vermijden moeten enerzijds de
zorgverleners opgeleid zijn om katheters correct te manipuleren, en anderzijds moet de katheter altijd gefixeerd
worden op een manier waarbij er nog steeds visuele beoordeling mogelijk is van de insteekplaats. (26) Het
gebruik van heldere richtlijnen betreffende het plaatsen en goed gebruik van centraal veneuze katheters en
intensieve training van verplegend personeel inzake manipulaties van de katheter resulteren in significant
minder CRBI. (27)
1.3.3.2. Biochemisch en metabool
Een tekort of overvloed aan nutriënten kan leiden tot een brede waaier van metabole stoornissen zoals
hyper- of hypoglycemie, hyper- of hypokaliëmie, hyper- of hyponatriëmie... (5) Daarnaast kunnen een aantal
specifieke intoleranties optreden. Het parenteraal toedienen van lipiden kan aanleiding geven tot
hypertriglyceridemie en/of hyperglycemie. Lipiden kunnen namelijk de insuline gevoeligheid verlagen en
gluconeogenese stimuleren, beiden resulterend in hyperglycemie. Het opvolgen van de glycemie en
triglyceridemie is bijgevolg essentieel bij parenteraal gevoede neonaten. (5, 28)
De lever is een essentieel orgaan voor het metabolisme van glucose en lipiden. Het is dan ook niet
verwonderlijk dat IV-toediening van deze substanties kan leiden tot hepatobiliaire problemen. De belangrijkste
zijn steatose, cholestase en cholelithiasen. Deze heterogene groep van aandoeningen wordt parenterale nutritie
geassocieerde leveraandoeningen (PNALD) genoemd. De prevalentie van PNALD is sterk variërend en de etiologie
multifactorieel. Steatose, in de volksmond leververvetting genoemd, is een aandoening waarbij overmatige
accumulatie van triglyceriden in de hepatocyten optreedt. Steatose kan leiden tot fibrose en cirrhose. Een
belangrijk symptoom is hepatomegalie die gepaard gaat met transiënte stijging van de aminotransferasen,
aspartaat transferase (AST) en alanine transferase (ALT), in het serum. Steatose ten gevolge van PN is mogelijk
door een overdadige toediening van calorieën. Bij reductie van de calorische inhoud, blijkt de infiltratie van
triglyceriden in hepatocyten reversibel te zijn. (29) Het optreden van steatose bij parenteraal gevoede neonaten
is eerder zeldzaam. (30)
Bij cholestase treedt er een verminderde afvloei van de gal, doorheen de galwegen naar het duodenum,
op. De oorzaken kunnen zowel obstructies in de galwegen zijn, als een verminderde productie in de hepatocyten.
Deze complicatie wordt frequenter gerapporteerd dan steatose, hoewel de frequentie sterk verschillend is in
-
10
diverse studies. Cholestase wordt gekenmerkt door een verhoging in het geconjugeerd bilirubine, wat reeds kan
optreden gedurende de eerste 2 weken PN. Een belangrijke trigger voor cholestase is het ontbreken van enterale
voeding. Door het gebrek aan enterale intake treedt een verminderde productie van intestinale hormonen op,
alsook vermindert de galproductie met cholestase tot gevolg. (30) Dit benadrukt nogmaals het belang van
vroege introductie van (kleine hoeveelheden) enterale voeding, naast de PN.
Cholelithiasen of galstenen kunnen bij langdurige PN ontstaan ten gevolge van een veranderende
samenstelling van het galsap. Deze complicatie werd reeds in 1987 beschreven door Matos et al., maar is eerder
zeldzaam bij neonaten. (31-33)
1.3.3.3. Fysicochemisch
Bij PN worden meer dan 50 chemische componenten gecombineerd waardoor de stabiliteit zeer snel
kan verstoord worden door de fysicochemische eigenschappen van de afzonderlijke stoffen. De instabiliteit kan
aanleiding geven tot neerslag, dewelke helaas visueel niet zichtbaar is bij all-in-one PN, chemische omzettingen
en afbraakreacties van nutriënten (zoals de oxidatie van vitamine C ten gevolge van omgevingslicht). Het zorgt
dus niet alleen voor een risico op katheterverstopping en embolen, maar er is tevens een risico op verlies aan
nutritionele waarden. Hieronder worden ter illustratie drie klinisch relevante voorbeelden van fysicochemische
uitdagingen bij PN weergegeven.
Ternaire mengsels (ie. KH, AZ en vetten in één systeem) zijn van nature thermodynamisch instabiele
emulsies waardoor er een groot risico is op lipidendestabilisatie. Een dergelijk mengsel kan enkel blijven bestaan
indien er een emulgator aanwezig is om een fijne emulsie van de vetfase in de waterfase te bekomen. De
factoren die algemeen bijdragen tot destabilisatie van dit instabiel evenwicht zijn temperatuur, de
verdunningsgraad van de emulgator, de pH en de elektrolytenconcentratie. Een hoge concentratie aan
tweewaardige ionen (zoals Ca2+ en Mg2+) kan de lading van de emulgator neutraliseren waardoor er fase-
afscheiding optreedt. Neonaten hebben een hogere nood aan deze elektrolyten dan volwassenen, wat de
uitdaging voor een stabiel ternair mengsels vergroot. (34)
Calcium en fosfaat zijn beide essentiële mineralen voor de botaanmaak bij de groeiende neonaat.
Prematuren hebben een extreem hoge behoefte aan beide mineralen. Helaas is dit één van de meest instabiele
combinaties in PN die kan leiden tot een onoplosbare calciumfosfaat neerslag. De oplosbaarheid van calcium en
fosfaat is een complex evenwicht dat wordt beïnvloed door volgende factoren: de concentratie van beide
mineralen, tijd, temperatuur, pH, concentratie aminozuren en gebruikte zoutvorm. Het gebruik van organische
vormen, zoals calciumgluconaat en glycerofosfaat (Glycophos®), zorgt voor minder complexvorming dan met
anorganische zoals calciumchloride (Calciclo Sterop®) en kaliumfosfaat (Kaliphos Sterop®). (22)
-
11
De poly-onverzadigde vetzuren uit de lipidenmengsels zijn uitermate gevoelig aan peroxidatiereacties
ten gevolge aan blootstelling aan licht. Gezien premature neonaten vaak behandeld worden met fototherapie
omwille van hyperbillirubinemie, is er een groot risico dat door deze chemische reacties toxische stoffen zoals
hydroperoxiden en zuurstofradicalen gevormd worden die tot celschade en oxidatieve stress leiden. Dit kan op
zijn beurt een belangrijke rol spelen in de pathogenese van verschillende premature aandoeningen, zoals
bronchopulmonaire dysplasie. Het gebruik van lichtafschermende leidingen kan deze instabiliteit grotendeels
voorkomen. (5, 35)
1.3.4. STANDAARD ALL-IN-ONE
Een standaard all-in-one (AIO)-(T)PN mengsel bevat alle macro- en micronutriënten in één systeem
(zak) in een bepaalde verhouding zodat dit kan aangewend worden voor alle neonaten van een bepaalde
gewichtsklasse of ZL. Daarnaast bestaan er ook standaard binaire (T)PN mengsels, waarbij glucose en AZ
gecombineerd zitten in één systeem, hierbij worden vetten afzonderlijk toegediend. Beide systemen worden,
naast het afzonderlijk toedienen van glucose, AZ en vetten, visueel voorgesteld in figuur 1.2.
