Fokko M Nagengast, MDL-artsAfdeling MDL-ziekten

UMCNNijmegen

Voeding & Darmgezondheid: Theorie en praktijk

Donderdag 6 december 2007

de Reehorst in Ede

Nieuwe inzichten in ontstaan coloncarcinoom: genetische en leefstijl

factoren

Indeling voordracht

• Epidemiologie coloncarcinoom

•Incidentie

•Trends

• Erfelijk coloncarcinoom

•Indeling

•HNPCC en Lynch syndroom

• Preventie en behandeling erfelijk coloncarcinoom

• Leefstijl factoren en erfelijk coloncarcinoom

Epidemiologie

• Incidentie van het colon carcinoom in Nederland is 0.5/1000 of te wel 50/100.000 personen per jaar

• Binnen de totale sterfte aan kanker komt het colon carcinoom op de tweede plaats

• In Nederland overlijden 4400 mensen per jaar aan colon carcinoom (5 jrs overleving gemiddeld 55%)

• Het levenslange risico op het krijgen van een colon carcinoom is 4 a 5%

Leeftijd gerelateerd incidentie

0

100

200

300

400

500

0 10 20 30 40 50 60 70 80Age at diagnosis

Per

100

.000

per

son

year

s

Incidence,males

Incidence,females

source: Netherlands Cancer Registry

Trends in incidentie

source: Netherlands Cancer Registry

Wereldwijde incidentie

• Er is er een sterke geografische variatie in de incidentie van het colon carcinoom

• In de VS en West-Europa is er een hoge incidentie

• In Azië en Afrika een lage incidentie

• Waarschijnlijk zijn leefstijl factoren, zoals overgewicht, voeding en beweging, hiervoor verantwoordelijk

Wereldwijde incidentie

• Er is er een sterke geografische variatie in de incidentie van het colon carcinoom

• In de VS en West-Europa is er een hoge incidentie

• In Azië en Afrika een lage incidentie

• Waarschijnlijk zijn leefstijl factoren, zoals overgewicht, voeding en beweging, hiervoor verantwoordelijk

Familie geschiedenis erfelijk darmkanker

Adenoom-Carcinoom Sequentie

normale mucosa

adenoom ernstige dysplasia

kanker

2-5 jr 5-15 jr

Coloncarcinoom verdeling

Lynch: Cancer 2004 ;100: 1

Risico op dikke darmkanker

Gemiddelde bevolking 3-4 %

Eén 1ste graads familielid 6 %

Eén 1ste gr en één 2de familielid 8 %

Eén 1ste gr familielid < 45 jr 10 %

Twee 1ste graads familieleden 7 %

Overheersende (dominant) erfelijke

aanleg 50 %

Gen drager 70-90 %

Gemodificeerd naar Lovett

HNPCC: HHereditary NNon-PPolyposis CColorectal CCancer

Pathologist University of Michigan

Arch Int Med 1913Heredity with reference to carcinoma

Oncologist University of Creighton Nebraska

Arch Int Med 1966Hereditary factors in cancer:

study in two large midwestern kindreds

Historische Naamgeving HNPCC

Nieuwe naamgeving:

Lynch syndrome: hereditair DNA mismatch repair (MMR) deficientie syndroom

HNPCC : nieuwe benaming

Lynch syndroom :Lynch syndroom :

Families en of patienten met erfelijke mutaties in het

DNA Reparatie systeem (MMR) leidend tot een sterk verhoogd risico op darmkanker

dus : genetische afwijking in een van de MMR genen

MMR = MisMatch Repair

(C Richard Boland Familial Cancer 2005)

Met dank aan….

I

Familie geschiedenis erfelijk darmkanker (I)

Familie geschiedenis erfelijk darmkanker (II)

Detectie HNPCC = Lynch syndroom

• Via familie anamnese stamboom onderzoek

• Via patient met coloncarcinoom tumor analyse door patholoog mbv specifieke kenmerken in de tumor

• Met name bij patienten < 50 jr

Voorbeeld stamboom onderzoek (1984)

Twee families met HNPCC uitBrabant en Achterhoek

DNA reparatie - MisMatch Repair systeem

Controle dikke darm bij Lynch syndroom

Endoscopie

Colo(no)scopie

Voordeel : gehele darm te zien in kleur, hapjes (biopsie) voor weefselonderzoek, poliepen geheel te verwijderen

Nadeel : forse belasting, risico bloeding en gaatje darm (perforatie) ; nare darmspoeling!!

