FARMACO-ECONOMISCHE EVALUATIE VAN ENKELE KLINISCH...

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009-2010

Master –na-Master Ziekenhuisfarmacie Interuniversitaire opleiding

KUL-UA-UGent-VUB

FARMACO-ECONOMISCHE EVALUATIE VAN ENKELE KLINISCH RELEVANTE APOTHEEKINTERVENTIES

MASTERPROEF

Apr. Fien Vandeputte

Promotor

Prof. Apr. H. Robays Prof. Apr. F. Van Beek

Stagemeester

Apr. M. Van Hooreweghe

Begeleider Apr. B. Claus

AUTEURSRECHT

“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander

gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking

tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten

uit deze masterproef.”

03 juni 2010

Promotor Auteur

Prof. Apr. H. Robays Fien Vandeputte

DANKWOORD

Hierbij wens ik Prof. Apr. H. Robays,

te bedanken voor het mogelijk maken van deze thesis

en de algemene inleiding van dit werk.

Barbara Claus wil ik bedanken voor de begeleiding,

bedankt voor de tijd en het enthousiasme,

die je er samen met mij hebt ingestoken.

Ook wil ik het personeel van de apotheek bedanken voor

de aangename werksfeer en het altijd bereid zijn

een antwoord te bieden op de soms vele vragen.

Een welgemeende dankjewel voor de mensen van het “kot”;

de collega’s stagairs;

voor het gedeelde leed en plezier,

Een speciaal bedankje aan de farmavrienden;

voor de nodige ontspanning.

Tot slot wil ik ook mijn mama, broer en zus bedanken;

voor de aanhoudende steun en de schouderklopjes tot de finale versie.

1. Inleiding 1

1.1. Definities 2

1.1.1. Geneesmiddelengerelateerde problemen (=GGP) 2

1.1.2. De klinisch apotheker in relatie tot GGP’s 3

1.1.2.1. NCC MERP 4

2. Doelstelling 5

3. Methodiek 5

4. Resultaten en discussie 8

4.1. Valproïnezuur 8

4.1.1. Beschrijving casus 8

4.1.2. Farmacologie 9

4.1.2.1. Farmacodynamiek 9

4.1.2.2. Farmacokinetiek 9

4.1.3. Toxiciteit 10

4.1.3.1. Beschrijving 10

4.1.3.2. Behandeling 10

4.1.4. ADE’s met valproïnezuur 11

4.1.4.1. Voorkomen ADE’s in de literatuur 11

4.1.4.2. UZ Gent gerapporteerde ADE’s 11

4.1.5. Farmaco-economische analyse 12

4.1.5.1. Kosten bij niet interveniëren 12

4.1.5.2. Kosten bij interveniëren 12

4.1.6. Besluit 13

4.2. Methotrexaat 13







4.2.3.2. Preventie en behandeling 15

4.2.4. ADE’s met methotrexaat 16


4.2.4.2. UZ Gent gerapporteerd ADE’s 17


4.2.6. Besluit 19

4.3. Penicilline 19







4.1.2. ADE’s met penicilline-allergie 21






4.1.4. Besluit 24

4.2. Digoxine 24








4.2.4. ADE’s met digoxine 27






4.2.6. Besluit 28

5. Besluit 29

6. Literatuurlijst 30

1. Inleiding

De klinische apotheker is stilaan een vaste waarde geworden in de Belgische

ziekenhuizen. Hij helpt de geneesmiddelentherapie te optimaliseren door de relatie van

het geneesmiddel tot de individuele patiënt te bekijken i.p.v. de ziektebeeld-patiënt

relatie die meer het werkgebied van de arts is. Door deze invalshoek beoogt de

ziekenhuisapotheker dat geneesmiddelen zo optimaal, doeltreffend en doelmatig

mogelijk ingezet worden. Wanneer een patiënt wordt opgenomen is het doel immers het

verbeteren van de gezondheid en de levenskwaliteit en dit in een zo veilig mogelijk

kader. Bij het toedienen van geneesmiddelen kunnen zich in het proces van omgaan met

geneesmiddelen ongewenste incidenten of gekende/ongekende bijwerkingen voordoen.

De negatieve gevolgen van de geneesmiddelentherapie kunnen variëren van geen

directe gevolgen voor de patiënt tot voorbijgaande schade of kunnen zelfs zwaardere

gevolgen kennen zoals voortbestaande morbiditeit en in het ergste geval een dodelijke

afloop.

Het actief opsporen en advies geven om problemen te voorkomen om zo de kwaliteit en

veiligheid van de farmaceutische zorg te verzekeren is bijgevolg een belangrijke taak

van de ziekenhuisapotheker. Het kan hierbij gaan om het rapporteren van een Adverse

Drug Reaction (ADR), interactie, allergie, subtherapeutische dosis, overdosering, non-

compliance, onbehandelde indicatie, overbodige therapie, incompatibiliteit, resistentie,

contra-indicatie. Dat de apotheker in deze functie naar waarde wordt geschat, werd

onlangs duidelijk in een persbericht. In een openbare officina deed zich onlangs een

geval voor van methotrexaat intoxicatie waarbij er zes tabletten per dag werden

toegediend in plaats van zes tabletten per week. Volgens de rechter kon de apotheker de

fout voorkomen hebben. De apotheker werd veroordeeld tot het betalen van de helft van

de schadevergoeding die toegekend werd aan de patiënte. (De Poot, D., 2010). De

waakzaamheid van de apotheker om incidenten met medicatie te vermijden speelt dus

een belangrijke rol om de kwaliteit van de geneesmiddelentherapie te verhogen.

Het opzet van deze thesis is het uitwerken van vier klinische casussen op basis van

frequent voorkomende geneesmiddelengerelateerde problemen. Doel is in te schatten

wat de farmaco-economische implicaties van de door de ziekenhuisapotheker gestelde

interventies zijn. Dit gebeurt door achtereenvolgens een toxiciteitsprofiel van de

geneesmiddelen op te stellen en de behandeling van een intoxicatie te bepalen aan de

hand van de literatuur. Daarna wordt het vóórkomen van de ADE’s in de literatuur en in

het UZ Gent bepaald. Hierbij wordt ook het aantal vermeden ADE’s door de klinisch

apotheker opgezocht. In een laatste onderdeel worden de kosten bepaald gerelateerd aan

het interveniëren en het niet interveniëren. Uit deze vergelijkende analyse wordt bepaald

of de gestelde interventies farmaco-economisch gunstig zijn.

1.1. Definities

1.1.1. Geneesmiddelengerelateerde problemen (=GGP)

FIG. 1.1.: GGP in relatie tot andere begrippen

Geneesmiddelengerelateerde problemen worden gedefinieerd als de omstandigheden

betrokken bij de geneesmiddelentherapie die (potentieel) interfereren met het bereiken

van een optimale outcome voor de patiënt (definitie uit: van den Bemt et al., 2000).

Gezien de grote diversiteit aan geneesmiddelengerelateerde problemen en de

verschillende mogelijkheden om deze te classificeren is het belangrijk de relatie tot

andere begrippen vast te leggen. Bij een Adverse Drug Event (‘ADE’) gaat het om een

ongewenste effect dat optreedt tijdens het gebruik van een geneesmiddel. Een onderdeel

van ADE is het begrip Adverse Drug Reaction (‘ADR’) waarbij het ongewenste effect

beschouwd wordt als een klassieke bijwerking van het geneesmiddel. Wanneer een fout

aan de basis ligt van het probleem spreken we van een Medication Error (‘ME’). Een

ME is elke vermijdbare gebeurtenis die kan leiden tot onaangepast medicatiegebruik of

letsels voor de patiënt waarbij de medicatie in handen is van de professional, de patiënt

of de consument. Zulke gebeurtenissen kunnen gerelateerd zijn aan professionele

praktijken, producten of materialen, procedures en systemen inbegrepen het

voorschrijven, de ondercommunicatie, de etikettering, verpakking, benaming,

samenstelling of bereiding, aflevering, distributie, toediening, opleiding, opvolging en

gebruik. (definitie NCC MERP-WHO). Uit deze definitie blijkt dat medicatiefouten in

eerste instantie gevolgen hebben voor de patiënt. Deze uiten zich soms als schade en

dus extra lijden voor de patiënt. (van den Bemt et al., 2000).

1.1.2. De klinisch apotheker in relatie tot GGP’s

Wanneer de ziekenhuisapotheker een advies geeft met betrekking tot de

farmacotherapie van een patiënt is zijn doel voorkomen dat een GGP of een ME

optreedt zodat een daaropvolgend ADE kan voorkomen worden. Het totaal aantal

gerapporteerde ADE’s in de literatuur varieert van 0,7 tot 6,5 %. Het inschatten van de

precieze incidentie is moeilijk door de verschillende gehanteerde definities en de

uiteenlopende methoden voor rapportering. Bovendien worden fouten vaak niet

gerapporteerd. In 56% van de gekende gevallen zijn de voorvallen te voorkomen omdat

ze veroorzaakt zijn door een medicatiefout. (van den Bemt et al., 2000).

In eerste instantie heeft de interventie van een ziekenhuisapotheker wenselijk een

klinisch effect. Bij voorkeur wordt voor de evaluatie de wijziging van de harde

eindpunten bekeken. Omdat het effect op de mortaliteit moeilijk te meten is in klinische

studies, worden vaak surrogaat eindpunten geëvalueerd. Hiervoor komen verkorte

opname in het ziekenhuis/spoedgevallendienst of het vermijden van een ziekte of

schade in aanmerking. (Viktil Blix, 2007).

