Farmacologische en Chirurgische Ovulatie-inductie

Koen ClasenCRG

UZ Antwerpen

Preventie van meerlingzwangerschap na non-IVF behandeling

Inleiding

• Ovulatie-inductieDus: anovulatie oligo-amenorrhoeNiet: ovariële (hyper)stimulatie ovulation enhancement superovulatie

• Doel: monofolliculaire ovulatie “zo natuurlijk mogelijk”

Overzicht

• (Niet Farmacologisch)• Niet (Geslachts) Hormonaal

* Dopamine-agonisten* Hypoglykemiërende Farmaca* Schildkliermodulatoren* Corticosteroïden

• Hormonaal* Anti-oestrogenen* Gonadotrofines* Gonadotrofine Releasing Hormoon Agonisten en

Antagonisten• Chirurgisch

Evidence

• Cochrane Library/Database

• (Recente) Literatuur

• Richtlijn Ovulatie-inductie VVOG/VWRG

Dopamine-agonisten

• Igv Hyperprolactinemie• Goede diagnosestelling met MRI• Geen adenoom: enkel Dopamine-agonist• Micro-adenoom: Dopamine-agonist

Controle PRL/6m Controle MRI/2j

• Macro-adenoom: Dopamine-agonist tot 1j normaal PRL

Controle PRL/3m Controle MRI zo ↑ PRL

Metformine (Glucophage®)

• Cochrane database:Insulin-sensitising drugs for PCO (12/2002)

15x RCT met 13x RCT Metformin (543 patiënten)

a) Metformin vs PlaceboOvulatie: O.R.= 3.88 C.I.= 2.25-6.69 p<0.0001Pregn.R.: O.R.= 2.76 C.I.= 0.85-8.98 p=0.09

b) Metformin + CC vs CC + PlaceboOvulatie: O.R.= 4.41 C.I.= 2.37-8.22 p<0.0001Pregn.R.: O.R.= 4.40 C.I.= 1.96-9.85 p=0.0003

Comment: Effective treatment for anovulation in PCOS Safety?

Metformin

• Medline1. Lord et al, BMJ 327, 2003.

13x RCT, 543 patiënten = Cochrane Review, maar…Metformin + CC vs CC + Placebo

a) CC-Resistentie (2x RCT):Ovulatie: O.R.= 9.34 C.I.= 3.97-21.97 p=0.00001

b) Geen CC-Resistentie (1x RCT): Ovulatie: O.R.= 1.90 C.I.= 0.77-4.70 p=1.17

Metformin

• Medline2. Costello & Eden, Fertil.Steril. 79 (1), 2003.Review and meta-analysis on 30 trials (12x RCT)“Limited data on predominantly obese PCO…”“…insufficient data to make any conclusion on the effect of Metformin on FSH ovulatio induction…”

3. Cibula, Hum.Reprod. 19 (4), 2004.Debate on confounding factors“Many interventional studies assume a state of insulin resistance in all patients. However, the evidence is based on small samples that are often insufficient to adjust for significant confounding factors. Moreover, several studies have not confirmed differences in insulin sensitivity between women with PCO and healthy controls, especially in non-obese patients.

Metformin

• Practisch:* Goede indicatiestelling met diagnose

van “Insuline-resistentie”* Start 425 mg/d x 7 tot 14d* Langzaam opdrijven tot max. 2.55 g/d* Tot 4-6 maand voor ovulatoire cykli!

• Neveneffecten!Vnl. gastro-intestinaal

• Nut bij obesitas (zonder PCO)?

Clomifeencitraat

• Cochrane database:1. Oral vs Injectable therapy for unexplained infertility (8/2001)

5x RCT, 231 patiënten- hCG: geen verschil+ hCG: Pregn.R.: O.R.= 0.41 C.I.= 0.17-0.80

Comment: insufficient data

2. CC for O.I. in oligo-amenorrhoea (2/96)4x RCT/ cross over designCC vs Placebo:Ovulatie: O.R.= 6.82 C.I.= 3.92-11.85 zo 50-250 mg/dPregn.R.: O.R.= 3.41 C.I.= 4.23-9.48

Comment: Effective method of inducing ovulation and improving fertility.