Toepassing: controle colon op

poliepen en kanker

Controleschema Lynch syndroom

• Autosomaal dominante overerving

• Coloscopie (start leeftijd 20-25 jaar)

• Evt chromo-endoscopie indigokarmijn (mogelijk kleine poliepjes beter te vinden)

• Gendragerschap

•Bij poliepvrije dikke darm : 2-jaarlijksIndien adenomen : 1-jaarlijks (pm: evt dikke darm

verwijdering)

• Geen gendragerschap: geen controle

• Indien kanker : dikke darm ¾ eruit = subtotale colectomie

Leefstijl I

Leefstijl II

World Cancer Research Fund/AICR - 2007

Systematic literature review

Qualitative and quantitative

“Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer: a Global Perspective”

7 centers:

> 7000 epidemiologic studies • case-control• cohort• intervention

AN UPDATE

WCRF/AICR expert report main conclusions

Evidence Decreases risk No relationship Increases risk

Convincing Physical activity

Vegetables

Probable Red meat

Alcohol

Possible NSP/Fibre

Starch

Carotenoids

Calcium

Selenium

Fish

High BMI, Height, Frequency eating, Sugar, Total fat, Saturated/animal fat, Processed meat, Eggs,

Heavily cooked meat

Insufficient Resistant starch, Vit C,

Vit D, Vit E, Folate, Methionine, Cereals, Coffee

Iron

Le Marchand, JNCI monograph, 1999

Positive family history, beef intake and CRC risk

Fuchs et al, Cancer Epidemiol Biomark Prev 2002

Positive family history, folic acid intake & CRC risk

Leefstijl en dikke darmkanker in HNPCCResearch Project Wageningen University, STOET= Foundation of Hereditary Tumours and Nijmegen University, The Netherlands]

• 73 bekende & 175 zeer suspecte MMR gendragers

• Patient-controle onderzoek

• 145 ooit darmkanker of poliepen

• 103 nooit darmkanker of poliepen

• Voeding en leefstijl vragenlijst

• Leefstijl vragenlijst

• roken, medicijnen, medische geschiedenis, kindertal, lichamelijke activiteit & familie geschiedenis van dikke darmkanker

• Medische statussen

• aantal colonoscopieen, darmkanker en poliepen, aantal bezoeken

Diergaarde et al., 2007 Clin Gastroenterol Hepatol

Leefstijl en darmkanker in HNPCC families

0

0,4

0,8

1,2

1,6

2

2,4

Fruit consumption

(High/low intake)

Fiber intake(High/low intake)

Smoking(current/never)

OR ca/ad

=

Relatieve risico 0.4 (0.2-

0.9)*0.5 (0.2-

1.0)*

2.4 (1.1-5.3)*

1.0

*Adjusted for:

age at last colonoscopy, sex, total energy intake, carrier status & cigarette smoking

Diergaarde et al., 2007 Clin Gastroenterol Hepatol

Roken en darmkanker risico soort mutatie

Mutation type OR (95%CI)

hMLH1 (n=50)

Smoking (Ever vs never)

1.9 (0.4-8.0)*

hMSH2 (n=28)

Smoking(Ever vs never)

5.1 (0.5-52.0)*

* Adjusted for age at last colonoscopy & sex

Botma et al., preliminary results

Conclusies dit onderzoek

Risico op dikke darm kanker bij HNPCC patienten lijkt mede door roken verder te worden verhoogd

Samenvatting : “take home messages”

• Coloncarcinoom veroorzaakt door erfelijke aanleg wordt veelal verklaard door een mutatie in een DNA-MMR gen = DNA reparatie gen

• Deze vorm van coloncarcinoom heet nu Lynch syndroom

• Voeding en leefstijl kan wel degelijk ook in deze erfelijke vorn van darmkanker een rol spelen

• Aanpassen leefstijl en/of voedingspatroon lijkt de moeite waard, zelfs in het geval van erfelijke vormen van darmkanker !! (stoppen met roken, gezond eten..)

Dank voor uw aandacht!

VRAGEN?