Promotor: Prof. dr. Dominique Vandijck · 2015. 11. 7. · antivirals: een systematisch...

Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen

Academiejaar 2014-2015

Interferonvrije behandeling van hepatitis C infectie met direct-acting

antivirals: een systematisch literatuuronderzoek en farmaco-economische

analyse

Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in het

Management en het Beleid van de Gezondheidszorg

door Peggy Velleman

Promotor: Prof. dr. Dominique Vandijck

Abstract

Tot voor kort bestond de standaardbehandeling van hepatitis C uit gepegyleerd

interferon, eventueel in combinatie met ribavirine. Deze langdurige therapie had een

beperkte respons en ging gepaard met veel bijwerkingen. Recent werden een aantal

nieuwe moleculen ontwikkeld, de direct-acting antivirals, die alleen of in combinatie

met ribavirine gebruikt worden. Deze nieuwe behandelingen hebben een hogere

responsgraad, minder bijwerkingen en zijn bovendien van kortere duur. De kostprijs is

echter bijzonder hoog.

In de literatuur zijn, tot op heden, nog geen vergelijkende studies aanwezig die deze

verschillende nieuwe behandelingen analyseren op basis van hun efficaciteit en

efficiëntie. Vandaar het objectief van dit onderzoek om de werkzaamheid van deze

interferonvrije behandelingen bij volwassen patiënten besmet met het hepatitis C virus

te analyseren en vervolgens hun doelmatigheid te onderzoeken in vergelijking met de

huidige standaardbehandelingen.

Daartoe werd een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd bij de databanken

PubMed en de Cochrane Library, waarna vervolgens de resultaten verwerkt werden in

een meta-analyse. Om de doelmatigheid te onderzoeken werden deze bevindingen

geïntegreerd in een Markov-model.

De resultaten van de meta-analyses van verschillende interferonvrije behandelingen

tonen een duidelijke werkzaamheid aan van meer van 90% bij volwassen patiënten

besmet met het hepatitis C virus. Ondanks hun hoge kostprijs zijn deze nieuwe

therapieën bovendien kosten-effectief indien ze vergeleken worden met de huidige

standaardbehandelingen op basis van interferon.

Hepatitis C is een belangrijk wereldgezondheidsprobleem, met een grote impact, zowel

op medisch, sociaal als maatschappelijk vlak. Het hoopvolle vooruitzicht van een

nieuwe eenvoudige, werkzame en doelmatige behandeling kan een grote stap betekenen

in deze aanpak.

Aantal woorden masterproef: 12011 (exclusief bijlagen en bibliografie)

Gebruikte afkortingen:

Genotype: GT

Hepatitis C virus: HCV

Hepatocellulair carcinoom: HCC

Sustained virologic response: SVR

Inhoudsopgave

1 Inleiding ...................................................................................................................... 1

2 Situering ..................................................................................................................... 3

2.1 Introductie tot hepatologie ................................................................................... 3

2.2 Het hepatitis C virus ............................................................................................ 3

3 Hepatitis C infectie ..................................................................................................... 3

3.1 Ziekteverloop ....................................................................................................... 3

3.2 Epidemiologie ...................................................................................................... 5

3.3 Transmissie .......................................................................................................... 6

3.4 Screening ............................................................................................................. 6

3.5 Behandeling ......................................................................................................... 6

4 Literatuuronderzoek.................................................................................................... 8

4.1 Methode ............................................................................................................... 8

4.1.1 Zoekstrategie ................................................................................................ 8

4.1.2 Data extractie ................................................................................................ 9

4.1.3 Kwaliteitsscore ............................................................................................. 9

4.1.4 Statistische analyse ....................................................................................... 9

4.2 Resultaten .......................................................................................................... 10

4.2.1 Zoekstrategie en studieselectie ................................................................... 10

4.2.2 Geïncludeerde studies ................................................................................. 11

4.2.3 Kwaliteitsscore ........................................................................................... 13

4.2.4 Statistische analyse ..................................................................................... 14

4.3 Discussie ............................................................................................................ 15

4.4 Beperkingen ....................................................................................................... 16

4.5 Conclusie ........................................................................................................... 17

5 Farmaco-economische evaluatie .............................................................................. 17

5.1 Introductie .......................................................................................................... 17

5.2 Methode ............................................................................................................. 19

5.2.1 Modelstructuur en -populatie...................................................................... 19

5.2.2 Modelinput ................................................................................................. 21

5.2.3 Modeloutcomes .......................................................................................... 26

5.2.4 Sensitiviteitsanalyse ................................................................................... 27

5.3 Resultaten .......................................................................................................... 28

5.4 Discussie ............................................................................................................ 30

5.5 Beperkingen ....................................................................................................... 33

6 Conclusie .................................................................................................................. 35

7 Literatuurlijst ............................................................................................................ 37

8 Bijlagen ..................................................................................................................... 42

8.1 Figuren ............................................................................................................... 42

8.2 Tabellen ............................................................................................................. 52

Lijst van figuren en tabellen:

FIGUUR 1 WERELDWIJDE GESCHATTE EN GEMETEN VIREMISCHE PREVALENTIE VAN VOLWASSEN

HEPATITIS C PATIËNTEN (BRUGGMANN ET AL., 2014) 42

FIGUUR 2: VIREMISCHE HCV PREVALENTIE PER LEEFTIJD EN GESLACHT 42

FIGUUR 3: LIJST VAN DE BELGIAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER VOOR DE SCREENING VAN

SPECIFIEKE RISICOGROEPEN VAN HEPATITIS C PATIËNTEN (GERKENS ET AL., 2012) 43

FIGUUR 4: SAMENVATTENDE TABEL MET DE CRITERIA VOLGENS THE COCHRANE COLLABORATION’S

TOOL FOR ASSESSING RISK OF BIAS 44

FIGUUR 5: DIAGRAM TOT HET BEKOMEN VAN ARTIKELS WEERHOUDEN VOOR META-ANALYSE 45

FIGUUR 6: INDELING VAN GEÏNCLUDEERDE STUDIES IN SUBGROEPEN, NAARGELANG GT,

BEHANDELINGSWIJZE EN BEHANDELINGSDUUR 46

FIGUUR 7: RESULTATEN VAN KWALITEITSANALYSE VOLGENS THE COCHRANE COLLABORATION’S TOOL

FOR ASSESSING RISK OF BIAS 47

FIGUUR 8: META-ANALYSE VAN DE RESULTATEN VAN DE BEHANDELING VAN HEPATITIS C PATIËNTEN

GT1 GEDURENDE 12 WEKEN MET ABT-450, RITONAVIR, OMBITASVIR, DASABUVIR EN RIBAVIRINE

48


GT1 GEDURENDE 12 WEKEN MET ABT-450, RITONAVIR, OMBITASVIR EN DASABUVIR 48


GT1 GEDURENDE 12 WEKEN MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR 48

FIGUUR 11: MARKOV MODEL VOOR CHRONISCHE HEPATITIS C 49

FIGUUR 12: KANS OM ZICH IN ÉÉN VAN DE NEGEN VERSCHILLENDE ZIEKTETOESTANDEN TE BEVINDEN

NA BEHANDELING MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR GEDURENDE TWAALF WEKEN BIJ 1000

PATIËNTEN 49

FIGUUR 13: VERDISCONTEERDE KOSTEN PER CYCLUS BIJ DE BEHANDELING GEDURENDE 12 WEKEN MET

LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR BIJ HEPATITIS C PATIËNTEN GT1 50

FIGUUR 14: VERGELIJKING TUSSEN DE KANSEN OM TE EVOLUEREN NAAR GEDECOMPENSEERDE

CIRROSE BIJ DE BEHANDELING VAN 1000 PATIËNTEN MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR

(INTERVENTIE) EN DE STANDAARDTHERAPIE OP BASIS VAN INTERFERON (COMPARATOR) 50

FIGUUR 15: VERGELIJKING TUSSEN DE KANSEN OM TE EVOLUEREN NAAR LEVERTRANSPLANTATIE EN

POSTLEVER TRANSPLANTATIE BIJ DE BEHANDELING VAN 1000 PATIËNTEN MET LEDIPASVIR EN

SOFOSBUVIR (INTERVENTIE) EN DE STANDAARDTHERAPIE OP BASIS VAN INTERFERON

(COMPARATOR) 51

FIGUUR 16: VERGELIJKING TUSSEN DE KANSEN OM TE EVOLUEREN NAAR HEPATOCELLULAIR

CARCINOOM BIJ DE BEHANDELING VAN 1000 PATIËNTEN MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR

(INTERVENTIE) EN DE STANDAARDTHERAPIE OP BASIS VAN INTERFERON (COMPARATOR) 51

FIGUUR 17: VERGELIJKING TUSSEN DE KANSEN OM TE EVOLUEREN NAAR OVERLIJDEN BIJ DE

BEHANDELING VAN 1000 PATIËNTEN MET LEDIPASVIR EN SOFOSBUVIR (INTERVENTIE) EN DE

STANDAARDTHERAPIE OP BASIS VAN INTERFERON (COMPARATOR) 52

FIGUUR 18: TORNADODIAGRAM DIE HET EFFECT VAN DE WIJZIGING VAN DE PARAMETERS AANTOONT

OP DE RESULTATEN BIJ DE BEHANDELING VAN HEPATITIS C PATIËNTEN GT1 52

TABEL 1: RESULTATEN VAN DE 13 GEÏNCLUDEERDE STUDIES 53

TABEL 2: STERFTERISICO VOLGENS LEEFTIJD 57

TABEL 3: TRANSITIEKANSEN 57

TABEL 4: UTILITEITEN VOLGENS ZIEKTETOESTAND 57

Voorwoord

Bij het zoeken naar een onderwerp voor mijn masterproef wilde ik vooral mijn

voorkennis en ervaring als apotheker combineren met een thema in de

gezondheidseconomie. Bij mijn eerste afspraak met Prof. dr. Dominique Vandijck

stelde hij me voor te werken rond hepatitis C. Hij gaf me een korte introductie, een

stand van zaken en verwachtte een literatuuronderzoek en economische analyse.

Eénmaal thuisgekomen, ben ik meteen artikels beginnen opzoeken en merkte ik

onmiddellijk dat dit een boeiend en dankbaar onderwerp zou zijn. Ik was meteen

gebeten door het hepatitis C virus en heb daardoor steeds met veel interesse en plezier

gewerkt aan deze masterproef. Daarom wil ik héél graag Prof. dr. Dominique Vandijck

bedanken om mij te begeleiden en motiveren bij het uitwerken van deze masterproef.

Zijn immer enthousiaste medewerking was een grote drijfveer bij het tot stand komen

van dit eindwerk.

Dr. Jochen Bergs, van de faculteit bedrijfseconomische wetenschappen aan de UHasselt,

wil ik eveneens bedanken voor de begeleiding met de statistische analyses. Zijn bijdrage

aan de ontwikkeling van de meta-analyses betekende een grote meerwaarde bij het

resultaat van dit literatuuronderzoek.

