1

Medicatie en de ziekte van Parkinson8-3-2017Agnita Boon

3 onderwerpen

Wanneer wat?

Bijwerkingen… en dan?

Nieuwe ontwikkelingen?

Shared decision making

Meerdere mogelijkheden

Keuze iom patiënt

Tal van factoren van belang voor therapietrouw

Daley, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; 18:1053-1061

vanaf 4 dd slechte therapietrouw

Grosset; J Neuro Sciences, 2010; 289:115-118

Casus 1, man, 72 jaar

2

Klinisch beeld passend bij M. Parkinson

Sinds 1 jaar trager in doen en denken Loopt voorovergebogen Spraak wat meer haperend Tremor R hand, in rust

C/ verdenking M. Parkinson obv anamnese en neurologisch onderzoek

Wat te doen bij de novo patiënt

Welke behandelingsmogelijkheden zijn er?

Welke verkies je hier?

Waarom?

Opties

L-dopa Levodopa carbidopa Levodopa benserazide

Dopamine agonisten: Pramipexol Ropinirol Rotigotine

MAO-B remmers Selegiline Rasagiline Safinamide

Anticholinergica Trihexifenydyl Biperideen

Amantadine

Keuze

L-dopa gezien leeftijd en bijwerkingenprofiel van andere middelen voorkeur Effectiviteit grootst Verhouding effect - bijwerkingen meest gunstig, mn die op

neuro-psychiatrische vlak Monotherapie gezien leeftijd meest zinvol en met L-dopa ook

beste te bereiken

PD Med studie: % dat stopt afhankelijk van middel

PD MED Collaborative Group, Lancet, 2014; 384:1196-1205

Met L-dopa de meeste dyskinesieën

PD MED Collaborative Group, Lancet, 2014; 384:1196-1205

3

Vraag

In eerste instantie was patiënt langere tijd tevreden met het L-dopa: minder stijf, vlotter in het bewegen, minder tremor.

Maar helaas: later toch geleidelijk weer meer klachten

Hoe nu verder?

Opties afhankelijk van probleem

Ophogen van dosis per keer: Eerst naar 3 dd, dan 4 dd, gezien werkingsduur (2-4 uur, CR 4-6

uur), dan pas per dosis omhoog Bij end of dose toevoegen COMT remmer of MAO B remmer of

frequenter doseren Zeker tot 1000 mg/dag gaan, tenzij bijwerkingen Niet zinvol om hierna nog verder op te hogen, tenzij laatste

ophogingen al niets meer hebben bijgedragen Max 6 dd, anders groot deel van dag bezig met inname van pillen,

alhoewel patiënten vaak zelf wel tot 8 dd gaan

Bij CR stabielere concentratie Vraag

We zijn inmiddels enkele jaren verder. Patiënt heeft het lang goed gedaan met wat ophogingen van de medicatie, maar hij begint nu te klagen over dyskinesieën. Daarnaast ziet hij ook de uithuis wonende kinderen in huis en denkt hij tafel voor 4 of 6 terwijl hij alleen met zijn vrouw thuis is…

Wat zijn nu de mogelijkheden? Wat heeft je voorkeur?

Tav hallucinaties:

Nagaan: Recente medicatiewijziging? Uitsluiten (urineweg)infectie

Niet beangstigend en niet hinderlijk? Expectatief of CHEVAL studie!

Wel beangstigend? Dan eerst hallucinaties onder controle; Clozapine Quetiapine (vooral als patiënten geen zin hebben in het

bloedprikken 1/week); Hoge dosering nodig of ook cognitieve st: dan rivastigmine

Clozapine middel eerste keuze

CBO richtlijn 2010

4

Tav dyskinesieën: pomp niet vergeten

Enkele jaren verder betekent ook enkele jaren ouder, dus 75+ Amantadine zou een optie zijn, maar cave de bijwerkingen, mn

cognitief op deze leeftijd en gezien al hallucinaties…. Vaker lagere doseringen komt dan eerder in aanmerking. Als patiënt

al 6 dd heeft dan is ook dit lastig.

Pomp! DBS gezien leeftijd geen optie en ws gezien hallucinaties cognitief ook niet optimaal.