Clomifeencitraat

• Medline:1. Eijkemans, et al, Hum.Reprod. 18 (11), 2003.

240 patiënten57 resistent183 ovulatoir112 zwanger: 98 doorgaande 1-lingen

4 2-lingen

2. Imani, et al, Fertil.Steril., 77 (1), 2002.CC only in WHO II, 50-150 mg/d x 5d259 patiënten98x life birth (38% cumul./patiënt en

58%/ovulat.pte)

Clomifeencitraat

• Practisch:* 1° cyklus: 50 mg/d x 5d (d3-7)* zo anovulatoir: + 50 mg/d/cyklus tot max 150 mg/d* zo overstimulatie: 25 mg/d* zo anovulatoir na 3 cykli: stop* zo geen conceptie na 6 cykli: stop

• Belang van monitoring!, cfr. Infra• Ovulatietriggering (5.000 E hCG) op follikelgrootte en

E2 spiegels, niet op endometriumdikte.

FSH, urinair of recombinant

• Cochrane Database:1. Recombinant vs Urinary (7/2000). 4x RCT Geen verschil qua: ovulation/pregnancy/miscarriage/

multiple pregnancy rates en OHSS

2. Gonadotropin ovulation induction in PCO (5/2000) 14x RCT Trends: (u-FSH vs hMG: OHSS: O.R.= 0.20 C.I.= 0.08-0.46)

+ GnRH-a: OHSS: O.R.= 3.15 C.I.= 1.48-6.70) Comment: Tentative results

FSH

• Medline:1. Christin-Maitre & Hugues, Hum.Reprod. 18 (8), 2003.

83 patiënten, 155 cykli Step-up vs Step-down.

FSH

• Medline:2. Eijkemans, et al, Hum.Reprod. 18 (11), 2003.

84 patiënten, step down, failed CC or CC-resistance

44 zwanger: 36 1-lingen 4 2-lingen 1 3-ling 1 4-ling.

3. Dickey, Fertil.Steril. 75 (1), 2001.Triplets and higher order multiple pregnancies x3 if:<35y, E2>= 1000 pg/ml and/or >= 6 foll. >= 12 mm

FSH

• Practisch:*Low-dose, Step-up*Start: 0.5-1 ampulle/d vanaf d3 x 5-7d*Respons = follikel >10 mm: dosis idem tot ovulatie*Zo geen respons: + 0.5-1 ampulle/ 3-4d tot respons*Ovulatie Trigger (5.000 E hCG) zo dominante foll. >17mm, endometrium >8 mm en geen overstimulatie.* Zo overstimulatie (cfr. Supra: >2 foll. >= 15mm en/of

>5 foll. >= 12mm en/of E2 >= 1000 pg/ml):1. Cancel = stop FSH, geen hCG en coitusverbod;2. Coasting = verminderen of stop FSH, event. hCG zo

voldaan aan criteria;3. Follikelreductie = max. 2 foll. >15mm overhouden;4. Escape IVF.

* Stop na 4-6 cykli.

HRF

• Cochrane database:Pulsatile GnRH in PCO (8/2003)4x RCT, 4x verschillend protocolComment: Too small and too short follow-up.

• Medline: Enkel cohort-studies.1. Gill, et al, J.Clin.Endocrinol.Metab. 86 (6), 2001.Pulsatile GnRH in PCO, 41 patiënten, 144 cykliOvulation R.: 46%Pregnancy R. (cumulatief): 40% zo ovulatoirOvulatoir zo: lagere BMI en nuchtere insuline spiegels

hoger baseline FSH

HRF

• Medline:2. Filicori, et al, J.Clin.Endocrinol.Metab. 79 (4), 1994.