Figuur 1.2: visuele voorstelling van de mogelijke toedieningsvormen in een gestandaardiseerd (T)PN
beleid (36)
Traditioneel gezien werd een geïndividualiseerd (T)PN beleid bij neonaten als de gouden standaard
beschouwd. Hierbij worden de nutriënten elk afzonderlijk voorgeschreven in een hoeveelheid die varieert en
afhankelijk is van de nutritionele, fysiologische en biochemische status van de neonaat. (37) In een
geïndividualiseerd beleid kunnen bijgevolg sterk verschillende individuele (T)PN mengsels voorgeschreven
worden. Deze kunnen onmogelijk industrieel bereid worden, en zijn daardoor een grote werk- en financiële last
voor de productie-eenheid in de ziekenhuisapotheek. (38) Echter, diverse studies hebben reeds aangetoond dat
een beleid met individuele (T)PN-mengsels een verhoogd risico heeft op productie - en voorschrijffouten. (39)
-
12
Daarenboven is het niet mogelijk om eender welke hoeveelheid van nutriënten te combineren gezien
fysicochemische stabiliteit moet verzekerd zijn (zie 1.3.3.3 fysicochemisch).
Een “gestandaardiseerd (T)PN-beleid” is een vlag die vele ladingen dekt. Strikt gezien is dit een beleid
waarbij standaard AIO-(T)PN mengsels worden gebruikt voor alle patiënten die tot eenzelfde subcategorie,
bijvoorbeeld op basis van GG of ZL, behoren. In de literatuur wordt het begrip gestandaardiseerd beleid vaak
misleidend gebruikt, bijvoorbeeld in een setting waarbij gestandaardiseerde voorschriften gebruikt worden om
individuele (T)PN voor te schrijven. Daarnaast kan een gestandaardiseerd beleid ook bestaan uit binaire
mengsels of het afzonderlijk toedienen van glucose, AZ en vetten, maar volgens vaste verhoudingen. Verder in
deze masterproef wordt de eerste definitie gehanteerd.
Er zijn diverse studies uitgevoerd waarin geïndividualiseerde (T)PN vergeleken wordt met
gestandaardiseerde (T)PN (i.e. een standaard samenstelling voor een bepaalde subcategorie, al dan niet AIO).
Helaas betreft het meestal niet-gerandomiseerde cohortstudies waarbij de resultaten niet uniform zijn. Zo
toonde de studie van Dice et al. uit 1981 aan dat er significant minder gewichtstoename is bij neonaten die
gestandaardiseerde TPN (2 binaire oplossingen met verschillende glucoseconcentratie, vetten afzonderlijk)
toegediend kregen versus een geïndividualiseerd beleid met individuele (T)PN afgestemd aan hun noden en
behoeften. Gelijkaardige bevindingen werden aangetoond door Smolkin et al. in 2010. In deze vergelijkende
studie werden neonaten die een individuele (T)PN toegediend kregen, vergeleken met standaard (T)PN (keuze
uit 5 binaire mengsels met verschillende glucose en AZ-concentratie, vetten afzonderlijk). De groep die
behandeld werd volgens het individueel beleid, groeiden significant beter, vereisten minder
elektrolytencorrecties, ondervonden minder biochemische afwijkingen en kregen gedurende een kortere periode
exclusief TPN. De studie bevestigde wel de hogere kostprijs voor individuele (T)PN mengsels. (40) De resultaten
inzake afwijkende biochemie werden weerlegd door Yeung et al. in 2003. In deze studie werd geen significant
verschil gezien in afwijkende biochemische parameters gedurende de eerste levensweek bij neonaten met een
ZL < 33 weken tussen de groep die individuele (T)PN-mengsels toegediend kregen versus het gebruik van een
standaard (T)PN (2 binaire mengsels, vetten afzonderlijk). (41)
In 2010 werd door Iacobelli et al. een studie uitgevoerd waarbij de interventiegroep een standaard AIO-
(T)PN mengsels toegediend kreeg. Er werden 7 ternaire mengsels gebruikt, voor iedere dag van de eerste
levensweek een licht gewijzigde samenstelling. Na 7 dagen bleek deze interventiegroep significant minder
gewichtsverlies (4,2 % ten opzichte van GG) te ondervinden in vergelijking met de groep die een
geïndividualiseerde (T)PN toegediend kregen (7,7 % ten opzichte van GG). (42) Op basis van deze gegevens, en
-
13
de voordelen qua werklast en stabiliteit, wordt het gebruik van een gestandaardiseerd (T)PN-beleid meer en
meer gezien als de standard of care. (37)
De ultieme stap in standaardisatie is het introduceren van AIO-(T)PN mengsels. Dergelijke AIO
formulaties zijn veilig en effectief bevonden voor de volwassen populatie, en zijn wijdverspreid commercieel
beschikbaar. (43, 44) Naar analogie met de commercieel beschikbare AIO-TPN mengsels voor volwassen
patiënten, is er groeiende interesse in AIO formulaties waarvan de samenstelling afgestemd is op de behoeften
voor de neonatale populatie. In 2017 toonde Evering et al. in een retrospectieve studie aan dat er significant
minder gewichtsverlies optreedt de eerste levensdagen indien gebruik werd gemaakt van een standaard AIO-
(T)PN ten opzichte van een “a la carte” of geïndividualiseerde (T)PN. Daarnaast blijkt ook dat de neonaten die
standaard AIO (T)PN toegediend kregen, significant sneller groeiden dan deze die een individueel nutritioneel
beleid volgden. Er dient opgemerkt te worden dat de AIO-formulaties uit deze studie niet commercieel
beschikbaar zijn. (45)
De meeste voordelen situeren zich op het praktisch toedienen. Ten eerste is het eenvoudiger om slechts
één leiding aan te koppelen aan de IV katheter waardoor er belangrijke verpleegtijd beschikbaar komt, wat
tevens kostenbesparend werkt. Tevens worden kosten bespaard op een lager verbruik aan medisch materiaal
zoals connectiestukken, spuiten… (46) Ten tweede zou het risico op CRBI lager zijn, gezien er minder manipulaties
aan het bed van de neonaat dienen te gebeuren. Deze voordelen werden aangetoond in de volwassen populatie,
maar data bij neonaten ontbreekt. De reden is de beperkte beschikbaarheid van commerciële AIO (T)PN formules
voor deze populatie.