Om de omvang van het probleem verbonden aan een geneesmiddel te kunnen inschatten

zijn een aantal parameters uit de literatuur zoals de kans op het voorkomen van een

ADE nodig. De bijhorende graad van ernst van de gevolgen indien het ADE zich zou

voordoen, kan gecategoriseerd worden volgens verschillende foutenschalen

(NCC.MERP, WHO). Indien er nog geen schade is opgetreden kan de

probabiliteitsgraad dat er zich een ADE zou voordoen ingeschat worden.

Een aanbeveling van een klinische apotheker met betrekking tot de farmacotherapie

heeft naast de hierboven besproken klinische impact ook economische gevolgen. Een

wijziging van de farmacotherapie op zich heeft vaak een directe kostenverandering (bv

de kost van een geneesmiddel of de aanvraag van een extra labowaarde). Diezelfde

wijziging kan ook kostenbesparend zijn omdat de vermeden schade niet behandeld moet

worden.

1.1.2.1. NCC MERP

FIG. 1.2.: NCC MERP-SCHAAL (uit van den Bemt et al., 2000)

Deze schaal werd opgesteld door 24 gezondheidsorganisaties om de gerapporteerde ME

op een gestandaardiseerde wijze te kunnen classificeren. De schaal bestaat uit 9

categorieën die een verschillende graad van ernst en outcome voor de patiënt omvatten.

Deze schaal wordt voornamelijk in de US gebruikt en is nog niet gevalideerd. (Forrey et

al., 2007). De schaal gaat van A (de omstandigheden kunnen een fout uitlokken) tot I

(de fout heeft de dood tot gevolg). Hier worden de (potentiële) ADE’s gescoord op de

NCC MERP schaal om het belang van de aandacht van de apotheker voor het besproken

probleem aan te duiden.

2. Doelstelling

In dit werk worden een aantal casussen behandeld met een aantal frequent voorkomende

geneesmiddelengerelateerde problemen in het UZ Gent. Deze worden volledig

uitgewerkt om het farmaco-economisch belang van de klinische apotheker bij deze

ADE’s aan te tonen.

Hiervoor worden vier klinische casussen geselecteerd waarbij de klinische apotheker

een aanbeveling deed bij een ADE of ter voorkoming van een ADE. Het betreft hier

telkens een potentieel risico op verhoogde morbiditeit of mortaliteit wanneer de

farmacotherapie niet wordt gewijzigd.

3. Methodiek

De casussen worden geselecteerd uit de Klinor.dbf databank, het interventiebestand van

de klinische apothekers van het UZ Gent. Deze databank is opgebouwd uit voorstellen

van de apotheker tot wijzigingen van de individuele patiënttherapie. De interventie

wordt als aanvaard beschouwd als de wijziging bij de patiënt wordt doorgevoerd. Alle

door de apotheker gestelde interventies worden hierin periodiek geregistreerd

(jaargangen:2005-2009).

Op basis van de literatuur wordt een toxiciteitsprofiel van de geselecteerde

geneesmiddelen opgesteld. Zo kan men nagaan wat de potentiële klinische gevolgen

zouden geweest zijn indien de interventie niet was doorgegaan. Het gaat voornamelijk

om de gevolgen van een acute overdosis. Daarnaast wordt ook de databank van het

netwerk voor MFC’s (Medisch farmaceutisch Comité) gelezen. In dit werk wordt de

impact van de klinische farmacie in de Belgische ziekenhuizen geëvalueerd. De score

op de NCC MERP-schaal bij gelijkaardige ADE’s wordt opgezocht. Zo wordt de ernst

van de risico’s verbonden aan verkeerd gebruik van de besproken geneesmiddelen

ingeschat.

Het aantal keer dat een dergelijke ADE is opgemerkt door de apotheker in het UZ Gent

wordt in de Klinor.dbf databank opgezocht. Omdat het periodieke registraties betreft,

moet geëxtrapoleerd worden om het werkelijk aantal uitgevoerde interventies door de

apothekers te bepalen. Aan de hand van de boordtabellen van de jaarverslagen (2005-

2009) wordt het totaal aantal interventies gedurende de laatste 5 jaar berekend. Uit deze

gegevens wordt het rapporteringspercentage afgeleid.

Om een farmaco-economische analyse te kunnen doen bij de verschillende

geneesmiddelen kunnen een aantal cijfers bepaald worden gerelateerd aan de

farmacotherapie:

DDD (Defined Daily Dose) wordt opgezocht op de WHO site

Het verbruik in het ziekenhuis wordt bepaald op jaarbasis uitgedrukt in DDD

(AIS; Apothekers Informatica Systeem) of het verbruik per aantal verblijven

(databank voor antibiotica)

De incidentie van een ADE met het betreffende geneesmiddel

- Uit de literatuur

- Uit data UZ Gent;

‐ Het aantal door de apothekers gerapporteerde interventies bij de

ADE’s wordt opgezocht in de databank (2005-2009) en wordt

geëxtrapoleerd naar het totale interventie-aantal. Hieruit wordt het

jaarlijks gemiddeld aantal interventies van de apotheker bij de

verschillende ADE’s berekend.

‐ Het aantal ADE’s met de verschillende geneesmiddelen van de

laatste vijf jaar in het ziekenhuis wordt opgevraagd bij de cel

MKG (Minimaal Klinische Gegevens). Er wordt bekeken hoeveel

ADE’s met de betreffende geneesmiddelen optreden in

verhouding tot het jaarlijks totaal aantal opnames in het

ziekenhuis.

De kosten verbonden aan het optreden van het ADE (= de kosten van het niet

interveniëren van de apotheker). Bij de geselecteerde casussen worden de

gevolgen van acute toxiciteit bekeken. Waar mogelijk wordt de bijkomende

verblijfsduur in het ziekenhuis bepaald (‘LOS’ Lenght Of Stay). Andere

parameters zijn de kostprijs van de verbruikte middelen en materialen die bij

een intoxicatie nodig zijn. Het gaat vaak om kosten voor supportieve therapie.

Waar mogelijk worden deze uitgedrukt als een meerkost door verblijf op

intensieve zorgen (IZ) i.p.v. niet-IZ. Al deze gegevens worden opgezocht in de

literatuur. Vervolgens worden deze kosten herberekend met de financiële

gegevens van het UZ Gent om de jaarlijkse kost van de ADE’s in het UZ Gent

te bepalen. De kost/dag voor verblijf op een IZ en niet-IZ afdeling worden

opgevraagd op de tarifiëringsdienst in het UZ Gent.

De directe kosten van de farmacotherapiewijziging (= kosten veroorzaakt door

de apotheker). Hiervoor worden de kosten van toepassing in het UZ Gent

opgevraagd. Op basis van deze gegevens wordt de kost per (vermeden) ADE

bepaald:

‐ Loonkost/interventie Claus et al., 2007

‐ Toegediende geneesmiddelen RIZIV-website

‐ TDM /geneesmiddel* Forfait opgevraagd

via labo UZ Gent

*TDM (Therapeutic Drug Monitoring). Hierbij wordt de therapie opgevolgd

door het opvolgen van de plasmaconcentraties. Omdat het onmogelijk is om te

bepalen hoeveel metingen gedaan werden per patiënt na het stellen van elke

interventie bij de geselecteerde ADE’s wordt telkens de eerste meting in

rekening gebracht die gedaan wordt direct na de interventie.

Uiteindelijk wordt de gemiddelde jaarlijkse kost van het niet-interveniëren naast de

kosten van het interveniëren gelegd. Daarnaast is er nog de opportuniteit in de toekomst

om de nog optredende ADE’s in de toekomst te voorkomen en dus deze kost te

vermijden. Uit deze vergelijkende analyse wordt dan bepaald of de klinische apotheker

een kostenverhoging of een kostenverlaging betekent.

4. Resultaten en discussie

De geselecteerde casussen zijn: Valproïnezuur

Methotrexaat

Penicilline-allergie

Digoxine

TABEL 4.1. INTERVENTIEGEGEVENS UIT BOORDTABELLEN KLINOR.DBF

Totaal # aanvaarde interventies 6 044

Gemiddeld # aanvaarde interventies/jaar 1 209

# interventies gerapporteerd in 5 jaar in de Klinor.dbf 1 590

=> rapporteringspercentage 26,3

Gemiddeld # opnames/jaar 34 173

TABEL 4.2 KOSTENBEPALINGEN

Omschrijving Kost (€)

Gemiddelde ligdagprijs niet-IZ 543,6

Gemiddelde ligdagprijs IZ 1300,0

Kostprijs apotheker/interventie 16,8

4.1. Valproïnezuur

4.1.1. Beschrijving casus

In de Klinor.dbf databank worden een aantal rapporteringen gedaan van ADE’s met

valproïnezuur. Vaak wordt bij de toediening van Depakine®

op het voorschrift of op de

medicatiefiche niet vermeld of het om de siroop of om de oplossing gaat. Daarnaast

worden ook problemen met interacties gemeld.

Ook in het dossier van de evaluatie van door het netwerk voor de MFC’s worden ADE’s

met Depakine® besproken. Het klinisch belang van de interventie door de apotheker

wordt hier hoog ingeschat. Door de aanpassing van de dosis werd blijvende ernstige

morbiditeit vermeden. Het voorval kreeg een score D op de NCC MERP-schaal.

