UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Vakgroep Farmaceutische Zorg

Apotheek Universitair Ziekenhuis Gent

Academiejaar 2014-2015

Drug Use Evaluation naar aanleiding van de gewijzigde

richtlijn rond het rationeel gebruik van

protonpompinhibitoren

Lisa GOESSENS

Eerste master in de Farmaceutische Zorg

Promotor

Prof. dr. apr. A. Somers

Commissarissen

Dr. apr. E. Mehuys

Prof. dr. H. Van Vlierberghe

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Vakgroep Farmaceutische Zorg

Apotheek Universitair Ziekenhuis Gent

Academiejaar 2014-2015

Drug Use Evaluation naar aanleiding van de gewijzigde

richtlijn rond het rationeel gebruik van

protonpompinhibitoren

Lisa GOESSENS

Eerste master in de Farmaceutische Zorg

Promotor

Prof. dr. apr. A. Somers

Commissarissen

Dr. apr. E. Mehuys

Prof. dr. H. Van Vlierberghe

AUTEURSRECHT

“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik

valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de

verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze

masterproef.”

30 april 2015

Promotor Auteur

Prof. dr. apr. Annemie Somers Lisa Goessens

SAMENVATTING Inleiding: Protonpompinhibitoren zijn maagzuurremmers die de laatste jaren een sterke

opmars hebben doorgemaakt in het aantal voorschriften. Met het oog op correct gebruik

werd binnen het UZ Gent de richtlijn voor indicatiestelling, keuze en dosis begin 2015

herwerkt. Deze masterproef heeft als doel de invloed na te gaan van de implementatie van

de recent gewijzigde richtlijn op het voorschrijfgedrag van artsen in het Universitair

Ziekenhuis Gent.

Methode: Er werden 2 patiëntenlijsten opgesteld van 2 onderzoeksperioden, 1 periode vόόr

(2012) en een periode na (2015) het invoeren van de huidige richtlijn. Hierbij werd rekening

gehouden met de algemene gegevens van de patiënt, de reden van opname en diagnose, de

indicatie voor het opstarten van een PPI, het type gebruikte PPI met bijhorende dosis en

frequentie, IV/PO toediening en switch, ziekenhuiskost en labowaarden van de patiënten.

Deze 2 perioden werden via statistiek met elkaar vergeleken.

Resultaten: Stress ulcus profylaxe, refluxoesofagitis en de preventie van ulcera door NSAID’s

blijken de voornaamste indicaties te zijn waarvoor een PPI opgestart en verdergezet wordt in

deze studie. Toch blijkt er voor de meeste patiënten (92,4%) geen indicatie voor PPI gebruik

te zijn. Als type PPI wordt pantoprazole frequent voorgeschreven, gevolgd door omeprazole.

Er blijken weinig verschillen te zijn tussen de evaluaties van beide periodes, behalve wat

betreft het stoppen, hetgeen frequenter gebeurde na het wijzigen van de richtlijn (0,0%

versus 5,7%, p-waarde 0,015). PPI’s worden nog vaak ongepast gebruikt. Zo wordt soms een

te lage of te hoge dosis voorgeschreven, de toedieningsfrequentie blijkt meestal wel correct

te zijn. Op IZ zien we dan weer dat er correcter gebruik wordt gemaakt van de PPI’s. Zoals de

richtlijn aangeeft, worden PPI’s best oraal gegeven, dit is ook het geval voor het overgrote

deel van de patiënten in deze studie. Een ander belangrijk probleem is de duur van het PPI

gebruik. Zelden wordt de duur van de PPI therapie vermeld wat zijn gevolg heeft op de

kostprijs en waardoor het risico op nevenwerkingen en interacties bestaat.

Conclusie: Er is geen significant verschil te merken in PPI gebruik na implementatie van de

gewijzigde richtlijn. De resultaten zijn dubbel: er zijn verbeteringen merkbaar ten opzichte

van vroeger, maar toch is het PPI gebruik nog niet conform de richtlijn. In de toekomst zal

getracht worden om de richtlijn voor gepast gebruik beter kenbaar te maken en op te volgen

om de gevolgen van het onoordeelkundig gebruik van PPI’s te voorkomen.

DANKWOORD

Graag wil ik hieronder een aantal mensen bedanken die hun steentje hebben bijgedragen tot

het tot stand komen van deze masterproef.

Te beginnen met de Universiteit Gent en de ziekenhuisapotheek van het Universitair

Ziekenhuis Gent. Dankzij hen heb ik de kans gekregen een kijk te krijgen op het leven als

ziekenhuisapotheker, met het oog op een manama ziekenhuisfarmacie.

Ik bedank mijn promotor, Prof. dr. apr. Annemie Somers, voor het aanreiken van dit

onderwerp, voor het mee opvolgen en nalezen van deze thesis.

Speciale dank wil ik richten aan mijn begeleidster, Liesbeth Huys. Het was een fijne ervaring

met haar samen te werken. Ze heeft me veel bijgeleerd en de werking van de

ziekenhuisapotheek getoond. Bovendien was ik niet de enige die onder haar schouders viel.

Ze begeleidde ook een andere thesisstudent, maar stond altijd voor ons beide klaar, zowel

emotioneel als professioneel en gaf altijd goede raad. Ik vind het dan het ook

bewonderenswaardig hoe ze haar drukke job weet te combineren met het begeleiden van 2

thesis studenten. Ik wil haar dan ook uit de grond van mijn hart een welgemeende, dikke

dankuwel zeggen!

Eveneens wil ik mijn ouders bedanken voor het nalezen van dit werk en het controleren op

spelling en grammatica. Ik dank hen, mijn broer en vriend ook vooral voor de steun tijdens

het schrijven, voor de interesse die ze getoond hebben en om in mij te geloven.

Als laatste nog een dankwoord aan alle werknemers van de ziekenhuisapotheek van het UZ

Gent voor hun hulp en vriendelijkheid. Ook alle andere studenten die hun masterproef

mochten uitoefenen in de ziekenhuisapotheek wil ik bedanken voor de leuke sfeer tijdens de

voorbije maanden.

INHOUDSOPGAVE

1. INLEIDING................................................................................................................................. 1

1.1 VOORSCHRIJVEN VAN PROTONPOMPINHIBITOREN ..................................................................... 1

1.2 RICHTLIJN OVER HET RATIONEEL GEBRUIK VAN PPI’S .................................................................. 4

1.2.1 Huidige richtlijn ............................................................................................................ 4

1.2.2 Wijzigingen ten opzichte van vorige richtlijn .................................................................. 5

1.3 PROFIEL VAN PPI’S ......................................................................................................................... 6

1.3.1 Werkingsmechanisme ................................................................................................... 6

1.3.2 Effectiviteit ................................................................................................................... 7

1.3.3 Veiligheid ..................................................................................................................... 8

1.3.4 Kosten-baten .............................................................................................................. 11

1.3.5 Oraal versus intraveneus ............................................................................................ 12

1.4 VERDUIDELIJKING BELANGRIJKSTE INDICATIES ........................................................................... 13

1.4.1 Stress ulcus profylaxe ................................................................................................. 13

1.4.2 Zuursuppressie bij NSAID gebruik ................................................................................ 14

1.4.3 PPI bij levercirrose ...................................................................................................... 15

1.5 TERUGBETALING PPI’s ................................................................................................................. 15

1.6 KRITIEK ZIEKE PATIËNTEN VERSUS NIET-KRITIEK ZIEKE PATIËNTEN ............................................ 17

2. OBJECTIEVEN .......................................................................................................................... 18

3. MATERIALEN & METHODEN .................................................................................................... 19

3.1 LITERATUURSTUDIE ..................................................................................................................... 19

3.2 RETROSPECTIEVE STUDIE ROND HET RATIONEEL GEBRUIK VAN PPI’S ....................................... 19

3.2.1 Aanvraag Ethisch Comité ............................................................................................ 20

3.2.2 Studie opzet ............................................................................................................... 20

3.2.3 Opmaken van de patiëntenlijsten ............................................................................... 20

3.2.4 Gemeten indicatoren .................................................................................................. 22

4. RESULTATEN ........................................................................................................................... 23

4.1 DEMOGRAFISCHE GEGEVENS ...................................................................................................... 23

4.2 INDICATIE VOOR EEN PPI EN TYPE INGENOMEN PPI .................................................................. 26

4.2.1 Indicatie voor een PPI ................................................................................................. 26

4.2.2 Overzicht van de gebruikte protonpompinhibitor ........................................................ 27

4.3 IS DE PPI CORRECT (DOSIS EN FREQUENTIE) GEBRUIKT? ............................................................ 30

4.3.1 Correct gebruik van de thuismedicatie ........................................................................ 30

4.3.2 Correct gebruik van de ontslagmedicatie ..................................................................... 31

4.3.3 Correct gebruik medicatie op intensieve zorgen .......................................................... 32

4.3.4 Toedieningsweg.......................................................................................................... 32

4.4 HOELANG WORDT DE PPI GEBRUIKT? ......................................................................................... 34

4.5 NEVENEFFECTEN EN INTERACTIES .............................................................................................. 35

4.6 KOST ALS GEVOLG VAN HET ONOORDEELKUNDIG GEBRUIK VAN EEN PPI ................................ 35

5. DISCUSSIE ............................................................................................................................... 37

5.1 INDICATIE EN TYPE PPI ................................................................................................................ 37

5.2 CORRECT GEBRUIK VAN DE PPI ................................................................................................... 38

5.3 DUUR VAN HET PPI GRBUIK ........................................................................................................ 39

5.4 NEVENEFFECTEN EN INTERACTIES .............................................................................................. 40

5.4.1 Neveneffecten ............................................................................................................ 40

5.4.2 Interacties .................................................................................................................. 40

5.4.3 Boodschap.................................................................................................................. 41

5.5 KOST ALS GEVOLG VAN HET ONOORDEELKUNDIG GEBRUIK VAN EEN PPI ................................ 41

5.6 STERKTES EN BEPERKINGEN VAN DE STUDIE .............................................................................. 42

5.7 VERGELIJKING VAN DE RESULTATEN MET DE LITERATUUR EN CONCLUSIE ............................... 42

5.8 TOEKOMSTPERSPECTIEVEN ......................................................................................................... 44

6. CONCLUSIES ........................................................................................................................... 46

7. LITERATUURLIJST .................................................................................................................... 47

LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN

BCFI: Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie

BE: Natrium gebufferd esomeprazole

CAP: Community-acquired pneumonia

COGENT: Clopidogrel and Optimization of Gastrointestinal Events Trial

COX: Cyclo-oxygenase

DDD: Defined daily dose

DUE: Drug use evaluation

EPD: Elektronisch patiëntendossier

FDA: Food and Drug Administration

GI: Gastro-intestinaal

GERD: Gastro-oesofagale refluxziekte

HP: Helicobacter pylori

H2RA: Histamine-2 receptor antagonisten

IZ: Intensieve zorgen

IV: Intraveneus

MFC: Medisch-Farmaceutisch Comité

MUE: Medication use evaluation

NNT: Number needed to treat

NSAID: Non-steroidal anti-inflammatory drugs (Niet-steroïdaal anti-inflammatoire

geneesmiddelen)

PO: Per oraal

PPI: Protonpompinhibitoren

RIZIV: Rijksinstituut voor ziekte- en invaliditeitsverzekering

RR: Relatief risico

SBP: Spontane bacteriële peritonitis

UZ: Universitair ziekenhuis

1

1. INLEIDING

1.1 VOORSCHRIJVEN VAN PROTONPOMPINHIBITOREN

Deze masterproef behandelt een Drug Use Evaluation naar aanleiding van de gewijzigde

richtlijn rond het rationeel gebruik van protonpompinhibitoren (PPI’s).