Recent is er een AIO-formulatie commercieel beschikbaar gesteld voor pediatrische en neonatale
populatie, namelijk Numeta® van de firma Baxter. Deze is beschikbaar in glucose 13 %, 16 % of 19 %, gecombineerd
met een AZ-oplossing (Primene®) met elektrolyten en een vetfase (Clinoleic®) die van elkaar gescheiden zijn
door middel van lasnaden. De shelf-life van deze tricompartimentele zak bedraagt 18 maanden. Na mengen van
de drie componenten garandeert de firma 48 uur stabiliteit bij 30 °C. Rigo et al. toonde in een fase III studie aan
dat deze formulatie veilig is en praktisch kan aangewend worden bij neonaten. Toch kan een belangrijke
bedenking gemaakt worden over de term “standaard” AIO gezien voor 37 % van de patiënten extra toevoegingen
dienen te gebeuren aan de zak (exclusief de standaard toevoeging van spoorelementen en vitaminen). (37, 47)
-
14
1.3.5. HUIDIG PROTOCOL UZ GENT
Het huidig (T)PN-protocol dateert oorspronkelijk van 1985 en kent reeds 4 herziene versies. De laatste
herziening gebeurde in 2013, waarbij reeds het introduceren van all-in-one TPN (zie 1.3.4) kort werd aangehaald
als doelstelling. Dit protocol valt te beschouwen als een semi-gestandaardiseerd beleid waarbij er gebruik wordt
gemaakt van drie afzonderlijke oplossingen (zie verder). Afhankelijk van de postnatale leeftijd en de ZL, wordt
een aanbeveling gedaan over het toe te dienen volume en de verhouding van deze oplossingen en mengsels. Op
die manier wordt getracht een zo gestandaardiseerd mogelijk (T)PN-beleid te realiseren, waarbij toch kleine
afwijkingen (bijvoorbeeld in glucoseconcentratie) mogelijk zijn.
Oplossing A is een glucose-mengsel die magnesium en calcium bevat. Deze oplossing wordt industrieel
bereid door de firma B. Braun waarbij verschillende concentraties aan glucose mogelijk zijn. De standaard A
oplossing bevat 12,0 g glucose per 100 mL oplossing. Voor hypoglycemie of glucose-intolerantie zijn
respectievelijk hogere en lagere concentraties beschikbaar, namelijk 6 %, 9 %, 15 % en 20 % glucose. Uitzonderlijk
kan een hogere concentratie van 25% of 30% voorgeschreven worden. In de productie-eenheid van de
ziekenhuisapotheek wordt de dag van gebruik nog wateroplosbare vitaminen, onder de vorm van Soluvit N®,
toegevoegd alsook extra vitamine C (Laroscorbine®) omwille van degradatiegevoeligheid ten gevolge van licht.
Oplossing B levert de aminozuren aan. Deze worden in de apotheek bereid onder aseptische
omstandigheden, uitgaande van Vaminolact® waarvan de samenstelling gebaseerd is op moedermelkproteïne
als referentie-eiwit. Hieraan worden spoorelementen (Addaven®), natriumchloride (Mini-Plasco NaCl B. Braun
20% ®) en kaliumfosfaat (Kaliphos Sterop®) toegevoegd conform het intern bereidingsprotocol.
Tot slot is er oplossing C, die tevens bereid wordt in de ziekenhuisapotheek. Deze bevat de lipiden onder
de vorm van SMOFlipid®. Dit is een commercieel mengsel bestaande uit soja-olie, medium chain triglyceriden,
olijfolie en visolie. (48) Hieraan worden de vetoplosbare vitaminen (Vitalipid Infant®) toegevoegd. De exacte
samenstelling van oplossing C, alsook van oplossing A en B, wordt voorgesteld in tabel 1.3.
Tabel 1.3: nutritionele samenstelling van de verschillende parenterale oplossingen per 100 mL (12)
Oplossing mmol/100 mL Kcal/100 mL g/100 mL
Na K Cl Ca P Mg KH AZ vet Oplossing A1 1,57 0,2 48 12,0 Oplossing B 6,5 6,4 6,5 1,5 26 0,32 6,2
Oplossing C 1,4 191 19,0 1 samenstelling weergegeven voor oplossing A12 (12 % glucose), enkel het glucosegehalte (en bijgevolg calorische inhoud) verschilt bij de varianten 2 Vaminolact® bevat sorbitol
-
15
Deze drie oplossingen worden afzonderlijk geleverd aan de NICU, waar deze met behulp van
spuitpompen worden toegediend via een custom-made toedieningstrousse aangeleverd door de firma ICU
Medical®. De toedieningstrousse wordt afgebeeld op figuur 1.3. Oplossing A en B lopen over een 0,2 µm filter, de
vetemulsie loopt over een aparte filter waarna deze samenkomt in het laatste stukje van de trousse.
(1) Microclave® connectie
(2) Anti-sifon tussenstuk
(3) 0,2 µm filter
(4) Luer lock connectie voor katheter
Figuur 1.3: custom-made toedieningstrousse voor (T)PN
Tabel 1.4 toont de aanbevolen toe te dienen hoeveelheden van elke oplossing, afhankelijk van de
postpartum- en zwangerschapsleeftijd. AB1 is de combinatie van oplossing A en B, toegediend op dag één,
waarbij de verhouding respectievelijk 85 % en 15 % zijn. Vanaf dag twee wordt AB2 in opklimmende hoeveelheid
toegediend. Deze bestaat uit 75 % oplossing A en 25 % oplossing B. (12)
Tabel 1.4 aanbevolen dagelijkse volumes (mL) van oplossing A, B en C voor neonaten met een ZL > 34 weken en 34 weken (12)
Oplossing A AB1 AB2 C totaal 34 w > 34 w 34 w > 34 w 34 w > 34 w 34 w > 34 w 34 w > 34 w
Dag 1 801 601 80 60 80 60 Dag 2 95 75 5 5 100 80 Dag 3 110 90 10 10 120 100 Dag 4 125 105 15 15 140 120 Dag 5 132 125 182 15 150 140
Dag 6 142 145 182 15 160 160 1 oplossing A zonder B wordt enkel gegevens tijdens transport van een ander ziekenhuis naar UZ Gent 2 indien geboortegewicht 1000 g (ELBW-baby) mag maximaal 15 mL/kg/24 uur (=2,9 g/kg/dag) vetten toegediend worden gezien de tolerantie lager ligt. (49)
1
1
1
1
2
2
3
3 4
-
16
2. OBJECTIEVEN Nutritionele ondersteuning bij kritisch zieke pasgeborenen, in het bijzonder prematuren, is een essentieel
onderdeel van de behandeling op de NICU. Tot op heden wordt in het UZ Gent gebruik gemaakt van een
gestandaardiseerd protocol waarbij glucose, aminozuren en vetten afzonderlijk worden toegediend.
Er wordt een retrospectieve studie van de klinische praktijk uitgevoerd met als doel de effectiviteit en de
veiligheid van het huidig gestandaardiseerd protocol op de NICU te evalueren. De eindpunten voor het
beoordelen van de effectiviteit van het nutritioneel beleid zijn gewichtstoename, lichaamsgroei en toename van
de hoofdomtrek alsook de verblijfsduur op de NICU. Veiligheid wordt beoordeeld op basis van afwijkingen in
laboparameters, katheterinfecties en mortaliteit.