Dr. Delphine De Smedt, van de vakgroep maatschappelijke gezondheidkunde aan de

Ugent, heeft mij begeleid bij de ontwikkeling van het Markov-model in de farmaco-

economische analyse. Haar hulp was van groot belang bij het omzetten van de

theoretische kennis naar de praktische toepassing.

Het schrijven van een masterproef is een boeiende, maar soms ook zeer tijdrovende

bezigheid, waardoor ik dikwijls mijn naasten heb moeten verwaarlozen. Mijn grootste

dank gaat dan ook uit naar mijn partner Wolf, die mij steeds gesteund heeft, en naar

mijn dochtertje Jutta, wiens lach en levensvreugde mij elke keer opnieuw nieuwe moed

gaf om verder te werken.

1

1 Inleiding

Wereldwijd zijn naar schatting 80 miljoen patiënten besmet met het hepatitis C virus

(HCV). De infectie kan gedurende 20 à 30 jaar asymptomatisch verlopen en kan, indien

onbehandeld, evolueren naar leverfibrose, cirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC),

wat uiteindelijk kan leiden tot het overlijden van de patiënt. Chronische hepatitis C is

tevens één van de meest voorkomende indicaties voor een levertransplantatie in vele

landen. Door de trage progressie en het asymptomatische karakter van de ziekte zijn

echter veel patiënten zich niet bewust van hun besmetting.

Transmissie van het virus gebeurt via contact met besmet bloed. Voor 1990 vormden

bloedtransfusies en het toedienen van producten afgeleid van bloed de belangrijkste

besmettingsoorzaak. Met de huidige standaarden is deze manier van overdragen bijna

verwaarloosbaar, maar bestaat er nog steeds een risico voor besmetting bij IV

druggebruikers, via seksueel contact, via het plaatsen van tatoeages en piercings onder

onvoldoende hygiënische omstandigheden of via moeder op kind tijdens de

zwangerschap.

Tot voor kort bestond de standaardbehandeling uit interferon, eventueel gecombineerd

met ribavirine. Deze behandeling was echter bij een groot aantal patiënten niet

succesvol of werd slecht verdragen. Er traden bijzonder veel bijwerkingen op, wat

eveneens leidde tot bijkomende behandelingen en diagnostiek.

Recent werden echter een aantal nieuwe moleculen ontwikkeld, de direct-acting

antivirals, die alleen of in combinatie met ribavirine gebruikt kunnen worden. Deze

nieuwe orale behandelingsmethode lijkt veelbelovend. Ze heeft een hoge responsgraad,

wordt goed verdragen en vertoont veel minder bijwerkingen.

De prijs van deze nieuwe behandelingen is echter bijzonder hoog. Gezien de prevalentie

van hepatitis C en de hoge kostprijs, is het daarom belangrijk de therapeutische

meerwaarde ten opzichte van de huidige standaardbehandelingen te evalueren. Indien

deze nieuwe therapieën voor alle besmette patiënten toegankelijk gemaakt zou worden,

zou dit namelijk een grote impact kunnen hebben op het budget voor gezondheidszorg.

Om ons zorgsysteem financieel duurzaam, van goede kwaliteit en voor iedereen

toegankelijk te houden, zijn farmaco-economische evaluaties die de verhouding van

2

kosten op effecten analyseren, een belangrijk instrument. Op die manier kan een

wetenschappelijk onderbouwd advies gegeven worden aan het beleid, opdat zij de

gepaste en nodige maatregelen kunnen nemen. Vervolgens moeten beleidsmakers,

gezondheidswerkers en farmaceutische bedrijven hun verantwoordelijkheid nemen en

constructief samenwerken opdat patiënten effectief geïnformeerd, gescreend, verzorgd

en behandeld worden.

Hepatitis C is een belangrijk wereldgezondheidsprobleem, met een grote impact, zowel

op medisch, sociaal als op maatschappelijk vlak. Er is daarom duidelijk nood aan

gecoördineerde actieplannen, zowel op nationaal als internationaal niveau, om een

structurele oplossing te kunnen bieden. Het hoopvolle vooruitzicht van een eenvoudige,

verdraagbare en effectieve behandeling kan een grote stap betekenen in deze aanpak.

Met de juiste politieke wil kan hepatitis C zelfs mogelijk op lange termijn uitgeroeid

worden.

In de literatuur zijn echter, tot op heden, nog geen kosten-effectiviteitsstudies

gepubliceerd voor België die deze therapeutische meerwaarde analyseren. Vandaar het

objectief van dit onderzoek om enerzijds de huidige gepubliceerde studies omtrent de

interferonvrije behandelingen van hepatitis C met direct-acting antivirals voor

volwassen patiënten te analyseren, en anderzijds om de therapeutische meerwaarde van

deze behandelingen te onderzoeken op Belgisch niveau. Daartoe wordt eerst een

systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd bij PubMed en de Cochrane Library,

waarna de resultaten met betrekking tot de effectiviteit van deze behandelingen in een

meta-analyse verwerkt worden, om op die manier meer gestructureerde bewijskracht te

kunnen leveren. Vervolgens worden deze resultaten gebruikt als basis voor de farmaco-

economische analyse die er op volgt. Hiertoe wordt een Markov model gebruikt, wat

toelaat de klinische resultaten, die veelal op korte termijn worden bestudeerd, te

verruimen naar gezondheidseconomische resultaten met een bredere tijdshorizon.

Na een korte introductie tot hepatologie, beschrijving van het HCV en de daarmee

gepaard gaande infectie, worden in het systematisch literatuuronderzoek bij de methode,

de zoekstrategie, data extractie, kwaliteitsscore en statistische analyse omschreven.

Daarna worden vervolgens de resultaten, discussie, beperkingen en conclusie behandeld.

In het onderdeel farmaco-economische evaluatie worden bij de methode, modelstructuur

3

en –populatie, modelinput, modeloutcomes en sensitiviteitsanalyse beschreven, waarna

vervolgens eveneens de resultaten, discussie, beperkingen en conclusie aan bod komen.

2 Situering

2.1 Introductie tot hepatologie

De lever is het grootste vaste orgaan in het menselijk lichaam. Het weegt ongeveer 1/50

van het totale gewicht van een volwassen persoon, gaande van 1500 tot 1800g voor

mannen en 1300 tot 1500g voor vrouwen. Het is gemiddeld 25 tot 30cm breed, 12 tot

20cm lang en 6 tot 10cm dik. De oppervlakte is zacht en glanzend, en heeft een

bruinrode kleur. Het is intraperitoneaal gepositioneerd (Kuntz & Kuntz, 2005).

Structureel en histologisch kan de lever ingedeeld worden in vier onderdelen: het

intrahepatisch vasculair systeem, het stroma, de sinusoidale cellen en de hepatocyten

(Kuntz & Kuntz, 2005).

De morfologische en functionele integriteit van de lever is van groot belang voor de

gezondheid van het menselijk organisme. Deze is essentieel afhankelijk van de

verschillende biochemische functies van de lever en de diverse metabole processen die

plaatsvinden in de hepatocyten en de sinusoidale cellen (Kuntz & Kuntz, 2005).

2.2 Het hepatitis C virus

Het HCV werd pas ontdekt in 1989, en is een positief enkelstrengig RNA virus met een

totaal van 9500 nucleotiden. Het virus heeft een diameter van 30 tot 80nm en behoort

tot de familie van de flavivirussen. Het virus wordt ingedeeld in zes verschillende

genotypes (GT) en ten minste twintig subtypes. Het codeert voor een groot polyproteïne

van ongeveer 3100 aminozuren, wat verwerkt wordt tot drie structurele en zes niet-

structurele proteïnen (Arias, 2015).

3 Hepatitis C infectie

3.1 Ziekteverloop

Acute hepatitis C wordt gekarakteriseerd door een continue stijging van het anti-HCV

in het serum. Deze fase wordt echter niet frequent gediagnosticeerd aangezien zij in

ongeveer 80% van de gevallen asymptomatisch verloopt. Geelzucht en/of

4

hepatomegalie, dit is een abnormaal vergrote lever, treden slechts op bij 15 tot 30% van

de patiënten. Van alle acute infecties geneest 15 tot 30% spontaan (Kuntz & Kuntz,

2005).

Het ziekteverloop wordt beïnvloed door determinanten, zoals ras, geslacht, leeftijd,

immuniteitsstatus en genetische factoren, evenals door misbruik van alcohol, toxines en

geneesmiddelen en andere infecties (Kuntz & Kuntz, 2005).

Chronische hepatitis C infectie manifesteert zich bij 60 tot 80 % van de geïnfecteerde

patiënten en wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van HCV RNA in het serum

gedurende ten minste zes maanden. De histologische criteria bij chronische hepatitis C

zijn levercel schade, inflammatoire infiltratie en fibrose formatie. De klinische

symptomen zijn zeer algemeen zoals vermoeidheid, verminderde performantie en

verlies van appetijt (Kuntz & Kuntz, 2005).

Bij 20 tot 30% van de patiënten met chronische hepatitis C, evolueert deze binnen de

twintig jaar naar levercirrose. Cirrose is een gradueel ontwikkelde chronische ziekte van

de lever, die het volledige orgaan aantast. Men maakt een onderscheid tussen latente en

manifeste cirrose, waarbij in het eerste geval geen subjectieve klachten of klinische

symptomen aanwezig zijn. Bij de manifeste vorm maakt men verder een onderscheid

tussen een gecompenseerde en een gedecompenseerde vorm, waarbij in de

gecompenseerde fase slechts bij klinisch onderzoek, zoals levertesten, tekenen van de

leverinsufficiëntie opgespoord kunnen worden. De gedecompenseerde vorm wordt

gekarakteriseerd door de ontwikkeling van ernstige en levensbedreigende complicaties

zoals ascites, oedeem, reductie in leverfuncties, hepatische encefalopathie, hepatorenaal

syndroom, coagulopathie en hemorragie. Chronische hepatitis C kan uiteindelijk leiden

tot HCC en is eveneens één van de meest voorkomende indicaties voor een

levertransplantatie in vele landen (Kuntz & Kuntz, 2005).

Fibrose wordt histologisch geclassificeerd aan de hand van de semi-kwantitatieve

METAVIR-score, waarbij F0 staat voor geen fibrose, F1 voor stervormige vergroting

van de portale velden zonder septa, F2 voor vergroting van de portale velden met enkele

septa, F3 voor vele septa zonder cirrose en F4 voor cirrose. Deze kan bepaald worden

aan de hand van een leverbiopsie of met behulp van de Fibroscanmethode of Fibrotest

(Arends, de Knegt, van Erpecum et al., 2007).

5

3.2 Epidemiologie

Wereldwijd zijn naar schatting ongeveer 80 miljoen patiënten besmet met het HCV.

Globaal komt GT1 het meest voor (46%), gevolgd door GT3 (22%), GT2 (13%) en

GT4 (13%) (Gower, Estes, Hindman, Razavi-Shearer, & Razavi, 2014). Er is echter een

groot verschil in prevalentie tussen verschillende landen, gaande van 0,3% in Oostenrijk,

Engeland en Duitsland, tot 8,5% in Egypte (Bruggmann et al., 2014). In figuur 1 wordt

een overzicht gegeven van de wereldwijde geschatte en gemeten viremische prevalentie

van volwassen hepatitis C patiënten. Hieruit blijkt vooral dat bepaalde gebieden in

Afrika en Rusland zeer zwaar getroffen zijn, gevolgd door regio’s in Zuid-Amerika,

Azië en Oost-Europa.