PPI’s zijn geneesmiddelen die gebruikt worden voor de aanpak van maagklachten. Het is

belangrijk maagklachten aan te pakken om de symptomen te verminderen, te doen

verdwijnen en het heropduiken van symptomen te voorkomen. Ook is het van belang

diagnostische tests uit te voeren om maligniteiten, oesofagitis, ulcus,… te kunnen opsporen

(1).

PPI’s zijn geneesmiddelen die als doel hebben de maagzuursecretie op de meest effectieve

manier te remmen. De belangrijkste indicaties zijn gastro-oesofagale reflux (GERD) met of

zonder oesofagitis, ulcusprofylaxe bij het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire

farmaca (NSAID’s), stress ulcus profylaxe, maag- of duodenum ulcera, korte

termijnsbehandeling bij Helicobacter pylori eradicatie, Zollinger-Ellison syndroom, Barrett

oesofagus en ulcusbloedingen bij kritiek zieke patiënten (bijlage A, 2). Er bestaan

verschillende moleculen: omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole en

rabeprazole waarbij er onderling geen klinisch significante verschillen zijn tussen de

standaarddoses van deze producten (3,4,5). In het geval een PPI aangewezen is bij een

bepaalde patiënt, denken veel artsen nog steeds dat hogere doseringen een beter effect

geven. Dit is echter niet het geval, een hogere dosis zou geen beter effect hebben op het

voorkomen van maagulcus bloedingen, maar voor de meeste indicaties is dit nog niet

bestudeerd (6).

PPI’s zijn veel gebruikte geneesmiddelen, dit omdat dyspepsie en GERD veel voorkomende

aandoeningen zijn en de symptomen ervan verbeteren door PPI gebruik. Ze worden ook

vaak voorgeschreven ter preventie van ulcera. Bovendien geven deze geneesmiddelen ook

niet meteen ongewenste effecten waardoor de patiënt langer therapietrouw blijft (6,7,8).

Het resultaat is dat deze geneesmiddelen te vaak worden voorgeschreven omdat ze het

meest effectief zijn in het remmen van de maagzuursecretie en omdat ze een laag

toxiciteitsprofiel bezitten (9,10). Uit studies blijkt dat 53 tot 69 % van de PPI-voorschriften

2

onoordeelkundig worden voorgeschreven (6). Khara et al. hebben een studie uitgevoerd

waarin het voorschrijfgedrag van PPI’s werd geëvalueerd. Zij concludeerden dat meer dan de

helft van de voorschriften gebaseerd waren op indicaties die niet werden aangetoond of dat

er zelfs helemaal geen indicatie voor een PPI aanwezig was. Daarnaast kregen patiënten met

een geschikte indicatie ook makkelijk een nieuw voorschrift zonder bijkomend onderzoek of

een PPI nodig was (2). Het is dus van belang dat de voorschrijvende arts de voordelen versus

de nadelen van PPI’s afweegt, maar ook de ernst van de ziekte versus de ernst van de

mogelijke optredende bijwerkingen en interacties.

Als behandeling bij patiënten jonger dan 55 jaar met refluxklachten zonder alarmerende

symptomen (melena, aanhoudend braken, slikstoornissen en andere transitstoornissen,

haematemesis, anemie, geelzucht, gewichtsverlies) wordt best gestart met niet-

medicamenteuze therapie. Indien dit onvoldoende blijkt, kan een proeftherapie opgestart

worden met een PPI. Patiënten ouder dan 55 die maagklachten vertonen voor de eerste

maal, patiënten met ernstige refluxklachten en patiënten met alarmerende symptomen,

moeten een arts consulteren (1). Hij kan dan opteren voor een ander geneesmiddel, te

starten met een korte kuur PPI’s of overwegen om de therapie stop te zetten bij

asymptomatische patiënten die een nieuw voorschrift wensen. Deze mogelijkheden kunnen

bijdragen tot een daling van het onoordeelkundig voorschrijven van PPI’s.

Ook in Denemarken werd recent een observationele studie uitgevoerd om het

voorschrijfgedrag te beoordelen. Daaruit bleek dat er sinds 2001 een enorme toename was

van voorschriften met een PPI. Men heeft verschillende mogelijkheden uitgeprobeerd om dit

te reduceren. Zo veranderde men de terugbetalingsmodaliteiten, werd er meer informatie

gegeven over de gevolgen van het onjuist behandelen met een PPI en werd er een richtlijn

over het rationeel gebruik van PPI’s opgesteld. Helaas verminderde het aantal voorschriften

niet door deze maatregelen, men zag enkel een wijziging in het voorschrijven van de

verschillende PPI’s ten gevolge van de wijziging in het terugbetalingssysteem. Dit omdat de

prijs de doorslag geeft om een bepaalde PPI te kiezen (7).

Het onoordeelkundig voorschrijven van PPI’s vormt voornamelijk een gevaar voor de

oudere populatie die vaak comorbiditeiten hebben, meer dan 1 geneesmiddel gebruiken en

die ook een hoger risico hebben op bijwerkingen door hun gewijzigde farmacokinetiek en

3

farmacodynamiek. Verschillende studies tonen aan dat er bij oudere personen (> 65 jaar)

vaak een PPI wordt opgestart om de “maaglast” van andere medicatie te behandelen,

zonder dat deze bijwerking aanwezig is. We zien dus dat er ook hier vaak geen indicatie is en

artsen te vaak de therapie onnodig verder zetten (11).

In het ziekenhuis worden PPI’s vaak onnodig intraveneus toegediend. Zo toonde de

retrospectieve studie van Perwaiz et al. aan dat er vaak onnodig gebruik wordt gemaakt van

deze klasse geneesmiddelen, wat zijn gevolgen heeft op de hospitalisatiekosten (12). Deze

bevindingen werden bevestigd in het artikel van Pang. Een PPI zou enkel intraveneus mogen

toegediend worden bij patiënten die geen perorale medicatie kunnen innemen

(geventilleerde patiënten, braken) en bij een bloedend maagulcus (13).

Aangezien deze geneesmiddelen dus te veel worden voorgeschreven en ze bovendien ook

redelijk duur zijn, worden richtlijnen over het rationeel gebruik opgesteld. Indien artsen zich

aan deze richtlijnen zouden houden, zal dit uiteindelijk resulteren in een daling van de

gezondheidskosten (9,10).

In 2008 werd in Nederland een prospectieve studie bij gehospitaliseerde patiënten

uitgevoerd naar aanleiding van een ingevoerde richtlijn, om na te gaan of deze richtlijn ertoe

leidde dat er minder PPI’s werden voorgeschreven en dat PPI’s beter zouden gebruikt

worden wat de indicatie betreft. De studie omvatte 2 perioden, één voor het invoeren van

de richtlijn en één na, waarna beide perioden met elkaar vergeleken werden. Het resultaat

was dat er minder patiënten startten met een PPI tijdens hospitalisatie, maar het

voorschrijven volgens geschikte indicatie veranderde niet door deze richtlijn. Men heeft niet

bestudeerd wat de mogelijke besparingen waren na introductie van de richtlijn en wat de

kosten waren voor het opstellen van deze richtlijn (14).

Deze studie van van Vliet et al. is een goed voorbeeld van wat het doel is van deze

masterproef. Aangezien de richtlijn rond het rationeel gebruik van PPI’s recent gewijzigd is,

zal er ook hier onderzoek worden gedaan naar de impact op het voorschrijfgedrag van PPI’s.

4

1.2 RICHTLIJN OVER HET RATIONEEL GEBRUIK VAN PPI’S

1.2.1 Huidige richtlijn

De gewijzigde richtlijn (zie bijlage A) behandelt het rationeel gebruik van PPI’s. Ze worden

gebruikt voor profylaxe van stressulcera bij kritiek zieke patiënten met een aantal

risicofactoren die terug te vinden zijn in de richtlijn in bijlage. Enkele voorbeelden van

mogelijke risicofactoren zijn: mechanische ventilatieduur > 48 uur, voorgeschiedenis van

maag- of duodenum-ulcera of gastro-intestinale bloeding, multipele traumata, hepatische of

renale transplantatie, corticosteroïden of NSAID gebruik. Als formulariumproduct wordt

pantoprazole intraveneus (IV) of per oraal (PO) ter beschikking gesteld. In geval van een

maagsonde zal Losec® Mups (omeprazole) gebruikt worden.

De richtlijn voor het oordeelkundig gebruik van PPI’s omvat daarnaast ook de indicaties

met dosering en toedieningsvorm. Voor de dosering bij onderstaande indicaties wordt

verwezen naar de richtlijn in bijlage A.

Indicaties:

1) Behandeling van gastro-oesofagale reflux gekenmerkt door typische (pyrosis, zure

regurgitatie, branderig epigastrisch gevoel) en frequente ( ≥ 1/week) refluxklachten

zonder endoscopisch bewijs van oesofagitis.

2) Behandeling van refluxoesofagitis endoscopisch vastgesteld.

3) Acute behandeling van gastro-duodenale ulcera.

4) Preventie van gastro-duodenale ulcera bij een patiënt die NSAID’s inneemt met één

van volgende risicofactoren: patiënten ouder dan 65 jaar, antecedenten van

peptische ulcera, antecedenten van ulcus met complicaties (bloedingen/ perforaties),

combinatie met corticosteroïden (dosis methylprednisolone ≥ 32 mg)/

acteylsalicylzuur/ ander anti-aggregans of anti-coagulans.

5) Behandeling van gastro-intestinale ulcera veroorzaakt door Helicobacter pylori (HP).

In geval van HP eradicatie wordt de PPI gecombineerd met een antibioticum.

6) Zollinger-Ellison syndroom waarbij een zeer hoge dagdosis, hoger dan de vermelde

dosissen in bijlage, op advies van een gastro-enteroloog wordt voorgeschreven.

Toedieningsvorm:

PPI’s kunnen oraal, intraveneus of via een maagsonde worden toegediend aan de patiënt.

Daarbij is het belangrijk te onthouden dat orale toediening de voorkeur heeft wegens de

5

zeer hoge biologische beschikbaarheid en dat IV toediening slechts gestart mag worden na

endoscopie. IV toediening/ toediening via maagsonde is enkel geïndiceerd:

1) Indien orale toediening niet mogelijk is omwille van chirurgische en/of medische

redenen: braken of diarree, ernstige mucositis of gastro-enteritis, intubatie,

bewustzijnsverlies, slikproblemen.

2) Voor de behandeling van een bloedend ulcus met hoog risico op herbloeding (na

endoscopische hemostase): tekenen van actieve bloeding tijdens de endoscopie,

adherente klonter, visible vessel.

Een endoscopie is nuttig omdat ze de kans op het heroptreden van een bloeding verkleint,

ze de nood aan een eventuele ingreep kan verminderen en een daling biedt van de

mortaliteit bij patiënten met bloedingen. Richtlijnen raden aan een endoscopie uit te voeren

binnen de 24u na een bloeding in de bovenste GI tractus (15).

Een endoscopie kan aangewezen zijn in geval van (16,17):

- Patiënten die ouder zijn dan 50 jaar met refluxklachten voor de 1e maal.

- Geen verbetering van de refluxklachten na een behandeling van 4 weken.

- Alarmsymptomen: vermagering, dysfagie, odynofagie, ferriprieve anemie, braken,

epigastrische massa, GI bloeding.