4.1.2. Farmacologie

4.1.2.1. Farmacodynamiek

Valproïnezuur is een anticonvulsivum dat frequent gebruikt wordt bij epilepsie. Bij de

aanvang van orale therapie wordt gestart met 15 mg/kg/dag. Daarna wordt de dosis

wekelijks verhoogd met 5-10 mg/kg/dag tot de gewenste therapeutische concentraties

worden bereikt. De DDD bedraagt 1500 mg. De dosis bedraagt maximaal 60 mg/kg/dag

en dosissen > 250 mg/dag worden in verschillende giften gegeven met een normale

dagdosis die varieert van 900-2500 mg per dag. Bij intraveneuze therapie wordt de

dosis toegediend via een infuus dat loopt gedurende een uur (≤ 20 mg/min). (up to date,

farmacotherapeutisch kompas). In het UZ Gent wordt de dosis vaak gegeven onder een

continu infuus dat loopt over 24 uur.

4.1.2.2. Farmacokinetiek

Valproïnezuur is een zwak zuur (pKa = 4,8) dat snel geresorbeerd wordt vanuit het

gastro-intesinale stelsel met piekconcentraties 1 à 2 uur na inname. Bij sommige

patiënten wordt de piekconcentratie maar bereikt na 1 à 4 uur. Therapeutische

plasmaconcentraties variëren tussen 50-125 µg/mL. Het is aanbevolen om de

bloedspiegels te bepalen als de dosis ≥ 50 mg/kg omdat er geen uitsluitend lineair

verband is tussen de dosis en de plasmaconcentratie. Bloedafname voor TDM gebeurt in

het ziekenhuis eenmaal per dag. Wanneer de toediening drie maal per dag gebeurt,

wordt een dalspiegel bepaald uit een bloedstaal voor de eerste dagtoediening (4 uur ‘s

morgens).

De stijging in plasmaconcentratie is steeds lager dan verwacht bij toename van de dosis.

Dit valt te verklaren door een versnelde totale plasmaklaring bij een stijging van de vrije

fractie. Bij therapeutische dosissen is meer dan 90 % aan plasmaproteïnen gebonden.

Valproïnezuur wordt geglucuronideerd door de lever en heeft een half leven van 5 tot 20

uur. Deze halfwaardetijd kan verhoogd zijn bij intoxicaties of verlaagd zijn in

combinatie met andere anti-epileptica. Dit kan subtherapeutische of toxische spiegels tot

gevolg hebben (Spiller et al., 2000).

Bij patiënten met nierinsufficiëntie dient de dosis te worden verlaagd omwille van een

verhoging van de vrije fractie valproïnezuur (van 8,4 tot 20,3 %). In bepaalde medische

contities is een verlaging van de albumineconcentratie verantwoordelijk voor een

hogere vrije fractie. In dit geval zal toxiciteit optreden bij lagere concentraties. De vrije

fractie moet dan herberekend en de dosis eventueel verlaagd worden om

nevenwerkingen te voorkomen (wetenschappelijke bijsluiter Depakine 2005, Gugler

Unruh, 1980).

Reële concentratie= Gemeten concentratie/([0,02 X albumine concentratie (g/L)] + 0,1)

FIG. 4.1. BEREKENING REËLE CONCENTRATIE BIJ VERLAAGDE

ALBUMINEGEHALTE

4.1.3. Toxiciteit

4.1.3.1. Beschrijving

De eerste klinische symptomen van supratherapeutische spiegels uiten zich

voornamelijk op het vlak van het gastro-intestinale stelsel en dit komt meestal voor bij

de opstart van de therapie. Het is een product met een heel nauwe TTM (therapeutisch

toxische marge). Hierdoor kunnen kleine wijzigingen van de plasmaconcentraties

aanleiding geven tot toxische effecten voor de patiënt. Bij therapeutische concentraties

kan er al depressie van het centraal zenuwstelsel optreden. De mate van depressie

varieert met de dosis en kan evolueren tot coma. De meest ernstige bijwerkingen en hun

incidenties zijn weergegeven in de bijgevoegde TABEL 4.3. (Sztajnkrycer, M.D., 2002).

4.1.3.2. Behandeling

Behandeling van een acute valproïnezuurintoxicatie is voornamelijk supportief. De

bloeddruk wordt ondersteund met de toediening van vasopressoren en er kan een

correctie nodig zijn van de electrolietenbalans en van het zuur-base evenwicht. Bij

respiratoire depressie of coma door acute overdosis kan er nood zijn aan intubatie en

ademhalingsondersteuning (Sztajnkrycer, M.D., 2002; Lheureux Hantson, 2009). De

coma kan behandeld worden met naloxone. Hiervoor wordt een dosis toegediend van

0,01 mg/kg. Het kan nodig zijn om meerdere malen naloxone toe te dienen. (Roberge

Francis, 2002). Vaak gaat een intoxicatie gepaard met een carnitinedeficiëntie door een

binding van valproïnezuur met het aminozuur carnitine. Om deze reden wordt bij de

behandeling van toxiciteit 50 mg/kg/dag L-carnitine oraal toegediend (uptodate).

TABEL 4.3. BIJWERKINGEN VALPROÏNEZUUR

Bijwerking Incidentie Opmerkingen Bronvermelding

Hematologische afwijkingen

-thrombocytopenie

-leukopenie

- 8 %

- 3 %

De incidentie is dosisafhankelijk

Sztajnkrycer, M.D., 2002

Spiller et al., 2000

CNS dysfunctie:

-lethargie

-coma

- 1-71 %

- 1-15 %

De bijwerkingen treden op indien de dosis

(>200 mg/kg) en de Cpl (>180 µg/mL).

Als Cpl > 850 µg/mL: 100 % coma

Sztajnkrycer, M.D., 2002

Hepatotoxiciteit - 1-44 % Dosisafhankelijk; vnl bij chron. therapie Uptodate

Fatale hepatotoxiciteit - 1/500

- 1/50 000

Risicopatiëntengroep: risicofactoren zijn: ≤24

maand, vertraagde ontwikkeling, metabole

stoornissen, voorafgaande leverdysfunctie of

ernstige epilepsie

Uptodate,

Lheureux et al., 2009

Cardiovasculair

- hypotensie

- tachycardia

- 3 %

- 17 %

Spiller et al., 2000

4.1.4. ADE’s met valproïnezuur

4.1.4.1. Voorkomen ADE’s in de literatuur

Een ADE wordt vaak veroorzaakt door een overdosering omdat de TDM-spiegels te

weinig of niet opgevolgd worden. Mogelijke oorzaken voor acute overdosissen zijn te

drastische dosisverhogingen, te hoge opstartdosissen, geneesmiddelinteracties of

inadequaat gebruik van TDM. Bij het monitoren is het essentieel de individuele patiënt

te bekijken en ook de albumineconcentratie te bepalen. Beide factoren zijn bepalend bij

het opstellen van de therapeutische dosis. (Perucca, E., 2002)

Om toxiciteit te voorkomen is het dus essentieel de plasmaspiegels te monitoren.

Wijzigingen in de plasmaconcentratie kunnen veroorzaakt worden door diverse andere

geneesmiddelen (benzodiazepines, barbituraten, carbamazepine, fenytoïne,

clarithromycine,…). Bij toevoegen van deze geneesmiddelen aan het medicatieschema

dient TDM en/of een substitutie van het nieuw voorgeschreven geneesmiddel te

gebeuren (Uptodate). Een exacte incidentie van ADE’s met valproïnezuur kan niet

opgemaakt worden uit de literatuur.

De gemiddelde extra verblijfsduur voor patiënten met een valproïnezuurintoxicatie is

1,75 [0,38-3,5] dagen. Men spreekt hier van een intoxicatie wanneer de

plasmaconcentratie stijgt tot boven 100 µg/mL (Spiller et al., 2000).

4.1.4.2. UZ Gent gerapporteerde ADE’s

In de databank werden 24 interventies gerapporteerd. Bij een aantal patiënten was er een

mogelijke interactie met co-medicatie (carvedilol, clarithromycine of andere anti-

epileptica). Bij andere patiënten was er een onduidelijkheid op het voorschrift (dosering

niet vermeld of de farmaceutische vorm werd niet vermeld). Bij een laatste en grootste

groep van interventies werd door de apotheker opgemerkt dat TDM nog niet opgestart

was.

Vaak wordt TDM aangevraagd om te bepalen of therapeutische concentraties worden

bereikt. In geval van een interactie wordt de dosis van valproïnezuur verhoogd of

verlaagd afhankelijk van het feit of valproïnezuur sneller of trager wordt afgebroken

door de comedicatie. Ook bij deze dosiswijziging wordt steeds TDM aangevraagd om

de plasmaconcentratie op te volgen (Klinor.dbf databank UZ Gent). In de cel-MKG

worden er jaarlijks gemiddeld 8,2 ADE’s geregistreerd. Aangezien er jaarlijks

gemiddeld 34 173 opnames zijn betekent dit dat er 0.2 ADE’s/1000 opnames zijn.

