Farmacogenetica in de

oncologie

KKGT discussiedag

02 april 2019

dr. Maarten J. Deenen

ziekenhuisapotheker – klinisch farmacoloog

Catharina Ziekenhuis Eindhoven

Wat is farmacogenetica?

Doel:

Farmacogenetica onderzoekt het effect van genetische mutaties op de behandeluitkomst van geneesmiddelen.

Toepassing:

DNA test vóór start van behandeling om tot een juiste keuze, en een juiste dosering van een geneesmiddel te komen.

Farmacogenetica

100% Dose

Drug A

50% Dose

Drug ADrug B

DNA Test

Farmacokinetiek van

geneesmiddelen

TijdGe

ne

es

mid

de

l s

pie

ge

l in

he

t b

loe

d

Pil

Trage afbraak

Ultra-snelle afbraak

Pil

Bijwerkingen

Geneesmiddel werkt onvoldoende

Therapeutisch window

Lack of response Expected response Side Effects Adverse Effects

Therapeutic window

Con

ce

ntr

ation

Con

ce

ntr

ation

Con

ce

ntr

ation

Con

ce

ntr

ation

Time Time Time Time

UM EM IM PM

Effect van farmacogenetische variatie op

farmacokinetiek

Biologische achtergrond PGx

DNA sequentie

Is boek met 3 miljard

letters!

(…….per cel)

Kleine verandering … grote

gevolgen

8

Courtesy: GJ van Ommen, sept 2012

DEZE ZIN IS HEEL GOED TE LEZEN

DEZE ZNI SH EELG OEDT EL EZEN

I

DEZE ZIN IS HEEL GOED TE LOZEN

Wat is de rol van (farmaco)genetica

in de oncologie?

Safety ↑ and toxicity ↓ ( optimize drug exposure)

Efficacy ↑

Praktijkvoorbeeld 1

Testen op DPD-deficiëntie bij

patiënten die worden behandeld met

capecitabine of 5-FU

Capecitabine & 5-fluorouracil (5-FU)

• Capecitabine is an oral prodrug of

5-fluorouracil (5-FU)

• widely used anticancer drugs for various types of cancer

• 15 - 30% of the treated patients develop severe toxicity– gastrointestinal, e.g. diarrhea, mucositis

– hematological infections

• 10% require hospitalization because of toxicity

• 0.2 – 0.4% lethal toxicity

CAP

Fluoropyrimidine pharmacology

5-FU

Carboxylic Esterase

Cytidine Deaminase

Thymidine Phosphorylase

F

DPD

80-90%

Excretion

TS

1-5%

Fluoropyrimidine pharmacology

DIHYDROPYRIMIDINE DEHYDROGENASE

(METABOLIC PATHWAY)

DNA damage

THYMIDYLATE SYNTHASE

(DRUG TARGET)

5-FU

CAP

FdUMPdUMP

dTMP

Casus• 60 year old women, advanced colon cancer

• standard treatment in 3-weekly cycles of

– 2 dd 1000 mg/m2 capecitabine orally day 1-14

– plus oxaliplatin and bevacizumab

Genotype analysis: heterozygous for DPYD*2A

Functional effect of DPYD*2A

Effect of DPYD*2A on dose intensity of

capecitabine – a retrospective analysis

568 patients with colorectal cancer treated with capecitabine

• n = 7

• all grade ≥ 3 toxicity

• 1 drug-induced death

Deenen, Clin Cancer Res 2011

Standaard test panel bestaat nu uit 4 mutaties:

- DPYD*2A

- 2846A>T

- 1236G>A

- 1679T>G (*13)

Meta-analysis

Alpe DPD study

prospective assessment of 4 polymorphisms

Praktijkvoorbeeld 2: Irinotecan

Indicatie:

o colorectaal carcinoom

o pancreas carcinoom

Meest voorkomende bijwerkingen:

o neutropenie

o diarree

Achtergrond

Kaukasische ras:10% UGT1A1*28/*2813% UGT1A1*93/*93

Achtergrond

Hoskins JM, Goldberg RM, Qu P, Ibrahim JG, McLeod HL. UGT1A1*28 genotype

and irinotecan-induced neutropenia: Dose matters. J Natl Cancer Inst. 2007.