Daarnaast wordt de dagelijkse parenterale inname van nutriënten vergeleken met de huidige richtlijnen
met betrekking tot parenterale voeding bij pediatrische patiënten, opgesteld door de European Society of
Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) en de European Society for Clinical Nutrition
and Metabolism (ESPEN) uit 2005. (5)
De resultaten die deze studie oplevert, hebben tot uiteindelijk doel om in een latere fase standaard AIO-
(T)PN voor deze specifieke populatie te ontwikkelen. Dit behoort echter niet tot de scoop van deze masterproef.
-
17
3. METHODOLOGIE
3.1. SETTING EN PATIËNTENSELECTIE
Er werd een retrospectieve studie in het UZ Gent (tertiair centrum) uitgevoerd van data die op
geanonimiseerde wijze werden aangeboden uit twee eerder uitgevoerde studies, beiden goedgekeurd door het
Ethisch Comité (EC UZG 2013/1014 en EC UZG 2015/0648). Hierbij werden nutritionele, biochemische en
biometrische data van kritisch zieke neonaten geregistreerd indien deze PN toegediend kregen tussen 15
december 2013 en 15 december 2014 enerzijds en 1 januari 2014 en 31 december 2014 anderzijds. Inclusiecriteria
voor beide studies waren minstens 5 opeenvolgende dagen parenterale nutritionele ondersteuning. Patiënten
die getransfereerd werden naar een ander ziekenhuis alvorens volledige omschakeling naar enterale nutritie
werd bekomen, werden geëxcludeerd uit deze studies.
Drop-outs voor de retrospectieve studie waren dubbel geregistreerde data, minstens 14 dagen verschil
tussen twee PN-episoden bij eenzelfde patiënt en onvolledige patiënten files gezien deze door het
geanonimiseerd karakter niet meer konden verzameld worden.
3.2. DATACOLLECTIE
Voor de datacollectie werd gebruik gemaakt van geanonimiseerde fiches die werden geregistreerd in eerder
vermelde studies en beschikbaar werden gesteld door de hoofdonderzoekers neonatologen (PVH en LG). Indien
essentiële gegevens ontbraken (zoals nutritionele en biometrische data) in deze fiches, werd deze data niet
geïncludeerd. Tevens werd de geanonimiseerde ontslagbrief ter beschikking gesteld.
Per patiënt werd een geanonimiseerde ingevulde fiche aangeleverd uit één van de vorige twee studies. Deze
is opgedeeld in verschillende categorieën zoals Algemene gegevens (bijlage 2), Labowaarden (bijlage 3) en
Medisch (bijlage 4). Daarnaast werd per patiënt en per nutritiedag een nutritiefiche (bijlage 5) voorzien. Met
uitzondering van de labowaarden, die geregistreerd worden in het elektronisch patiëntendossier, werden deze
data aanvankelijk gecollecteerd vanuit de papieren medische en verpleegkundige dossiers.
De geïncludeerde patiënten werden onderverdeeld in 3 klassen op basis van het GG ( < 1000 g, 1000 – 1500
g en > 1500 g) en in 2 klassen op basis van de ZL (< 34 weken en ≥ 34 weken). Deze klassen worden verder
benoemd zoals weergegeven in tabel 3.1.
-
18
Tabel 3.1. gebruikte benaming subgroepen op basis van GG of ZL
3.2.1. ALGEMENE EN BIOMETRISCHE DATA
Uit elke geanonimiseerd aangeleverde patiëntenfiche werden volgende gegevens geregistreerd:
Geslacht
Zwangerschapsleeftijd
Meerlingenzwangerschap
Geboortedatum
Reden start en stop (T)PN
Opname- en ontslagdatum NICU
Start- en stopdatum (T)PN
Geboortegewicht , -lengte en -hoofdomtrek
Ontslaggewicht, -lengte en -hoofdomtrek
Mortaliteit
Daarnaast werd op regelmatige tijdstippen (gedurende eerste opnameweek dagelijks, nadien driemaal per
week) het gewicht, lengte en hoofdomtrek geregistreerd. Tevens werd uit de Medische fiche (bijlage 4) een
eventueel bevestigde CRBI (gedefinieerd als positieve hemocultuur en positieve kathetertip) geregistreerd,
gezien dit een belangrijke complicatie van (T)PN kan zijn. Co-medicatie werd eveneens geregistreerd in de
Medische fiche.
3.2.2. BIOCHEMISCHE DATA
De belangrijkste labowaarden waarop (T)PN een impact kan hebben, werden geregistreerd in een
afzonderlijke fiche (bijlage 3). Deze werden in de twee voorafgaande studies geregistreerd vanuit Labview, de
elektronische databank van het klinisch laboratorium van het UZ Gent. In Tabel 3.2 worden de belangrijkste
laboparameters weergegeven dewelke beïnvloed kunnen worden door (T)PN. Hierbij wordt het standaard
referentie-interval vermeld dat gehanteerd wordt door het klinisch laboratorium van het UZ Gent, alsook het
klinisch relevant interval. Dit klinisch interval werd opgesteld door de hoofdonderzoekers neonatologen, waarbij
elke afwijking als klinisch relevant beschouwd wordt. Iedere afzonderlijke parameterbepaling werd
geregistreerd en geëvalueerd op basis van het klinisch relevant interval.
Benaming Classificatie
Klasse 1 GG ≤ 1000 g
Klasse 2 1000 g < GG < 1500 g
Klasse 3 GG ≥ 1500 g
Klasse A ZL < 34 weken
Klasse B ZL ≥ 34 weken
-
19
Daarnaast werd een lijst (bijlage 6) opgesteld met de meest gebruikte medicatie op de NICU die een invloed
kan hebben op de (T)PN gerelateerde laboparameters. Hiervoor werd uitgegaan van de decentrale
medicatievoorraad. Voor deze medicatie werd aan de hand van twee afzonderlijke bronnen (Clinical
Pharmacology en UpToDate) nagegaan of deze een impact kunnen hebben op de laboparameters uit tabel 3.2.
Deze lijst werd tevens gevalideerd door de hoofdonderzoekers.
Indien een neonaat minstens drie opeenvolgende afwijkende laboparameters (in dezelfde richting) had die
tevens konden beïnvloed worden door geneesmiddelen, werd gecontroleerd één van de geneesmiddelen werden
toegediend van deze lijst gedurende de PN-episode.