- Endoscopische opvolging van Barrettmucosa.

1.2.2 Wijzigingen ten opzichte van vorige richtlijn

Ten opzichte van de vorige richtlijn die dateert van 2009 (bijlage B), hebben wijzigingen

plaatsgevonden omtrent het type geneesmiddel, indicaties en het IV gebruik van PPI’s voor

stressulcuspreventie. In de vorige richtlijn wordt ranitidine voorgesteld op basis van de

bestaande literatuur. Bij de opmaak van de richtlijn in 2009 waren alleen histamine-2-

receptor antagonisten (H2RA’s) geregistreerd voor stressulcuspreventie, dit in tegenstelling

tot PPI’s. De richtlijn was gebaseerd op ASHP (American Society of Health-System

Pharmacists) richtlijnen van 1999 (18). De richtlijn opgemaakt eind 2014 stelt PPI’s voor ter

preventie van stressulcus. De aanpassing gebeurde op basis van data die aantoonden dat

PPI’s effectiever zijn dan H2RA’s in de preventie van stressulcera. Als formulariumproduct

werd pantoprazole voorgesteld omwille van het kleinste interactieprofiel. In de

voorschrijverswerkgroep maag- en duodenumpathologie werd beslist dat alle PPI’s

6

therapeutisch substitueerbaar zijn (pantoprazole 20mg = omeprazole 20mg = esomeprazole

20mg = rabeprazole 20mg).

Indicaties zoals partiële hepatectomie, ruggenmerg verwonding en het gelijktijdig

aanwezig zijn van 2 of meerdere risicofactoren (sepsis, verwachte ICU > 1 week, occulte

bloeding ≥ 6 dagen) staan niet meer in de gewijzigde richtlijn. De huidige richtlijn omvat ook

indicaties die voorheen niet vermeld waren, zoals patiënten met comorbiditeit en patiënten

onder anti-aggregantia/anticoagulantia of NSAID’s. Wat de duur van de therapie betreft, is

er bijgekomen dat de therapie moet stopgezet worden wanneer de risicofactoren wegvallen.

De richtlijn opgemaakt in 2009, stelt dat IV toediening van PPI’s gerechtvaardigd is bij

endoscopisch/radiologisch aangetoonde maag- en duodenumulcera, peptische oesofagitis

(graad III of IV) en Zollinger-Ellison syndroom, wanneer een H2RA parenteraal

ondoeltreffend is en inname van een orale PPI onmogelijk. De gewijzigde richtlijn laat deze

indicaties weg en beschrijft wanneer IV toediening geïndiceerd is: chirurgische en/of

medische redenen (zie hoger) en bloedend ulcus met hoog risico op herbloeding. De IV dosis

die moet gegeven worden, is niet gewijzigd ten opzichte van de richtlijn van 2009. Verder

houdt de gewijzigde richtlijn ook rekening met patiënten met een maagsonde, waarvoor

Losec® Mups wordt toegediend en aandacht wordt gegeven aan mogelijke interacties. Aan

de richtlijn van 2014 werd ook een rubriek toegevoegd waarin de indicaties, dosis en

behandelingsduur wordt besproken voor het oordeelkundig gebruik van PPI’s bij de

behandeling van gastro-oesofagale reflux, refluxoesofagitis, gastro-intestinale ulcera (al dan

niet veroorzaakt door Helicobacter pylori), preventie van ulcera bij patiënten die een NSAID

innemen en Zollinger-Ellison syndroom.

1.3 PROFIEL VAN PPI’S

1.3.1 Werkingsmechanisme

PPI’s zijn lipofiele moleculen die inactief zijn in onze bloedsomloop omwille van de

neutrale pH. Na absorptie gaan deze geneesmiddelen makkelijk doorheen het

plasmamembraan en stapelen ze zich op in de secretoire canaliculi van de pariëtale cellen.

Hier worden ze dan door de zure pH die er heerst, geprotoneerd en omgezet naar de actieve

vorm. Deze actieve vorm reageert op haar beurt met de cysteine sulfhydrylgroep (via het

vormen van een covalente binding) op de proton pomp, waardoor deze laatste geïnactiveerd

wordt en er geen zure secretie meer optreedt (19).

7

Het werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen berust dus op de irreversibele

inhibitie van de protonpompen die zich bevinden op het celmembraan van de pariëtale

maagcel. Hun werkingsduur bedraagt 24 à 48 uur, dit omdat de de novo synthese van de

protonpomp de snelheidsbepalende stap is, in tegenstelling tot de halfwaardetijd die

ongeveer 1 uur bedraagt. Bijgevolg volstaat 1 maal daagse toediening met een PPI (4,5).

PPI’s oefenen hun werking enkel op actieve protonpompen uit. Een protonpomp wordt

geactiveerd door de inname van voedsel, dit verklaart waarom een PPI best 15 à 30 min voor

het ontbijt wordt ingenomen. Aangezien er de volledige nacht gevast is geweest, zullen er

dan het grootst aantal protonpompen geactiveerd worden bij de inname van het ontbijt. Het

is echter zo dat bij 1 maaltijd niet alle protonpompen samen geactiveerd worden. Omwille

van deze reden en de korte T1/2 moeten er meerdere doses PPI’s toegediend worden om een

maximaal zuurremmend effect te bereiken. Dit effect stelt zich ongeveer 1 week na inname

van een PPI in. Indien de patiënt in kwestie een dubbele dosis van een PPI nodig heeft,

wordt het beste effect bekomen met 2 keer per dag een PPI toe te dienen. Zo zullen meer

protonpompen geremd worden dan wanneer een dubbele dosis van een PPI 1 keer per dag

wordt toegediend (4,5).

PPI’s zijn zuurgevoelige moleculen waardoor er dus steeds een maagsapresistente coating

aanwezig is om te voorkomen dat ze in het maagzuur al geprotoneerd zouden worden en zo

degradatieproducten vormen. Dit heeft als gevolg dat de capsules niet mogen geopend,

geplet of gekauwd worden. PPI’s zijn prodrugs (zwakke basen) die geactiveerd worden door

protonen in het zuur milieu van de pariëtale cel waardoor ze heel snel degraderen en minder

opgenomen zullen worden omwille van de ionisatie. De prodrug is een chirale vorm (S en R

enantiomeer) die door activatie omgezet wordt naar de achirale vorm. Er moet echter

rekening gehouden worden met het feit dat het metabolisme van de enantiomeren

verschillend is, zo zal S-omeprazole 3 keer trager gemetaboliseerd worden dan de R-vorm.

Hetzelfde geldt voor pantoprazole (4,5,63).

1.3.2 Effectiviteit

Om de effectiviteit van PPI’s te bepalen, werden wereldwijd tal van studies uitgevoerd. Uit

deze studies blijkt dat PPI’s effectiever zijn dan H2RA’s in hun werking om de

maagzuursecretie te inhiberen. Alhazzani et al. (17) publiceerden een meta-analyse om de

8

effectiviteit en veiligheid van PPI’s versus H2RA’s te vergelijken in de preventie van gastro-

intestinale (GI) bloedingen bij kritiek zieke patiënten. Zij concludeerden dat PPI’s effectiever

zijn dan H2RA’s zonder het risico voor het ontwikkelen van een nosocomiale pneumonie,

mortaliteit en verblijfsduur op intensieve zorgen te beïnvloeden. Het feit dat PPI’s geen

invloed hebben op de mortaliteit kan verklaard worden door het feit dat mensen niet

sterven door hemorrhagische complicaties, maar eerder door hun onderliggende

aandoeningen (20). Ze stelden ook vast dat er geen verschil was tussen dosis en frequentie

van toediening en tussen de toedieningsroute (17). Deze bevindingen werden voorheen al

aangetoond: ook in de meta-analyse van Barkun et al. bleek dat PPI’s effectiever zijn dan

H2RA’s in het voorkomen van gastro-intestinale bloedingen (20).

Ook bij dyspepsie en andere motiliteitsstoornissen blijken PPI’s de symptomen beter te

verhelpen dan H2RA’s (21). Vierenzestig procent van de patiënten hadden nog symptomen

na de inname van een H2RA, in tegenstelling tot 42 % met een PPI, wat deze conclusie dus

ondersteunt. Bovendien is de number needed to treat (NNT) voor PPI’s 4 à 5 patiënten. PPI’s

zijn bovendien ook superieur op H2RA’s bij patiënten die een endoscopisch

onderzoek/behandeling gehad hebben om het terug ontwikkelen van een bloeding te

voorkomen (15).

Een verklaring voor de superioriteit van PPI’s ligt in hun werkingsmechanisme. PPI’s

blokkeren de volledige pathway van de zuursecretie via hun irreversibele inhibitie van de

protonpompen en geven dus een sterke zuuronderdrukking. Dit is niet het geval bij H2RA’s,

zij blokkeren maar 1 stap in de pathway van de zuursecretie, namelijk receptoren

(5,9,13,22).

1.3.3 Veiligheid

1.3.3.1 Bijwerkingen

Elk geneesmiddel, ook een PPI, heeft naast zijn werking ook bijwerkingen en interacties. De

meest frequente nevenwerkingen zijn nausea, braken, diarree, hoofdpijn, abdominale pijn

en huiderupties. Op lange termijn loopt de patiënt risico op een ijzer deficiëntie, vitamine

B12 deficiëntie, magnesium deficiëntie, fractuur (van de heup, wervelkolom of de pols),

interstitiële nefritis, rebound acidose, neoplasie en infecties (nosocomiaal, Community -

Acquired Pneumonia, Clostridum difficile) (63).

9

Door de sterke zuuronderdrukking van PPI’s verkleint de kans op een bloeding, maar

vergroot daarentegen wel de kans op het ontstaan van een infectie zoals bv. pneumonie,

Clostridium difficile infectie. Dit komt omdat de verhoogde pH in de maag (die voorkomt uit

de werking van zuurremmers zoals PPI’s) de microbiële groei bevordert wat op zijn beurt kan

leiden tot een infectie. De cohort studie van MacLaren et al. bij kritiek zieke patiënten

toonde aan dat PPI gebruik bij mechanisch geventileerde patiënten, het risico op een GI

bloeding, pneumonie en Clostridium difficile infectie vergroot vergeleken met H2RA’s (23).

De inname van PPI’s gaat ook gepaard met een verhoogd risico op heupfracturen, zeker bij

risicopersonen (arthritis, diabetes, nierziekte, glucocorticoïden en alcohol-misbruik). Hoe

langer het gebruik, hoe sterker de PPI en hoe hoger de dosis, hoe groter het risico. Het risico

daalt echter wanneer de medicatie gestopt wordt. De oorzaak hiervan is dat PPI’s de

calciumabsorptie verminderen en daardoor dus ook de botdensiteit (24).

Door het langdurig gebruik van PPI’s kan er hypomagnesiëmie optreden met als meest

voorkomende klachten apathie en misselijkheid, cerebrale/ neuromusculaire en cardiale

klachten. Een mogelijke oplossing is dan de PPI te stoppen en/of magnesiumsupplementen

in te nemen (25).

Een 4e belangrijke bijwerking van hun langdurig gebruik is een vitamine B12 deficiëntie. De

vrijstelling en de absorptie van vitamine B12 zijn afhankelijk van het maagzuur en de

intrinsieke factor die beide door de pariëtale cellen van de maagwand aangemaakt worden.