4.1.5. Farmaco-economische analyse

In de databank werden 24 ADE’s gerapporteerd. Dit betekent dat er gecorrigeerd voor

de periodieke rapportering (slechts 26,3% van de interventies worden gerapporteerd; zie

methodiek) 91,2 ADE’s in vijf jaar en dus 18,2.ADE’s/ jaar worden vermeden door een

interventie van de ziekenhuisapotheker in het UZ Gent. Aangezien er jaarlijks

gemiddeld 1209 interventies gesteld worden zijn er 15,1 interventies bij een ADE met

valproïnezuur per 1 000 interventies.

TABEL 4.4. GEGEVENS ADE’S VALPROÏNEZUUR

Totaal # interventies 24

Extrapolatie voor periodieke registratie 91,3 interventies/5 jaar

# interventies bij potentiële ADE’s/jaar 18,3

Gemiddeld # ADE’s cel-MKG/ jaar in UZ Gent 8,2

# interventies bij potentiële ADE’s/1000 interventies 15,1

# ADE’s/ 1000 opnames 0,2

4.1.5.1. Kosten bij niet interveniëren

Ten gevolge van een ADE moet een patiënt gemiddeld 1,75 [0,38-3,5] dagen in het

ziekenhuis verblijven. Dit betekent dat aangezien het ADE 18,3 keer/jaar werd

vermeden er 32,03 [6,95-64,05] hospitalisatiedagen/jaar vermeden werden. Een verblijf

van één dag in het ziekenhuis op in een niet-IZ bed kost € 543,6. Door de interventie

van de apotheker werd dus een jaarlijkse kost vermeden van € 17 412 [3 778-34 818].

Wanneer een intoxicatie opgenomen wordt op de intensieve zorgen kost de patiënt

dagelijks € 1300,0. Dit brengt de vermeden kosten op € 41 639 [9 035-83 265].

4.1.5.2. Kosten bij interveniëren

Het opstarten van TDM voor valproïnezuur houdt een kost in van € 2,5/ meting. Voor

18,3 interventies wordt daarom een kost gerekend van € 45,8. Daarnaast moet ook nog

de kost van de apotheker zelf in rekening gebracht worden. Deze wordt geschat op

€.16,8/interventie (Claus et al. 2007). Aangezien er 18,3 interventies/jaar zijn betekent

dit een kost van € 307,4.

TABEL 4.5. KOSTENVERGELIJKING INTERVENTIES VOOR DE 18.3 ADE’S

MET VALPROÏNEZUUR

Kosten interveniëren (€) Kosten niet interveniëren (€)

TDM 45,8 Niet-IZ opname 17 412 [3 778-34 818]

Apotheker 307,4 IZ-opname 41 639 [9 035-83 265]

4.1.6. Besluit

Uit het toxiciteitsprofiel van valproïnezuur kan opgemaakt worden dat acute toxiciteit

mogelijks ernstige klinische gevolgen heeft voor de patiënt. De analyse van de literatuur

toont dat deze intoxicatie resulteert in een verlengd verblijf in het ziekenhuis. Rekening

houdend met de financiële gegevens van het UZ Gent kunnen we bepalen dat ADE’s

een grote kost tot gevolg hebben. De kosten veroorzaakt door de apotheker zijn slechts

een kleine fractie van de vermeden kosten waaruit we kunnen besluiten dat de

interventies van de apotheker farmaco-economisch gunstig zijn.

4.2. Methotrexaat


Een in het ziekenhuis opgenomen patiënt krijgt chronische therapie met Ledertrexate®

voor reumatoïde artritis. Uit het voorschrift kan verwarring ontstaan over de posologie.

Er staat geen toedieningsinterval vermeld waardoor men zou kunnen vermoeden dat het

om een dagelijkse toediening gaat terwijl na met overleg met de arts blijkt dat het om

een wekelijkse therapie gaat.

Deze aanpassing heeft voor de patiënt een kwalitatief belangrijke impact volgens het

netwerk voor MFC’s aangezien een intoxicatie met hoge kans op morbiditeit werd

voorkomen. Uit de brief verzonden door Wyeth®

Pharmaceuticals (zie 4.2.4.1.) blijkt

duidelijk het risico op mortaliteit en dus het risico tot de graad I op de NCC.MERP-

schaal.

4.2.2. Farmacologie


Methotrexaat (Ledertrexate®) heeft als bijzonderste indicaties reumatoïde artritis,

psoriasis en diverse oncologische aandoeningen. Het doseerschema is afhankelijk van

de indicatie. Bij kankerpatiënten wordt methotrexaat meestal in kuren toegediend. De

dosering is afhankelijk van de individuele patiënt en wordt bepaald op basis van de

lichaamsoppervlakte van de patiënt. De dosering wordt in de loop van de kuur

bijgestuurd op basis van de algemene toestand en het bloedbeeld van de patiënt. De

toediening kan oraal, IV, SC of intrathecaal gebeuren (uptodate).

Bij niet oncologisch gebruik wordt het geneesmiddel meestal éénmaal per week

genomen. Soms wordt de weekdosis verdeeld in 3 giften die binnen de 24-36 uur

moeten worden ingenomen. De orale startdosering van methotrexaat bedraagt 7,5-15.mg

voor reumatoïde artritis en 10-25.mg/week voor psoriasis. De weekdosis kan geleidelijk

verhoogd worden met 2,5-5.mg tot een maximale weekdosis van 30.mg/week.


Methotrexaat is een zwak zuur (pKa = 4,8-5,5). Ongeveer 50 % is eiwitgebonden

afhankelijk van de toegediende dosis. De halfwaardetijd is 4 uur bij hoge doseringen bij

de behandeling van bijvoorbeeld osteosarcoma. Wanneer het in lagere doseringen wordt

gegeven voor artritis en psoriasis wordt de halfwaardetijd gereduceerd tot 2 uur. 90 %

wordt onveranderd uitgescheiden via de nier door passieve glomerulaire filtratie en

actieve tubulaire secretie. Bij hoge dosissen is er risico op neerslag in de tubuli. Het

risico op niertoxiciteit is verhoogd bij verzuurde urine en volumedepletie. Daarom

wordt bij hoge dosissen in oncologische setting de toediening voorafgegaan van

hydratatie en wordt de urine gealkaliniseerd (tot boven pH 7). De dosis dient te worden

verminderd in geval van leverinsufficiëntie en moet aangepast worden in functie van de

hematologische tolerantie. (wetenschappelijke bijsluiter)

4.2.3. Toxiciteit


Het optredend type toxiciteit is steeds afhankelijk van de concentratie en de

blootstellingstijd. Folaatdepletie is een frequent voorkomende bijwerking bij gebruik

van methotrexaat aangezien dit een foliumzuurantagonist is. Deze bijwerking treedt

reeds op bij gebruik in lage doseringen zoals bij de behandeling van reumatoïde artritis

en psoriasis. Concentraties in de range van één mmol gedurende minuten tot uren

kunnen leiden tot acute renale, CNS en hepatotoxiciteit. Blootstelling aan concentraties

tussen 0,01 tot 0,005.µM gedurende meer dan 24 uur kunnen aanleiding geven tot

beenmergtoxiciteit en beschadiging van de gastro-intestinale toxiciteit. De eerste

symptomen die wijzen op een intoxicatie zijn dan ook misselijkheid, ulceraties van het

mondslijmvlies en verhoging van de leverenzymwaarden (Widemann Adamson,

2006). Voor deze casus wordt gekeken naar de acute toxiciteit veroorzaakt door een

overdosis. De voornaamste acute nevenwerkingen en hun incidentie worden

weergegeven in bijgevoegde TABEL 4.6.

4.2.3.2. Preventie en behandeling

Ter voorkoming van folaatdepletie wordt vaak foliumzuur gegeven als comedicatie bij

methotrexaat. Foliumzuur wordt gereduceerd tot folaat zodat op deze manier het folaat-

tekort veroorzaakt door methotrexaat wordt gecompenseerd. Gastro-intestinale klachten

en verhoogde transaminasen kunnen zo sterk gereduceerd worden.

(farmacotherapeutisch compas, uptodate). Over het toevoegen van foliumzuur aan de

methotrexaat therapie is er controverse. Het zou een negatief effect kunnen hebben op

de werking van methotrexaat waardoor de effectiviteit zou verminderen (de Vries, H.R.,

2006). Foliumzuur (1-5.mg/dag) wordt daarom gegeven op dagen dat er geen

methotrexaat wordt toegediend.

Interacties moeten actief worden opgespoord en farmacotherapie moet waar mogelijk

aangepast worden om toxiciteit te voorkomen. Ulceraties in de mond en de rest van de

gastro-intestinaletractus zijn de eerste symptomen van toxiciteit. Het ACR (American

College of Rheumatology) publiceerde guidelines voor het opsporen van de

hepatotoxiciteit veroorzaakt door methotrexaat. Hiervoor worden elke 4-8 weken de

aminotransferasen (AST en ALT) en de albumineconcentratie bepaald. Ook wordt een

regelmatige evaluatie van het bloedbeeld, bloedplaatjes en de creatinine uitgevoerd.

(Yazici Erkan, 2002). Belangrijk in het opsporen van toxiciteit is het monitoring van

plasmaspiegels (TDM).