Hallucinaties beangstigend, dus…

Gestart met clozapine, 6.25 mg AN Geen effect ophogen naar 12.5 mg suf, hallucinaties wel

minder maar nog niet weg

Wat nu?

Smaller vaarwater…

Ip even zo doorgaan, meestal lukt het wel om weer wat ruimte te creëren

Tja, en dan nog de responsfluctuaties….

Toch maar n pomp? Zoja, welke?

Indicaties Apomorfine + intraduodenaal L-dopa:

Niet goed meer te reguleren met pillen Geen kandidaat DBS of patiënt wil geen DBS Indien pat. pomp met rust laat matige cognitieve st en hallucinaties

geen probleem Apomorfine:

Niet L-dopa responsieve tremor Eerdere operatie of duodopa geen bezwaar Camptocormia?

Duodopa Aantoonbare reactie op levodopa Geen contra-indicaties als ziekten van maagdarm-kanaal Eerdere operatie of apomorfine is geen bezwaar

Duodopa

Levodopa / carbidopa in gel-vorm

Sterk geconcentreerd 1 ml = 20 mg levodopa + 5 mg carbidopa 5 ml Duodopa = 125 mg Sinemet

Toegediend via een catheter die eindigt in het duodenum of jejunum

5

Instellen via korte opname

Plaatsing jejunum neussonde of PEG catheter jejunum Bij starten van de Duodopa stoppen van alle andere anti-Parkinson-

middelen, behalve de nachtmedicatie en evt clozapine, rivastigmine Cave (niet) staken dopamine agonisten… Duodopa doseren op geleide klinisch beeld Patiënt, partner en anderen “les geven” in

Verzorging stoma Instructie pomp Toedienen extra dosis, enz.

Fine tuning poliklinisch

Complicaties / problemen

Complicaties van inbrengen PEG-J

Verstopte sonde Falen van de pomp Binnensonde eruit Dislocatie sonde Lekken sonde

Stoma problemen

Polyneuropathie bij intraduodenaal levodopa

Vaker bij PD patiënten dan in controles Frequentie 10-15%? Ook bij normaal B12 en bij suppletie met B12 en FZ Subklinisch tot heel ernstig Mogelijk te maken met toxiciteit van homocysteine

Altijd analyse bij klachten passend bij pnp

Advies Uncini et al (JNNP 2015; 86:490-495)

Vóór start duodopa: Controle B12, B6, foliumzuur, methylmalonzuur EMG NO op tekenen van pnp

Indien klinisch + EMG normaal maar lab afwijkend: suppletie Indien klinisch of op EMG al pnp: duodopa heroverwegen

Bij start duodopa: Maandelijks eerste 6 maanden lab herhalen Daarna elke 3 maanden Zn suppletie

C/ intraduodenaal L-dopa

Voordelen: Eenvoudig te bedienen Omkeerbaar Weinig contra-indicaties Goed effect op off perioden Afname dyskinesieën

Nadelen: Lastig te plaatsen, complexe zorg Mechanische problemen Stoma problemen Relatief grote pomp Hoge prijs: ong. 45.000 €/jaar

Apomorfine pomp

Procedure: Ip korte opname, poliklinisch instellen mogelijk Fine tuning poliklinisch Komt BIJ orale medicatie, later vaak wel verlaging mogelijk

6

Apo-Go pomp

Bijwerkingen gedurende 10 jr ervaring

Tyne, J. Neurol 2004; 351: 1370-1374

Subcutane noduli

Behandeling:

Dgl naaldje verwisselen

Dgl hydrocortison

Verdunde oplossing apomorfine

Ganesalingam, Movement Disorders, 2011; 26: 2182

Contra-indicaties en voorzorgen

Gestoorde LE en nierfunctie

Aanwezige ernstige verwardheid en hallucinaties

Lage RR (< 100/60) en / of ernstige orthostatische hypotensie

Apomorfine kan QTc-interval verlengen Vermijd doseringen > 6 mg / uur

Geen gegevens bekend t.a.v. lactatie / zwangerschap

7

C/ apomorfine

Voordelen: Eenvoudig te plaatsen OmkeerbaarWeinig contra-indicaties Goed effect op off perioden Goed effect op dyskinesieën Niet alleen in gevorderde stadia Ook bij hallucinaties