Indien vitamine B12 deficiëntie niet behandeld wordt, kan dit leiden tot dementie,

neurologische schade, anemie en andere complicaties. Lam et al. zagen in een case-control

studie een verband tussen PPI gebruik en vitamine B12 deficiëntie, hoewel tot op de dag van

vandaag de medische gevolgen nog niet goed gekend of onderbouwd zijn. Uit al deze

bijwerkingen kunnen we dus concluderen dat het noodzakelijk is de huidige richtlijn te

volgen: een PPI enkel opstarten bij een duidelijke indicatie in de juiste dosering (26).

1.3.3.2 Farmacokinetische interacties

PPI’s worden meestal gebruikt voor een lange termijn waardoor het risico op interacties

met andere geneesmiddelen die gelijktijdig worden ingenomen, groter wordt. Bij

farmacokinetische interacties wordt de beschikbaarheid van het (slachtoffer)geneesmiddel

beïnvloed door het (aanvallers)geneesmiddel met als gevolg een verandering van de

10

concentratie op het eindorgaan (27). Binnen de verschillende PPI’s blijken omeprazole en

esomeprazole het grootste risico te vertonen op geneesmiddelen-interacties (door de hoge

affiniteit voor het CYP leverenzym 2C19 en matige affiniteit voor 3A4). De interacties

ontstaan door de verhoogde pH in de maag ten gevolge van de inname van een PPI,

waardoor de oplosbaarheid van andere geneesmiddelen kan verminderen. Dit leidt tot een

verminderde absorptie van bv. slecht wateroplosbare farmaca zoals ketoconazol (4,28,63).

PPI’s worden geïnactiveerd in de lever hoofdzakelijk door de enzymen CYP2C19 en

CYP3A4. Poor metabolizers van CYP2C19 (2 mutante allelen) metaboliseren de PPI’s trager

en geven een sterkere respons op een standaarddosis dan de extensive metabolizers (13).

Pantoprazole bv. wordt snel geabsorbeerd na orale inname, waarbij 2 à 3 uur na

enkelvoudige inname, de maximale plasmaconcentratie bereikt wordt. Deze molecule heeft

een lineaire kinetiek, zowel bij orale als IV toediening. Het verschil met andere PPI’s is dat

pantoprazole snel geëlimineerd wordt en het dus niet zal accumuleren bij meervoudige

toediening. Dit is tegenstrijdig met de lange werking van pantoprazole. Een verklaring

daarvoor is het feit dat deze PPI sterk en lang bindt aan de proton pomp. Vele data hebben

aangetoond dat er minder interacties zijn wanneer pantoprazole gecombineerd wordt met

andere geneesmiddelen (22,29).

Omeprazole, esomeprazole en in mindere mate ook pantoprazole zijn inhibitoren van

CYP2C19. Hierdoor remmen ze de afbraak van andere geneesmiddelen (bv. fenytoïne) die

door hetzelfde lever isoënzym worden afgebroken. Dit leidt tot een toename van de

substraatconcentratie van deze geneesmiddelen. (28,63).

1.3.3.3 Farmacodynamische interacties

Bij farmacodynamische interacties treedt er geen wijziging op van de concentratie, maar

wel van het effect dat versterkt of verzwakt kan worden door de concomitante inname van 2

of meerdere geneesmiddelen (27). Een belangrijke interactie is deze tussen PPI’s en

clopidogrel. Er zou een verminderde efficaciteit zijn van clopidogrel wanneer het

gecombineerd wordt met omeprazole, dit wordt echter niet gezien met pantoprazole. Toch

is er nog geen evidentie van een klinisch significante interactie door studies aangetoond.

Clopidogrel wordt afgebroken door het leverenzym CYP2C19, waarvan omeprazole een

inhibitor is, met als gevolg een lagere concentratie van de actieve metaboliet van

clopidogrel. Bijgevolg is er minder inhibitie van de plaatjes aggregatie. De interactie tussen

11

clopidogrel en omeprazole/esomeprazole is het sterkst. Wanneer een patiënt dus meerdere

geneesmiddelen tegelijk inneemt, is het aangeraden omwille van veiligheidsredenen een PPI

te kiezen met een geringe kans op interacties en zwakke CYP2C19 inhibitie. Indien de arts

beslist een PPI voor te schrijven bij een patiënt onder clopidogrel, moeten de voor- en

nadelen afgewogen worden van de mogelijke gevolgen zowel cardiovasculair als gastro-

intestinaal. Enkel wanneer de patiënt hoog risico loopt op een GI bloeding is toediening van

een PPI verantwoord (25,28,30,31).

1.3.4 Kosten-baten

Vele studies hebben aangetoond dat PPI’s effectiever zijn om een gastro-intestinale

bloeding te voorkomen dan H2RA’s. De vraag die zich stelt is of de kosten ook opwegen

tegen de effectiviteit in de vergelijking van beide klassen geneesmiddelen, aangezien PPI’s

toch duurder zijn dan H2RA’s. Hiervoor hebben Barkun et al. een studie uitgevoerd waarin

de effectiviteit uitgedrukt wordt als de probabiliteit waarbij er geen complicatie optrad

gedurende de periode dat de patiënt in het ziekenhuis verbleef. De kosten waren afhankelijk

van het feit of er al dan niet een complicatie optrad tijdens de hospitalisatieduur.

Complicaties verhogen de hospitalisatiekosten enorm. De uitkomst bedroeg de kost om een

complicatie te kunnen voorkomen. Hun kosten-batenanalyse heeft aangetoond dat de

gemiddelde kosten per patiënt lager zijn met een PPI dan met een H2RA en dat de kans op

het ontwikkelen van een complicatie ook kleiner is wanneer PPI’s gebruikt worden dan

H2RA’s. Dit bevestigt opnieuw dat een PPI toedienen beter is dan een H2RA (32).

Ook in Australië zag men het aantal voorschriften met PPI’s gradueel toenemen met als

gevolg ook de kosten voor de overheid. Er werd een observationele studie uitgevoerd om na

te gaan hoe de gezondheidskosten konden verminderd worden. Hierbij werd rekening

gehouden met de kosten van PPI gebruik, besparingskosten als men afstapte van een PPI

(step-down therapie) bij asymptomatische GERD patiënten en het verschil in kosten tussen

PPI gebruik met en zonder onderzoek. Zij concludeerden dat er verschillende mogelijkheden

waren om de kosten door PPI’s te reduceren: door rekening te houden met andere

bijdragende (risico)factoren, door de aanbevolen doseringsschema’s na te leven en door

step-down therapie toe te passen bij asymptomatische GERD patiënten (33).

12

1.3.5 Oraal versus intraveneus

PPI’s kunnen zowel oraal als intraveneus toegediend worden, daarbij is het van belang te

onthouden dat oraal nog altijd de voorkeur heeft en IV enkel mag gegeven worden wanneer

daar aanwijzing voor is (bv. slikproblemen, braken,…). De beslissing om IV een PPI toe te

dienen is afhankelijk van de slikmogelijkheden van de patiënt, de maag motiliteit, intestinaal

transport en permeabiliteit en de CYP activiteit (13). Ook omwille van de 10 maal hogere

kostprijs heeft orale inname de voorkeur op IV (15,34). Dit volgt uit een prijsvergelijking op

basis van de prijzen in het BCFI. Voor orale toediening zijn tabletten (gecoat), caps met

pellets (gecoat) en tabletten met pellets (gecoat) op de markt (13,63).

IV kan een PPI gebruikt worden ter preventie van heroptredende bloedingen bij

risicopersonen of bij patiënten in afwachting van een endoscopie, om de signalen van een

bloeding te versnellen (19). Studies tonen aan dat er geen verschil is tussen beide wat

betreft het heroptreden van een bloeding, hoeveelheid bloed in een bloedtransfusie, nood

aan een operatie en sterfte na endoscopische behandeling van risicovolle bloedende

maagzweren. Daarenboven vond men ook dat orale inname de duur van ziekenhuisopname

kan verkorten en bijgevolg dus ook de medische kosten die er mee verband houden (34). Het

is echter ook zo dat orale PPI’s kosten-effectiever zijn dan PPI’s die IV worden toegediend,

ondanks dat ze beiden toch 100% biologische beschikbaarheid hebben. Andere voordelen

aan orale inname zijn: een gemakkelijke inname en kleiner risico op het ontwikkelen van een

complicatie (35,36). Bij IV toediening kunnen ook heel wat nevenreacties optreden zoals

oedeem, erythema, flebitis, inflammatie en thromboflebitis (15,37,38). Orale toediening

heeft echter ook zijn nadelen: het instellen van hun werking verloopt traag, dit is het gevolg

van het feit dat de meeste orale PPI’s enterisch gecoat zijn, waardoor hun absorptie

vertraagd wordt. Dit werd opgelost door preparaten met onmiddellijke vrijstelling bestaande

uit niet-enterisch gecoate PPI’s ter beschikking te stellen, een voorbeeld is het met natrium

bicarbonaat gebufferde esomeprazole (BE), wat effectiever blijkt te zijn als IV pantoprazole.

BE is dus een goed alternatief voor IV toediening van een PPI (36).

Wat betreft het behouden van de maagpH is er weinig verschil tussen oraal en IV (19,34).

De studie van Javid et al. toonde aan dat IV toediening en hoge orale dosissen van een PPI

even effectief zijn om de zure secretie te onderdrukken. Ze toonden echter ook aan dat er

geen verschil was in GI pH tussen de verschillende PPI’s onderling gegeven langs

13

verschillende routes (39). Bij patiënten met een bloeding bij een maagzweer kan frequente

inname van een orale PPI de IV toedieningsroute dus vervangen.

Wanneer het niet mogelijk is oraal een PPI in te nemen en men toch besluit IV een PPI te

geven, is het aangeraden eerst een bolus van 80 mg te geven. Dit wordt gevolgd door een

continue toediening van 8mg/u gedurende 3 dagen om een optimaal effect te bekomen,

waarna uiteindelijk de therapie kan verder gezet worden met een orale PPI indien nodig en

mogelijk (40). De bolus toediening geeft een snelle inhibitie van de zuursecretie, waarna de

continue toediening een steady-state concentratie veroorzaakt (13). Dit werd bevestigd door

de studie van van Rensburg et al. waarin dit regime toegepast werd met pantoprazole en

waarbij de pH groter was dan 6 gedurende het grootste deel van de dag (84%) (22).

1.4 VERDUIDELIJKING BELANGRIJKSTE INDICATIES

1.4.1 Stress ulcus profylaxe

Stress-gerelateerde mucosale schade aan de maag wordt omschreven als een breed

spectrum van acute, erosieve, inflammatoire letsels in het bovenste gedeelte van het GI

stelsel bij kritiek zieke patiënten. Het betreft oppervlakkige lesies, occulte bloedingen

(hematemesis, bloed in aspiraat, melena) en klinisch belangrijke bloedingen (macroscopisch

bloedverlies met hemodynamische weerslag en/of bloedtransfusie). De belangrijkste

risicofactoren zijn mechanische ventilatie > 48 uur en coagulopathie. In kleine cohorte

studies werden ook brandwonden en majeur trauma als bijkomende risicofactoren

vastgesteld. Voor zuursuppressie bij deze patiënten kunnen PPI’s en H2RA’s gebruikt

worden. Recent zijn een aantal studies uitgevoerd die de effectiviteit tussen deze 2 klassen

vergeleken. Deze studies tonen aan dat PPI’s meer effectief zijn in preventie van klinisch

belangrijke hoge GI bloedingen bij kritiek ziek geventileerde patiënten dan H2RA’s. Bij niet-

kritiek zieke patiënten is het risico op bloeding extreem laag en is er geen plaats voor

profylaxe (64).