Voor België werd in 1994 de prevalentie geschat op 0,87% van de bevolking, wat

ongeveer overeenstemde met 88000 besmette individuen. Uit een recentere studie, van

het KCE uit 2012, onder patiënten met een test terugbetaald door één van de zeven

nationale mutualiteiten, wordt echter uitgegaan van een prevalentie van 1,23%. Deze

schatting kwam tot stand door een overzicht van het totale aantal positieve HCV testen

terugbetaald tussen 2002 en 2007, en kan testen voor hoog-risico groepen en testen

voorafgaand aan bloeddonaties geëxcludeerd hebben. In figuur 2 wordt de viremische

HCV prevalentie voor België weergegeven per leeftijd en geslacht volgens de resultaten

van een observationele studie uitgevoerd in 2008 met de steun van de Belgian

Association for the Study of the Liver. Men merkt vooral een hoge prevalentie bij de

leeftijdsgroep van 40 tot 50 jaar, zowel bij mannen als bij vrouwen en een algemeen

hogere besmettingsgraad bij mannen. GT1 komt het vaakst voor (59%), gevolgd door

GT3 (19%), GT4 (14%), GT2 (6%), en GT5 (2%) (Bruggmann et al., 2014).

Verwacht wordt, op basis van epidemiologie en de huidige behandelingsmogelijkheden,

dat het aantal nieuwe HCV-infecties zal dalen of gelijk blijven. Het aantal patiënten met

vergevorderde leverziektes zal echter toenemen (Razavi et al., 2014). Deze toename zal

gepaard gaan met een globale stijging in de kosten voor gezondheidszorg. Voor België

verwacht men tot het jaar 2026 een stijging aan chronische HCV gerelateerde kosten.

Kosten die gepaard gaan met gedecompenseerde cirrose en HCC, worden voorspeld te

stijgen tot respectievelijk 2031 en 2034, ondanks het feit dat de HCV-populatie reeds

piekte in 2003 (Vandijck et al., 2014).

6

3.3 Transmissie

Transmissie van het virus gebeurt hoofdzakelijk via contact met bloed. Bloedtransfusies

uitgevoerd voor 1989 waren een belangrijke risicofactor voor besmetting met het HCV,

maar met de huidige standaarden is deze manier van overdragen bijna verwaarloosbaar.

Er bestaat echter nog steeds een klein risico van besmetting bij

gezondheidsmedewerkers door prikaccidenten. Vandaag wordt het virus voornamelijk

overgedragen via geïnfecteerde naalden bij intraveneuze druggebruikers en bij het

plaatsen van tatoeages en piercings onder onvoldoende hygiënische omstandigheden.

Transmissie via seksueel contact is eerder zeldzaam bij monogame hetero relaties, maar

bij mannelijke homo relaties is er een beduidend hogere kans. Er is eveneens een risico

op perinatale transmissie van besmette moeders op hun kind (Schiffman, 2012).

3.4 Screening

Volgens een rapport van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg is, op

basis van gepubliceerde studies naar doeltreffendheid en kosteneffectiviteit, een

algemene screening van de Belgische bevolking op hepatitis C niet aanbevolen.

Screening van specifieke risicogroepen, zoals intraveneuze druggebruikers, kan wel

overwogen worden. Verder beveelt dit rapport aan om de artsen te herinneren aan de

lijst van de Belgian Association for the Study of the Liver, zoals weergegeven in figuur

3. Hier geeft men gepaste indicaties voor testen in de klinische praktijk weer, gezien het

grote volume testen beschikbaar in België voor anti-HCV antilichamen (Gerkens,

Martin, Thiry, & Hulstaert, 2012).

3.5 Behandeling

Het belangrijkste doel van de therapie is het genezen van de HCV-infectie. Een

sustained virological response (SVR) wordt gedefinieerd als niet-detecteerbare HCV

RNA 12 of 24 weken na het einde van de behandeling, overeenkomend met

respectievelijk SVR12 en SVR24. De infectie is genezen bij meer dan 99% van de

patiënten die een SVR bereiken. SVR wordt algemeen geassocieerd met een oplossing

voor de leverziekte bij patiënten zonder cirrose. Patiënten met cirrose vertonen nog

steeds risico voor levensbedreigende complicaties, hoewel dit risico op complicaties kan

verminderen. Recente data suggereren dat het risico op HCC en mortaliteit significant

wordt gereduceerd, maar niet geëlimineerd, bij cirrotische patiënten waarbij HCV

7

geklaard is, in vergelijking met niet-behandelde patiënten en niet-responders (van der

Meer et al., 2012).

Oorspronkelijk bestond de behandeling van een HCV-infectie uit een interferon-alpha

monotherapie. Interferon behoort tot de groep van de glycoproteïnen en interfereert met

de replicatie van het virus in de gastcel. Interferonen worden ingedeeld in drie klassen, I

tot III. Interferon-alpha behoort tot de eerste klasse, en wordt geproduceerd door

lymfocyten als reactie op pathogenen, als onderdeel van het immuniteitssysteem

(Schiffman, 2012).

Een volgende grote stap in de behandeling van chronische hepatitis C werd bereikt door

de toevoeging van ribavirine aan interferon. Ribavirine is een synthetisch nucleoside

analoog met een breed antiviraal spectrum en op die manier werden hogere

responsgraden gerealiseerd (Schiffman, 2012).

De ontwikkeling van gepegyleerd interferon, meer dan vijftien jaar geleden, betekende

opnieuw een grote stap voorwaarts, en tot op vandaag worden deze moleculen nog

steeds gebruikt als onderdeel van de standaardtherapie in de behandeling van chronische

hepatitis C. De toevoeging van polyethyleenglycol aan interferon-alpha zorgde voor een

reductie in de afbraak van de molecule, zodat het dosisinterval of de tijd tussen twee

toedieningen langer kon worden (Schiffman, 2012).

Tot voor kort bestond de standaardtherapie voor de behandeling van chronische

hepatitis C dan ook uit een combinatie van gepegyleerd interferon-alpha, subcutaan

toegediend, met ribavirine, gedurende 24 tot 48 weken. De therapeutische

doeltreffendheid was onder andere sterk afhankelijk van het GT en varieerde van SVR

waarden van ongeveer 50% voor GT1, 80-90% voor GT2 tot 65-80% voor GT3.

Patiënten met GT4 bereikten een SVR waarde tussen deze van GT1 en GT3 (Schiffman,

2012).

Recent zijn echter een aantal nieuwe moleculen ontwikkeld, die rechtstreeks inwerken

op de replicatie van het virus. Deze direct-acting antivirals, kunnen ingedeeld worden

in 4 klassen: NS3/4A protease inhibitors, NS5B nucleoside polymerase inhibitors,

NS5B non-nucleoside polymerase inhibitors en NS5A inhibitors (Pockros, 2014). De

behandeling van HCV met deze interferon-vrije combinaties lijkt veelbelovend. Ze

8

hebben niet alleen een hogere SVR, maar vereisen daarenboven een kortere

behandelingsduur, hebben minder bijwerkingen en zijn bovendien oraal in te nemen

(Kim, Ahn, & Han, 2014).

Het genezen van een HCV-infectie biedt heel wat voordelen, zowel voor de patiënt, zijn

omgeving, als voor de maatschappij. Het effect van SVR is levenslang, en vermindert

eveneens het risico op complicaties door leverziektes. Het risico op transmissie

verdwijnt en er is een duidelijke verbetering van de algemene levenskwaliteit. Met de

huidige therapeutische mogelijkheden, bestaat er een grote kans dat hepatitis C volledig

controleerbaar wordt (Marinho, Vitor, & Velosa, 2014).

Tot op heden is er nog steeds geen vaccin ontwikkeld tegen het HCV. Onderzoek naar

een vaccin wordt bemoeilijkt door de hoge mutatie van het HCV-genoom, dat op die

manier nieuwe GT’s en subtypes genereert. Deze mutatie gebeurt constant en is een

belangrijke afweerstrategie van het virus. Wetenschappers zijn echter hoopvol en

verwachten dat het in de nabije toekomst mogelijk is om een vaccin te ontwikkelen dat

effectief is tegen alle GT’s van het HCV (Ullah, Shah, & Riaz, 2012). Een effectief en

efficiënt vaccinatieprogramma zou dan een grote impact kunnen hebben op de

toekomstige epidemiologie van het HCV, evenals op de kosten die geschat worden om

de infectie te behandelen.

4 Literatuuronderzoek

4.1 Methode

4.1.1 Zoekstrategie

PubMed en de Cochrane Library werden systematisch onderzocht met combinaties van

de zoektermen: hepatitis C en verschillende DAA’s, op basis van drie artikels

gepubliceerd in 2014: “Advances in newly developing therapy for chronic hepatitis C

virus infection” (Pockros, 2014), “Antiviral treatment of hepatitis C” (Feeney & Chung,

2014) en “Emerging Therapies for Hepatitis C” (Kim et al., 2014). Dit zorgde voor de

volgende zoekstrategie: (ABT-333 OR ABT-450 OR ABT-072 OR ACH-2684 OR

asunaprevir OR BMS-791325 OR boceprevir OR daclatasvir OR danoprevir OR

dasabuvir OR deleobuvir OR emtricitabine OR faldaprevir OR GS-5816 OR GS-9451

OR GS-9669 OR ledipasvir OR lomibuvir OR mericitabine OR MK-5172 OR MK-

9

8742 OR ombitasvir OR PPI-668 OR setrobuvir OR simeprevir OR sofosbuvir OR

tegobuvir OR telaprevir OR vaniprevir OR VX-135) AND (hepatitis C OR HCV).

De zoekstrategie werd uitgevoerd tot op datum van 9 april 2015. De filter clinical trials

werd geactiveerd, conform de aard van dit onderzoek. Aangezien het HCV pas werd

ontdekt in 1989, werden enkel studies geïncludeerd gepubliceerd vanaf die datum.

Verder werd er gefilterd op humane patiënten ouder dan 18 jaar en op Engelstalige

artikels.

De zoekresultaten werden vervolgens gescreend op titel, abstract en volledig artikel.

Enkel gerandomiseerde fase 3 studies die betrekking hadden op interferon-vrije

behandelingen met als uitkomst een SVR werden geselecteerd.

4.1.2 Data extractie

Uit de finaal geselecteerde studies werd, met behulp van een standaard data extractie

formulier, volgende gegevens verzameld: auteur, publicatiejaar, studiemethode,

patiëntkenmerken, therapie, therapieduur, aantal patiënten en het % dat een SVR bereikt

en de voornaamste bijwerkingen van zowel de interventie als de controlegroep.