Nadelen: Instructie omgeving Bijwerkingen lokaal: noduli Prijs: 20.000-30.000 €/jaar

EuroInf survey “Beslisboom”

Ernstige respons-fluctuaties niet goed reagerend op (aanpassing van) orale medicatie

< ±70 jaar, goede cognitie, geen neuropsychiatrie: overweeg DBS

Ouder, of contra-indicatie voor DBS, of reeds DBS: overweeg apomorfinepomp

Ouder, of contra-indicatie voor DBS, of reeds DBS, en polyfarmacie is een probleem of apo niet effectief: overweeg intraduodenaal levodopa

Casus 2, man, 48 jaar

Klinisch beeld passend bij M. Parkinson

VG: gb Anamnese:

sinds enkele maanden trillen met R arm soms trillen met R been soms R arm krachteloos met ook strak gevoel intoxicaties etc. gb trendy autoverkoper, leidinggevende functie

C/ na NO ws. ziekte van Parkinson

8

Vraag

Wens patiënt: expectatief

Is dit een goed idee?

Keuze afh van ernst symptomen…

Geen neuroprotectief middel, dus als dit voorkeur van pat is dan dat respecteren.

Wel uitleg geven over mogelijkheden medicatie en paramedische R/

Ook uitleg over ‘jezelf tekort doen’

Wat te doen bij progressie?

0,5 jaar later komt pat. terug: Geleidelijke progressie Tremor neemt toe, kan ‘t niet meer verbergen Bij lopen soms slepen R been L geen last, ook verder geen klachtenWerk “probleem”: patiënt schaamt zich, voelt zich onzeker,

hierdoor erg emotioneel

Welke keuze maak je nu uit welke mogelijkheden en waarom?

Shared decision making

Opties als bij vorige casus

Voorkeur: dopamine agonist, L-dopa

Amantadine, anticholinergica, MAO-B remmers ws te weinig effectief gezien hinder voor patiënt op werk.

Aantal jaren verder…

Pat meldt op poli s ochtends zo’n kramp te hebben in zijn voeten, komt in aanvallen met bewegingen en niet goed kunnen lopen. Heeft dat ook wel eens later op de dag tegen de tijd dat volgende dosis ingenomen moet worden.

Home video of patient end of dose beoordelen kan oplossing bieden!

9

Wat is dit?

Wat doe je hieraan?

Meerdere opties bij early morning/end of dose dystonie

COMT-remmer MAO-B remmer Frequenter doseren Hoger doseren als er geen dysk zijn in on fase AN preparaat met vertraagde afgifte Dopamine agonist, evt AN (langere werking, qua bijwerkingenprofiel

gezien lft wel mogelijk) Apomorfine pen

Apomorfine pen 3 indicaties apomorfine pen

Hinderlijke off periodes, ook nachtelijk, niet te bestrijden met orale medicatie

Off fase dystonie, zoals early morning dystonie

Ter overbrugging tot effect volgende orale dosis

Apomorfine test

Voorbehandelen met domperidon 3 dd 10 mg gedurende 24 - 72 uur Patiënt in off fase Scoren:

Aantal meter lopen, bv 10 m: aantal passen en seconden tellen Aantal fingertaps tellen gedurende bv 10 seconden

Effect positief bij: verbetering met > 25% in loop- en / of tapscore EN duur 45 minuten

Als onvoldoende reactie: elke 30-60 min 1 mg meer toedienen

Resultaten apo-pen

N jaar Gem duur

R/ apo

Gem. lft Gem.

ziekteduur

In jaren

H & Y Reductie off

%

Frankel 30 1990 13,5 m 59 14.5 3.5 58

Van Laar 5 1993 RCT 54.2 12.4 3-4 Gem duur

effect 96 min

Ostergaard 22 1995 RCT 8w 59.3 9.8 58

Pietz 24 1998 22 58.9 11.5 42

Dewey 20 2001 RCT 4w 66 9.2 33

10

Vraag

Het gaat weer een tijdje goed. Inmiddels zijn er 7 best goede jaren verstreken, waarin al wat motore complicaties van de medicatie succcesvol zijn behandeld. Patiënt gebruikt nu een combinatie van L-dopa, entacapone, rasagiline, pramipexol en amantadine. Aan de ene kant heeft patiënt last van dyskinesieën, anderzijds ook nog steeds van stijfheid. Het lukt je niet meer om patiënt naar tevredenheid in te stellen met deze medicatie. Daarnaast geeft echtgenote aan dat er wel forse hyperseksualiteit is en zelf heb je het gevoel dat er ook wel dwangmatig gedrag is.