Zuurremmende medicatie zoals PPI’s worden sterk aanbevolen op intensieve zorgen om

verdere schade te voorkomen bij kritiek zieke patiënten. Dit zal uiteindelijk leiden tot een

verminderde verblijfsduur op intensieve zorgen en verminderde behandelingskosten.

Bloedingen ontstaan door het zure milieu in de maag waardoor de plaatjes aggregatie

aangetast wordt en bij pH < 6 is dit zelfs helemaal verdwenen. Een optimale plaatjes

14

aggregatie vergt echter een neutrale pH waardoor een bloeding kan gestopt worden. Ook

coagulatie speelt een belangrijke rol in de hemostase. Omwille van het zure milieu in de

maag wordt pepsinogeen omgezet naar pepsine, wat op zijn beurt gevormde bloedklonters

om een bloeding te stelpen, kan oplossen. Ook fibrinolyse is verhoogd in het zuur milieu van

de maag waardoor het proces, waarbij de eerst gevormde bloedklonter die normaal

versterkt wordt met fibrine, nu niet zal doorgaan. Wanneer we dus zuurremmers innemen,

verhoogt de pH (>6) waardoor het stollingsproces genormaliseerd wordt. Bij patiënten met

een acute maagzweer blijkt dat wanneer de pH boven 4 wordt gehouden, een bloeding van

de maagmucosa kan voorkomen worden. Dit werd best bekomen met PPI’s (22).

1.4.2 Zuursuppressie bij NSAID gebruik

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn geneesmiddelen die gebruikt

worden om pijn te verlichten en inflammatie tegen te gaan. Deze geneesmiddelen zijn

inhibitoren van de cyclo-oxygenase (COX) enzymen. COX 1 is verantwoordelijk voor de

productie van de prostaglandines, moleculen die op hun beurt essentieel zijn voor het

stimuleren van de mucusproductie. Hierdoor wordt de maagwand bedekt met een

mucuslaag die bescherming biedt aan het maagzuur. Wanneer nu COX 1 geïnhibeerd wordt

door NSAID’s, zijn er geen prostaglandines meer en bijgevolg ook geen mucuslaag. Het

gevolg is dat het maagzuur het maagslijmvlies erodeert (4). De patiënt onder NSAID’s heeft

dus een hoger risico op een GI complicatie, namelijk een 3 keer hoger relatief risico (RR) op

het ontwikkelen van een ulcus dan een niet-NSAID gebruiker. Bij aspirine gebruik ligt het

relatief risico 2,5 keer hoger. Wanneer een NSAID gecombineerd wordt met anticoagulantia,

is het RR nog hoger, namelijk 13. Het grootste risico wordt vastgesteld bij piroxicam en

ketorolac, een lager risico bij ibuprofen en COX-2 selectieve NSAID’s. Bij patiënten met een

ulcusbloeding die een lage dosis aspirine nemen, dient het risico op een nieuwe bloeding

versus het risico op een cardiovasculair probleem afgewogen te worden. Als deze lage dosis

aspirine gecombineerd wordt met een PPI, is er een laag risico op een recidieve bloeding

(65).

De risicofactoren voor het ontwikkelen van GI complicaties bij NSAID’s werden reeds

hoger (zie 1.2 richtlijn) vermeld. Het gebruik van een NSAID kan in deze gevallen best

vermeden worden als preventieve maatregel. Men kan dan beter gebruik maken van

pijnstillers zoals paracetamol, codeïne, tramadol,… Indien toch een NSAID noodzakelijk blijkt

15

te zijn bij een risicopatiënt, bestaan er verschillende mogelijkheden om het risico te

beperken (ze nemen echter het risico niet volledig weg!): een COX-2 selectief NSAID kiezen

of een klassiek NSAID combineren met misoprostol/ een H2RA of een PPI. Men moet hierbij

rekening houden met het cardiovasculair risico van de NSAID in kwestie, dit is het geringst

met naproxen. Het veiligst is dus altijd de dosis van de NSAID zo laag mogelijk te houden en

de behandelingsduur te beperken (31,41,42,65).

1.4.3 PPI bij levercirrose

Patiënten met levercirrose (bv. door overmatig alcoholgebruik) hebben een groter risico

op het ontwikkelen van een ulcus. Vandaar dat deze patiënten vaak PPI’s innemen. Hierdoor

hebben ze wel een verhoogd risico op het ontstaan van bacteriële infecties zoals CAP,

Clostridium difficile, bacteriële gastro-enteritis. Er zijn studies uitgevoerd die het verband

tussen zuurremmende medicatie en het risico op het ontwikkelen van een spontane

bacteriële peritonitis (SBP) bestudeerden bij gehospitaliseerde patiënten met levercirrose

(66). SBP ontstaat wanneer een bacterie zich verplaatst van de darmen naar de

mesenterische lymfeklieren. Dit wordt vergemakkelijkt door de verlaagde motiliteit,

verhoogde intestinale permeabiliteit en de bacteriële overgroei die PPI’s veroorzaken. Deze

bacteriën zullen op hun beurt makkelijker vermenigvuldigen wegens de verzwakte

immuniteit bij cirrotische patiënten. Uit studies blijkt dat het risico op SBP 3 keer hoger is

wanneer ze een PPI innemen. Het is echter wel afhankelijk hoe ver de cirrose gevorderd is.

Bovendien hebben ze ook hier PPI’s vergeleken met H2RA’s waaruit volgt dat het risico op

SBP met H2RA’s lager is omwille van de minder sterke zuursuppressie, wat er op duidt dat de

graad van zuursuppressie een belangrijke risicofactor is voor SBP. Hoe minder

zuursuppressie, hoe meer maagzuur, wat een belangrijke rol speelt bij de afweer tegen

bacteriën in de maag en de dunne darm. Men hoopt in de toekomst studies te kunnen

uitvoeren die het type PPI en de dosis kunnen bepalen met het minste risico op het

ontwikkelen van een SBP (43,44,45,46). Door PPI’s rationeel te gebruiken, kan dus het risico

op SBP verkleind worden. Hierbij is het van belang de indicatie te kennen, de duur van

therapie zo kort mogelijk te houden en de dosis PPI zo laag mogelijk (66).

1.5 TERUGBETALING PPI’s

PPI’s zijn volgens het RIZIV opgenomen in hoofdstuk II wat hun terugbetaling betreft, dit

wil zeggen “zonder voorafgaand akkoord van de adviserend geneesheer van de

16

verzekeringsinstelling, maar met a posteriori controle.” Het Comité voor de evaluatie van de

Medische Praktijk heeft indicatoren ontwikkeld om het voorschrijven van geneesmiddelen

uit hoofdstuk II te beoordelen. Deze indicatoren peilen naar het doelmatig voorschrijfgedrag

(wetenschappelijk gefundeerd en kostenbewust voorschrijven). Voor elke indicator wordt

een waarde berekend op basis van beschikbare gegevens over de voorschrijver in de

Farmanet-databank. Om het voorschrijven van PPI’s te beoordelen werden 2 indicatoren

ontwikkeld. Wanneer deze 2 drempelwaarden, die vastgelegd worden door de Dienst voor

Geneeskundige Controle en Evaluatie, gelijktijdig overschreden worden, kan de

voorschrijvende arts onder opvolging geplaatst worden (8).

De 1e indicator voor PPI’s peilt naar de prevalentie van met PPI’s behandelde patiënten bij

een bepaalde voorschrijver: 𝑝𝑎𝑡𝑖ë𝑛𝑡𝑒𝑛 𝑃𝑃𝐼

𝑝𝑎𝑡𝑖ë𝑛𝑡𝑒𝑛 𝑅/ met patiënten PPI het aantal patiënten dat een PPI

voorgeschreven krijgt en patiënten R/ het totaal aantal patiënten waaraan minstens 1

geneesmiddel werd voorgeschreven. De 2e indicator peilt naar de gemiddelde

behandelingsduur met een PPI: 𝐷𝐷𝐷 𝑃𝑃𝐼

𝑃𝑎𝑡𝑖ë𝑛𝑡𝑒𝑛 𝑃𝑃𝐼 met DDD PPI het totaal aantal DDD (Defined

Daily Dose) aan voorgeschreven PPI en patiënten PPI het totaal aantal patiënten waaraan

een PPI werd voorgeschreven. Deze laatste indicator kan verhoogd worden door een

sterkere PPI voor te schrijven. Wanneer een patiënt de arts consulteert voor een

hernieuwingvoorschrift van een PPI, moet de arts telkens de mogelijkheid overwegen om de

dosis te verminderen of de behandeling te onderbreken (8).

In het BCFI vallen de PPI’s bovendien onder categorie B of C van terugbetaling. Categorie B

bevat de therapeutisch belangrijke farmaceutische specialiteiten die grotendeels

terugbetaald worden. Categorie C bevat de geneesmiddelen bestemd voor symptomatische

behandeling, deze worden slechts gedeeltelijk terugbetaald in afnemende mate van C over

Cs tot Cx. Het merendeel van de PPI’s wordt in het BCFI aangeduid met het symbool . Dit

symbool staat voor een “generiek, kopie of originele specialiteit voldoende gedaald in prijs;

geen supplement bij het remgeld en valt onder de categorie ‘goedkoop’.” Er zijn een klein

aantal uitzonderingen (oa. Losec® Mups) die aangeduid worden met het symbool dat

staat voor “originele specialiteit met supplement bij het remgeld, dus niet in de categorie

‘goedkoop’.” Het remgeld of het persoonlijk aandeel van de patiënt kent zijn limiet die we

remgeldplafond noemen, deze bedraagt voor categorie B €11,80 of €14,70 voor grote

17

verpakkingen. Het remgeldplafond voor categorie C bedraagt €14,70 en er is geen plafond

voor Cs en Cx. Deze prijzen gelden voor gewoon verzekerden. Wanneer er sprake is van een

verhoogde tegemoetkoming bedraagt het remgeldplafond €7,80 voor categorie B en €9,70

voor categorie B grote verpakkingen en categorie C (47).

1.6 KRITIEK ZIEKE PATIËNTEN VERSUS NIET-KRITIEK ZIEKE PATIËNTEN

Uit de literatuur volgt dat er een onderscheid dient gemaakt te worden in de behandeling

met PPI’s wat betreft al dan niet kritiek zieke patiënten. Het spreekt voor zich dat kritiek

zieke patiënten een hoger risico hebben op stress- en zuurgerelateerde problemen.

Wanneer ze dan ook nog bepaalde risicofactoren bezitten zoals respiratoir falen,

coagulopathie, lever- of nierfalen, Helicobacter pylori infectie, alcohol misbruik, corticoïden

etc. vergroot het risico nog meer. In de meta-analyse van Alhazzani (48) bleek opnieuw dat

PPI’s effectiever zijn dan H2RA’s om kritiek zieke patiënten te behandelen. Uiteraard is dit

niet zonder risico aangezien deze patiënten gevoeliger zijn en dus een verhoogd risico

hebben op het ontwikkelen van een hospital acquired pneumonia en Clostridium difficile

infectie. Men mag ook niet vergeten dat bij kritiek zieke patiënten de mogelijkheid bestaat

dat de patiënt clopidogrel neemt waardoor we waakzaam moeten zijn voor het concomitant

gebruik met een PPI. Om een goede keuze te maken moet dus altijd eerst het risico op

bloeding beoordeeld worden en mag profylaxe enkel opgestart worden bij hoog risico

patiënten (48,49).