Tabel 3.2: belangrijkste (T)PN gerelateerde laboparameters voor kritiek zieke neonaten met aangepaste
referentie-intervallen
Laboparameter Eenheid Referentie interval Klinisch interval
Glucose mg/dL 50 – 80 50 – 150
Natrium (Na) mmol/L 135 – 144 135 – 150
Kalium (K) mmol/L 3,5 – 4,8 3,5 – 5,0
Magnesium (Mg) mmol/L 0,7 – 1,05 0,7 – 1,05
Calcium (Ca) mmol/L 1,95 – 2,8 1,95 – 2,8
Fosfor (P) mmol/L 1 – 2,38 1,45 – 2,58
AST U/L 14 – 86 14 – 86
ALT U/L 13 – 45 13 – 45
Alkalisch Fosfatase (Apase) U/L 75 – 316 75 – 800
Gamma glutamyl transferase (γ-GT) U/L 12 – 122 12 – 122
Triglyceriden (TG) mg/dL 29 –99 34 – 250
Bilirubine totaal mg/dL 0,2 – 1,3 0,3 – 1,3
Bilirubine direct mg/dL 0 – 0,45 0 – 0,45
Ureum mg/dL 6 – 45 6 – 45
De beoordeling van cholestase gebeurde op gelijkaardige wijze. Indien het geconjugeerd (direct)
bilirubine meer dan 20 % bedroeg van het totaal bilirubine voor minstens 3 opeenvolgende dagen, werd dit
als cholestase geclassificeerd. Voor de oorzaak (PN, infectie of medicatie) te bepalen, werd de ontslagbrief
geconsulteerd gezien geconjugeerde bilirubinemie met oorzaak een verplicht rapporteringsveld was
-
20
3.2.3. NUTRITIONELE DATA
Enkel de dagen waarbij de nutritionele ondersteuning volledig parenteraal gebeurde, werden weerhouden
gezien de huidige aanbevelingen enkel parenterale intake betreft. Voor de voornaamste nutriënten wordt in
tabel 3.3 de aanbevelingen volgens ESPGHAN weergegeven.
Per nutritiedag werd het toegediende volume van parenterale nutritie geregistreerd, alsook basisinfusen
zoals glucose en fysiologisch (bijlage 5). Op basis van de samenstelling van deze afzonderlijke oplossingen en
mengsels, werd de effectief toegediende hoeveelheid van alle macro- en micronutriënten berekend en
geïnventariseerd. Deze effectief toegediende hoeveelheden werden vergeleken met de dagelijks aanbevolen
hoeveelheden zoals weergegeven in tabel 3.3.
Tabel 3.3: Dagelijks aanbevolen behoeften voor parenteraal toegediende nutriënten volgens ESPGHAN (5)
Nutriënt Aanbeveling
Prematuur
(ZL < 37 weken)
A term
(ZL 37 weken)
Totaal energie (kcal/kg/dag) 110 - 120 90 - 100
Glucose (g/kg/dag) < 12 < 18
Vetten (g/kg/dag) < 4
Aminozuren (g/kg/dag) 1,5 - 4 1,5 - 3
1e levensweek Vanaf dag 8
Natrium (meq/kg/dag) < 3 3 - 5
Kalium (meq/kg/dag) 0,4
Calcium (meq/kg/dag) > 1,6
Fosfor (mg/kg/dag) > 14
Calcium/fosfor-ratio (mmol/mmol) 1,3 -1,7
-
21
3.3. STATISTISCHE ANALYSE
De gegevens werden verwerkt in Microsoft Office Excel ® (2016). Voor de statistische analyse van de data
werd gebruik gemaakt van IBM SPSS Statistics 25 (IBM corp, Armonk, NY). Voor continue variabelen werd de
symmetrie van de data nagegaan door middel van histogrammen en vergelijking van mediaan met gemiddelde.
Indien de gegevens symmetrisch verdeeld zijn, werd het gemiddelde met standaarddeviatie (SD) gerapporteerd.
Bij asymmetrische data werd de mediaan met interkwartielafstand (IQR) gerapporteerd.
Voor het beoordelen van de effectiviteit werd de One-Sample T-test gebruikt om continue variabelen zoals
de gemiddelde wekelijkse toename van het lichaamsgewicht, de lichaamslengte en de hoofdomtrek te
vergelijken met een vooropgestelde waarde. Hiervoor werden de nodige assumptie voor normaliteit beoordeeld.
Indien de data niet normaal verdeeld bleken, werd de niet-parametrische Wilcoxon Signed-Rank test gebruikt.
De vergelijking van 2 of meer categorische variabelen, gebeurde aan de hand van de Chi-kwadraat test. Er werd
getoetst op het 5 % significantieniveau. Een p-waarde kleiner of gelijk aan 0,05 werd als statistisch significant
beschouwd.
Bij de eindpunten ter beoordeling van de effectiviteit werd het 95 % betrouwbaarheidsinterval (BI)
gerapporteerd waarbinnen het gemeten effect zich bevond. De beoordeling van de veiligheid en conformiteit
met huidige aanbevelingen gebeurde aan de hand van beschrijvende statistiek, met als doel de bekomen
gemiddelden en percentages in de toekomst te vergelijken met een interventiegroep.
-
22
4. RESULTATEN
4.1. DEMOGRAFIE
Er werden geanonimiseerde gegevens van 100 PN-episodes beschikbaar gesteld voor analyse. Figuur
4.1 toont de exclusie van een aantal episodes. Eén episode betrof dubbele registratie. Twee episoden werden
geëxcludeerd aangezien het om een tweede (T)PN-episode minstens 14 dagen na het beëindigen van de vorige
ging, respectievelijk 15 en 35 dagen na laatste (T)PN dag van eerste episode. Tot slot werden 11 episoden
geëxcludeerd omwille van onvolledige data. In tien gevallen betrof het niet-geregistreerde nutritionele
gegevens. Bij één patiënt werd op geen enkel tijdstip gewicht, lengte of hoofdomtrek geregistreerd.
Geanonimiseerde fiches (T)PN-episodesN=100
Dubbel geregistreerdN=1
2e episode binnen 14 dagenN=2
Onvolledige ficheN=11
Geïncludeerde fiches (T)PN-episodesN=86
Geen gewicht, lengte of hoofdomtrekN=1
Geen nutritionele dataN=10
Figuur 4.1: inclusie van geanonimiseerde fiches (T)PN-episodes in retrospectieve analyse
-
23
Na exclusie bleven 86 (T)PN-episodes over, bij evenveel unieke patiënten. Deze 86 patiënten werden
voor subanalyses onderverdeeld in 3 GG klassen (klasse 1, 2 en 3) of in 2 ZL klassen (klasse A en B). Voor de drie
gewichtsklassen werden respectievelijk 28 (32,6 %), 18 (20,9 %) en 40 (46,5 %) patiënten onderverdeeld in klasse
1, 2 en 3. Van de totale cohort hadden 67 (77,9 %) een ZL < 34 weken. De belangrijkste karakteristieken zoals
meerlingenzwangerschap, geslacht, prematuriteit volgens WHO, LOS op de NICU en ZL worden weergegeven in
tabel 4.1, zowel voor de totale cohort als voor de subgroepen op basis van GG of ZL.