Om toxiciteit door te hoge dosissen te voorkomen moet de urinaire excretie

onderhouden worden. Bij een overdosis infundeert men tot 2,5 à 3 liter water per dag en

om uitkristallisatie van methotrexaat in te zure urine te voorkomen wordt de urine

gealkaliniseerd (pH ≥ 7) met natriumbicarbonaat. Het serum-creatininegehalte, de

elektrolyten en de plasmaconcentratie aan methotrexaat worden opgevolgd. (up to date)

TABEL 4.6 BIJWERKING METHOTREXAAT

Bijwerking Incidentie Opmerkingen Bronvermelding

Hepatotoxiciteit:

-ALT

-AST

-14 %

-8 %

Verhoging van de transaminase

activiteit

Uptodate

Acuut nierfalen:

-1,3 %

-1,8 %

Indien de patiënt een osteosarcoma

heeft ligt de incidentie hoger

Widemann Adamson, 2006

Hematologische toxiciteit

(anemie, leukopenie of

thrombocytpenie)

-36 %

Vooral bij patiënten met lymfoma

die hoge dosissen krijgen.

Moore et al., 2004

4.2.4. ADE’s met methotrexaat


Verkeerd gebruik van methotrexaat in orale therapie wordt vaak gerapporteerd in de

literatuur. Jaarlijks krijgen in Groot-Brittanië 50.000 patiënten orale methotrexaat voor

reumatoïde artritis of voor psoriasis. In een periode van 10 jaar werden 137 ADE’s

gerapporteerd. Dit betekent dat er in 0,0274.% van alle patiënten op orale methotrexaat

een ADE gerapporteerd werd. Omdat bij incidenten vaak onderrapportering is, is het

probleem in werkelijkheid wellicht nog groter. In 67,9 % van de gekende ADE’s gaat

het om een ME. Tot 22-52% van de gerapporteerde fouten met methotrexaat zijn

gerelateerd aan een overdosis (Harris, W., 2004; Moore et al., 2004). Meldingen van

methotrexaat overdosering langs orale weg wijzen meestal op een accidentele dagelijkse

inname in plaats van een wekelijkse toediening. Voorschrijffouten, afleverfouten,

communicatiefouten en een gebrek aan kennis over de juiste dosering en over de

gevolgen van overdosering spelen een belangrijke rol in methotrexaat overdosering.

(Janssens, A., 2009).

Ter illustratie wordt hieronder het procentueel aandeel van de verschillende

gerapporteerde ME’s met methotrexaat volgens Moore et al., 2004 weergegeven

-Contra-indicatie 6 %

-labeled interaction 18 %

-weekdosis dagdosis 30 %

-verkeerde dosis 22 %

-verkeerd geneesmiddel 14 %

-verkeerde route 2 %

Het probleem omtrent de toediening van methotrexaat wordt niet alleen in de literatuur

gemeld. Ook de firma Wyeth®

Pharmaceuticals, die o.a. Ledertrexate® op de markt

brengt, heeft het probleem in een brief naar de medische zorgverleners aangekaart. Bij

de firma werden in de laatste 30 jaar (1978-2008) 328 meldingen van overdoseringen

gerelateerd aan gebruik van methotrexaat gedaan. De meeste van deze meldingen

hadden ernstige bijwerkingen tot gevolg waaronder 78 overlijdens. Bij de helft van de

vermelde gevallen gaat het om een dagelijkse in plaats van wekelijkse toediening,

vooral wanneer methotrexaat door de patiënt zelf wordt toegediend maar ook wanneer

het geneesmiddel door medische zorgverleners wordt toegediend. Toxiciteit kan al een

fatale afloop hebben wanneer een lage dosis van 2 mg dagelijks wordt toegediend

gedurende 6 dagen. Ook bij hogere doseringen in het kader van chemotherapie is

overdosering opgetreden omwille van een verkeerde berekening van de dosis in functie

van het lichaamsoppervlak (uit omzendbrief van de firma Wyeth® pharmaceuticals,

15/09/2009).

4.2.4.2. UZ Gent gerapporteerd ADE’s

In de databank werden 11 interventies geregistreerd. Meestal gaat het om een mogelijke

interactie ( bv met penicilline of cyclosporine). Hierbij kunnen de plasmaspiegels van

methotrexaat gewijzigd worden en is toxiciteit mogelijk. Een belangrijke interactie met

methotrexaat werd hier in het UZ gerapporteerd en gepubliceerd (Bauters et al., 2008).

Bij deze interactie omeprazole-methotrexaat interactie is er een verlaagde klaring van

methotrexaat met een verlaagde eliminatie. Ter hoogte van de nier wordt methotrexaat

actief gesecreteerd samen met H+ protonen ter hoogte van de distale tubulus door de

H+,K

+-ATPase pomp. Omdat omeprazole deze pomp inhibeert zal de secretie van

methotrexaat afnemen en de halfwaardetijd van methotrexaat toenemen. In geval van

een interactie wordt er een voorstel gedaan om de farmacotherapie te wijzigen. Om

toxiciteit te voorkomen wordt vaak ook door de apotheker TDM aangevraagd.

In het UZ Gent zijn drie ADE’s gerapporteerd met een onduidelijk voorschrift waarbij

de dosis en of de frequentie niet of onduidelijk vermeld zijn, iets wat in de literatuur ook

met orale methotrexaat gezien werd. Een belangrijke interventie situeert zich dus op de

controle van het voorschrift. Vaak is er onduidelijkheid over de doseringsfrequentie en

moet er aan de arts om verduidelijking gevraagd worden (databank UZ Gent).

Uit de gegevens van de cel-MKG kan opgemaakt worden dat er jaarlijks nog 3 ADE’s

geregistreerd met methotrexaat. Dit gaat zowel over oraal als ander gebruik van

methotrexaat. Het vóórkomen van ADE’s met orale methotrexaat kan dus niet ingeschat

worden.


Het geval van ADE’s met orale methotrexaat-therapie werd hier verder bekeken. Er

werden 3 ADE’s gerapporteerd in de databank. Door de periodieke rapportering kunnen

we corrigeren naar 11,4 ADE’s in vijf jaar en dus worden er 2,3 ADE’s/ jaar vermeden

bij het gebruik van orale methotrexaat. Door deze interventie werd een intoxicatie

vermeden. De interventie heeft een beperkt aantal directe kosten aangezien het gaat om

bijsturen van de bestaande farmacotherapie. De loonkost van de ziekenhuisapotheker

moet in rekening worden gebracht en er wordt eventueel ook TDM opgestart. Voor 2,3

interventies komt de jaarlijkse kost van de apotheker op € 38,6. Aangezien één analyse

€ 33,8 kost komt de kost van TDM komt op € 77,7 voor deze interventies.

TABEL 4.7. GEGEVENS ADE’S ORAAL METHOTREXAAT




Gemiddelde # ADE’s/ jaar in UZ Gent ?


De exacte gevolgen omtrent de verblijfsduur in het ziekenhuis bij een intoxicatie werd

niet teruggevonden in de literatuur. Een ernstige intoxicatie moet echter wel behandeld

worden en heeft dus een verlengde opname op de niet-IZafdeling (€ 543,6/dag) of de

IZ-afdeling (€ 1300,0/dag) tot gevolg. Indien we een minimale inschatting maken en

veronderstellen dat het om één dag zou gaan komt de jaarlijkse vermeden kost op

€.1.250,3 tot € 2 990,0.

TABEL 4.8. KOSTENVERGELIJKING INTERVENTIES VOOR DE 2,28 ADE’S

MET METHOTREXAAT


TDM 77,7 Niet-IZ opname 1250,3

Apotheker 38,6 IZ-opname 2990,0

4.2.6. Besluit

ADE’s met orale methotrexaat zijn een ernstig probleem. Dit blijkt uit analyse van de

literatuur en de omzendbrief van de firma Wyeth® pharmaceuticals. Aangezien de

gevolgen van een intoxicatie heel ernstig zijn met een groot risico op mortaliteit is het

opvolgen van zowel de orale als de andere methotrexaattherapie door een apotheker

zeker te verantwoorden. Uit farmaco-economisch punt blijkt de interventie van de

apotheker gunstig.

4.3. Penicilline


De arts overweegt een IV-Augmentin® kuur (amoxicilline-clavulaanzuur) op te starten

bij patiënte. De apotheker merkt op tijdens de toer dat in het patiëntendossier de

vermelding penicillineallergie staat en meldt dit aan de arts. De arts wijzigt de therapie

naar een cefalosporine.

De therapie wordt echter niet altijd gewijzigd na het voorstel van de apotheker. Dit lijdt

soms tot tijdelijke schade aan de patiënt( verslag MFC’s). In deze casus wordt een

inschatting gemaakt van de risico’s verbonden aan het al dan niet opvolgen van het

advies van de ziekenhuisapotheker.

4.3.2. Farmacologie


Tot de groep van de -lactamantibiotica rekent men alle antibiotica die een -lactamring

in hun molecule bevatten. Hiertoe behoren de penicillines, cefalosporines, de

monobactams en de carbapenems. Penicillines zijn derivaten van het 6-

aminopenicillaanzuur. De penicillines die op het formularium staan in het UZ Gent zijn

penicilline G, flucloxacilline, phenoxymethylpenicilline, penicillamine, benzathine

benzylpenicilline en piperacilline. Penicillineallergie kan optreden bij toediening van

elk van deze verbindingen.