Voor niet-kritiek zieke patiënten bestaan er nog geen echte richtlijnen omtrent het gebruik

van PPI’s, ze zijn echter wel nodig aangezien deze patiënten misschien NSAID’s gebruiken en

dus een PPI innemen voor de GI ongewenste effecten tegen te gaan. Bovendien zal

onoordeelkundig gebruik binnen deze klasse patiënten de gezondheidskosten vergroten en

het risico op bijwerkingen. De studie van Bez et al. toonde aan dat meer dan de helft van de

niet-kritiek zieke patiënten een PPI als profylaxe toegediend kreeg, waarvan 79% zelfs niet

eens een risicofactor had dat het gebruik van een PPI zou kunnen rechtvaardigen. Bijgevolg

duidt dit opnieuw op het feit dat de voorschrijvende arts een betere evaluatie van de patiënt

moet maken zodat enkel voor een gerechtvaardigde indicatie een PPI zal worden

voorgeschreven (50).

18

2. OBJECTIEVEN

Protonpompinhibitoren zijn één van de meest voorgeschreven medicijnen van de laatste

jaren omdat ze effectief zijn in het bestrijden van gastro-intestinale problemen en omdat ze

tamelijk veilig zijn (9,10).

In 2014 werd de richtlijn voor oordeelkundig voorschrijven van PPI’s in het UZ Gent

gewijzigd en ter beschikking gesteld aan de artsen.

Het doel van deze retrospectieve studie is te achterhalen wat de invloed is van de recent

gewijzigde richtlijn op het voorschrijfgedrag van artsen. Er wordt een positieve invloed van

de implementatie verwacht waardoor het opstarten van een PPI en het verder zetten van de

therapie bij ontslag uit het ziekenhuis, enkel nog zal gebeuren wanneer er een duidelijke

indicatie voor een PPI aanwezig is. Er zal gekeken worden naar de correctheid van het

voorschrijven van de PPI (indicatie aanwezig of niet, juiste dosis en toedieningsfrequentie),

de impact op het ziekenhuisbudget en de te vermijden kosten ten gevolge van het

onoordeelkundig voorschrijven en gebruiken van een PPI, zowel in de periode voor als na de

implementatie van de aangepaste richtlijn.

Het onderzoek wordt verwezenlijkt via het maken van een Drug Use Evaluation (DUE) rond

de gewijzigde richtlijn over het rationeel gebruik van PPI’s. De studie wordt uitgevoerd bij

kritiek zieke en niet-kritiek zieke patiënten waarbij enkele indicatoren gemeten worden die

indicatief kunnen zijn voor het voorschrijven van een PPI volgens indicatie: duur van de

therapie, de dosis, het opsporen van relevante interacties, intraveneuze / perorale switch,…

Deze gegevens worden verkregen uit het elektronisch patiëntendossier (EPD).

Om de doelstellingen te bereiken worden 2 perioden met elkaar vergeleken: een eerste

periode omvat patiënten die gehospitaliseerd zijn voor het verspreiden van de aangepaste

richtlijn (in het jaar 2012). De tweede periode omvat een groep patiënten gehospitaliseerd

na het verspreiden van de gewijzigde richtlijn (januari tot april 2015). Al deze patiënten

staan op een PPI waarbij er via statistiek een vergelijking gemaakt wordt om te achterhalen

wat de invloed van de aangepaste richtlijn is.

19

3. MATERIALEN & METHODEN

3.1 LITERATUURSTUDIE

Om een goed beeld te krijgen van de onderzoeksvraag en de probleemstelling, werd een

literatuurstudie uitgevoerd. Zo kon het profiel van een protonpompinhibitor met zijn

werking en nevenwerkingen bepaald worden. Er werd in de literatuur ook gezocht naar

parameters die belangrijk zijn als indicator voor het voorschrijven van een PPI, zodat ze in

deze retrospectieve studie konden bepaald worden. Hiervoor werd gebruik gemaakt van

verschillende databanken, waaronder onder andere PubMed en Web of Science die

geraadpleegd werden via de universiteitsbibliotheek van de Universiteit Gent.

Om op een relevante manier informatie te verkrijgen rondom de achtergrond rond het

voorschrijven van protonpompinhibitoren en hun werking, werden een aantal trefwoorden

ingebracht in de databanken. Deze trefwoorden waren onder andere proton pomp

inhibitoren, PPI, rationeel gebruik van PPI, werkingsmechanisme PPI, interacties PPI,

kostprijs PPI, drug use evaluation, stress ulcus profylaxe, PPI en NSAID, kritiek zieke

patiënten, gastro-oesofagale reflux,… Er werd vooral gezocht naar review artikels en meta-

analyses in de periode 2010 – 2015. Oudere artikels werden buiten beschouwing gelaten,

met uitzondering van een aantal artikels die dateren van 2008 – 2009.

Naast de databanken werden ook andere bronnen geraadpleegd zoals het Belgisch

Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCFI) en het Rijksinstituut voor ziekte- en

invaliditeitsverzekering (RIZIV) om informatie te verkrijgen over de kostprijs en terugbetaling

van PPI’s.

Ook werden presentaties van sprekers, waaronder artsen en apothekers, gebruikt om een

beter beeld te krijgen van de mogelijke indicaties waarvoor een PPI kan voorgeschreven

worden. Deze omvatten maagzuursuppressie in de praktijk, PPI’s bij stress ulcus profylaxe,

zuursuppressie bij patiënten op NSAID’s en het gebruik van PPI’s bij levercirrose.

3.2 RETROSPECTIEVE STUDIE ROND HET RATIONEEL GEBRUIK VAN PPI’S

Begin 2015 werd de richtlijn rond het rationeel gebruik van protonpompinhibitoren

aangepast en bekend gemaakt aan de artsen via Intranet, nieuwsbrieven, mail… In dit

20

onderzoek wordt nagegaan of de implementatie van de aangepaste richtlijn een positieve

invloed heeft op het voorschrijfgedrag van artsen wat PPI’s betreft.

3.2.1 Aanvraag Ethisch Comité

Gezien gegevens over patiënten werden verzameld, werd een aanvraag tot goedkeuring

ingediend bij het Ethisch Comité. Gezien het een retrospectieve studie betreft zonder

interventie bij de patiënt, was een Informed Consent niet nodig. De aanvraag werd

goedgekeurd en het dossiernummer is 2015/0560.

3.2.2 Studie opzet

Het onderzoek naar het rationeel gebruik van PPI’s is een retrospectieve en

monocentrische studie die zich enkel focust op de gehospitaliseerde patiënten in het UZ

Gent. De willekeurig geselecteerde patiënten zijn zieke mannen en vrouwen (ouder dan 18)

waarbij kinderen dus buiten beschouwing worden gelaten. Het omvat zowel therapeutische

als epidemiologische onderzoeksgegevens.

3.2.3 Opmaken van de patiëntenlijsten

De invloed van de implementatie van de huidige richtlijn werd onderzocht door het PPI

gebruik bij twee groepen van patiënten te vergelijken, namelijk de patiënten die een PPI

kregen tussen januari 2012 – december 2012 enerzijds, en tussen januari 2015 – april 2015

anderzijds. Beide patiëntengroepen werden dan via statistiek in SPSS vergeleken om te

kijken wat de invloed was van de richtlijn op het voorschijven van PPI’s.

De lijsten die gegenereerd werden, omvatten de algemene gegevens van de patiënt

(leeftijd, geslacht, nationaliteit, datum van opname en ontslag, duur van hospitalisatie, start-

en stopdatum van de PPI), de reden van opname (eventueel via spoed) en de diagnose met

daarnaast ook de behandeling en de afkomst van de patiënt (thuis, doorverwezen van een

ander ziekenhuis, rust- en verzorgingstehuis, andere instelling, transfer binnen het UZ Gent).

Ook de reden voor het opstarten van een PPI, welke PPI gegeven wordt als thuismedicatie

en ontslagmedicatie met controle van correcte dosis en toedieningsfrequentie en duur van

de therapie (al dan niet vermeld) werden opgenomen in de lijsten. Bovendien omvatten de

lijsten ook nog een IV PPI indien dit gegeven werd met op tijd een switch naar orale

therapie, of de patiënt een PPI kreeg op intensieve zorgen als hij daar verbleven heeft en als

laatste ook nog een aantal labo waarden (bacteriologie met onder andere Helicobacter pylori

21

en positieve hemocultuur, bloedwaarden, levertesten en nierklaring). Al deze gegevens

werden opgezocht in het elektronisch patiëntendossier.

Per afdeling van het UZ Gent werden 5 willekeurige patiënten geselecteerd en

opgenomen in elke lijst, zowel van 2012 als van 2015, zodat elke lijst een gelijk aantal

patiënten omvat. De afdelingen die onderzocht werden, waren algemene en hepatobiliare

heelkunde, algemene inwendige ziekten, cardiologie, endocrinologie, gastro-enterologie,

geriatrie, hartchirurgie, hematologie, locomotorische revalidatie, nefrologie, plastische

heelkunde, pneumologie, reumatologie, revalidatiecentrum en urologie. Bepaalde

afdelingen werden samengevoegd zoals medische oncologie met radiotherapie,

neurochirugie met neurologie, gastro-intestinale heelkunde met thoracale en vasculaire

heelkunde. Per samengevoegde afdeling werden ook willekeurig 5 patiënten opgenomen in

elke lijst. De diensten van intensieve zorgen (chirurgie, inwendige, hartbewaking,

brandwondencentrum en maternale) werden samen gegroepeerd en daarvan werden in

totaal 15 patiënten opgenomen in elke lijst. Elke lijst bevat 105 patiënten zodat een totaal

van 210 patiënten onderzocht werden in deze studie. Gezien de beperkte tijd voor het

uitvoeren van deze DUE, werden enkel de belangrijkste afdelingen voor PPI gebruik in de

studie opgenomen en de minder relevante buiten beschouwing gelaten.

Beide patiëntengroepen werden geanalyseerd in het software programma IBM SPSS

Statistics 21. In dit onderzoek was er geen sprake van gepaarde gegevens, enkel ongepaarde

gegevens waarbij een onderscheid gemaakt werd tussen continue en categorische

variabelen. Demografische gegevens worden voor continue variabelen (bv. leeftijd)

weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie (normale verdeling), voor categorische

variabelen (bv. geslacht) worden deze gegevens weergegeven als percentages en

frequenties. Verder werd er een ongepaarde T-test gebruikt bij normale verdeling van de

waarden of een Mann-Whitney U test bij een niet-normale verdeling, voor nominale

variabelen zoals de labowaarden en het berekenen van de ziekenhuiskost. Voor categorische

variabelen zoals het type PPI werd aan de hand van kruistabellen, de Pearson Chi-Square-

Test (X²) of de Fisher’s Exact Test gehanteerd. Elke uitgevoerde test was 2-zijdig waarbij er

getoetst werd op het 5 % significantieniveau. Een P-waarde kleiner dan of gelijk aan 0,05

werd al statistisch significant beschouwd.

22

3.2.4 Gemeten indicatoren

Uit de lijst van patiënten onder een PPI werd gekeken naar patiënten die opgenomen en

ontslagen werden met een PPI, waarbij de patiënt de PPI soms al van thuis innam op het

moment van opname in het UZ Gent of waarbij de PPI opgestart werd gedurende de

hospitalisatie. Er werd ook gecontroleerd of het opstarten van een PPI geschikt was bij

opname en ontslag alsook of de correcte dosis en toedieningsfrequentie werd gehanteerd.