4.1.3 Kwaliteitsscore

Geïncludeerde studies werden geanalyseerd op methodologische kwaliteit volgens The

Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias met behulp van het programma

Review Manager 5.3 gedownload via het internet. Zij raden het gebruik van schalen en

checklists niet aan, maar gebruiken eerder een descriptief systeem om bias en kwaliteit

te beoordelen. Er werd geëvalueerd op randomisatie (selection bias), blindering van de

randomisatie (selection bias), blindering van deelnemers/patiënten en behandelaars

(performance bias), blindering van effectbeoordelaars (detection bias), onvolledige

uitkomstdata (attrition bias), selectieve rapportering van uitkomsten (reporting bias) en

andere mogelijke bronnen van bias (Higgins & Green, 2011). Een samenvattende tabel

met de criteria volgens The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias

wordt weergegeven in figuur 4.

4.1.4 Statistische analyse

Studies die het effect van een behandeling met DAA’s rapporteerden werden descriptief

beschreven. Meta-analyse werd toegepast voor gelijksoortige behandelingen, op basis

10

van GT, behandelingswijze en behandelingsduur, indien beschreven in minstens 3

studies.

De meeste van de geïncludeerde studies beschreven de resultaten van een single

randomised cohort studie, in termen de proportie patiënten die SVR behaalde. Daarom

werd, om het effect van deze studies te aggregeren, de raw proportion (RP), met 95%

betrouwbaarheidsinterval berekend door middel van een random-effects model, met

restricted maximum likelihood (REML) schatting. Om de statistische heterogeniteit te

beoordelen werd gebruik gemaakt van Cochran Q en de Higgins I2 test. Waarbij een

P

11

4.2.2 Geïncludeerde studies

Twee studies dateren van 2013 (Jacobson et al., 2013; Lawitz et al., 2013), tien van

2014 (Afdhal, Reddy, Nelson et al., 2014a; Afdhal, Zeuzem, Kwo et al., 2014b;

Andreone et al., 2014; Feld et al., 2014; Ferenci et al., 2014; Kowdley et al., 2014;

Manns et al., 2014; Poordad et al., 2014; Zeuzem et al., 2014a; Zeuzem et al., 2014b) en

één van 2015 (Sulkowski et al., 2015). Van alle finaal geselecteerde studies gebruiken

zeven de open-label methode (Afdhal et al., 2014a; Afdhal, et al., 2014b; Andreone et

al., 2014; Kowdley et al., 2014; Lawitz et al., 2013; Poordad et al., 2014; Sulkowski et

al., 2015), vijf de dubbel-geblindeerde methode (Feld et al., 2014; Ferenci et al., 2014;

Jacobson et al., 2013; Zeuzem et al., 2014a; Zeuzem et al., 2014b) en één zowel de

open-label als de dubbel-geblindeerde methode (Manns et al., 2014). Alle studies zijn

multicentrisch uitgevoerd, in Noord- en Zuid-Amerika, Europa, Australië, Nieuw-

Zeeland of Azië. Tien studies zijn gebaseerd op resultaten met enkel GT1 patiënten

(Afdhal et al., 2014a; Afdhal et al., 2014b; Andreone et al., 2014; Feld et al., 2014;

Ferenci et al., 2014; Kowdley et al., 2014; Manns et al., 2014; Poordad et al., 2014;

Sulkowski et al., 2015; Zeuzem et al., 2014b), twee met GT2 of GT3 patiënten

(Jacobson et al., 2013; Zeuzem et al., 2014a) en één studie had subgroepen met GT1,

GT2, GT3, GT4, GT5 of GT6 (Lawitz et al., 2013). Slechts vijf studies gebruikten een

placebo controlegroep (Feld et al., 2014; Jacobson et al., 2013; Manns et al., 2014;

Zeuzem et al., 2014a; Zeuzem et al., 2014b), maar zowel bij de eerste als de laatste

werd deze placebogroep enkel gebruikt om de bijwerkingen te vergelijken. Eén studie

gebruikte een interventiegroep waarbij gebruik werd gemaakt van interferon (Lawitz et

al., 2013). Drie studies selecteerden enkel patiënten die reeds een behandeling achter de

rug hadden, treatment-experienced (Afdhal et al., 2014a; Andreone et al., 2014; Zeuzem

et al., 2014b) en bij drie andere werden uitsluitend patiënten geïncludeerd die nog geen

behandeling hadden gekregen, treatment-naïve (Afdhal et al., 2014b; Feld et al., 2014;

Lawitz et al., 2013). Inclusie op basis van een positieve test op cirrose werd toegepast

bij één studie (Poordad et al., 2014), terwijl bij vier studies juist geen cirrose werd

gebruikt als inclusie (Andreone et al., 2014; Feld et al., 2014; Kowdley et al., 2014;

Zeuzem et al., 2014b). De duur van de behandeling varieerde van 8 tot 24 weken. Alle

studies maakten gebruik van dezelfde methode om de concentratie van het serum HCV

RNA te meten, namelijk de COBAS Taqman HCV test, versie 2.0 van Roche, met een

12

kwantificatielimiet van 25 IU per milliliter, en een detectie limiet van 10 IU per

milliliter. In totaal werden 5212 patiënten behandeld in de interventiegroep, waarvan

4692 een SVR bereikten na 12 weken, met een minimum van 27,0%, een maximum van

100%, en een gemiddelde van 88,9% per interventiearm.

Bij alle studies werden de voornaamste bijwerkingen vermeld. Hoofdpijn en

vermoeidheid werden bijna overal vermeld, ook bij de controlegroepen. In tien studies

werd melding gemaakt van nausea (Afdhal et al., 2014a; Afdhal et al., 2014b; Feld et al.,

2014; Ferenci et al., 2014; Jacobson et al., 2013; Kowdley et al., 2014; Lawitz et al.,

2013; Manns et al., 2014; Poordad et al., 2014; Sulkowski et al., 2015), in vier studies

werd melding gemaakt van slapeloosheid (Afdhal et al., 2014b; Feld et al., 2014;

Jacobson et al., 2013; Sulkowski et al., 2015) en in drie studies werd pruritus vermeld

(Feld et al., 2014; Zeuzem et al., 2014a; Zeuzem et al., 2014b). Slechts in één studie

werd melding gemaakt van diarree en asthenie (Feld et al., 2014) en nog in een andere

werd neutropenie vermeld (Lawitz et al., 2013). De resultaten van de geïncludeerde

studies worden weergegeven in tabel 1.

Aangezien we hier te maken hadden met bijzonder heterogene gegevens, zijn er

subgroepen gemaakt, op basis van GT, behandelingsduur en –wijze. Dit resulteerde in

vier groepen op basis van GT, die verder onderverdeeld werden op basis van

behandelingswijze en -duur. Op die manier bekomt men acht subgroepen met zelfde

genotype en behandelingswijze en finaal resulteert dit in veertien subgroepen, met gelijk

GT, behandelingswijze en –duur zoals weergegeven in figuur 6.

Van alle single group studies behoorde slechts één tot de subgroep van GT1 met een

behandeling van ledipasvir en sofosbuvir gedurende acht weken (Kowdley et al., 2014).

Diezelfde studie had eveneens een studiearm met een behandeling van ledipasvir en

sofosbuvir waaraan ribavirine werd toegevoegd gedurende acht weken. De behandeling

van ledipasvir en sofosbuvir bij GT1 gedurende 12 weken werd bestudeerd in drie

studies (Afdhal et al., 2014a; Afdhal et al., 2014b; Kowdley et al., 2014). Dezelfde

behandeling bij GT1 gedurende 24 weken werd behandeld in twee studies (Afdhal et al.,

2014a; Afdhal et al., 2014b). Ledipasvir, sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 en 24

weken bij GT1 werd bestudeerd in dezelfde twee studies (Afdhal et al., 2014a; Afdhal et

al., 2014b). De combinatie van ABT-450, ritonavir, ombitasvir en dasabuvir bij GT1

13

gedurende 12 weken werd onderzocht in twee studies (Andreone et al., 2014; Ferenci et

al., 2014), waarbij in de studie van Ferenci (2014) een onderscheid werd gemaakt tussen

GT1a en GT1b. De combinatie van ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir en

ribavirine bij GT1 gedurende 12 weken werd bestudeerd in vier single group studies

(Andreone et al., 2014; Ferenci et al., 2014; Poordad et al., 2014; Zeuzem et al., 2014b).

Diezelfde combinatie bij GT1 gedurende 24 weken werd slechts bestudeerd in één

studie (Poordad et al., 2014). De combinatie van daclatasvir en asunaprevir gedurende

12 en 24 weken bij GT1b patiënten werd onderzocht in één studie (Manns et al., 2014).

De combinatie van ombitasvir, paritaprevir, ritonavir en dasabuvir gedurende 12 en 24

weken werd eveneens slechts onderzocht in één studie (Sulkowski et al., 2015).

GT2 patiënten behandeld met de combinatie van sofosbuvir en ribavirine gedurende 12

weken werden slechts bestudeerd in één studie (Zeuzem et al., 2014a). GT3 patiënten

behandeld met dezelfde combinatie van sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 en 24

weken werden eveneens bestudeerd in slechts één studie (Zeuzem et al., 2014a). Een

combinatie van patiënten met GT2 en GT3 die behandeld werd met sofosbuvir en

ribavirine gedurende 12 weken werd onderzocht in twee studies (Jacobson et al., 2013;

Lawitz et al., 2013). Dezelfde combinatie maar dan gedurende 16 weken werd

onderzocht in slechts één studie (Jacobson et al., 2013).

4.2.3 Kwaliteitsscore

Elk van de geïncludeerde studies werd geanalyseerd op methodologische kwaliteit

volgens The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias. Elk van de

geïncludeerde studies beschreef duidelijk in detail het randomisatieproces, zodat geen

risico kon vastgesteld worden voor selection bias op basis van ontoevallige verdeling.

Enkel de studies die de open-label methode gebruikten waren vatbaar voor selection

bias, op basis van de toewijzing (Afdhal et al., 2014a; Afdhal et al., 2014b; Andreone et

al., 2014; Kowdley et al., 2014; Lawitz et al., 2013; Manns et al., 2014; Poordad et al.,

2014; Sulkowski et al., 2015). Alle andere studies gebruikten de dubbel-geblindeerde

methode (Feld et al., 2014; Ferenci et al., 2014; Jacobson et al., 2013; Zeuzem et al.,

2014a; Zeuzem et al., 2014b), en waren dus niet vatbaar voor selection bias, op basis

van toewijzing. De al of niet blindering van behandelaars hield geen risisco in voor de

performance bias, noch voor de detection bias, aangezien de SVR op steeds dezelfde

14

objectieve manier gemeten werd, zijnde met behulp van de COBAS TaqMan HCV test,

versie 2.0 van Roche Molecular Systems. Er werden eveneens geen onvolledige of

selectieve data ter beschikking gesteld, zodat ook het risico op attrition bias en

reporting bias kon uitgesloten worden. Een samenvattende tabel met de resultaten van

de kwaliteitsanalyse van elk van de geïncludeerde studies wordt weergegeven in figuur

7.

