DORIPENEM

DORIBAX? (Janssen Cilag) NEUMONÍA NOSOCOMIAL La neumonía nosocomial o intrahospitalaria es aquella que se presenta a partir de las 48-72 h del ingreso hospitalario, excluyendo que la infección no estuviera presente o en periodo de incubación en el momento del ingreso. Es la segunda infección nosocomial más frecuente, después de la urinaria, y la que comporta mayor morbilidad y mortalidad. Se adquiere princ i-palmente a través de tres mecanismos: microaspiración de bacterias que colonizan la orofa-ringe y/o que están presentes en el tracto digestivo, inhalación de aerosoles y diseminación hematógena a partir de otro foco de sepsis. Los bacilos Gram negativos (enterobacterias como K. pneumoniae, E. coli, Serratia marces-cens, Enterobacter spp. y P. aeruginosa) constituyen la etiología más frecuente (20-60%). En los enfermos sometidos a ventilación mecánica, S. aureus se sitúa en segundo lugar (10-30%), mientras que los microorganismos más prevalentes en la comunidad, como S. pneumoniae, H. influenzae o C. pneumoniae, son infrecuentes. La colonización de las aguas de la mayoría de los hospitales por Legionella spp. convierte a este microorganismo en una causa endémica y relativamente frecuente de neumonía nosoco-mial. Por otro lado, cada vez se describen con mayor frecuencia neumonías nosocomiales de etiología vírica, sobre todo por virus respiratorio sincitial (VRS), influenza y parainfluenza. La neumonía es la principal complicación infecciosa en los pacientes con ventilación mecá-nica. La mortalidad relacionada con esta infección continúa siendo elevada, a pesar de los avances realizados en su diagnóstico y tratamiento. La frecuencia de neumonías en los pacien-tes ventilados es muy superior a la del resto de pacientes hospitalizados. El riesgo de adquirir una neumonía en los pacientes intubados se incrementa entre 6 y 21 veces respecto a los no intubados, y aumenta entre el 1% y el 3% por cada día de ventilación mecánica. La etiología es polimicrobiana en el 25% de los pacientes. En las neumonías precoces (4-7 dí-as de estancia en el hospital) la flora endógena primaria, formada por S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae y enterobacterias, es la responsable de la infección. Las neumonías tardías, en pacientes con enfermedades crónicas y que han recibido antibióticos para tratamiento o profi-laxis, están producidas por flora endógena secundaria, en la que predominan P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii y S. aureus. En general, en las neumonías tardías predominan los patógenos más prevalentes en el hospital. El tratamiento empírico de la neumonía en el paciente ventilado debe individualizarse en cada UCI en función de los patógenos que predominan en cada grupo de riesgo, lo que obliga a co-nocerlos, así como sus patrones de sensibilidad y resistencia. El tratamiento dirigido se instau-ra tras la identificación de un patógeno causal, no habiendo recomendaciones concluyentes sobre su duración. La mejoría radiológica puede ser muy lenta y la clínica es difícil de valorar en pacientes críticos. Existe todavía mayor disociación entre la resolución clínica y la bacte-riológica, por lo que la erradicación o persistencia de un patógeno en muestras respiratorias no es sinónimo de eficacia o fallo terapéutico. INFECCIONES URINARIAS COMPLICADAS El término genérico de infección urinaria implica la presencia en orina de un elevado núme-ro de microorganismos, habitualmente bacterias. Suele considerarse como límite a partir de 100.000 unidades formadoras de colonias (ufc) por ml. Sin embargo, en determinadas cir-cunstancias, recuentos inferiores son también indicativos de infección.

