Genetische predispositie melanoom

Conny van der Meer

Verpleegkundig specialist

Afdeling Klinische

Genetica

Masterclass Melanoom

Amersfoort

13/14 januari 2020

https://www.donaldduck.nl/duckipedia/s/stamboom/

1

Disclosure belangen spreker

(potentiële) Belangenverstrengeling Geen / Zie hieronder

Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven1 Bedrijfsnamen

• Sponsoring of onderzoeksgeld2

• Honorarium of andere (financiële)

vergoeding3

• Aandeelhouder4

• Andere relatie, namelijk …5

-

-

--

Inhoud

➢ Kans erfelijke vorm melanomen

➢ Verwijscriteria erfelijkheidsonderzoek

➢ Chromosomen, DNA, genen, overerving

➢ Erfelijkheidsonderzoek a.d.h.v. casuïstiek

➢ Waarom verwijzen

➢ Wegwijzers in de praktijk

3Bron: Arts en auto, 2005

Incidentie/prevalentie

Bron: Nederlandse Kankerregistratie (NKR), IKNL’

Incidentie/prevalentie

➢ Melanomen: Familiair

voorkomen 10% waarvan

30-40% erfelijk

Bron: Nederlandse Kankerregistratie (NKR), IKNL’

Indicatie verwijzing

2x 1e gr. familielid

met melanoom

1 familielid met…

3 of meer melanomen Melanoom < 18e jr. Melanoom en pancreasca.

2x 1e of 2e gr. melanoom

en 1e of 2e gr. pancreasca.Familiair melanoom

meer melanomen

1 melanomen

Eicel + zaadcel = mens

7

1 cel bevat al ons

erfelijk materiaal

8

Chromosomen

Vrouwelijk chromosoompatroon

9

Chromosoom → DNA

> 20.000 genen

Mutatie = foutje in de code

Soorten genen

1. Proto-oncogenen

➢ Zorgen voor stimulering van celgroei

2. Tumorsuppressorgenen

➢ Zorgen voor remming van celgroei

3. Mismatch repair genen

➢ Zorgen voor herstel bij fouten tijdens celdeling

Indien een mutatie (verandering/fout) optreedt in één van deze genen:

→ ongebreidelde celgroei

11

Autosomaal dominante overerving

➢ Drager (1 codefout/mutatie) → verhoogd risico

➢ Kinderen, broers/zusters van een drager: 50% kans op dragerschap (1 op 2)

Bron:

www.erfelijkheid.nl

Genen betrokken bij erfelijke aanleg melanomen

Genen

Risico melanomen Overige risico’s

Genen met hoge penetrantie

CDKN2a Pancreascarcinoom

Andere tumoren tractus

digestivus/respiratorius

CDK4 Andere tumoren?

BAP1 Uveamelanoom

Niercelcarcinoom

TERT

POT1 Andere tumoren?

ACD

TERF2IP

Genen met matige penetrantie

MITF Niercelcarcinoom

(MC1R)

Bron: Menko, F.H.,

Klinische genetica in

de oncologie (2017)

DNA-onderzoek

FAMMM-panel

8-12 weken

Casus 1: Vrouw 22 jaar

CDK4+ mutatie

Slokdarmca ?

Mel 21

Mel 52

Botca ? 59

Casus 2: Man 54 jaar

CDK4+ mutatie

Longca ?Mel 23

Mel 52

Mel 54

Mel 47

Mel 48

Mel 53

D: 64 D: 78

BCC 53

3 5

Casus 3: Man 65 jaar

Longca 50

Mel 51

Pancreasca 61

2

Borstca

3

Longca

Longca

Borstca 37

CDKN2a + mutatie

Casus 4: Vrouw 40 jaar

CDKN2a+ mutatie

Pancreasca ?

Mel 33 Jejunumca 39

5

Mel 45

Pancreasca 49

2

Casus 5: vrouw 44 jaar

Mel 73/75 Mel en

pancreasca.LongcaMel of hersentumor?

Botca

Dysplastische

naevi

CDKN2a+ mutatie

CDKN2a+ mutatie

-

Mel 73/75 Mel en

pancreasca.LongcaMel of hersentumor?