4.2.4 Statistische analyse

In de 13 geïncludeerde studies, waar in de interventie 33 soorten behandelingen werden

getest, werden in totaal 5212 patiënten behandeld, waarvan 4692 een SVR12 bereikten,

zijnde gemiddeld 88,9%. Alle studies samen vertonen echter een bijzondere hoge

heterogeniteit, door hun variatie in GT, therapie en therapieduur, waardoor het niet

opportuun is om alle resultaten samen in één meta-analyse te integreren. Noch is het

methodologisch correct om studies met een controle groep te vergelijken met niet-

gecontroleerde studies.

Een meta-analyse werd daarom uitgevoerd op de subgroepen met drie of meer single-

group studies, wat resulteerde in drie bijkomende analyses, waarvan de resultaten

weergegeven worden in figuur 8, figuur 9 en figuur 10.

ABT-450 + ritonavir + ombitasvir + dasabuvir + ribavirine gedurende 12 weken: zie

figuur 8

Drie studies, waarvan vier interventies, beschreven het effect van een behandeling met

ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir en ribavirine gedurende twaalf weken bij

HCV-infectie GT1 patiënten (Andreone et al., 2014; Ferenci et al., 2014; Poordad et al.,

2014). In één studie werden GT1a en GT1b in een aparte studiearm bestudeerd. Meta-

analyse toonde aan dat deze behandeling resulteerde in een SVR bij 99% van de

patiënten (95% CI 98% - 100%). Er was geen significante heterogeniteit (Cochran’s

Q=5.37, 4 d.f., P=0.0004 ; I2=83,5%).

ABT-450 + ritonavir + ombitasvir + dasabuvir gedurende 12 weken: zie figuur 9

Twee studies, waarvan drie interventies, beschreven het effect van een behandeling met

ABT-450, ritonavir, ombitasvir en dasabuvir gedurende twaalf weken bij HCV-infectie

GT1 patiënten (Andreone et al., 2014; Ferenci et al., 2014). In één studie werd in een

15

aparte studiearm GT1a en GT1b bestudeerd. Meta-analyse toonde aan dat deze

behandeling resulteerde in een SVR bij 99% van de patiënten (95% CI 98% - 100%). Er

was geen significante heterogeniteit (P

16

Een sterk punt van deze analyse is dat alle studies gebruik maken van dezelfde methode

om de concentratie van het serum HCV RNA te meten, namelijk via de COBAS

TaqMan HCV test van Roche. Op die manier kunnen alle resultaten van de SVR op een

objectieve manier vergeleken worden, en is geen discussie mogelijk omtrent de

meetmethode.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid, hoofdpijn, nausea en

slapeloosheid. Deze zijn echter vrij onschuldig van aard en worden meestal goed

verdragen, waardoor de behandelingen algemeen goed getolereerd worden. Bovendien

kunnen deze interferonvrije behandelingen oraal ingenomen worden, terwijl interferon

subcutaan moet toegediend worden via injecties. Deze orale toediening draagt eveneens

bij tot het gebruiksgemak voor de patiënt.

4.4 Beperkingen

Het gebruik van resultaten gebaseerd op een meta-analyse is niet vrij van kritiek. De

bewijsvoering die we hieruit menen af te leiden brengt nog steeds een graad van

onzekerheid met zich mee. Zo moet er rekening gehouden worden met een mogelijke

publicatiebias. Negatieve of onduidelijke resultaten worden niet altijd gepubliceerd, en

worden daardoor niet meegenomen in de meta-analyse.

Een andere beperking van deze meta-analyses die moet vermeld worden, is het feit dat

data werden samengevoegd van studies met een verschillend ontwerp en dat niet elke

studie een controle of placebogroep gebruikt. Een gemeenschappelijke indeling op basis

van GT, betekent ook niet dat individuele patiënt karakteristieken, zoals geslacht,

leeftijd, BMI, etniciteit, sub-GT en stadium van leverziekte, geen invloed kunnen

uitoefenen op de resultaten.

Dit onderzoek heeft eveneens een geografische begrenzing. Zo werden alle

geselecteerde studies uitgevoerd in Noord- en Zuid-Amerika, Europa, Australië, Nieuw-

Zeeland of Azië. Dit impliceert dat de resultaten niet kunnen veralgemeend worden naar

andere omgevingen met verschillende karakteristieken zoals Afrika, waar nochtans het

HCV ook veel voorkomt.

17

4.5 Conclusie

Het resultaat van de meta-analyse, uit onderzoek van fase drie studies, van de

behandeling van volwassen patiënten besmet met het HCV GT1 met een behandeling

gedurende 12 weken van ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, al dan niet

gecombineerd met ribavirine toont een effectiviteit aan van 99% (95% CI 98% - 100%).

Het resultaat van de meta-analyse, uit onderzoek van fase drie studies, van de

behandeling van volwassen patiënten besmet met het HCV GT1 met een behandeling

gedurende 12 weken van ledipasvir en sofosbuvir toont een effectiviteit aan van 95%

(95% CI 93% - 97%).

Bijwerkingen zijn meestal onschuldig van aard, waardoor deze behandelingen vrij goed

verdragen worden. Aangezien deze nieuwe behandelingen bovendien oraal kunnen

ingenomen worden, dragen zij op die manier eveneens bij tot het comfort van de patiënt.

Deze effectieve, eenvoudige en verdraagbare behandeling voor volwassen patiënten

besmet met het HCV, biedt nieuwe perspectieven in de globale aanpak bij de bestrijding

van deze chronische ziekte. Er is echter eveneens voldoende politieke wil nodig, opdat

de bevolking effectief geïnformeerd, gescreend, verzorgd en behandeld zou worden.

Mits de juiste aanpak moet het echter mogelijk zijn om in de toekomst het HCV

volledig uit te roeien, of op zijn minst onder controle te houden.

5 Farmaco-economische evaluatie

5.1 Introductie

Een farmaco-economische evaluatie is een belangrijk instrument bij de beoordeling van

nieuwe geneesmiddelen om na te gaan of ze voldoende kosten-effectief zijn. Ze

vergelijkt geneesmiddelen zowel op het gebied van de investering, als op de

gezondheidseffecten of resultaten. Indien we het resultaat herleiden tot een meetbaar

geheel van de kwaliteit van het leven, spreken we van een kosten-utiliteitsanalyse. Als

finale eindpunt wordt hier de QALY, quality adjusted life year, berekend. Dit is het

product van gewonnen levensjaren met de nuttigheidsgraad voor de gezondheidsstatus.

Het doel van een kosten-utiliteitsanalyse is de maatschappelijke meerwaarde van

nieuwe behandelingen te evalueren ten opzichte van de bestaande standaardtherapie en

18

te beoordelen of hun kosten in een redelijke verhouding staan tegenover hun

therapeutische meerwaarde. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de “Belgische

richtlijnen voor economische evaluaties en budget impact analyses: tweede editie”

gepubliceerd door het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (Thiry, Neyt,

Van De Sande, & Cleemput, 2014).

Chronische hepatitis C veroorzaakt door het HCV wordt enerzijds geassocieerd met een

significante morbiditeit en gezondheidseconomische last, maar betekent ook voor de

patiënt een groot verlies aan levenskwaliteit. Indien zou blijken dat een nieuwe

behandeling een economische en maatschappelijke meerwaarde kan hebben ten

opzichte van de huidige standaardbehandelingen, zou dit kunnen betekenen dat men

zowel bijdraagt aan een betere gezondheid voor de patiënt, maar ook aan een algemeen

betere welvaart.

Het doel van deze farmaco-economische evaluatie is dan ook om na te gaan of de

nieuwe behandelingen, bekomen door meta-analyse uit het literatuuronderzoek in

hoofdstuk 4, voldoende doelmatig of efficiënt zijn in vergelijking met de huidige

standaardbehandelingen op basis van interferon. Op die manier kan men nagaan of de

ingezette middelen optimaal gebruikt worden en dus de nieuwe behandelingen kosten-

effectief zijn.

Het farmaceutisch bedrijf, die het nieuwe geneesmiddel op de markt brengt, kan

vervolgens in België een dossier indienen bij de Commissie Tegemoetkoming

Geneesmiddelen, waarna de bevoegde minister beslist over de terugbetaling. Hierbij

wordt naast de kosten-effectiviteit ook rekening gehouden met de budget impact en de

medische en sociale noodzaak. In het geval van hepatitis C kan de budget impact

berekend worden aan de hand van de geschatte prevalentie, en kan indien nodig bepaald

worden welke patiënten prioritair baat zouden kunnen hebben bij een dergelijke

behandeling. Het is van belang dat men bij deze beslissing niet alleen rekening houdt

met het medisch en sociaal voordeel op korte termijn, maar ook met de gevolgen op

lange termijn, zoals het verminderd risico op cirrose, leverkanker, levertransplantaties

en mortaliteit.

19

5.2 Methode

5.2.1 Modelstructuur en -populatie

Als basis voor de kosten-effectiviteitsstudie wordt een Markov model gebruikt. Het

model wordt dikwijls aangewend bij chronische ziekten, en is dus bijzonder geschikt

voor de evaluatie van chronische hepatitis C. Het Markov model laat toe de klinische

resultaten, die veelal op korte termijn worden bestudeerd, te verruimen naar

gezondheidseconomische resultaten met een bredere tijdshorizon. Bij de opbouw van

het model worden er verschillende ziektetoestanden gedefinieerd, waarbij het van

belang is dat deze exclusief zijn. Eén van de voorwaarden voor het model is namelijk

dat een patiënt zich niet in meer dan één toestand tegelijkertijd kan bevinden. Per cyclus

van het model kunnen vervolgens transities plaats vinden tussen de verschillende

toestanden, die kunnen weergegeven worden in een transitiematrix. De probabiliteiten

in het model zijn de kansen op transitie tussen de verschillende toestanden. De som van

de kansen in iedere cyclus is gelijk aan één. De totale duurtijd van het model is de som

van de verschillende cycli (Briggs & Sculpher, 1998).

Het Markov model in deze analyse, zie figuur 11, werd gekopieerd uit een artikel

gepubliceerd in 2015, waarbij een gelijkaardig kosten-effectiviteitsonderzoek werd

gedaan voor de behandeling van chronische hepatitis C in het Verenigd Koninkrijk

(Cure, Guerra, & Dusheiko, 2015). Hierbij zijn negen verschillende ziektetoestanden

mogelijk: niet-cirrotische toestand, gecompenseerde cirrose, SVR na niet-cirrotische

toestand, SVR na gecompenseerde cirrose, gedecompenseerde cirrose, HCC,

levertransplantatie, post-levertransplantatie en overlijden.

Patiënten treden het model binnen in de niet-cirrotische, zijnde METAVIR score F0 tot

F3 of in de cirrotische toestand, wat overeenkomt met METAVIR score F4 en worden

behandeld met antivirale therapie. Zij die SVR bereiken twaalf weken na de

behandeling bereiken de SVR-status en worden beschouwd als genezen. Het risico op

herval en herinfectie voor genezen patiënten wordt weergegeven door transitie naar hun

initiële gezondheidstoestand. Patiënten die geen SVR bereiken kunnen evolueren naar

meer gevorderde ziektetoestanden zoals gedecompenseerde cirrose, HCC of

levertransplantatie. Leeftijdsspecifieke mortaliteitscijfers worden eveneens toegepast in

het model.