La definición de infección urinaria es independiente de que existan síntomas o no. Este tipo de patología puede presentar recaídas, situación en la que existe una recurrencia de la infec-ción por el mismo agente infeccioso o por otros distintos (reinfecciones). Las principales infecciones agudas de vías urinarias, son: – Las uretritis, caracterizadas por la inflamación de la uretra. – Las cistitis, inflamación de la vejiga. – Las pielonefritis, que son las que cursan con inflamación de la pelvis y tejido renal. Las infecciones pueden, por tanto, localizarse en el tracto urinario inferior o afectar al riñón. Cuando se detectan más de 100.000 unidades formadoras de colonias (UFC) por ml en, al menos, dos cultivos y esto ocurre en un paciente sin sintomatología urinaria se trata de bacte-riuria asintomática. Desgraciadamente, esta entidad suele estar sobrediagnosticada (hasta un 10%) ya que habitualmente se diagnostica con un solo cultivo positivo. El conjunto típico de síntomas del llamado síndrome miccional consiste en la aparición de disuria (expulsión difícil, dolorosa e incompleta de la orina), polaquiuria (micciones fre-cuentes y de poco volumen) y urgencia miccional (necesidad frecuente de orinar de forma inmediata, ante la falsa sensación de tener la vejiga llena de orina). La cistitis aguda bacteriana se caracteriza por la existencia de bacteriuria y síndrome mic-cional. La frecuencia a lo largo de un año llega a ser hasta de un 25% de las mujeres. Es fre-cuente la aparición de hematuria micro o macroscópica. Raramente se acompaña de síntomas generales o de fiebre. En los niños puede manifestarse como enuresis (pérdida incontrolada de orina). Cuando existe bacteriuria menor de 100 ufc por ml, acompañada de síndrome miccional, se denomina cistitis aguda abacteriana (sindrome uretral agudo o disuria-piuria). La sintomato-logía suele aparecer de forma más lenta y con una menor intensidad de los mismos. En oca-siones se acompaña de leucorrea. Las vaginitis se caracterizan por la presencia de leucorrea, dispareunia (dolor al practicar el coito), prurito vulvar y disuria externa. En el sedimento de orina se detecta una bacteriuria menor de 100 ufc por ml. Es rara la aparición de piuria o hematuria. La pielonefritis es un cuadro infeccioso grave que constituye la forma más seria de infección del tracto urinario. Afecta al parénquima renal y al sistema colector. Se manifiesta como un síndrome miccional que se acompaña de fiebre alta, escalofríos, taquicardia y vómitos, aun-que pueden existir formas incompletas o subclínicas, en las que no aparecen algunos de los datos clínicos o exploratorios característicos. En ancianos puede expresarse como deterioro del estado general o incontinencia urinaria. Hasta en un 20% de los cultivos se pueden encon-trar menos de 100.000 ufc por ml. El riesgo de bacteriemia en los pacientes con pielonefritis aguda puede ser de hasta un 30%. La prostatitis constituye la infección urinaria más frecuente en el varón entre la segunda y la cuarta década de la vida. Es por tanto la causa más frecuente de síndrome miccional en varo-nes jóvenes y de mediana edad. Se suele presentar de forma aguda y se caracteriza por la pre-sencia de síndrome miccional, fiebre y escalofríos. En ocasiones puede tener una evolución crónica, presentando un patrón de infección recurrente vesical. La epididimitis se caracteriza por la presencia de síndrome miccional, fiebre y dolor en la zo-na del escroto que recubre al testículo afectado, con aumento de tamaño. La uretritis gonocócica, cuyo agente causal es Neissseria gonorrhoeae, es una enfermedad de transmisión sexual. Tiene un periodo de incubación de 3-5 días. En el 90% de los varones hay exudado uretral purulento con importante prurito y disuria, aunque en ocasiones se detec-ta en pacientes asintomáticos. La sintomatología de las uretritis no gonocócicas (provocada por otros gérmenes distintos a N. gonorrhoeae) es más moderada que en la gonocócica. El exudado uretral suele ser mucoso, escaso y matutino y se acompaña de discreto prurito y disu-ria.