4.3.3. Toxiciteit


Gebruik van penicillines verloopt meestal zonder veel bijwerkingen. Bij hoge

doseringen kan er soms hemolytische anemie ontstaan of kan de protrombinetijd

verlengd zijn. Wanneer penicilline als natrium- of kaliumzout intraveneus toegediend

wordt, kan bij hoge doseringen verstoring van de electrolytenbalans optreden. De

belangrijkste nevenwerkingen zijn overgevoeligheidsreacties waarvan de ernst varieert

van een banale huidreactie tot een anafylactische shock. De optredende reacties zijn

sterk afhankelijk van het gebruikte geneesmiddel, de behandelde ziekte en de

immunologische toestand van de patiënt. Deze reacties treden op dagen tot weken na de

eerste blootstelling. Wanneer het antibioticum dan een tweede maal wordt toegediend

kunnen de reacties al enkele minuten na inname optreden.

Anafylaxis is een zeldzame bijwerking van antibiotica. Deze reactie kan optreden na

toediening van elk antibioticum hoewel de frequentie (1 op 5 000 tot 10 000) bij

penicillines het best beschreven is (cursus antibioticum Prof. Peetermans). Een

anafylactische shock is een type I overgevoeligheidsreactie. Deze reactie wordt

gemedieerd met IgE antilichamen die aangemaakt worden na het eerste contact met een

allergeen (bv het antibioticum). Het is een levensbedreigende aandoening die zo snel

mogelijk moet behandeld worden met supportieve therapie.


In geval van levensbedreigende problemen moeten vitaal ondersteunende maatregelen

getroffen worden. Bij uitgesproken shock en hypotensie moet de patiënt neergelegd

worden en zodra mogelijk zuurstof worden toegediend. Wanneer er problemen zijn van

shock, oedeem van de luchtwegen, respiratoire moeilijkheden door bronchoconstrictie

wordt adrenaline gebruikt die afhankelijk van de graad van urgentie IM, SC of IV wordt

toegediend. Antihistaminica worden toegediend wegens hun gunstig effect op urticaria,

oedeem en jeuk. Om de duur van de anafylactische reactie te verkorten worden

corticosteroïden toegediend. Er is een latentietijd van 6 à 24 uur en de corticosteroïden

hebben dus worden voornamelijk ingezet om een laattijdige verslechtering tegen te gaan

(cursus behandeling anafylactische shock Prof. Dr. P. De Paepe).

Het optreden van deze reactie is niet te voorspellen bij eerste toedieningen. Na het

optreden van de reactie wordt deze informatie opgenomen in het patiëntendossier. Zo

kan het heroptreden van de reactie vermeden worden door substitutie met een ander

antibioticum.

4.3.4. ADE’s met penicilline-allergie


In de literatuur is vooral veel rapportering over de gevolgen van het toedienen

penicilline ondanks de vermelding van penicillineallergie in het patiëntendossier.

Daarom wordt ook dit geval hier besproken. Ongeveer 15.–.17.% van de patiënten heeft

een gerapporteerde penicillineallergie. Slechts bij 33 % hiervan is de aard van de reactie

beschreven. De werkelijke incidentie van penicillineallergie ligt waarschijnlijk lager

aangezien meer dan 50 % van de gerapporteerde penicillineallergieën niet van

immunologische oorsprong zouden zijn (Borch et al., 2005; MacLaughlin et al., 2000).

Wanneer de patiënt een gedocumenteerde penicillineallergie heeft, wordt vaker een

cefalosporine, macrolide of een ander antibioticum toegediend. Deze hebben een breder

spectrum, meer potentiële bijwerkingen, zijn duurder en verhogen de kans op resistentie

(Borch et al., 2005).

FIG 4.2. INCIDENTIE ANAFYLAXIS uit Apter et al., 2004

Uit de studie van Apter et al. blijkt dat 0,18 % van de patiënten een ALE (Allergic Like

Event) doet bij de eerste penicilline toediening. Onder ALE wordt alle

overgevoeligheidsreacties veroorzaakt door een geneesmiddel begrepen. Deze reacties

omvatten: urticaria, anafylaxis, erytheem, angio-oedeem, laryngospasme, dermatitis,

toxische epidermale necrolyse, bronchospasme en eczeem. Slechts 0,53 %

(=8/1.000.000) van deze ALE was een anafylactische reactie. Wanneer de patiënten die

een ALE (Allergic Like Event) hadden na de eerste penicilline toediening opnieuw een

penicilline krijgen, treedt er bij 1,89 % opnieuw een ALE op. Slechts 0,91 %

(16/1.000.000) van de patiënten met een tweede toediening doen een anafylactische

reactie. Uit deze studie blijkt dat het risico op een ernstige allergische reactie bij het

toedienen van een penicilline bij gekende penicillineallergie eerder beperkt is. De

vermelding van penicillineallergie in het patiëntendossier wordt dan ook vaak door de

artsen genegeerd. De potentiële schadelijke gevolgen zijn wel zo zwaar zodat de keuze

van het toe te dienen antibioticum met voorzichtigheid overwogen moet worden.


In de databank werden drie cases geregistreerd waarbij een antibioticum werd

voorgeschreven aan een patiënt met gerapporteerde allergie. Wanneer een apotheker in

het patiëntdossier opmerkt dat de patiënt allergisch is aan het voorgeschreven

antibioticum geeft hij dit door aan de arts die dan zelf beslist of een ander antibioticum

wordt voorgeschreven of niet.

In de cel MKG worden alle gevallen van anafylaxis als één groep geregistreerd. Dit

aantal ADE’s zegt dus niets over het voorkomen van ADE’s door gebruik van

penicillines. Daarom wordt het antibiotica verbruik opgevraagd in de antibiotica

databank.



Bij een anafylactische reactie is het belangrijkste de vitaal ondersteunende maatregelen.

De patiënten moeten daarvoor getransfereerd worden naar de duurdere dienst intensieve

zorgen voor observatie (Beringer et al., 1998).

In de antibioticadatabank van 2005-2006 (periode 2 jaar) werden 66 767 verblijven

geregistreerd die een antibioticum krijgen. 13 209 van deze verblijven krijgt minstens

één penicilline toegediend. Dit betekent dat jaarlijks 6 604,5 keer een penicillinetherapie

opgestart wordt. Rekening houdend met de incidentie van penicilline-allergie bij eerste

toediening (0,18 %) zou dit 11,9 ALE’s per jaar betekenen met hiervan slechts 0,07 keer

(0,56 %) een anafylactische shock per jaar bij niet vooraf geregistreerde penicilline-

allergie. Het exacte penicillineverbruik bij patiënten met gekende penicilline-allergie in

het UZ-Gent is echter niet gekend. Daarom wordt verder gerekend met de gegevens uit

de literatuur. In de veronderstelling dat er geen rekening wordt gehouden met het

patiëntendossier, betekent dit dat er bij 990,7-1122,8 verblijven een penicilline-allergie

geregistreerd was (in de veronderstelling dat bij 15-17 % van de patiënten penicilline-

allergie gerapporteerd is). Wanneer aan al deze patiënten opnieuw een penicilline wordt

toegediend houdt dit een risico in van 18,7-21,2 ALE’s (1,89.%) en 9,0-10,2 keer een

anafylactische reactie(0,91.%). Dit zou het risico zijn indien enkel de echte allergieën

gerapporteerd werden. In de literatuur vinden we echter terug dat meer dan 50 % van de

gerapporteerde penicillineallergieën niet van immunologische oorsprong zouden zijn

(Borch et al., 2005; MacLaughlin et al., 2000). Dit betekent een sterke reductie van het

berekende risico.

De kost van een anafylactische reactie kan vertaald worden in de kost voor verblijf op

IZ. Deze kost wordt geraamd op 1300,0/dag.


TABEL 4.9. GEGEVENS ADE’S MET PENICILLINE



# interventies bij ADE’s/jaar 2,3

Gemiddelde # ADE’s/ jaar in UZ Gent ?

# interventies bij ADE’s/1000 interventies 1,9

Bij patiënten met een gekende penicilline-allergie kan men kiezen voor een alternatief

antibioticum. Wanneer een antibioticum vervangen wordt omwille van een penicilline-

allergie zijn deze alternatieve antibiotica meer potentieel toxisch in 70,4% van de

gevallen, even effectief in alle gevallen en duurder in 55,5% van alle gevallen. Wanneer

we de kosten van de in het UZ Gent gebruikte antibiotica vergelijken zien we dat

globaal gezien de kost/DDD voor een penicilline lager ligt dan voor een alternatief

antibioticum. (De prijsvergelijkende tabellen zijn bijgevoegd in bijlage.)

Wanneer we er vanuit gaan dat er bij 15-17 % van de patiënten die een penicilline

toegediend krijgen een penicilline-allergie vermeld is in het dossier. Indien we bij al

deze patiënten de interventie zouden doorvoeren wordt een aanzienlijke meerkost

gecreëerd.

4.3.6. Besluit

Bij de vermelding van penicilline-allergie in het patiënten dossier zijn er steeds twee

mogelijkheden. Er kan gekozen worden voor een alternatieve en duurdere therapie met

beperkt risico voor anafylaxis of er kan gekozen om toch een penicilline toe te dienen

en met het bijhorende risico op reactie, in het ergste geval profylaxis.

Aangezien het aantal ernstige voorvallen heel laag blijkt, lijkt het verwaarlozen van de

vermelding penicilline-allergie in het dossier dan ook verstaanbaar. Een belangrijke

factor bij het maken van deze keuze is de beschrijving van de allergische reactie die

optrad bij de eerste toediening. Wanneer in het dossier een duidelijk beschreven

uitgesproken anafylactische reactie terug te vinden is, wegen de voordelen van een

alternatieve therapie op tegen de nadelen van een toediening van een penicilline.