20

De totale duurtijd van het model is levenslang. De cycluslengte is drie maanden voor de

eerste twee jaar, aangezien de behandeling gedurende twaalf weken wordt gegeven en

op die manier patiënten de kans te geven te evolueren naar de genezen of meer

gevorderde ziektetoestand. Vervolgens wordt de cycluslengte verlengd tot één jaar.

Als modelpopulatie wordt op basis van epidemiologiecijfers voor België en de

resultaten van de klinische studies gekozen voor GT1 patiënten die de behandeling

starten op 40-jarige leeftijd. Uit gegevens van The Center for Disease Analysis blijkt dat

voor België in 2013 van de totaal 67106,2 viremische infecties, 6994,7 reeds

geëvolueerd waren tot cirrose, wat overeenkomt met 10,42%. Deze verhouding zal

eveneens gebruikt worden bij de start van het model.

De evaluatie houdt enkel rekening met directe gezondheidsgerelateerde kosten vanuit

het perspectief van betalers van gezondheidszorg. Deze omvatten zowel uitgaven door

de overheid als eigen bijdragen door de patiënt. Directe niet-gezondheidsgerelateerde

kosten, dit zijn kosten die buiten het gezondheidsstelsel worden gemaakt, maar wel naar

aanleiding van behandeling of onderzoek, zoals verplaatsingskosten van de patiënt of

zijn omgeving, speciale dieetverplichting en niet-vergoede hulpmiddelen, worden hier

niet in rekening gebracht. Indirecte gezondheidsgerelateerde en niet-

gezondheidsgerelateerde kosten, zoals kosten die door langer leven worden geïnduceerd

en werkgerelateerd productieverlies, worden eveneens niet in rekening gebracht, maar

zijn daarom niet van minder maatschappelijk belang.

Kosten en effecten kunnen in de toekomst een andere waarde hebben en daarvoor kan

men ze verdisconteren door het terugrekenen van de toekomstige uitgaven en

opbrengsten naar de huidige waarde. Ten eerste doen we dit vanuit de onzekerheid over

het toekomstig effect van onze investering en ten tweede betekent het investeren

vandaag een verlies aan de mogelijkheid om te investeren in iets anders. Daarom

worden toekomstige kosten verdisconteerd aan 3% en toekomstige effecten aan 1,5%.

De formule die daartoe gebruikt wordt is:

Huidige waarde = toekomstige waarde (na n jaar) / (1 + i)n , waarbij n = aantal

jaar en i = verdisconteringsvoet.

Concreet betekent dit:

21

Kosten: Huidige waarde = toekomstige waarde (na n jaar) / (1 + 0,03)n

Effecten: Huidige waarde = toekomstige waarde (na n jaar) / (1 + 0,015)n

De efficaciteit data van de interventie worden gehaald uit de meta-analyses uitgevoerd

in het literatuuronderzoek, deze van de comparator uit klinische studies gepubliceerd in

de literatuur.

5.2.2 Modelinput

Het rekenmodel wordt opgemaakt in Microsoft Excel en bevat zeven verschillende

rekenbladen: effectiviteit, transitiekansen, interventie, comparator, utiliteiten, kosten en

ICER.

In het rekenblad effectiviteit worden de effectiviteiten weergegeven van beide

interventies, zoals berekend in de meta-analyses, samen met hun 95% CI.

In het rekenblad transitiekansen worden de jaarlijkse en trimesterkansen berekend van

zowel interventie als comparator per leeftijdsgroep. Transitiekansen worden berekend

vanaf de leeftijd van 40 jaar en gaan tot 100 jaar, met een interval van vijf jaar.

Bij interventie en comparator worden per cyclus de kansen berekend voor een patiënt

om zich in één van de negen verschillende ziektetoestanden te bevinden. Hiertoe

worden de transitiekansen gebruikt per leeftijdsgroep die berekend werden in het

desbetreffende rekenblad. Gedurende de eerste twee jaar is deze cycluslengte drie

maand, waarna deze aangepast wordt tot één jaar. Bij het berekenen van de QALY’s

worden deze kansen per ziektetoestand vermenigvuldigd met de respectievelijke

utiliteiten en opgeteld per cyclus. Hierbij wordt rekening gehouden met het feit dat deze

berekend worden per jaar, en dus voor de cycli van drie maand moeten gedeeld worden

door vier. Vervolgens wordt een verdiscontering toegepast van 1,5% per cyclus, waarbij

ook hier een aanpassing gebeurt bij een cycluslengte van drie maand. Bij het berekenen

van de kosten per cyclus wordt op identieke manier een som gemaakt van de kansen per

ziektetoestand vermenigvuldigt met de respectievelijke kosten. Ook bij de kosten

gebeurt op identieke manier een verdiscontering van 3%. Finaal worden alle

verdisconteerde QALY’s en kosten opgeteld na het doorlopen van de totale duurtijd van

het model.

22

In het rekenblad utiliteiten en kosten worden per ziektetoestand de respectievelijke

utiliteiten en kosten ingevoerd. Waarna tenslotte in het rekenblad ICER, deze berekend

wordt aan de hand van de formule: (kosten interventie - kosten comparator)/(QALY

interventie - QALY comparator).

Interventie en comparator:

Als interventie wordt gebruik gemaakt van de behandeling van GT1 hepatitis C

patiënten gedurende 12 weken met een combinatie van enerzijds ABT-450, ritonavir,

ombitasvir, dasabuvir al dan niet gecombineerd met ribavirine en anderzijds de

behandeling van GT1 hepatitis C patiënten gedurende 12 weken met een combinatie van

ledipasvir en sofosbuvir.

Als comparator wordt gekozen voor de triple standaardtherapie, met gepegyleerd

interferon, ribavirine en sofosbuvir, zoals aanbevolen door de EASL., The European

Association for the Study of the Liver (2015). Volgens de richtlijnen van de EASL is

deze optie op basis van interferon eerste keus voor de behandeling van HCV GT1. Deze

optie bestaat uit een combinatie van een wekelijkse dosis gepegyleerd interferon,

aangevuld met dagelijks 1000mg of 1200mg, volgens gewicht van de patiënt, ribavirine

en dagelijks 400mg sofosbuvir gedurende twaalf weken.

Efficaciteit:

Voor de efficaciteit van beide interventies worden de resultaten gebruikt uit de meta-

analyses, bekomen door het literatuuronderzoek uit hoofdstuk 4.

De behandeling met ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir al dan niet

gecombineerd met ribavirine gedurende twaalf weken bij HCV-infectie GT1 patiënten

resulteerde in een SVR bij 99% van de patiënten (95% CI 98% - 100%).

De behandeling met ledipasvir en sofosbuvir gedurende twaalf weken bij HCV-infectie

GT1 patiënten resulteerde in een SVR bij 95% van de patiënten (95% CI 93% - 97%).

De efficaciteit van de comparator wordt bekomen uit een fase 3 studie. De combinatie

van gepegyleerd interferon, ribavirine en sofosbuvir, werd bestudeerd in de

NEUTRINO-studie. SVR voor GT1 patiënten werd bekomen bij 89% (95% CI 85% -

93%) van de patiënten (Lawitz et al., 2013).

23

Transitiekansen:

Transitiekansen worden gekopieerd uit een Health Technology Assessment uitgevoerd

in 2007, waarbij eveneens een systematisch onderzoek en economische evaluatie

gedaan werd voor de behandeling van chronische hepatitis C en worden weergegeven in

tabel 3 (Shepherd et al., 2007). Voor het omrekenen van een jaarlijkse transitiekans naar

een kans per drie maand wordt gebruik gemaakt van volgende formule:

Transitiekans 3 maand = 1-(1-kans)3/12 ; waarbij kans = jaarlijkse kans

Deze trimesterkansen worden gebruikt gedurende de eerste twee jaar van het model,

aangezien de cycluslengte dan drie maand bedraagt. Vanaf het derde jaar schakelt men

over op de jaarlijkse transitiekans.

Het model gaat ervan uit dat eens de patiënt genezen is, de kans op herinfectie nihil is

en dat patiënten met HCC geen levertransplantatie meer ondergaan. Deze

transitiekansen zijn dus gelijk aan nul, en worden weergegeven in het model in figuur

11 met stippellijnen.

De Belgische mortaliteitscijfers worden opgehaald via de ‘De Algemene Directie

Statistiek – Statistics Belgium’, die in België de verantwoordelijkheid heeft voor de

nationale officiële statistieken (Sterftetafels en levensverwachting, 2014).

Leeftijdsspecifieke mortaliteitscijfers worden vervolgens gegroepeerd per vijf jaar vanaf

de leeftijd van 40 jaar en worden weergegeven in tabel 2.

Bij de interventie leeftijdsgroep 40-45 jaar worden de transitiekansen om van

gecompenseerde cirrose naar gecompenseerde cirrose, gedecompenseerde cirrose en

HCC evenredig aangepast aan het verschil in kans om te genezen tussen interventie en

comparator. Indien dit niet gebeurt, is de som van deze transitiekansen met de

mortaliteitskans en genezingskans namelijk groter dan één, wat theoretisch niet

mogelijk is. Deze aanpassing kan verklaard worden door het feit dat hoe groter de kans

op genezen wordt, hoe kleiner de kans om te evolueren naar gecompenseerde cirrose,

gedecompenseerde cirrose en HCC.

Concreet betekent dit dat voor de behandeling met ABT-450, ritonavir, ombitasvir,

dasabuvir al dan niet gecombineerd met ribavirine het verschil in transitiekans met de

comparator 0,99 - 0,89 = 0,10 bedraagt. Dit verschil wordt evenredig in mindering

24

gebracht met de transitiekansen om van niet-cirrotische naar niet-cirrotische en

gecompenseerde cirrose te gaan en om van gecompenseerde cirrose naar

gecompenseerde cirrose, gedecompenseerde cirrose en HCC te gaan. Voor de

behandeling met ledipasvir en sofosbuvir bedraagt dit verschil 0,95 – 0,89 = 0,06. Dit

verschil wordt vervolgens evenredig in mindering gebracht met de transitiekansen om

van gecompenseerde cirrose naar gecompenseerde cirrose, gedecompenseerde cirrose

en HCC te gaan.

Gezondheidsgerelateerde quality of life:

Uit een studie, die gebruik maakt van de EQ-5D vragenlijst, worden de utiliteiten

geëxtraheerd voor de verschillende ziektestadia.

De EQ-5D-lijst bestaat uit vijf vragen met telkens drie mogelijke antwoorden, waar

gepeild wordt naar mobiliteit, zelfzorg, dagelijkse activiteiten, pijn en stemming. Een

gezondheidstoestand wordt vervolgens uitgedrukt in een cijfercombinatie van vijf

getallen. Met de EQ-5D kunnen dus in totaal drie tot de vijfde macht, of 243

gezondheidstoestanden worden beschreven. De utiliteit wordt vervolgens geschaald van

nul tot één, gaande van dood tot perfect gezond (EuroQol Group, 1990).