Existen una serie de factores que predisponen a las infecciones del tracto urinario, entre los que cabe mencionar a: - Embarazo. Los estrógenos causan dilatación del uréter y reducen el flujo urinario. Esto

puede empeorar por el útero grávido. - Infancia. Niños menores de dos años, por la contaminación de los genitales por las heces.

Si no se cambian los pañales los niños se sientan en una sopa de heces y orina. - Diabetes mellitus. La glucosuria favorece el crecimiento bacteriano. - Anomalías estructurales. Aumentan el riesgo de infección. - Lesiones medulares. Las vejigas presentan un vaciamiento incompleto y éstasis de orina. - Cálculos renales. Disminuyen el flujo de orina y además las bacterias invaden las grietas

de los cálculos. La infección del tracto urinario (ITU) complicada hace precisamente referencia a la pre-sencia de tales anomalías estructurales o funcionales del aparato urinario que implican una di-ferente orientación terapéutica, dado el mayor espectro de gérmenes implicados y la elevada proporción de microorganismos resistentes. Por estos motivos, se considera igualmente que es complicada cualquier infección urinaria que se produzca en un paciente varón, en personas con inmunosupresión, en aquellas sometidas a manipulación urológica reciente, en las que presenten síntomas de más de una semana de duración o si tienen otras enfermedades subya-centes. La infección urinaria evolucionada, por fracaso diagnostico o terapéutico, puede conducir a la aparición de una pielonefritis crónica. Un dato importante es el hecho de que la infección ur i-naria es una de las mayores fuentes de sepsis que, todavía hoy, comportan una elevada morta-lidad, no inferior al 15-20% de los afectos. Constituyen las infecciones hospitalarias más fre-cuentes; las vías urinarias sondadas son el punto de origen que se asocia con mayor frecuencia a bacteriemia por Gram negativos en enfermos hospitalizados. Escherichia coli es el agente etiológico más frecuente (80%), tanto en las infecciones adquiri-das en la comunidad como en el hospital. Las enterobacterias Gram-negativas, sobre todo Proteus y Klebsiella, son la segunda causa de infecciones agudas urinarias en mujeres de 15 a 25 años. Además pueden estar implicados otros microorganismos como hongos, virus, parási-tos y gérmenes de transmisión sexual. Cuando la clínica del paciente hace preciso el tratamiento empírico, como en casos de pielo-nefritis o urosepsis, deben emplearse antibióticos de amplio espectro, como piperacilina-tazobactam, cefalosporinas de 3ª o 4ª generación o carbapenemas, también se emplean las fluoroquinolonas más modernas. En cualquier caso, es imperativa la corrección de cualquier anomalía urológica reversible. La duración del tratamiento de una ITU complicada no está es-tablecida, si bien generalmente se recomiendan 7-14 días. INFECCIONES INTRAABDOMINALES Las infecciones intraabdominales constituyen un grupo heterogéneo de cuadros clínicos, cuya etiología bacteriana es muy variada. Los cocos grampositivos son frecuentemente hallados en cuadros de peritonitis, tanto en aquellas asociadas a síndrome nefrótico y lupus eritematoso – donde predomina Streptococcus pneumoniae – como en aquellas otras que complican la diáli-sis peritoneal, en las que prácticamente la mitad de los casos están provocadas por Staphylo-coccus aureus, o en las peritonitis secundarias y en abscesos intraabdominales, donde se pue-de detectar frecuentemente a Enterococcus faecalis, generalmente formando parte de una flo-ra mixta aerobia/anaerobia. También los enterococos son el agente etiológico de algunos ca-sos de colangitis y hasta un 20% de los casos de infecciones ascíticas en los pacientes con ci-rrosis se relacionan con cocos grampositivos. La incorporación de nuevos antibióticos susceptibles de actuar sobre cepas resistentes, o in-cluso multirresistentes, a antibacterianos convencionales es una necesidad derivada de lo ind i-