Tabel 4.1: demografische gegevens geïncludeerde patiënten
Totaal
N(%)
Meerlingen
N(%)2
Jongens
N(%)2
Prematuren1
N (%)2
LOS (dagen)
Mediaan (Q1-Q3)
ZL (weken,dagen)
GemiddeldeSD
Totale cohort 86 (100) 32 (37,2) 48 (55,8) 75 (87,2) 23,5 (15,0 – 58,3) 31,6 4,1
Klasse 1 28 (32,6) 9 (32,1) 18 (64,3) 28 (100,0) 80,0 (46,5 – 113) 27,5 2,0
Klasse 2 18 (20,9) 8 (44,4) 5 (27,8) 18 (100,0) 27,5 (15,0 – 44,8) 31,2 2,1
Klasse 3 40 (46,5) 15 (37,5) 25 (62,5) 29 (72,5) 16,0 (11,3 – 19,0) 34,6 3,2
Klasse A 67 (77,9) 29 (43,3) 37 (55,2) 67 (100,0) 34,0 (17,0 – 70,0) 29,6 2,6
Klasse B 19 (22,1) 3 (15,8) 11 (57,8) 8 (42,1) 12,0 (10,0 – 18,0) 37,6 2,2 1 Volgens WHO definitie: ZL < 37 weken 2 Ten opzichte van totaal aantal patiënten in (sub)groep
Voor de totale cohort werden 1472 PN dagen (i.e. iedere dag waarbij PN een fractie uitmaakte van de
nutritionele ondersteuning) geïncludeerd in deze studie. De verdeling van deze dagen over de verschillende
klassen wordt weergegeven in tabel 4.2. De mediane leeftijd waarop gestart werd met PN bedroeg 0 dagen (i.e.
starten op geboortedag), zowel voor de totale cohort als voor de subgroepen op basis van GG en ZL met
uitzondering van de neonaten met een ZL > 34 weken. De mediane leeftijd in deze subgroep bedroeg 3 dagen.
Tevens toont tabel 4.2 de mediane duurtijd van een PN-episode.
-
24
Tabel 4.2: karakteristieken PN periode
Totaal aantal PN
dagen
Duurtijd PN
(dagen)1
Mediane startleeftijd PN
(dagen)1
Totale cohort 1472 14,0 (10,0 – 19,3) 0,0 (0,0 – 0,0)
Klasse 1 767 23,5 (16,0 – 37,3) 0,0 (0,0 – 0,0)
Klasse 2 256 12,5 (10,5 – 16,3) 0,0 (0,0 – 0,0)
Klasse 3 449 11,0 (7,0 – 14,0) 0,0 (0,0 – 2,8)
Klasse A 1281 15,0 (12,0 – 23,0) 0,0 (0,0 – 0,0)
Klasse B 191 8,0 (7,0 – 11,0) 3,0 (0,0 – 8,0)
1 Mediaan (Q1 – Q3)
Figuur 4.2 stelt de reden voor opstart van (T)PN voor. Het merendeel, namelijk 59 (69 %) patiënten
startte met PN wegens prematuriteit. De tweede meest voorkomende reden (16 %) betrof respiratoire problemen
zoals respiratory distress syndrome waardoor enterale toediening van nutriënten ontoereikend was. Daarnaast
werden nog andere redenen geregistreerd zoals circulatoire (aortaproblemen, transpositite van de grote
bloedvaten) – en gastro-intestinale problemen.
Figuur 4.2: reden opstart (T)PN bij de 86 neonaten
56% 3
4%
11%
11% 1
1%1
1%
5969%
11%
1416%
Reden start (T)PN
Circulatoir
Gastro-intestinaal
Infectie
Neonatale hyperglycemie
Neurologisch
Nutritioneel
Prematuriteit
Pulmonale hypertensie
Respiratoir
-
25
4.2. EFFECTIVITEIT
4.2.1. GEWICHTSEVOLUTIE
Een eerste belangrijk eindpunt om de effectiviteit van het PN-beleid te beoordelen is de gewichtsevolutie.
Het gemiddeld GG voor de totale cohort bedroeg 1659,9 884,3 g. Dit gewicht steeg gemiddeld 114,5 164,9 g
gedurende de volledige PN-periode. Uitgedrukt per week bedroeg de gemiddelde gewichtstoename 41,3 99,4
g, wat een significante groei betekent. Het 95 % BI voor deze gemiddelde wekelijkse gewichtstoename bedraagt
[20,0 g/week; 62,7 g/week]. Dit wordt voorgesteld in tabel 4.3. Dezelfde analyse, maar dan voor de verschillende
subgroepen, is eveneens terug te vinden in deze tabel. Voor elke subgroep, met uitzondering van klasse 2, was
de gemiddelde gewichtstoename per week statistisch significant.
Tabel 4.3: gewichtsevolutie gedurende PN periode
1 gemiddelde SD
4.2.2. LICHAAMSGROEI
Een tweede belangrijk eindpunt ter beoordeling van de effectiviteit van het PN-beleid, is de evolutie
van de lichaamslengte. De gemiddelde lengte bij geboorte bedroeg 40,6 6,0 cm. Gedurende de volledige
verblijfsduur op de NICU werd een lengtetoename van gemiddeld 4,7 5,2 cm gemeten. Uitgedrukt per week,
betekende dit een gemiddelde groei van 0,78 0,45 cm die statistisch significant is (p < 0,001). Deze resultaten
worden weergegeven in tabel 4.4. Dezelfde analyse gebeurde voor de verschillende subgroepen waarbij voor
elke klasse een significante lichaamsgroei per week LOS werd gemeten.
Geboortegewicht
(g)1
Startgewicht
(g)1
Gewichtstoename
gedurende PN (g)1
Gewichtstoename
per week PN (g)1 95 % BI p-waarde
Totale cohort 1659,9 884,3 1655,0 873,4 114,5 164,9 41,3 99,4 [20,0 ; 62,7] < 0,001
Klasse 1 792,8 107,4 792,8 107,4 180,7 136,9 44,6 29,2 [33,2 ; 55,9] < 0,001
Klasse 2 1370,7 178,1 1370,7 178,1 85,1 149,7 31,6 81,2 [-8,8 ; 72,0] 0,117
Klasse 3 2397,1 739,4 2386,5 721,6 81,4 178,5 43,5 134,2 [0,5 ; 86,4] 0,047
Klasse A 1302,6 504,5 1301,7 503,2 104,8 150,2 24,0 68,4 [7,3 ; 40,6] 0,006
Klasse B 2919,7 780,6 2900,8 755,4 148,6 210,3 102,6 156,4 [27,3 ; 178,0] 0,010
-
26
Tabel 4.4: evolutie lichaamslengte gedurende LOS
Geboortelengte
(cm)1
Lichaamslengte
start PN (cm)1
Lengtetoename
gedurende LOS (cm)1
Lengtetoename
per week (cm)1 95 % BI p-waarde
Totale cohort 40,6 6,0 40,6 6,0 4,7 5,2 0,78 0,45 [0,68 ; 0,87] < 0,001
Klasse 1 33,8 2,0 33,8 2,0 9,8 6,0 0,83 0,29 [0,72 ; 0,94] < 0,001
Klasse 2 39,3 1,6 39,3 1,6 4,0 2,8 0,94 0,48 [0,70 ; 1,18] < 0,001
Klasse 3 45, 9 3,5 50,0 3,6 1,6 1,3 0,66 0,50 [0,50 ; 0,83] < 0,001
Klasse A 38,4 4,6 38,4 4,6 5,6 5,6 0,74 0,41 [0,65 ; 0,85] < 0,001
Klasse B 48,4 3,3 48,6 3,3 1,9 1,2 0,88 0,56 [0,61 ; 1,15] < 0,001 1 gemiddelde SD
4.2.3. EVOLUTIE HOOFDOMTREK
Tot slot is er het derde eindpunt voor het beoordelen van de effectiviteit van het PN-beleid, de evolutie van
de hoofdomtrek. Voor de totale cohort bedroeg dit bij geboorte gemiddeld 28,1 4,0 cm, waarbij deze gedurende
de LOS toenam met gemiddeld 4,0 4,4 cm. Dit betekent een gemiddelde groei van 0,59 0,37 cm/week, met
als 95 % BI [0,51 cm/week; 0,67 cm/week] (p < 0,001). Voor de subgroepen op basis van GG en ZL werd telkens
een significante toename van de hoofdomtrek per week gemeten gedurende het verblijf om de NICU. De
resultaten worden voorgesteld in tabel 4.5.