De utiliteiten worden geëxtraheerd uit de resultaten van een studie uit 2006 en worden

weergegeven in tabel 4. De utiliteit voor hepatitis C patiënten in niet-cirrotische

toestand bedraagt 0,74 , bij cirrose 0,55 , bij HCC, gedecompenseerde cirrose en

levertransplantatie 0,45 en bij post-levertransplantatie 0,67. De toename van utiliteit bij

SVR bedraagt 0,05 , zodat deze na behandeling kan berekend worden. Dit resulteert in

een utiliteit van 0,79 bij SVR na niet-cirrose en 0,60 na cirrose (Wright, Grieve, Roberts,

Main, & Thomas, 2006).

Kosten:

De identificatie, meting en schatting van de kosten stemt overeen met het perspectief

van de Belgische zorgbetalers. Indien er farmaceutische producten onder het systeem

van referentieterugbetaling voorhanden is of generische geneesmiddelen, dan wordt in

de evaluatie het laagst geprijsde product gebruikt, zelfs indien dit niet frequent

voorgeschreven wordt in België. De prijs van terugbetaalde en niet terugbetaalde

25

geneesmiddelen wordt opgehaald via de website van het Belgisch Centrum voor

Farmacotherapeutische Informatie: www.bcfi.be .

Voor de prijs van de combinatiebehandeling met ledipasvir en sofosbuvir, werd contact

opgenomen met Gilead Sciences. In oktober 2014 werd Harvoni, geproduceerd door

Gilead Sciences, goedgekeurd door de Food and Drug Administration. Het is op dit

moment de enige combinatietablet van ledipasvir en sofosbuvir op de markt.

Momenteel (juli ’15) voert Gilead Sciences onderhandelingen met de Belgische

overheid voor terugbetaling in België, waardoor de exacte prijs in België nog niet

bekend is. Echter in Luxemburg werd de prijs voor een verpakking van 28 tabletten,

zijnde 4 weken behandeling, exclusief btw, vastgelegd op € 17250. Voor dit onderzoek

zullen we ons daarom ook op deze prijs baseren. Een behandeling van 12 weken komt

dan neer op € 17250 x 3 plus 6% btw, zijnde € 54855.

Voor de prijs van de combinatiebehandeling met ABT-450, ritonavir, ombitasvir,

dasabuvir al dan niet gecombineerd met ribavirine, werd contact opgenomen met de

firma AbbVie. Abbvie richt hun onderzoek naar de behandeling van hepatitis C op deze

combinatie. Daar kon echter geen enkele informatie gegeven worden over een

mogelijke richtprijs. Vandaar dat we voor deze behandelingen dit onderzoek zullen

bekijken vanuit een ander perspectief, en ons de vraag zullen stellen ‘Wat de maximum

prijs van deze behandelingen mag zijn om kosteneffectief te zijn?”.

De kosten gerelateerd aan de standaardbehandeling in België op basis van interferon

worden weergegeven in het rekenblad kosten en worden als volgt berekend:

Sofosbuvir: 400mg per dag gedurende twaalf weken

o Sovaldi (Gilead Sciences): 28 tabletten à 400mg = € 14487

o Eén tablet per dag, gedurende twaalf weken

o Twaalf weken behandeling: € 14487 x 3 = € 43461

Ribavirine: 1200mg per dag gedurende twaalf weken (patiënt > 75kg)

o Ribavirine Sandoz (Sandoz): 168 caps à 200mg = € 334,31

o Zes capsules per dag, gedurende twaalf weken

o Eén verpakking: behandeling 28 dagen (= 168/6)

o Twaalf weken behandeling: € 334,31 x 3 = € 1002,93

Gepegyleerd interferon alpha: wekelijkse dosis gedurende twaalf weken

http://www.bcfi.be/

26

o Pegasys (Roche): 4 spuitamp à 180μg/0,5ml = € 831,27

o Eén spuitamp per week, gedurende twaalf weken

o Twaalf weken behandeling: € 831,27 x 3 = € 2493,81

Totale kost van de standaardbehandeling op basis van interferon: € 43461 + € 1002,93 +

€ 2493,81 = € 46957,74.

Een Belgische studie uit 2012 die de kosten beschrijft van hepatitis C GT1 patiënten,

behandeld met gepegyleerd interferon en ribavirine, wordt als basis gebruikt voor de

kosten gerelateerd aan de niet-cirrotische ziektetoestand (Nevens et al., 2012). Deze

bedraagt jaarlijks gemiddeld € 2015. Uit deze studie blijkt eveneens duidelijk dat in

vroege stadia, zoals niet-cirrotische toestand en gecompenseerde cirrose, vooral

medicatiekosten domineren, terwijl in latere stadia, zoals gedecompenseerde cirrose,

HCC en levertransplantatie vooral hospitalisatiekosten domineren.

De jaarlijkse kosten gerelateerd aan de ziektetoestanden gecompenseerde cirrose,

gedecompenseerde cirrose, HCC, levertransplantatie en post-levertransplantatie voor

België worden bekomen uit een rapport van het Federaal Kenniscentrum voor de

Gezondheidszorg over de kosteneffectiviteit van een antivirale behandeling van

hepatitis B in België en bedragen respectievelijk € 1045, € 6387, € 8528, € 93728 en

€ 7047 (Schwierz et al., 2011).

5.2.3 Modeloutcomes

Indien een (geschatte) prijs beschikbaar is van de nieuwe behandeling:

De ICER per QALY bij de vergelijking van de nieuwe interferonvrije behandelingen

met de huidige standaardtherapie op basis van interferon. De incrementele

kosteneffectiviteitsratio of ICER wordt in de farmaco-economie gebruikt om de

toegevoegde waarde uit te drukken. Het is de verhouding van het verschil in kosten

tussen de nieuwe en standaard behandeling met het verschil in effect tussen de nieuwe

en standaard behandeling. In dit onderzoek wordt het effect uitgedrukt als QALY, wat

het product is van gewonnen levensjaren maal de nuttigheidsgraad voor de

gezondheidsstatus. De formule die daartoe gebruikt wordt is:

ICER = (KI-KC)/(EI-EC) , waarbij K = Kosten, E = Effecten, I = Interventie, C =

Comparator

27

Vergelijking tussen de behandeling met interventie en comparator om te evolueren naar

de verschillende ziektetoestanden, evenals een evolutie van de verdisconteerde kosten

per cyclus verbonden aan een ziektetoestand.

Indien geen (geschatte) prijs beschikbaar is van de nieuwe behandeling:

De maximum prijs van de nieuwe behandeling om kosten-effectief te zijn. Dit is

afhankelijk van de maatschappelijke betalingsbereidheid, en is verschillend van land tot

land. Dit bedrag hangt ontegensprekelijk samen met de economische draagkracht van

een land, of het bruto binnenlands product en werd voor België vastgelegd op ongeveer

€ 30000 per QALY.

5.2.4 Sensitiviteitsanalyse

Een sensitiviteitsanalyse wordt uitgevoerd aangezien er een onzekerheid bestaat op de

correctheid van de data, zowel wat betreft de utiliteiten, de effecten, als de kosten. Op

die manier wil men nagaan in welke mate het wijzigen van inputvariabelen waarop het

model is gebouwd het eindresultaat van de analyse beïnvloeden.

In dit onderzoek maken we gebruik van een tornadodiagram. Dit is een univariate of

eenwegsanalyse waarbij de variabelen kosten, utiliteiten en effecten in het model om

beurt van de realistisch ingestelde laagste naar de hoogste waarde worden bewogen. De

bekomen resultaten tonen dan de invloed van het wijzigen van een parameter aan terwijl

alle andere variabelen in het model constant blijven. In het tornadodiagram wordt de

parameter met het hoogste gewicht bovenaan geplaatst, en deze met het laagste gewicht

onderaan.

De utiliteiten worden respectievelijk met 20% verlaagd en verhoogd, om de impact na te

gaan op het eindresultaat. Op die manier variëren de utiliteiten van minimum 0,36 bij

gedecompenseerde cirrose, levertransplantatie en HCC tot maximum 0,95 bij een

genezen niet-cirrotische patiënt.

De impact van de wijziging van het effect van de interventie wordt nagegaan door het

effect te laten variëren met het betrouwbaarheidsinterval, zoals berekend in de meta-

analyse. Concreet betekent dit dat het effect van de behandeling met ABT-450, ritonavir,

ombitasvir, dasabuvir al dan niet gecombineerd met ribavirine varieert van 0,98 tot 1,00

en bij de behandeling van ledipasvir en sofosbuvir varieert van 0,93 tot 0,97.

28

De kosten van de verschillende ziektetoestanden worden respectievelijk met 30%

verlaagd en verhoogd. Er wordt aangenomen dat de prijzen van de behandelingen

relatief stabiel zijn, dus worden deze niet aangepast.

5.3 Resultaten

Behandeling van hepatitis C patiënten GT1 gedurende twaalf weken met ledipasvir en

sofosbuvir: na contact met de firma Gilead Sciences werd de prijs voor de behandeling

gedurende twaalf weken geschat op € 54855.

De ICER per QALY van de nieuwe behandeling van hepatitis C patiënten GT1 met

ledipasvir en sofosbuvir gedurende twaalf weken in vergelijking met de

standaardtherapie met gepegyleerd interferon, ribavirine en sofosbuvir gedurende twaalf

weken bedraagt € 23803,4 . In figuur 12 worden de kansen weergegeven om zich in één

van de negen verschillende ziektetoestanden te bevinden na deze behandeling vanaf de

leeftijd van 40 jaar. Hierbij komt de hoge effectiviteit van 95% , zijnde de hoge kans om

te genezen, duidelijk tot uiting bij zowel de niet-cirrotische als de gecompenseerde

cirrose patiënten. Vanaf de leeftijd van 75 jaar is er een exponentieel hogere kans om te

overlijden, wat overeenkomt met de Belgische mortaliteitscijfers.

De verdisconteerde kosten per cyclus, verbonden aan de ziektetoestand, worden

weergegeven in figuur 13. Na behandeling merkt men een duidelijk dalende trend op,

wat kan verklaard worden doordat genezen patiënten, zowel de cirrotische als de niet-

cirrotische, beduidend minder kosten genereren aan behandelingen.

Indien we echter de kansen vergelijken om tot gedecompenseerde cirrose te evolueren

bij de interventie en de comparator, zoals wordt weergegeven in figuur 14, merken we

een significante daling op bij de interventie. Dit verschil is het meeste uitgesproken na

ongeveer 20 jaar, als de patiënt zich binnen de leeftijdsgroep van 55 tot 65 jaar bevindt.

Een vergelijkbaar effect kunnen we waarnemen indien we de kansen vergelijken om te

evolueren tot een levertransplantatie en post-levertransplantatie, zoals weergegeven in

figuur 15. Er is een significante daling bij de interventie om te evolueren tot een

levertranplantatie, waardoor men eveneens een lagere kans heeft om te evolueren tot

een post-levertranplantatie bij de comparator. Het verschil in kansen om te evoleren tot

29

een post-levertransplantatie is het meest uitgesproken als de patiënt zich binnen de

leeftijdsgroep van 75 tot 85 jaar bevindt.