292 patiënten, 600 cykliHeterogene populatie, wisselend schemaOverall: 75% ovulatoire cykli

105 zwangerschappen = 18%/cyklus 23%/ovulatie

4% multiple pregnancy rateInverse relatie gewicht en insulinespiegels met

ovulatie- en zwangerschapskans;LH en Testosteronespiegels met ovulatiekans;

Grootste slaagkans bij Hypogonadotropisme en Multifolliculaire ovaria.

HRF• Practisch:

“7 dagen concept” (Tramedico)*Fixed puls 0.024 ml per 90’ (= 2.688 ml/week)*Oplossing: 1-10 ampullen van 500 μg/ladingscartouche van 5 ml = puls 4-40 μg*Vuistregel: <60 kg: start 2 ampullen (= 8 μg/puls)

>60 kg: start 3 ampullen (= 12 μg/puls)

• Comments: *iv of sc: eigen voorkeur arts/patient

indruk: iv geeft betere/consistentere respons*Ovulatietrigger? Meeste reports = 5.000 E hCG op

“mature follikel” (cfr. Supra)*Luteale faze: eigen voorkeur arts/patiënt

Pomp laten doorlopen of stoppen hCG (3 x 1.500 E) of Progesteron

Heelkundige Ovulatie-inductie

• = laparoscopische versie van wigresectie= ovariële drilling of Laparoscopic Ovarian Drilling (LOD)

• Cochrane Database:LOD in CC-resistant PCO vs Gonadotropins (8/2001)

6x RCTPooled Pregn.R.: O.R.= 1.27 C.I.= 0.77-1.984x LOD vs Gonadotropins:

Multiple Pr.R.: O.R.= 0.16 C.I.= 0.03-0.98Miscarriage R.: O.R.= 0.61 C.I.= 0.17-2.16

Comment: Insufficient evidence for difference in pregn. ratesConsiderable reduction in multiple pregnancy rates after LOD.

LOD

• Medline:Bayram, et al, BMJ 328, 2004.LOD bij CC-resistente PCO + CC + r-FSH vs r-FSH168 patiënten

LOD r-FSH

n 83 85

Ovulatoir 228/375 (61%) 188/272 (69%)

LOD only 127/182 (70%)

Ongoing PR. (>12w) 56 (67%) 57 (67%)

Multiple Pr. 1 (5-ling) 9 (8x 2- + 1x 3-ling)

Cycle cancellations 9 80

LOD

• Techniek:*Beperkte energie: bipolair ipv monopolair

Ultrasoon* Kleine, loodrechte gaatjes, door kapsel tot in stroma* 5-10 puncties, evenredig verdeeld over ovarieel

oppervlak

• Commentaar:*Bewezen nut bij (obese) CC-resistente PCO*Juiste plaats?*(Biochemisch/echografisch) effect tot 9j P.O.

aantoonbaar (Hum.Reprod. 17 (11), 2002.)

Besluit• (Voorstel tot) algoritme:

1. Oorzakelijke behandeling, inclusief HRF2. Clomifeencitraat (step up = 50 mg/d/cyklus)3. FSH (low dose, step-up)

• Medline:Van Santbrink & Fauser, Hum.Reprod. 18 (12), 2003.

220 patiënten, WHO II.1. CC: 77% ovulatoire cykli 47% zw./patiënt (61% zo ovulatoir) Cumulat. Singleton Life Birth Rate = 41% Cumulat. Multiple Life Birth Rate = 2%2. R-FSH: 82% ovulatoire cykli 56% zw./patiënt Cumulat. Singleton Life Birth rate = 43% Cumulat. Multiple Life Birth Rate = 5%Overall = Cumulat. Singleton Life Birth Rate = 71%

Besluit

• Algoritme zo Obees/Pco/Insuline Resistent:1. Metformine + Dieet + …2. Clomifeencitraat3. LOD4. Clomifeencitraat5. FSH

HRF?