(MacLaughlin et al., 2000). Wanneer er onzekerheid bestaat over de informatie is het

vanuit farmaco-economisch standpunt beter om een penicilline toe te dienen. Het is dus

nuttig voor de apotheker om de patiënten op te volgen en het dossier na te kijken op

penicilline-allergie en een voorstel tot wijziging te doen aan de arts. Deze kan dan op

basis van de vermelde informatie in het dossier een beslissing nemen.

4.4. Digoxine


In het ziekenhuis wordt een patiënt met chronische voorkamerfibrillatie op Lanoxin®

en

Lodixal®

gezet. De patiënt neemt daarnaast Cordarone®

voorgeschreven door de

huisarts. De apotheker wijst hierbij op de mogelijke interachte met zowel Cordarone®

als Lodixal®

waardoor digoxine trager wordt afgebroken en de AUC kan stijgen. De

apotheker doet een voorstel tot opstarten van TDM.

Ook bij het netwerk voor MFC’s werden incidenten met digoxine gemeld. De ernst van

de ADE’s gerelateerd aan digoxinegebruik wordt vooral duidelijk uit een artikel over de

tien meest voorkomende fatale medicatiefouten bij gehospitaliseerde patiënten.

Wanneer bekeken wordt met welke geneesmiddelen het meest een fout graad I op de

NCC MERP-schaal gemaakt wordt neemt digoxine de zesde plaats in. (Argo et al.,

2007).

4.4.2. Farmacologie


Digoxine wordt gebruikt om een snel ventriculair ritme te vertragen of bij

symptomatisch hartfalen. Het wordt meestal oraal gegeven maar bij hoogdringendheid

of bij resorptieproblemen kan intraveneuze toediening aangewezen zijn. Digoxine is een

geneesmiddel met een nauwe therapeutisch toxische marge. Therapeutische

serumconcentraties moeten liggen tussen 0,8 – 2,0 ng/mL (Ghandi et al., 1997). Bij

hogere concentraties is er risico voor intoxicatie hoewel er grote interindividuele

variabiliteit is. Het al of niet geven van een ladingsdosis zal afhangen van de snelheid

waarmee men de patiënt wil digitaliseren. Wanneer men een ladingsdosis overweegt

moeten steeds rekening houden met het risico op intoxicatie.


De intraveneuze toediening geeft een merkbaar elektrofysiologisch effect binnen de 10

minuten met een maximale werking na 2 uur. Na orale toediening begint de werking na

30 of 60 minuten met een maximum na 4 à 6 uur. Lanoxin®

(actief bestanddeel =

digoxine) wordt passief geresorbeerd vanuit de darm. De resorptie is sterk variabel

naargelang het individu. De resorptie bij toediening tijdens de maaltijd is vertraagd

maar niet verlaagd. In geval van IV toediening geval moet de voor orale toediening

aangegeven dosis met één vierde worden gereduceerd, gezien de resorptie na orale

toediening onvolledig is. Digoxine heeft een halfwaardetijd van 1,5-2 uur. Bij

nierinsufficiëntie dient de dosis verlaagd te worden. (wetenschappelijke bijsluiter)

4.4.3. Toxiciteit


Verhoogde digoxinespiegels geven aanleiding tot ADE’s die variëren van milde gastro-

intestinale bijwerkingen (zoals nausea, braken en abdominale pijn) tot

levensbedreigende arithmiën. De ergste bijwerkingen zijn deze ter hoogte van het hart

en deze geven dan ook het vaakst aanleiding tot fataliteiten.


Omdat digoxine een heel nauwe therapeutisch-toxische marge heeft kunnen kleine

wijzigingen reeds aanleiding geven tot toxische of subtherapeutische spiegels.

Interacties moeten daarom opgespoord worden en de therapie moet aangepast worden

waar nodig. De voornaamste risicogeneesmiddelen worden weergegeven in tabel 4.9.

Gezien de nauwe therapeutisch toxische marge is TDM essentieel in het voorkomen van

toxiciteit. Bloedafnames voor concentratiebepalingen dienen minstens 6 uur na

toediening te gebeuren opdat de distributie al volledig zou zijn. Alhoewel er weinig

correlatie is tussen concentratie en klinisch effect kan het nodig zijn de concentratie te

bepalen om te verzekeren dat een concentratieverhoging nog aanvaardbaar is. TDM is

dus eerder een middel om toxiciteit op te sporen dan voor therapie-opvolging.

(uptodate)

TABEL 4.9. GENEESMIDDELINTERACTIES MET DIGOXINE (uit uptodate)

Gestegen digoxine spiegels Gedaalde digoxine spiegels

Amiodarone Antacida

flecaïnide sommige ballastlaxativa

Prazosine associatie kaolin-pectine

Propafenon Acarbose

Kinidine neomycine

Spironolacton Penicillamine

Macorliden: Erythromycine,

Clarithromycine Rifampicine

Tetracycline sommige cytostatica

Gentamicine Metoclopramide

Itraconazole Sulfasalazine

Kinine Adrenaline

Trimethoprim Salbutamol

Alprazolam Colestyramine

difenoxylaat + atropine fenytoïne

Indometacine Sint-Janskruid

Propantheline

De behandeling van digoxine-intoxicatie is vaak supportieve behandeling van cardiale

problemen. Enkel bij levensbedreigende gevallen bleek de behandeling met digoxine

Fab fragmenten kosten-effectief. De antilichamen worden dan ook enkel in

hospitaalmilieu gebruikt. De hiervan toe te dienen dosis wordt bepaald uit de

toegediende dosis digoxine. 80 mg antilichamen kan 1 mg digoxine binden

(compendium 2005; Ghandi et al., 1997).

4.4.4. ADE’s met digoxine


De exacte incidentie van digoxine-intoxicatie door ME is moeilijk te bepalen. Zoals

eerder vermeld staat digoxine in de top 10 van de geneesmiddelen waarbij een ME

aanleiding geeft tot een fatale afloop (Argo et al., 2000).


Er werden 28 interventies geregistreerd in de databank. Hierbij ging het in 64 % van de

gevallen om de melding van een interactie met een voorstel tot

farmacotherapiewijziging en/of monitoring. Bij 35 % van de meldingen werd enkel

monitoring aangevraagd. Door de cel-MKG worden jaarlijks 21,3 ADE’s geregistreerd.

Rekening houdend met het jaarlijks gemiddeld aantal opnames in het ziekenhuis kan

afgeleid worden dat er 0,07 ADE’s zijn met digoxine per 1000 opnames.


TABEL 4.10. GEGEVENS ADE’S DIGOXINE




Gemiddelde # ADE’s cel-MKG/ jaar in UZ Gent 2,3


# ADE’s/ 1000 opnames 0,07


Uit een cost-of-illness studie werden de laboratorium kosten, kosten voor het verblijf in

het ziekenhuis en de kosten geassocieerd met toxiciteit bepaald. Hieruit bleek dat 93 %

van de kosten veroorzaakt werd door het verblijf in het ziekenhuis. De gemiddelde

verblijfsduur van een digoxine intoxicatie is 3,3 [2,1-4,5] dagen. Hoe hoger de

serumconcentratie van digoxine hoe hoger de kost voor de behandeling. Deze

verhoogde kost wordt o.a. veroorzaakt door het gebruik van de digoxine antilichamen

(Ghandi et al., 1997). Één vial Digifab® kost € 403,4. Hoe ernstiger de intoxicatie hoe

meer vials moeten worden toegediend (zie 4.4.3.2).

Op basis van de periodieke rapportering (26,3 %) kan het totaal aantal ADE’s geschat

worden op 106,5 per 5 jaar en op 21,3/jaar. Het aantal ziekenhuisdagen dat jaarlijks

vermeden werd door de ziekenhuisapotheker is dus 70,29 [44,73-95,85]. Aangezien één

dag in het ziekenhuis kost €.543,6 bespaart een interventie van de ziekenhuisapotheker

een jaarlijkse kost van € 38.210. [24 315-52 104]. Vaak vereisen patiënten met een

digoxine-intoxicatie supportieve zorgen waarvoor transfer naar IZ nodig is. Dit

induceert een kost van € 91 377 [58 149-124 605].


De jaarlijkse loonkost van de apotheker voor de gestelde interventies bedraagt € 357,8.

Bij interventie wordt ook vaak TDM opgestart. Per meting wordt een kost gerekend van

€ 2,5. Voor alle interventies wordt dus een kost van € 53,3 gerekend.

TABEL 4.11. KOSTENVERGELIJKING INTERVENTIES BIJ ADE’S MET

DIGOXINE


TDM 53,3 Niet-IZ opname 38.210. [24 315-52 104]

Apotheker 357,8 IZ-opname 91 377 [58 149-124 605]

Digifab®

403,4

4.4.6. Besluit

Digoxine heeft een heel nauwe TTM en kleine schommelingen in de plasma-

concentraties kunnen reeds aanleiding geven tot toxiciteit. In dit opzicht is het opsporen

van interacties door de apotheker van essentieel belang in het voorkomen van de

ADE’s. TDM is noodzakelijk voor het voorkomen van toxiciteit. Samen met de kost

van de apotheker zijn de kosten van interveniëren slechts een kleine fractie van de

kosten bij niet-interveniëren. De klinische apotheker blijkt dus bij deze ADE’s farmaco-

economisch gunstig.