In figuur 16 worden de kansen vergeleken om te evolueren naar HCC tussen beide

behandelingen. Ook hier merken we een significant lagere kans bij de interventie

waarbij het verschil het grootst is bij patiënten in de leeftijdsgroep tussen 55 en 65 jaar.

Bij het vergelijken van de mortaliteitscijfers is het verschil echter niet zo duidelijk te

zien, zoals wordt weergegeven in figuur 17. De mortaliteitscurve bij de behandeling van

1000 patiënten bij de interventie ligt net iets lager dan deze bij de comparator.

Als gevolg van de utiliteiten die respectievelijk met 20% verlagen en verhogen, varieert

de ICER per QALY op die manier van € 29754,3 tot € 19836,2 bij de minimum en

maximumwaarden. Dit is te verklaren doordat de noemer bij de berekening van de

ICER respectievelijk verlaagd en verhoogd wordt.

Bij wijziging van de effectiviteit van de interventie met ledipasvir en sofosbuvir van

respectievelijk 0,93 tot 0,97 varieert de ICER van € 40045,7 tot € 15659,5. De wijziging

van effect heeft invloed op zowel de kosten als de effecten bij de berekening van ICER.

Het effect van de variatie van de kosten vertaalt zich in een wijziging van de teller bij de

berekening van de ICER. Op die manier wijzigt de ICER van € 26575,3 bij de laagst

ingeschatte kosten tot € 21031,5 bij de hoogst ingeschatte kosten.

Het tornadodiagram dat het effect van deze wijziging van de parameters aantoont wordt

weergegeven in figuur 18. In een tornadodiagram wordt de parameter met het hoogste

gewicht bovenaan geplaatst, in dit geval de effectiviteit van de behandeling. De

parameter kosten is in deze analyse degene met het laagste gewicht.

Behandeling van hepatitis C patiënten GT1 gedurende twaalf weken met ABT-450,

ritonavir, ombitasvir, dasabuvir met en zonder ribavirine: na contact met de firma

AbbVie kon geen beschikbare prijs gegeven worden, vandaar dat we bij deze

behandelingen de maximum kostprijs berekenen om kosten-effectief te zijn.

Indien we de ICER vaststellen op € 30000 bij een effectiviteit van 0,99 kunnen we de

formule als volgt herformuleren:

30

ICER=(KI-KC)/(EI-EC) of ICER*(EI-EC)=(KI-KC) waarbij K=kosten, E=effecten,

I=interventie en C=comparator

Dus € 30000*(22,63756 - 22,22217)=(KI -€ 58904,69) of KI =€ 71366,39

Deze KI is samengesteld uit zowel de kost van de behandeling als de som van de

verdisconteerde kosten gerelateerd aan de ziektekosten per cyclus. De kost van de

behandeling kan dus berekend worden als: € 71366,39 - € 8288,95 = € 63077,44.

Concreet betekent dit dat de prijs van de behandeling voor twaalf weken maximum

€ 63077,44 mag bedragen, opdat de behandeling kosten-effectief zou zijn, bij een ICER

van € 30000 per QALY.

5.4 Discussie

Indien men de maatschappelijke grens van betalingsbereidheid in België vastlegt op

€ 30000 per QALY kan men concluderen op basis van dit onderzoek dat de behandeling

van hepatitis C patiënten GT1 gedurende twaalf weken met ledipasvir en sofosbuvir in

vergelijking met de standaardbehandeling op basis van interferon kosten-effectief is. Dit

betekent dat indien men de kosten en effecten grafisch vergelijkt, met op de x-as de

kosten en op de y-as de effecten, en in de oorsprong van het assenstelsel de huidige

standaardtherapie, dat de nieuwe behandeling zich in het rechter bovenkwadrant bevindt,

onder de grens van betalingsbereidheid.

Indien echter zou blijken in de toekomst, door verder onderzoek, dat de effectiviteit van

de behandeling met ledipasvir en sofosbuvir daalt, dan zou de ICER per QALY stijgen,

waardoor uiteindelijk deze behandeling niet meer kosten-effectief zou zijn, bij een

maatschappelijke grens van betalingsbereidheid van € 30000 in België. Deze evolutie

moet dus verder nauwkeurig opgevolgd worden, indien men deze behandeling als

kosten-effectief wil blijven beschouwen. Bij een wijziging van 20% op de huidige

utiliteiten en 30% op de huidige kosten van de verschillende ziektetoestanden blijft de

ICER per QALY binnen de grens van maatschappelijke betalingsbereidheid, waardoor

deze behandeling kosten-effectief blijkt.

De behandeling met ABT-450, ritonavir, ombitasvir, dasabuvir met of zonder ribavirine

is kosten-effectief tot een maximum prijs voor de behandeling van € 63077,44 voor

twaalf weken.

31

In dit model gaat men er echter van uit dat genezen patiënten niet herbesmet kunnen

worden en bovendien niet verder evolueren naar gevorderde ziektetoestanden. Deze

transitiekansen worden weergegeven als nihil. Het risisco op complicaties door

leverziektes na een SVR vermindert inderdaad, maar verdwijnt niet volledig. Daarom is

het model niet volkomen realistisch, maar kan het desalniettemin wel een betrouwbare

inschatting maken van de te verwachten kosten en effecten. Verder toekomstig

onderzoek kan eventueel uitwijzen hoe deze transitiekansen evolueren en kunnen dan

als dusdanig geïntegreerd worden in het model, om vervolgens het effect op het

eindresultaat verder te bestuderen.

Bovendien zijn de transitiekansen om te overlijden bij een patiënt met

gedecompenseerde cirrose, levertransplantatie, post-levertransplantatie en HCC een

statisch gegeven, terwijl mortaliteitscijfers bij niet-cirrotische, gecompenseerde cirrose

en genezen patiënten evolueren volgens de leeftijd van de patiënt. Deze laatste werden

namelijk opgehaald via ‘De Algemene Directie Statistiek – Statistics Belgium’ en zijn

dynamisch. Dit heeft tot gevolg dat vanaf een bepaalde leeftijd de kansen om te

overlijden ten gevolge van leeftijd bij een niet-cirrotische, gecompenseerde cirrose of

genezen patiënt groter zijn dan bij patiënten met gedecompenseerde cirrose,

levertransplantatie of post-levertransplantatie, wat niet strookt met de werkelijkheid.

Indien we daarom in het model de transitiekansen om te overlijden bij de patiënten met

gedecompenseerde cirrose, levertransplantatie en post-levertransplantatie aanpassen

naar de leeftijdsspecifieke mortaliteitscijfers van zodra deze kleiner zijn, zal dit

mogelijks een invloed hebben op de resultaten. Zo worden de sterftekansen aangepast

bij post-levertransplantatie aangepast vanaf de leeftijd van 81 jaar en deze van

gedecompenseerde cirrose en levertransplantatie vanaf 91 jaar. Dit heeft tot gevolg,

indien we alle andere parameters identiek houden, de ICER bij een genezingskans van

0,95 bij de interventie daalt met 0,42% tot € 23702,6 .

In dit onderzoek is men er evenals vanuit gegaan dat alle besmette patiënten behandeld

worden. Echter gezien de prevalentie van hepatitis C en de hoge kostprijs van deze

nieuwe behandelingen, zal het in eerste instantie nodig zijn om te bepalen welke

patiënten prioritair baat zouden kunnen hebben bij een dergelijke behandeling. Het

bepalen van deze categorieën van patiënten is een moeilijke ethische beslissing, die

daarom ook regelmatig moet geherevalueerd worden. Indien men bijvoorbeeld in België

32

per jaar 10000 patiënten zou behandelen met ledipasvir en sofosbuvir gedurende twaalf

weken, zou dit een impact hebben van 10000 x € 54855 of bijna 550 miljoen € op het

budget voor gezondheidszorg. Stel dat we uitgaan van een totale uitgave van 35000

miljoen €, komt dit neer op bijna 1,6%. Het is uiteraard eveneens belangrijk om een

stabiel budgettair kader te voorzien, zodat er blijvend kan geïnvesteerd worden in de

ontwikkeling van nieuwe behandelingen. Aangezien hepatitis C bovendien bijzonder

veel voorkomt in ontwikkelingslanden, zullen ook daar de nodige budgetten moeten

beschikbaar gesteld worden, opdat niet alleen patiënten uit rijkere landen zouden

kunnen genieten van deze behandeling. Hier is een belangrijke taak weggelegd voor de

ontwikkelingssamenwerking in de sector van de gezondheidszorg. Een kwaliteitsvolle

gezondheidszorg voor iedereen draagt namelijk bij aan de strijd tegen de armoede en

aan de verbetering van de levensstandaard van de bevolking.

Een andere beperking is dat in deze farmaco-economische evaluatie op Belgisch niveau

input data uit verschillende landen gecombineerd werden in één onderzoek. Zo werden

sterftetafels en kosten uit Belgische bronnen gecombineerd met utiliteiten verkregen uit

een studie uit het Verenigd Koninkrijk om vervolgens te combineren met effectiviteiten

uit studies van verschillende Europese en Amerikaanse studies. In de literatuur zijn

echter nog niet alle input data op Belgisch niveau beschikbaar.

Bovendien werden utiliteiten gebruikt uit een studie uit 2006 waarbij patiënten

behandeld werden met een combinatie met interferon en ribavirine. De mate waarin de

utiliteiten bij patiënten met SVR bekomen door een interferonvrije behandeling

verschilt van bij deze behandeld met interferon, kan echter niet correct ingeschat

worden. Indien deze utiliteiten significant zouden verschillen, zou dit uiteraard een

invloed kunnen uitoefenen op het uiteindelijke resultaat.

Een groot voordeel, dat niet tot uiting komt in de farmaco-economische analyse, is het

feit dat deze nieuwe interferonvrije behandelingen oraal kunnen toegediend worden.

Interferonen worden via injecties subcutaan toegediend, en moeten steeds koel bewaard

worden, wat zeker niet evident is in minder ontwikkelde landen en ervoor kan zorgen

dat bijzondere maatregelen moeten genomen worden. Bovendien hebben de huidige

standaardbehandelingen op basis van interferon en ribavirine een aantal absolute contra-

indicaties, zoals ongecontroleerde depressie, psychosen, epilepsie of zwangerschap, die

33

(nog) niet van toepassing zijn op de interferonvrije behandelingen. Het feit dat de

nieuwe behandelingen ook beter verdragen worden, heeft niet alleen een invloed op het

kostenplaatje, doordat minder bijwerkingen moeten behandeld worden, maar draagt ook

bij tot het comfort en het algemeen welbehagen van de patiënt.

Voorzichtigheid blijft uiteraard geboden bij de interpretatie van resultaten met nieuwe

behandelingsmethodes over een langere termijn. Aangezien de huidige

behandelingservaring beperkt is, is er duidelijk nood aan verdere langdurige opvolging

en evaluatie om de toekomstige gevolge

Promotor: Prof. dr. Dominique Vandijck · 2015. 11. 7. · antivirals: een systematisch...

Documents

Transcript of Promotor: Prof. dr. Dominique Vandijck · 2015. 11. 7. · antivirals: een systematisch...