+ +

+

-

Botca

Dysplastische

naevi

Casus 5: vrouw 44 jaar

Risico’s CDK4 en CDKN2a mutatie dragers

➢ Risico melanomen 70%

➢ Gemiddelde leeftijd 39e jaar

➢ Verhoogd risico multipele melanomen: 30-40%

Daarnaast specifiek voor dragers CDKN2a mutatie (p16-Leiden mutatie)

➢ Risico pancreascarcinoom: 15-20%

➢ Verhoogd risico longkanker en hoofd-halstumoren (met name rokers)

Nederland: in 40% van de families die voldoen aan de diagnostische

criteria wordt een CDKN2a mutatie aangetoond.

Advies dragers CDK4- / CDKN2a-mutatie

➢ Vanaf 12e jr: 2x per jaar controle dermatoloog

➢ Instructie zelfonderzoek huid

➢ Klachten mond/keel/luchtwegen (zweertjes, heesheid) → Huisarts

➢ Leefstijladvies: ROKEN / ZON

➢ Vanaf 45-50e jr: periodiek onderzoek pancreas in studieverband:

Familial Pancreatic Cancer Surveillance Study

Zonnebrandcrème:

Hoge

Beschermings-

factor

Hoofdonderzoekers: Prof. dr. Marco J. Bruno en dr. D.L. Cahen

Coördinerend arts-onderzoekers: Brechtje Koopmann, Iris Levink

UMC Utrecht: Dr. M.G.E.M Ausems, Mw. M.E. Velthuizen, Dr. F. Vleggaar

Amsterdam UMCAMC: Prof. dr. P. Fockens, dr. J.E. van Hooft

NKI/AVL: Prof. dr. E. Bleiker, M. Kuenen

Klinische genetici in NL: In het Erasmus MC: o.a. Anja Wagner

Familial Pancreatic Cancer Surveillance Study

FPC studie - Opzet en methode (1)

Jaarlijks:

1. Endo-echografie (EUS)

2. MRI

3. Bloedonderzoek:

- Bloedsuiker

- Opslag toekomstig onderzoek tumormerkstoffen

FPC studie - Opzet en methode (2)

➢ Bij onduidelijke afwijkingen/groei: onderzoek herhalen na 3 of 6 maanden

➢ Expert panel voor lastige casus EUS/MRI

o Beelden worden door andere experts beoordeeld

➢ Aanleg van biobank

o Voorspellers (tumormarkers) voor vroegtijdig ontdekken

pancreascarcinoom

PC

(N = 10)

Geen PC

(N = 356)

Leeftijd 57 54

Risico groep

Familiair Pancreascarcinoom (PC) 0 (0%) 201 (56%)

Genetische mutaties 10 (100%) 155 (44%)

CDKN2A p16

BRCA2 + ≥2 blood relatives with PC

BRCA1 + ≥2 blood relatives with PC

PALB2 + 3 blood relatives with PC

STK11/LKB1

p53 + 2 blood relatives with PC

ATM + 3 blood relatives with PC

MSH6/MSH2 + 2 blood relatives with PC

7 (70)

1 (10)

0 (0)

0 (0)

2 (20%)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

89 (25%)

44 (12%)

7 (2%)

2 (1%)

7 (2%)

5 (1%)

1 (0.3%)

2 (1%)

FPC studie - Resultaten

FPC studie - Resultaten

- Alvleesklierkanker vaker in vroeg stadium ontdekt.

- Gemiddelde overleving na diagnose langer.

- Te vroeg om hoofdvraag te beantwoorden (sterfte, overleving)

- Nog niet genoeg index cases

- Gemiddelde leeftijd onderzoeksgroep relatief laag

- Kost tijd (cohort wordt ouder)

www.caps-registry.com

Met dank aan Brechtje Koopmann, arts-onderzoeker Erasmus MC

CDKN2a+ mutatie

-

Mel 73/75 Mel en

pancreasca.LongcaMel of hersentumor?

+ +

+

-

Botca

Dysplastische

naevi

Casus 5: vrouw 44 jaar

Advies NIET-dragers familiaire CDKN2a-muttie

➢ 1e graads bloedverwanten: 1-malige controle dermatoloog (dysplastische

naevi en advies)

Bron: www.huidziekten.nl

Indien geen erfelijke aanleg /

mutatie wordt aangetoond….