5. Besluit

De ziekenhuisapotheker doet diverse voorstellen tot wijzigingen van de farmacotherapie

bij een breed arsenaal van geneesmiddelen. Of zijn interventie farmaco-economisch

gunstig is, moet bij elk geval apart worden bekeken. Bij een interventie is het doel

schade en kosten te voorkomen. De klinische outcome en de kosten van interveniëren in

de besproken casussen verantwoorden de interventies van de klinische apotheker. Zowel

bij valproïnezuur, methotrexaat als bij digoxine blijken de interventies farmaco-

economisch gunstig. De kostenbesparing resulteert bij deze voorvallen voornamelijk uit

het verkorten van de verblijfsduur. Bij penicilline moet steeds overwogen worden of de

interventie wordt doorgevoerd op niet. Hoewel de risico’s verbonden aan het niet

doorvoeren ernstig zijn, is de frequentie van het optreden van een ADE laag.

6. Literatuurlijst

Apter, A.J.; Kinman, J.L.; Bilker, W.B.; Herlim, M.; Margolis, D.J.; Lautenbach, E.;

Hennesy, S.; Strom, B.L. (2004). Represcription of penicillin after allergic-like events.

J.Allergy Clin Immunol, 113(4), 764-770.

Argo, A.L.; Cox, K.K.; Kelly, W.N. (2000). The ten most common lethal medication

errors in hospital patients. Hospital Pharmacy, 35(5), 470-474.

Bauters, T.G.M.; Verlooy, J.; Robays, H.; Laureys, G. (2008). Interaction between

methotrexate and omeprazole in an adolescent with leukemia: a case report. Pharm

world Sci, 30, 316-318.

Beringer, P.M.; Wong-Beringer, A.; Rho, J.P. (1998). Economic aspects of antibacterial

adverse effects. Pharmacoeconomics, 13(1), 35-49.

Borch, J.E.; Andersen, K.E.; Bindsley-Jensen, C. (2006). The prevalence of suspected

and challenge-verified penicillin allergy in a university hospital population. Basic

Clinical Pharmacology Toxicology, 98, 357-362.

De Poot, D. (2010). Apotheker zwaarst gestraft. De apotheker, 66, 3

De Vries, H.R. (2006). Vermindert foliumzuur de werking van methotrexaat bij

reumatoïde artritis? MFM, 8, 123-124.

Claus, B.; Somers, A.; Buyle, F.; De Cock, P.; Robays, H. (2007) Pharmaco-economic

modeling of interventions by clinical pharmacists. Poster at scientific day of Belgian

Association of Hospital Pharmacists, febr 2007, Belgium.

Forrey, R.A.; Pedersen, C.A.; Schneider, P.J. (2007). Interrater agreement with a

standard scheme for classifying medication errors. Am J Health-Syst Pharm., 64, 175-

181.

Gandhi, A.J.; Vlasses, P.H.; Morton, D.J.; Bauman, J.L. (1997). Economic impact of

digoxin toxicity. Pharmacoeconomics, 12(2), 175-181.

Gugler, R.; von Unruh, G.E. (1980). Clinical pharmacokinetics of valproïc acid.

Clinical Pharmacokinetics, 5, 67-83.

Harris, W. (2004). Methotrexate-associated medication errors. Am J Health-Syst Pharm,

61, 2635.

Janssen, A. (2009). Methotrexaat: voorkom fatale fouten in de apotheek. Bliksem, 185,

22-27.

Lheureux, P.E.R.; Hantson, P. (2009). Carnitine in the treatment of valproïc acid-

induced toxicity. Clinical Toxicology, 47, 101-111.

MacLaughlin, E.J.; Saseen, J.J.; Malone, D.C. (2000). Costs of -lactam allergy. Arch

Fam Med, 9, 722-726.

Moore, T.J.; Walsh, C.S.; Cohen, M.R. (2004). Reported medication errors associated

with methotrexate. Am J Health-Syst Pharm, 61, 1380-1384.

Perucca, E. (2002). Overtreatment in epilepsy: adverse consequences and mechanisms.

Epilepsy Research, 52, 25-33.

Roberge, R.J.; Francis, E.H. (2002). Use of naloxone in valproïc acid overdose: case

report and review. The Journal of Emergency Medicine, 22(1), 67-70.

Spiller, A.H.; Krenzelok, E.P.; Klein-Schwartz, W.; Winter, M.L.; Weber, J.A.; Sollee,

D.R.; Bangh, S.A. (2000). Multicenter case series of valproic acid ingestion: serum

concentrations and toxicity. Clinical Toxicology, 38(7), 755-760.

Sztajnkrycer, M.D. (2002). Valproïc acid toxicity: Overview and management. Clinical

toxicology, 40(6), 789-801.

Van den Bemt, P.M.L.A.; Egberts, T.C.G.; de Jong-van den Berg, L.T.W.; Brouwers,

J.R.B.J. (2000). Drug-related problems in hospitalised patients. Drug Safety, 22(4), 321-

333.

Viktil, K.K.; Salvesen Blix, H. (2008). The impact of clinical pharmacists on drug-

related problems and clinical outcomes. Basic Clinical Pharmacology Toxicology,

102, 275-280.

Widemann, B.C.; Adamson, P.C. (2006). Understanding and managing methotrexate

nephrotoxicity. The Oncologist, 11, 694-703.

Yazici, Y.; Erkan, D.; Paget, S. (2002). Monitoring methotrexate hepatic toxicity in

rheumatioid arthritis: Is it time to update the guidelines? The Journal of Rheumatology,

29(8), 1587-1588.

BIJLAGE: KOSTEN PENICILLINES

Specialiteit Actief bestanddeel DDD # DDD/verpakking Prijs/eenheid (€) Prijs/DDD (€)

Augmentin 125 mg siroop Amoxicilline 1 g 2 2,07 1.04

Augmenitin 250 mg siroop Amoxicilline 1 g 4 3.76 0.94

Augmintin 500 mg IV flacon Amoxicilline 1 g 0.5 0.9 1.8

Augmintin 500 mg zakje Amoxicilline 1 g 0.5 0.40 0.8

Augmintin 1 g IV Amoxicilline 1 g 1 2.5 2.5

Augmintin 2 g IV Amoxicilline 1 g 2 3.37 1.69

Clamoxyl 125 mg siroop Amoxicilline 1 g 2 1.56 0.78

Clamoxyl 250 mg siroop Amoxicilline 1 g 4 2.72 0.68

Clamoxyl 500 mg caps Amoxicilline 1 g 0.5 0.28 0.56

Clamoxyl 500 mg zakje Amoxicilline 1 g 0.5 0.28 0.56

Negaban 1 g flacon Temocilline 2 g 0.5 18.35 36.7

Negaban 2 g flacon Temocilline 2 g 1 33.22 33.22

Penadur 1.2 milj IU Benzathine benzylpenicilline 3.6 g 0,25 2,64 10,56

Penicilline 200 000UI/ml spuit Benzylpenicilline 3.6 g 0,17 0.46 0,37

Penicilline G 1 milj E Benzylpenicilline 3,6 g 0,17 0.46 0,37

Penioral 1 milj E Fenoxymethylpenicilline 2 g 0,31 0.32 1,03

Penstapho 1 g Oxacilline 2 g 0.5 2.73 5.44

Penstapho 250 mg Oxacilline 2 g 0.125 1.06 8.48

Pentrexyl 1 g IV flacon Ampicilline 2 g 0.5 1.1 2.2

Pentrexyl 2 g IV flacon Ampicilline 2 g 1 2.41 2.41

Pentrexyl 250 mg flacon Ampicilline 2 g 0.125 0.46 3.68

Staphycid 500 mg Flucloxacilline 2 g 0.25 0.53 2.12

Staphycid 250 mg/5 ml Flucloxacilline 2 g 2 5.11 2.56

Tazocin 2 g IV Piperacilline 14 g 0.14 7.4 52.86

Tazocin 4 g IV Piperacilline 14 g 0.29 13.4 46.21

BIJLAGE: KOSTEN ALTERNATIEVE THERAPIE

Specialiteit Actief bestanddeel DDD # DDD/verpakking Prijs/eenheid (€) Prijs/DDD (€)

Biclar 250 mg comp Clarithromycine 0.5 g 0.5 0.55 1.1

Biclar 500 mg comp Clarithromycine 0.5 g 1 0.98 0.98

Biclar 500 mg IV flacon Clarithromycine 0.5 g 1 9.25 9.25

Glazidim 500 mg flacon Ceftazidim 4 g 0.125 4.19 33.52

Glazidim 1g IV flacon Ceftazidim 4 g 0.25 8.13 32.6

Glazidim 2 g IV flacon Ceftazidim 4 g 0.5 16.06 32.12

Meronem IV 500 mg Meropenem 2 g 0.25 12.65 50.6

Meronem IV 1 g Meropenem 2 g 0.5 22.76 45.52

Zinacef 1.5 g IV flacon Cefuroxim 3 g 0.5 4.47 8.94

Zinacef 750 mg IV flacon Cefuroxim 3 g 0.25 2.24 8.96

Zinnat comp 500 mg Cefuroxim 0.5 g 1 0.58 0.58

Zinnat susp 100ml 250mg/5ml Cefuroxim 0.5 g 10 6.93 0.69

FARMACO-ECONOMISCHE EVALUATIE VAN ENKELE KLINISCH...

Documents

Transcript of FARMACO-ECONOMISCHE EVALUATIE VAN ENKELE KLINISCH...