Hiervoor werd rekening gehouden met de duur van de therapie en de indicatie waarvoor de

PPI werd voorgeschreven. De gemiddelde duur van PPI gebruik werd nagegaan waarbij er

sprake kon zijn van verlengde therapie. Bij deze patiënten werd dan ook onderzocht of er

een reden was voor deze verlengde therapie toe te passen. Aangezien er ook financieel een

verschil is tussen IV therapie en perorale PPI therapie, was de impact op ziekenhuiskost ook

een belangrijk eindpunt. Daarvoor moet men bedacht zijn op de noodzaak van een PPI en de

duur van de therapie. Hoe langer de therapie, hoe groter de ziekenhuiskost. Aan de inname

van een PPI zijn uiteraard ook complicaties verbonden die in dit onderzoek niet uitgebreid

bestudeerd werden.

23

4. RESULTATEN

In deze retrospectieve studie zijn 210 patiënten geanalyseerd, gelijk verdeeld over 2

studieperioden: 105 patiënten in het jaar 2012 (januari - december) en 105 patiënten in

2015 (januari - april).

4.1 DEMOGRAFISCHE GEGEVENS

In onderstaande tabel worden de demografische gegevens van de bestudeerde patiënten

weergegeven.

Tabel 4.1: demografische gegevens van de bestudeerde patiënten

DEMOGRAFISCHE GEGEVENS 2012

N=105 (%) 2015

N=105 (%) p-waarde

Gemiddelde leeftijd in jaren: 57,4 ± 17,5 63,3 ± 15,9 0,011a

Geslacht: man 50 (47,6 %) 52 (49,5%) 0,782b vrouw 55 (52,4%) 53 (50,5%)

Nationaliteit: Belg 100 (95,2%) 101 (96,2%) 1c Nederlander 5 (4,8%) 4 (3,8%)

Gemiddelde opnameduur (aantal dagen): 23,9 ± 44,0 27,4 ± 45,5 0,572a

Opname via spoed? neen 90 (85,7%) 83 (79,0%) 0,205b ja 15 (14,3%) 22 (21,0%)

Reden van opname/diagnose hart en bloedvaten 19 (18,1%) 20 (19,0%) pneumologie 10 (9,5%) 18 (17,1%) gastro-intestinaal stelsel 11 (10,5%) 8 (7,6%) neurologie 5 (4,8%) 5 (4,8%) nefrologie 6 (5,7%) 5 (4,8%) anemie/neutropenie 19 (18,1%) 12 (11,4%) orthopedie 7 (6,7%) 9 (8,6%) oncologie 9 (8,6%) 8 (7,6%) 0,382c ongeluk 3 (2,9%) 4 (3,8%) hepatologie 8 (7,6%) 2 (1,9%) urologie 0 (0,0%) 2 (1,9%) algemene malaise 1 (1,0%) 5 (4,8%) intoxicatie 1 (1,0%) 1 (1,0%) chirurgische ingreep 0 (0,0%) 2 (1,9%) psychiatrie 1 (1,0%) 0 (0,0%) endocrinologie 5 (4,8%) 4 (3,8%)

Type behandeling: operatie 27 (25,7%) 26 (24,8%) medicamenteus 64 (61,0%) 65 (61,9%) onderzoeken 3 (2,9%) 2 (1,9%) 0,462c operatie + medicamenteus 8 (7,6%) 12 (11,4%) onderzoeken + medicamenteus 3 (2,9%) 0 (0,0%)

24

Tabel 4.1: demografische gegevens van de bestudeerde patiënten (vervolg)

DEMOGRAFISCHE GEGEVENS 2012

N=105 (%) 2015

N=105 (%) p-waarde

Afdeling: Algemene en hepatobiliaire heelkunde 5 (4,8%) 5 (4,8%) Algemene inwendige ziekten 5 (4,8%) 5 (4,8%) Brandwondencentrum 3 (2,9%) 3 (2,9%) Cardiologie 5 (4,8%) 5 (4,8%) Endocrinologie 5 (4,8%) 5 (4,8%) Gastro-enterologie 5 (4,8%) 5 (4,8%) Geriatrie 5 (4,8%) 5 (4,8%) Hematologie 5 (4,8%) 5 (4,8%) Gastro-intestinale heelkunde 2 (1,9%) 2 (1,9%) Thoracale en vasculaire heelkunde 3 (2,9%) 3 (2,9%) Locomotorische revalidatie 5 (4,8%) 5 (4,8%) 1c Revalidatiecentrum 5 (4,8%) 5 (4,8%) Medische oncologie 3 (2,9%) 3 (2,9%) Radiotherapie 2 (1,9%) 2 (1,9%) Nefrologie 5 (4,8%) 5 (4,8%) Neurochirurgie 2 (1,9%) 2 (1,9%) Neurologie 3 (2,9%) 3 (2,9%) Pneumologie 5 (4,8%) 5 (4,8%) Reumatologie 5 (4,8%) 5 (4,8%) Urologie 5 (4,8%) 5 (4,8%) Plastische heelkunde 5 (4,8%) 5 (4,8%) Hartchirurgie 5 (4,8%) 5 (4,8%) Intensieve zorg 12 (11,4%) 12 (11,4%)

Afkomst: rust- en verzorgingstehuis 2 (1,9%) 2 (1,9%) ander ziekenhuis 9 (8,6%) 6 (5,7%) 0,870c thuis 67 (63,8%) 66 (62,9%) andere instelling 0 (0,0%) 0 (0,0%) transfer binnen het UZ Gent 27 (25,7%) 31 (29,5%)

Transfer: N = 31 (%) N = 31 (%)

hematologie 1 ( 3,2%) 0 (0,0%) orthopedie 4 (12,9%) 5 (16,1%) gastro-enterologie 2 (6,5%) 0 (0,0%) geriatrie 1 (3,2%) 0 (0,0%) intensieve zorg 22 (71,0%) 20 (64,5%) 0,537c reumatologie 0 (0,0%) 1 (3,2%) pneumologie 0 (0,0%) 1 (3,2%) stroke unit 0 (0,0%) 2 (6,5%) hartbewaking 0 (0,0%) 1 (3,2%) neurologie 1 (3,2%) 1 (3,2%)

a: ongepaarde T-test b: Pearson Chi-Square-test (X

2)

c: Fisher’s Exact Test

Uit tabel 4.1 volgt dat er een significant verschil (p-waarde 0,011) te zien is in gemiddelde

leeftijd tussen de 2 studieperioden (57,4 ± 17,5 in 2012 versus 63,3 ± 15,9 in 2015). Het

25

geslacht is ongeveer gelijk verdeeld, zo zijn er telkens meer vrouwen dan mannen. In 2012

zijn 5 vrouwen meer geanalyseerd, in 2015 is het verschil tussen beide geslachten slechts 1

vrouw meer. Dit verschil is louter toevallig wegens de willekeurige selectie van patiënten en

is niet significant. In deze studie hebben de patiënten 2 verschillende nationaliteiten: Belg of

Nederlander. De meerderheid van de patiënten draagt de Belgische nationaliteit (100

patiënten in 2012 en 101 patiënten in 2015).

Er blijkt geen statistisch significant verschil te zijn in de gemiddelde opnameduur tussen de

2 bestudeerde termijnen. In de eerste periode is de gemiddelde opnameduur 23,9 ± 44,0

dagen en in de 2e periode bedraagt deze 27,4 ± 45,5. Uit de resulaten blijkt ook dat er 7

patiënten meer via de spoeddienst worden opgenomen in 2015, maar dit is geen significant

verschil. Als er naar de afkomst van de gehospitaliseerde patiënten wordt gekeken, zien we

dat de meerderheid van de patiënten van thuis uit afkomstig is. Een klein aantal wordt

doorverwezen vanuit een ander ziekenhuis en iets minder dan 1/6e van de patiënten komt

van een andere afdeling binnen het UZ Gent. Deze overplaatsing vindt plaats tussen

verschillende diensten: hematologie, orthopedie, gastro-enterologie, geriatrie,

reumatologie, pneumologie, neurologie, stroke unit of hartbewaking, maar het overgrote

deel van de geselecteerde patiënten kent een transfer van op intensieve zorgen. In totaal

vinden we 31 patiënten in 2012 en 31 in 2015 met een transfer.

De reden van opname is tussen de verschillende patiënten vrij uiteenlopend. Deze worden

gegroepeerd in een aantal hoofdredenen/diagnosen. Uit de tabel volgt dat de meeste

patiënten opgenomen worden voor cardiovasculaire problemen en vaatstoornissen zoals

bloeddrukschommelingen, angor, ischemie, coronaire bypassoperatie, cordecompensatie

etc. Ook pneumologische (pneumonie, COPD) en gastro-intestinale klachten (GI bloeding,

dysfagie, maagzuurproblemen), anemie/neutropenie, oncologische problemen,

orthopedische hinder en hepatologische problematiek (levercirrose en levertransplantatie)

komen frequent voor als hoofddiagnose.

Tijdens de hospitalisatie in het UZ Gent zijn er verschillende behandelingsmogelijkheden:

het uitvoeren van onderzoeken, het ondergaan van een operatie of een medicamenteuze

behandeling. Ook een combinatie van al deze behandelingen is mogelijk. Het merendeel van

de patiënten heeft een medicamenteuze behandeling gekregen (61,0% en 61,9%), wat voor

26

3 patiënten in 2012 gecombineerd is met het uitoefenen van onderzoeken. Dit laatste is niet

het geval in 2015. Respectievelijk 7,6% en 11,4% van de patiënten hebben een operatie

ondergaan, gevolgd door een medicamenteuze behandeling. Ook het aantal uitgevoerde

operaties ging gelijk op in beide periodes (1% verschil) waardoor er geen verschil is qua type

behandeling in de onderzoeksperioden.

4.2 INDICATIE VOOR EEN PPI EN TYPE INGENOMEN PPI

4.2.1 Indicatie voor een PPI

Het opstarten van een PPI is voor verschillende indicaties gerechtvaardigd. In tabel 4.2

worden de redenen weergegeven waarom de patiënten in deze retrospectieve studie gestart

zijn met een PPI.