Tabel 4.5: Evolutie hoofdomtrek gedurende LOS
Hoofdomtrek
geboorte
(cm)1
Hoofdomtrek
start PN
(cm)1
Toename
hoofdomtrek
gedurende LOS (cm)1
Toename
hoofdomtrek
per week (cm)1
95 % BI
p-waarde
Totale cohort 28,1 4,0 28,1 4,1 4,0 4,4 0,59 0,37 [0,51 ; 0,67] < 0,001
Klasse 1 23,6 1,6 23,6 1,6 8,8 4,0 0,77 0,18 [0,70 ; 0,84] < 0,001
Klasse 2 27,6 1,3 27,6 1,3 2,9 2,7 0,59 0,50 [0,34 ; 0,84] < 0,001
Klasse 3 31,4 2,7 31,5 2,7 1,2 1,2 0,46 0,36 [0,34 ; 0,58] < 0,001
Klasse A 26,6 3,0 26,6 3,0 4,8 4,6 0,60 0,39 [0,51 ; 0,70] < 0,001
Klasse B 33,5 2,3 33,6 2,3 1,1 0,9 0,53 0,30 [0,39 ; 0,68] < 0,001 1 gemiddelde SD
-
27
4.3. VEILIGHEID
4.3.1. MORTALITEIT
Een hard eindpunt voor de evaluatie van de veiligheid van het (T)PN-beleid, is de mortaliteit. Eén patiënt
van de geïncludeerde neonaten overleed binnen de observatieperiode. Het betrof een 38 dagen oude jongen
met een GG van 805 g, geboren op een ZL van 25 weken. De vermoedelijke doodsoorzaak was een pulmonale
chronische inflammatoire reactie. Het betrof geen (T)PN-gerelateerd overlijden.
4.3.2. KATHETERGERELATEERDE COMPLICATIES
Een CRBI is een belangrijke complicatie die kan optreden bij manipuleren van een katheter. Acht (9,3 %)
neonaten ontwikkelden gedurende hun PN-episode een CRBI, bevestigd door positieve hemoculturen en
gekweekte kathetertip. De verdeling van deze 8 neonaten over de verschillende subcategorieën wordt
weergegeven in tabel 4.6. Er is een significante associatie (p=0,025) tussen het optreden van CRBI en de
gewichtsklassen, dit geldt niet voor de klassen op basis van ZL (p=0,492). Geen enkele neonaat overleed aan
deze complicatie. Bij één neonaat werden twee oorzakelijke kiemen gekweekt gedurende dezelfde infectieuze
episode: Staphylococcus capitis en Candida parapsilosis. De meest voorkomende kiem was Staphylococcus
capitis, namelijk bij 3 patiënten. De gekweekte micro-organismen worden weergegeven in figuur 4.3.
Tabel 4.6: verdeling CRBI
CRBI
N (%)
Totale cohort 8 (9,3)
Klasse 1 6 (21,4)
Klasse 2 1 (5,6)
Klasse 3 1 (2,5)
Klasse A 7 (10,4)
Klasse B 1 (5,2)
222%
334%
222%
111%
111%
S. aureus
S. capitis
C. parapsilosis
S. epidermidis
S. marcescens
Figuur 4.3: verwekkers CRBI
-
28
4.3.3. BIOCHEMISCHE COMPLICATIES
Tot slot kan (T)PN een invloed hebben op een aantal belangrijke biochemische parameters. Tabel 4.6 stelt
alle laboparameterbepalingen voor die bepaald werden gedurende de totale PN-episode, voor de totale cohort
en verder opgesplitst in GG en ZL-klassen. Daarnaast werden de resultaten op alternatieve wijze verwerkt,
namelijk per nutritiedag, maar geen opsplitsing per subcategorie. Deze tabel werd toegevoegd als bijlage 7. Voor
de meeste parameters viel minstens 80 % van de bepalingen binnen het klinisch relevant interval (tabel 3.2),
vooropgesteld door de hoofdonderzoekers.
Hyperkaliëmie werd voor de totale cohort 348 (32,5 %) keer geregistreerd. Een gelijkaardig percentage
werd in iedere subgroep waargenomen, waarbij het percentage schommelde tussen 27,1 % (voor klasse 1) en
46,7 % (voor klasse 2). De natriëmie werd 1096 keer bepaald, waarbij 136 bepalingen (12,4 %) verlaagd waren.
Dit betrof 113 keer een bepaling uit klasse 1. Van de bepalingen voor fosfor was 12,0 %, ofwel 125 van de 1039
bepalingen, verlaagd. Voor magnesium werd in klasse 1, 2 en 3 een verhoogde spiegel gemeten in respectievelijk
18,2; 15,6 en 7,4 %.
Voor het ALT bleek in de totale cohort 64,0 % (130) van de bepalingen verlaagd. Totaal - en direct bilirubine
waren verhoogd bij respectievelijk 609 (92,7 %) en 577 (90,7 %) bepalingen. De bloedglucosespiegel werd in
totaliteit 532 keer bepaald, hiervan werden 86 (16,2 %) verhoogde waarden gemeten. Van deze 86 verhoogde
waarden werden 78 bepalingen uitgevoerd bij prematuren uit klasse 1. De overige laboparameters worden
weergegeven in tabel 4.6.