Is dit een zinvolle combinatie? Wat zijn nu de mogelijkheden? Waar kies je voor en waarom?

Nut polyfarmacie

Combinatie: Amantadine om dysk te bestrijden Entacapone en rasagiline om afbraak van L-dopa te remmen via

zowel COMT als MAO-B route

Afbraak L-dopa Nut polyfarmacie

Combinatie: Amantadine om dysk te bestrijden Entacapone en rasagiline om afbraak van L-dopa te remmen via

zowel COMT als MAO-B route Pramipexol als middel om L-dopa dosis te sparen, langere

werking (optie 1 dd) Dus ja, dit kan voor jongere patiënten wel goede combinatie zijn

3e lijnsbehandeling geindiceerd

DBS als cognitie goed is en als pat wil Jonge leeftijd Goede lange termijn resultaten Gezien impulscontrole stoornissen prettig dat patiënt vaak

medicatie kunnen halveren (of meer) Anders apomorfine of intraduodenaal L-dopa

Indicaties DBS

Onbehandelbare tremor Onbehandelbare dyskinesieën Onbehandelbare rigiditeit en hypokinesie

Nooit beter dan in beste “on fase”

11

C/ DBS

Voordelen: Goed effect op off-perioden Goed effect op dyskinesieën via reductie medicatie Goed effect op tremor

Nadelen:Wachttijd, complexe zorg Inclusiecriteria: geen cognitieve stoornissen of depressie Risico’s ingreep Prijs: ong 10.000€ / jaar

Pat wil voor DBS gaan en je verwijst patiënt. Nog voor hij beoordeeld wordt belt zijn E op dat hij in het zkh ligt

met ernstig hartprobleem. Je begrijpt niet wat er precies aan de hand is en neemt contact op

met de cardioloog: ernstig hartfalen obv amantadine is diagnose, ejectiefractie 25%. Amantadine is acuut gestopt. Het gaat echt helemaal niet met de Parkinson…

Wat nu?

Bijwerking amantadine? En dan nu…

Eerst zorgen dat hij cardiaal opknapt Patiënt als hij uit het zkh is zelf beoordelen

O/ Erg vermagerd Erg dyskinetisch, niet te doen… Cardiaal matig, RR lastig te reguleren, moet β-blokker slikken,

en nog aantal andere middelen, OAC. Veel bijwerkingen ervan, stop het elke keer weer, cardioloog boos, ik verdrietig…

Wat nu?

Pomp als overbrugging optie!

DBS duurt nog minstens jaar voor het zo ver is Dan maar pomp voor de tijd ertussen Afweging obv bijwerkingenprofiel: intraduodenaal L-dopa beste

optie

Nieuwe middelen

Opicapone

Pimavanserine

L-dopa in ander jasje

Middelen die alpha-synucleine verlagen / wegvangen

12

Opicapone

COMT remmer Kan 1 dd Toename on-tijd zonder hinderlijke dyskinesieën Effectiever, langer werkzaam, minder toxiciteit Mogelijk 1e keus COMT remmer

Pimavanserine

Selectieve 5-HT2A agonist Antipsychotisch effect Geen verslechtering van motore symptomen Goed verdragen zonder “safety concerns”

Cannabis en Parkinson: onvoldoende uitgezocht

Review door AAN: waarschijnlijk ineffectief voor dyskinesieën

Geen grote gerandomiseerde studies met effecten op langere termijn

Voorzichtig met + advies in deze!

Onthouden

Therapietrouw!

5 dd medicatie? Denk aan 3e lijn

Vergeet apomorfine pen niet als rescue