Normaal UGT1A1 Afwijkend UGT1A1

Prospective study: IRI28

Doel:

• Ontwikkelen veilig doseernomogram van irinotecan voor

homozygote dragers van UGT1A1*28 en/of UGT1A1*93

Studieopzet

Prospectieve, multicenter, niet-gerandomiseerde klinische implementatie studie

Irinotecan ≥180mg/m2 controleren op afwijkend UGT1A1

Indien afwijkend UGT1A1 dosisreductie volgens nomogram

Primaire eindpunt: incidentie van febriele neutropenie

Inclusion:

september

2017-

february

2019

Streven: n = 38 patiënten homozygoot mutant UGT1A1

Februari 2019: n = 12 (8%)

Inclusion

Praktijkvoorbeeld 3: tamoxifen

Effect of CYP2D6 polymorphisms on

treatment outcome in patients with breast

cancer

Tamoxifen

• Tamoxifen is an estrogen receptor (ER) antagonist

• Main active metabolite: endoxifen 100-fold potency

• Given as adjuvant therapy in ER+ breast cancer patientsfor 5 years– DFS and OS ↑

O

N

H

CH3

CH3

OH

O

N

H

CH3

CH3

O

N

CH3

CH3

CH3

O

N

CH3

CH3

CH3

OH

TAMOXIFEN 4-OH-TAM

NDM-TAM ENDOXIFEN

CYP2D6

CYP2B6

CYP2C9

CYP2C19

CYP3A

CYP2D6

CYP3A4/5

CYP1A2

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

Metabolism of tamoxifen

CYP3A4/5

SULT1A1

UGT

SULT1A1

UGT

Dezentje, Clin Cancer Res 2009

Goetz, 2005

CYP2D6*4 and relapse free time

Endoxifen plasma levels and ER

inhibiting activity by CYP2D6 genotype

Mürdter, CPT 2011

Concentration-effect relationship of endoxifen

Madlensky, CPT 2011

CYP2D6 genotype association studies

Positive studies

N HR p

Goetz ’05 190 1.86 .08

Schroth ’07 197 1.89 .02

Newman ’08 68 3.6 .09

Ramon ’09 91 >1 .02

Bijl ’09 85 2.1 .03

Kiyotani ’08/’10 282 9.5 <.001

Xu ’08 152 4.7 .04

Lim ’07 21 .02

Bonanni ’06/’10 182 .04

Schroth ’09 1325 1.29 .02

Negative studies

N HR p

Wegman ’05 76 <1 NS

Wegman ’07 677 <1 .055

Nowell ’05 162 .67 .19

Okishiro ’09 173 .6 .39

Toyamo ’09 154 NS

Dezentje’10 747 1 NS

Goetz 2,880 NS

Dezentje, ASCO 2010

Systematic meta-analysis

Zeng, CCP 2013

Possible explanations for

differences between studies

• Study design

• Number of SNPs analyzed

– definition of genotype – phenotype relationship

• Publication bias

• Treatment duration (2 or 5 years)

• Concomittant chemotherapy or other hormonal

therapy

• Treatment compliance

• SNP analysis in tumoral versus germline DNA

Need for a prospective study

How easy is it?

Wat is de rol van (farmaco)genetica

in de oncologie?

Precision medicine in oncology

traditional chemotherapy

versus

biomarker driven therapy

MAP-kinase signaling pathway

Somatic versus germline variants

mutation tumor drug

Her2-neu* breast cancer trastuzumab

B-RAF melanoma vemurafenib

c-kit GIST imatinib

Ph+ CML, ALL nilotinib

K-RAS colorectal cancer cetuxi- panitumumab

EGFR NSCLC gefitinib

* = expression

42

EGFR-remmers

Karapetis, N Engl J Med 2008;359(17):1757-65

k-ras

mutantwild type

groei-signalen

pe

rce

nta

ge

ove

rle

vin

g

tijd, maanden

KRAS mutant en/of

niet behandeld met cetuximab

KRAS wild-type en

behandeld met cetuximab

Activerende K-RAS mutatie voorspelt

ongevoeligheid anti-EGFR behandeling

Number of FDA approved

pharmacogenetic biomarkers

….. and further increasing

Conclusion

• Grote rol (farmaco)genetica in de oncologie

• Diverse klinische toepassingen t.b.v.:

– verbeteren patiëntveiligheid

– optimaliseren drug exposure

– juiste dosering (en middel) voor de juiste patiënt

• Verschil tussen farmacogenetica en

tumorgenetica

– juiste geneesmiddel voor de juiste patiënt

Dank voor jullie aandacht!

Contact: maarten.deenen@catharinaziekenhuis.nl