Tabel 4.7 geeft de mogelijkse impact van medicatie op de PN-gerelateerde laboparameters weer. In bijlage
6 wordt de mogelijks oorzakelijke medicatie vermeld. Neonaten met minstens drie opeenvolgende afwijkende
parameters werden weerhouden. De frequentste afwijkingen werden geregistreerd voor kalium. Bij 45 (52,3 %)
patiënten trad een episode van hyperkaliëmie waarbij de mediane duur 4 dagen bedroeg. Bij 4 patiënten werd
een mogelijks oorzakelijk geneesmiddel toegediend Dit betrof bij iedere patiënt heparine.
Verlengde (ie. minstens 3 dagen) hyponatriëmie werd geïdentificeerd in 15 patiënten, met een mediane duur
van 4 dagen. Van deze 15 patiënten kreeg 60,0 % (9) minstens één mogelijks oorzakelijk geneesmiddel
gedurende de PN-episode. De meest drie geïdentificeerde geneesmiddelen waren furosemide (6 keer), morfine
(4 keer) en ibuprofen (2 keer). Drie patiënten kregen de combinatie van 2 mogelijks oorzakelijke geneesmiddelen
toegediend. Deze 9 patiënten behoorden allemaal tot klasse 1 en waren samen goed voor 71 bepalingen. De
overige verlengde afwijkingen en hun relatie met eventuele medicatie, wordt voorgesteld in tabel 4.7.
-
29
Tabel 4.6: verdeling totaal aantal (T)PN-gerelateerde laboparameter bepalingen voor totale cohort en subgroepen
K Na Mg Ca P AST ALT APase Glycemie Ureum γ-GT Bili-
rubine
totaal
Bili-
rubine
direct
TG
Tota
le c
ohor
t
Normaal 694
(64,9)
948
(86,5)
869
(82,9)
1001
(93,8)
897
(86,3)
185
(88,9)
67
(33,0)
955
(99,1)
438
(82,3)
895
(85,4)
70
(81,4)
47
(7,2)
55
(8,6)
137
(84,0)
Verhoogd 348
(32,5)
12
(1,1)
153
(14,6)
56
(5,2)
17
(1,6)
17
(8,2)
6
(3,0)
0
(0,0)
86
(16,2)
59
(5,6)
16
(18,6)
609
(92,7)
577
(90,7)
25
(15,3)
Verlaagd 28
(2,6)
136
(12,4)
26
(2,5)
10
(0,9)
125
(12,0)
6
(2,9)
130
(64,0)
9
(0,9)
8
(1,5)
94
(9,0)
0
(0,0)
1
(0,1)
4
(0,7)
1
(0,7)
Klas
se 1
Normaal 415
(70,7)
475
(79,8)
460
(80,6)
542
(91,7)
456
(80,6)
88
(88,9)
36
(38,3)
523
(99,6)
85
(50,6)
479
(84,4)
33
(86,8)
18
(5,9)
22
(7,4)
84
(77,8)
Verhoogd 159
(27,1)
7
(1,2)
104
(18,2)
45
(7,6)
3
(0,5)
9
(9,1)
0
(0,0)
0
(0,0)
78
(46,4)
45
(7,9)
5
(13,2)
287
(93,8)
274
(92,6)
23
(21,3)
Verlaagd 13
(2,2)
113
(19,0)
7
(1,2)
4
(0,7)
107
(18,9)
2
(2,0)
58
(61,7)
2
(0,4)
5
(3,0)
43
(7,7)
0
(0,0)
1
(0,3)
0
(0,0)
1
(0,9)
Klas
se 2
Normaal 85
(50,3)
168
(93,9)
137
(82,0)
167
(96,0)
159
(95,8)
28
(84,8)
5
(15,2)
151
(99,3)
84
(94,4)
140
(83,3)
11
(78,6)
2
(1,5)
10
(7,8)
17
(89,5)
Verhoogd 79
(46,7)
2
(1,1)
26
(15,6)
7
(4,0)
3
(1,8)
3
(9,1)
0
(0,0)
0
(0,0)
4
(4,5)
4
(2,4)
3
(21,4)
132
(98,5)
119
(92,2)
2
(10,5)
Verlaagd 5
(3,0)
9
(5,0)
4
(2,4)
0
(0,0)
4
(2,4)
2
(6,1)
28
(84,8)
1
(0,7)
1
(1,1)
24
(14,3)
0
(0,0)
0
(0,0)
0
(0,0)
0
(0,0)
Klas
se 3
Normaal 194
(61,8)
305
(94,7)
272
(87,7)
292
(96,7)
282
(91,9)
69
(90,8)
26
(34,2)
291
(98,0)
269
(97,8)
276
(88,2)
26
(76,5)
27
(12,4)
23
(10,9)
36
(100,0)
Verhoogd 110
(35,0)
3
(0,9)
23
(7,4)
4
(1,3)
11
(3,6)
5
(6,6)
6
(7,9)
0
(0,0)
4
(1,5)
10
(3,2)
8
(23,5)
190
(87,6)
184
(87,2)
0
(0,0)
Verlaagd 10
(3,2)
14
(4,4)
15
(4,8)
6
(2,0)
14
(4,5)
2
(2,6)
44
(57,9)
6
(2,0)
2
(0,7)
27
(8,6)
0
(0,0)
0
(0,0)
4
(1,9)
0
(0,0)
Klas
se A
Normaal 614
(65,1)
822
(85,4)
760
(82,5)
873
(93,5)
786
(86,2)
159
(91,9)
55
(32,5)
847
(99,5)
326
(78,2)
784
(85,1)
60
(84,5)
35
(5,9)
47
(8,1)
132
(83,5)
Verhoogd 313
(33,2)
12
(1,2)
147
(16,0)
52
(5,6)
16
(1,8)
10
(5,8)
0
(0,0)
0
(0,0)
84
(20,1)
49
(5,3)
11
(15,5)
559
(93,9)
529
(91,4)
25
(15,8)
Verlaagd 16
(1,7)
128
(13,4)
14
(1,5)
9
(0,9)
110
(12,0)
4
(2,3)
114
(67,5)
4
(0,5)
7
(1,7)
88
(9,6)
0
(0,0)
1
(0,2)
3
(0,5)
1
(0,6)
Klas
se B
Normaal 78
(62,9)
123
(93,9)
107
(86,3)
125
(96,2)
109
(87,2)
26
(74,3)
12
(35,3)
105
(95,5)
109
(97,3)
109
(87,9)
10
(66,7)
12
(19,4)
8
(14,0)
5
(100,0)
Verhoogd 34
(27,4)
0
(0,0)
5
(4,0)
4
(3,1)
1
(0,8)
7
(20,0)
6
(17,6)
0
(0,0)
2
(1,8)
9
(7,3)
5
(33,3)
50
(80,6)
48
(84,2)
0
(0,0)
Verlaagd 12
(9,7)
8
(6,1)
12
(9,7)
1
(0,7)
15
(12,0)
2
(5,7)
16
(47,1)
5
(4,5)
1
(0,9)
6
(4,8)
0
(0,0)
0
(0,0)
1
(1,8)
0
(0,0)
-
30
Tabel 4.7: verlengde afwijkende (≥ 3 opeenvolgende) laboparameters en concomitant gebruik van
mogelijks oo