Tabel 4.2: indicatie voor een PPI

INDICATIE VOOR EEN PPI 2012

N=105 (%) 2015

N=105 (%) p-waarde

brandwonden (>35% lichaamsoppervlakte) 3 (2,9%) 1 (1,0%) hepatisch coma (graad IV hepatische encefalopathie) 0 (0,0%) 1 (1,0%) levertransplantatie tijdens opname 1 (1,0%) 1 (1,0%) multipele trauma 2 (1,9%) 0 (0,0%) niertransplantatie tijdens opname 2 (1,9%) 2 (1,9%) sepsis / septische shock 2 (1,9%) 2 (1,9%) Barrett 1 (1,0%) 1 (1,0%) complicatie op ulcer (bloeding/perforatie) 1 (1,0%) 0 (0,0%) dyspepsie 0 (0,0%) 1 (1,0%) erosieve oesofagitis / erosief slokdarmlijden 1 (1,0%) 0 (0,0%) gastritis 1 (1,0%) 2 (1,9%) gastro-intestinale bloeding/perforatie 2 (1,9%) 1 (1,0%) gastro-oesofagale reflux 1 (1,0%) 0 (0,0%) hiatus hernia 3 (2,9%) 4 (3,8%) oesofagitis 5 (4,8%) 3 (2,9%) 0,940a preventie recidief ulcus pepticum (maagzweer) 1 (1,0%) 4 (3,8%) preventie ulcera door NSAID’s 7 (6,7%) 5 (4,8%) pyrosis / zuurbranden 1 (1,0%) 0 (0,0%) refluxoesofagitis 8 (7,6%) 6 (5,7%) partiële gastrectomie met behoud antrum 0 (0,0%) 1 (1,0%) stress ulcus profylaxe 14 (13,3%) 10 (9,5%) ulcus pepticum (maagzweer) 2 (1,9%) 1 (1,0%) Zollinger-Ellison syndroom 1 (1,0%) 0 (0,0%) geen indicatie in medische voorgeschiedenis voor opstart PPI thuis 34 (32,4%) 43 (41,0%) geen indicatie voor opstart in het ziekenhuis 8 (7,6%) 12 (11,4%) Barrett + refluxoesofagitis 1 (1,0%) 1 (1,0%) gastritis + refluxoesofagitis 1 (1,0%) 0 (0,0%) Barrett + ulcus pepticum 1 (1,0%) 0 (0,0%) bloeding 1 (1,0%) 0 (0,0%) preventie GERD Mallory Weis

0 (0,0%) 0 (0,0%)

1 (1,0%) 1 (1,0%)

27

Tabel 4.2: indicatie voor een PPI (vervolg)

INDICATIE VOOR EEN PPI

2012 N=105 (%)

2015 N=105 (%)

p-waarde

maagtubulatie 0 (0,0%) 1 (1,0%) 0,940a a: Fisher’s Exact Test

Uit de tabel volgt dat de meest voorkomende reden voor het starten van een PPI, stress

ulcus profylaxe is (13,3% en 9,5%). Deze profylaxe wordt vooral toegepast op de dienst

intensieve zorgen. De 2e meest voorkomende indicatie is refluxoesofagitis (7,6% en 5,7%),

gevold door de preventie van ulcera door NSAID’s (6,7% en 4,8%). We zien ook dat

oesofagitis en hiatus hernia veel voorkomende oorzaken zijn voor het opstarten van een PPI

(respectievelijk 7,7% en 6,7%). In de eerste studieperiode zijn er 3 patiënten die lijden aan

meerdere aandoeningen waarvoor een PPI gegeven wordt: gastritis en refluxoesofagitis,

Barrett en een maagzweer, refluxoesofagitis en Barrett. In de tabel merken we ook dat maar

liefst 40,0% van de patiënten in 2012 en 52,4% van de patiënten in 2015 geen indicatie

hebben voor hun PPI, zowel wanneer deze thuis opgestart wordt, als in het ziekenhuis.

Tabel 4.3: Is de indicatie voor de PPI correct?

CORRECTE INDICATIE? 2012

N=105 (%) 2015

N=105 (%) p-waarde

ja 63 (60,0%) 50 (47,6%)

neen, geen indicatie PPI opstart thuis 34 (32,4%) 43 (41,0%) 0,188a

nee, geen indicatie PPI opstart ziekenhuis 8 (7,6%) 12 (11,4%) a: Pearson Chi-Square-test (X²)

Wat betreft het opstarten zonder indicatie is het verschil tussen beide periodes ook

merkbaar in patiënten waarbij de PPI opgestart is tijdens hun hospitalisatie in het ziekenhuis,

zonder gegronde indicatie. Voor 7,6% van de patiënten in 2012 is er geen reden om een PPI

kuur te starten, na het invoeren van de aangepaste richtlijn is dit percentage vergroot tot

11,4%. Toch is er geen sprake van een statistisch significant verschil (p-waarde 0,188) tussen

beide periodes. We zien in de helft van de gevallen een correcte indicatie voor het opstarten

van een PPI, namelijk 60,0% in 2012 en 47,6% in 2015. In totaal is er dus bij 40,0% van de

patiënten in 2012 geen indicatie en bij 52,4% in 2015 ook niet, maar dit duidt op geen

significant verschil.

4.2.2 Overzicht van de gebruikte protonpompinhibitor

Voor een overzicht van de gebruikte PPI verwijzen we naar tabel 4.4.

4.2.2.1 Thuismedicatie

Vóór de implementatie van de richtlijn in 2012 staat 75,2% van de bestudeerde patiënten

al op een PPI thuis voordat ze opgenomen worden in het UZ Gent. Voor de overige patiënten

28

heeft men de PPI therapie pas opgestart tijdens de hospitalisatie. De meest voorgeschreven

PPI als thuismedicatie is pantoprazole (63,3%), gevolgd door omeprazole (32,9%). Twee

patiënten staan op esomeprazole en 1 patiënt neemt een H2RA in, namelijk ranitidine. Dit is

geen uitzondering, aangezien volgens de richtlijn in die periode, ook een H2RA

gerechtvaardigd was. Er is geen significant verschil wanneer we dit vergelijken met de 2e

periode, na het invoeren van de aangepaste richtlijn. Toen is voor 24 patiënten een PPI

opgestart tijdens hun hospitalisatie en staan 81 patiënten al op een PPI thuis. Ook in deze

periode is pantoprazole opnieuw de meest voorgeschreven PPI, met een iets hoger aandeel

dan in 2012 (67,9%). Andere PPI’s die gebruikt worden, zijn omeprazole (24,7%),

esomeprazole (6,2%) en lansoprazole (1,2%). Onder de patiënten die omeprazole nemen,

staat er 1 patiënt op de merknaam Losec® Mups dat via een maagsonde wordt toegediend.

4.2.2.2 Ontslagmedicatie

Bij het ontslaan van patiënten uit het ziekenhuis stopt geen enkele patiënt de inname van

de PPI in de eerste onderzoekstermijn. Tweeënvijftig patiënten krijgen een PPI mee naar

huis als ontslagmedicatie, zonder dat er een datum vermeld wordt wanneer de patiënt in

kwestie, de inname van zijn PPI moet stoppen. Van alle patiënten die een PPI als

ontslagmedicatie meekrijgen, is in de helft van de gevallen de onderhoudsbehandeling

gerechtvaardigd (50,5%). Vergeleken met de 2e studieperiode merken we een statistisch

significant verschil: 5,7% van de patiënten beëindigt de PPI therapie in het UZ. De helft van

de patiënten met een PPI als ontslagmedicatie, weet opnieuw niet wanneer hun PPI therapie

moet beëindigd worden. In tegenstelling tot 2012, zijn er nu toch 2 patiënten die een

stopdatum voor hun PPI vermeld krijgen. Wat de gerechtvaardigdheid van een

onderhoudsbehandeling betreft, zien we dat dit nu maar voor 40% gerechtvaardigd is, wat

een daling betekent ten opzichte van 2012.

Er is een statistisch significant verschil met de 1e studieperiode wanneer we kijken naar het

type PPI dat als ontslagmedicatie gegeven wordt (p-waarde 0,002). In 2012 krijgt 62,9% van

de patiënten pantoprazole toegediend, in 2015 bedraagt dit 79,8% wat een stijging van

16,9% betekent. Omeprazole is de 2e PPI die het vaakst voorgeschreven wordt, maar die een

daling (9,5%) kent van 2012 naar 2015 toe. Onder deze patiënten gebruikt 1 patiënt Losec®

Mups in 2012 tegenover 4 patiënten in 2015. Dit is conform de huidige richtlijn die

pantoprazole als 1e keuze PPI weergeeft gezien pantoprazole behoort tot het

29

ziekenhuisformularium. Het is dus logisch dat er in 2015 een daling te zien is in voorschriften

van omeprazole met als gevolg een minieme stijging van pantoprazole voorschriften. Drie

patiënten in 2012 en twee in 2015 hebben esomeprazole toegediend gekregen, lansoprazole

is enkel in 2015 gebruikt. In de periode januari – april 2015 is er bovendien 1 patiënt die een

combinatie van PPI’s inneemt, omeprazole gecombineerd met pantoprazole. Dit is echter

niet het geval in 2012. Bovendien valt het ook op dat in 2012 alle patiënten een PPI mee

naar huis krijgen, in tegenstelling tot 2015 waar 6 patiënten het ziekenhuis verlaten zonder

een PPI.

4.2.2.3 Medicatie op intensieve zorgen

In 2012 hebben 32 patiënten tijdens hun hospitalisatie een periode op de dienst intensieve

zorgen verbleven. Zeventien patiënten hebben daar pantoprazole gekregen en de overige

patiënten ranitidine, dit is normaal gezien de richtlijn van toen die stelt dat er op IZ toen

ranitidine moest toegediend worden. Dit verschilt significant met de 2e studieperiode. Toen

hebben 31 patiënten op IZ gelegen en is er geen ranitidine meer toegediend. Pantoprazole is

de meest gegeven PPI op IZ (volledig volgens de huidige richtlijn), toch is er nog een klein

aandeel aan omeprazole (16,1%), inclusief Losec® Mups bij 3 patiënten met een maagsonde

(enkel in 2015) terug te vinden. De richtlijn van 2012 stelt dat op IZ omeprazole suspensie

moest toegediend worden, in 2015 is dit Losec® Mups geworden.

Tabel 4.4: type PPI thuis, bij ontslag en op IZ

TYPE PROTONPOMPINHIBITOR 2012 2015 p-waarde

PPI als thuismedicatie? N=105 (%) N=105 (%)

ja 79 (75,2%) 81 (77,1%) 0,746a neen, PPI opgestart in het ziekenhuis 26 (24,8%) 24 (22,9%)

Type thuismedicatie N=79 (%) N=81 (%)

esomeprazole 2 (2,5%) 5 (6,2%) lansoprazole 0 (0,0%) 1 (1,2%) omeprazole 26 (32,9%) 20 (24,7%) 0,321b pantoprazole 50 (63,3%) 55 (67,9%) rabeprazole 0 (0,0%) 0 (0,0%) ranitidine 1 (1,3%) 0 (0,0%)

Ontslagmedicatie N=105 (%) N=105 (%)

PPI gestopt in het ziekenhuis 0 (0,0%) 6 (5,7%) ontslagmedicatie zonder stopdatum PPI 52 (49,5%) 55 (52,4) 0,015b ontslagmedicatie met stopdatum PPI 0 (0,0%) 2 (1,9%) verderzetting is gerechtvaardigd (onderhoudsbehandeling) 53 (50,5%) 42 (40,0%)

Type ontslagmedicatie N=105 (%) N=99 (%)

esomeprazole 3 (2,9%) 2 (2,0%) lansoprazole 0 (0,0%) 1 (1,0%) 0,002b omeprazole 27 (25,7) 16 (16,2)

30

Tabel 4.4: type PPI thuis, bij ontslag en op IZ (vervolg)

TYPE PROTONPOMPINHIBITOR 2012 2015 p-waarde

pantoprazole 66 (62,9%) 79 (79,8%) rabeprazole 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0,002b ranitidine 9 (8,6%) 0 (0,0%) omeprazole + pantoprazole 0 (0,0%) 1 (1,0%)

Medicatie op intensieve zorgen N=32 (%) N=31 (%)

esomeprazole 0 (0,0%) 0 (0,0%) lansoprazole 0 (0,0%) 0 (0,0%) omeprazole 0 (0,0%) 5 (16,1%) p

31

foute dosis voorgeschreven. Dit is meestal te wijten aan het feit dat de patiënt eigenlijk geen

indicatie heeft voor een PPI. Slechts bij 6 patiënten over heel de studie is er sprake van een

echte foutieve thuisdosis (te hoog of te laag). Wanneer we de toedieningsfrequentie

bekijken, valt een analoog profiel op. Meer dan de helft van de patiënten neemt de PPI in

met een verkeerde frequentie, te wijten aan het ontbreken van een indicatie voor het

nemen van een PPI. Enkel bij 3 geval