➢ Kans op zeldzame erfelijke aanleg / aanvullend DNA-onderzoek

(genpanel)

➢ Kans op eventueel andere (nog niet aantoonbare) erfelijke aanleg

➢ Kans erfelijke aanleg afgenomen:

o Bevolkingsrisico (’toeval’ / multifactorieel)

o Familiair voorkomen

→ Controle adviezen familieleden op basis van familiegeschiedenis.

Patiënt met melanoom en 1e graads bloedverwanten: vanaf 12e jr:

(minimaal) 1x per jaar controle dermatoloog

→ Over aantal jaar opnieuw contact.

Gorlinsyndroom (PTCH1-gen)

Nevoïdebasaalcelcarcinoomsyndroom

(NBCCS)

Klinisch beeld:

➢ Multipele basaalcelcarcinomen vanaf jonge leeftijd

➢ Benigne kaaktumoren

➢ Putjes handpalmen / voetzolen

➢ Typerende gelaatskenmerken: groot hoofd (macrocefalie), grof gelaat,

naar voren stekend voorhoofd (frontal bossing), wijd uit elkaar

staande ogen (hypertelorisme)

➢ Overig: o.a. ovariumfibroom, medullablastoom

Bron: De Meij e.a., 2005

http://www.oncoline.nl/uploaded/docs/Erfelijke%20tumoren/Richtlijnenboek%20STOET.pdf

→ Met verwijscriteria

Waarom verwijzen naar

Klinische Genetica?

1. Bekend met zeldzame syndromen

2. Niet alleen medische consequenties

3. Ook gevolgen familieleden

4. Ervaring met familie onderzoek

5. Archiveren en materiaal veilig stellen voor toekomstig onderzoek

6. Interpretatie gevonden variaties

Wegwijzers

➢ Neem vraag patiënt serieus

➢ Vraag familie uit:

o Vraag naar overige vormen kanker, andere huidafwijkingen,

(overige kenmerken tumorsyndromen)

o Vraag naar leeftijd ontstaan aandoening

o Let op grootte familie

➢ Raadpleeg bronnen (verwijsindicatie)

➢ Overleg met behandelend arts

➢ Overleg zo nodig met afdeling Klinisch Genetica

(mail, telefonisch)

https://www.google.nl/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwixzNLsuMLdAhXHzKQKHU6XAEkQjRx6BAgBEAU&url=https://realfoodrn.com/ask-me/&psig=AOvVaw0x6m79sHh60AfiFQvzB022&ust=1537287624738105

Reserve dia’s als er vragen over komen

Gevolgen afsluiten verzekeringen

➢ Voor gezonde personen die drager blijken te zijn van

erfelijke aanleg voor kanker

➢ Vragengrenzen:

o Levensverzekering € 268.125,-

o Arbeidsongeschiktheidsverzekering € 38.877,- (1e

jaar) / € 26.026,- (jaren erna)

o Meer informatie: www.erfelijkheid.nl

36

Hoe vindt erfelijkheidsonderzoek plaats?

➢ Klinisch genetische centra (UMC’s, buitenpoli’s)

➢ Inschatting waarschijnlijkheid o.b.v. familiegeschiedenis

➢ Bespreken voor- en nadelen erfelijkheids-/DNA-onderzoek

➢ Uitleg weefsel- / DNA-onderzoek

➢ Testen gezonde familieleden

Mogelijke winst

• Duidelijkheid

• Afname onzekerheid

• Afname angst

• Kunnen nemen “preventieve”

maatregelen

• Verlagen risico’s

Mogelijke keerzijde

• Andere onzekerheid

• Mogelijke toename angst

• Schuldgevoel

• Maatschappelijke

consequenties

37

Pre-implantatie Genetische Diagnostiek

(PGD)

Meer informatie:

www.pgdnederland.nl

38

Obstakels op de weg

Complexe familierelaties

• verbroken relaties

• wel/niet willen weten

• wel/niet mee willen werken

• overleden personen

Keuzeproblematiek

• wel/niet willen weten

• controle versus risico-reducerende ingrepen

• Invloed omgeving

• Maatschappelijke consequenties

Next Generation Sequencing

Panel

Whole exome

Whole genome