cado anteriormente. En los últimos años, se han comercializado en España algunos antibióti-cos con actividad frente a bacterias grampositivas multirresistentes, como la combinación de estreptograminas dalfopristina-quinupristina, el glucopéptido teicoplanina o la oxazolidi-nona linezolid, que han ayudado a controlar terapéuticamente el creciente espectro de patóge-nos grampositivos resistentes. También la tetraciclina tigeciclina ha obtenido en pacientes con infecciones graves intraabdominales (abscesos intraabdominales, apendicitis, diverticuli-tis, colecistitis, perforación intestinal o gastroduodenal, o peritonitis), tasas de respuesta clíni-ca y microbiológica se sitúan entre el 80% y el 86%, siendo equiparables a las obtenidas con imipenem (82-86%). ACCIÓN Y MECANISMO Doripenem es un antibiótico bactericida de tipo betalactámico, perteneciente a la familia a las carbapenemas, que actúa inhibiendo la síntesis y reparación de la pared bacteriana, a través de la inactivación irreversible de transpeptidasas y endopeptidasas bacterianas (PBP, Penicillin-Binding Proteins). En E. coli y P. aeruginosa presenta una especial afinidad hacia las PBP 2, implicadas en el mantenimiento de la forma bacteriana, así como hacia las PBP 3 y 4. Doripenem presenta un amplio espectro antibacteriano, siendo las siguientes especies frecuen-temente sensibles: - Aerobios

- Gram (+): Sthapylococcus aureus (sensibles a meticilina), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp., y Enterococcus faecalis.

- Gram (-): Citrobacter diversus, C. freundii, Enterobacter aerogenes, E. cloacae, Hae-mophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Providencia rettgeri, P. stuartii, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.,

- Anaerobios: Bacteroides fragilis, B. caccae, B. ovatus, B. uniformis, B. thetaioataomi-cronm, B. vulgatus, Bilophila wadsworthia, Peptostreptococcus magnus, P. micros, Porp-hyromas spp., Sutterella wadsworthenis.

En las siguientes especies, la resistencia adquirida puede suponer un problema: Acinetobacter baumannii y otras especies de Acinetobacter, Burkholderia cepacia y Pseudomonas aerugi-nosa. Son intrínsecamente resistentes a doripenem Enterococcus faecium, Corynebacterium spp., Stenotrophomonas maltophilia, Staphylococcus aureus meticilina-resistente y Legionella spp. Doripenem es ligeramente menos activo que imipenem, pero más activo que meropenem y er-tapenem, frente a bacterias Gram-positivas. Frente a las Gram-negativas, la actividad de dori-penem es similar a la de meropenem y ligeramente activa que imipenem y ertapenem; concre-tamente, frente a Pseudomonas aeruginosa es 1-2 veces más activo que imipenem y merope-nem. El punto de corte en el antibiograma se estima para doripenem en concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de ? 1 ? g/ml para los microorganismos sensibles, mientras que se estima como resistentes a aquellas cepas con CMI ? 4 ? g/ml, salvo para Streptococcus, Heamophilus y anaerobios, que es de ? 1 ? g/ml. Los mecanismos de resistencia bacteriana que pueden afectar a doripenem consisten esen-cialmente en la inactivación mediante enzimas hidrolizadoras de carbapenemas, síntesis de PBP mutantes o adquiridas, reducción de la permeabilidad de la membrana externa y activa-ción de los mecanismos de expulsión citoplasmática. Doripenem es insensible a la mayor par-te de betalactamasas, incluyendo penicilinasas y cefalosporinasas producidas por bacterias patógenas tanto Gram-positivas como Gram-negativas. ASPECTOS MOLECULARES

Doripenem es un derivado carbapenémico estrechamente relacionado con imipenem y, espe-cialmente, con meropenem y ertapenem. Las carbapanemas son una subfamilia de los ant i-bacterianos betalactámicos y, concretamente derivan de las penicilinas, en cuyo núcleo beta-láctámico se ha sustituido el átomo de azufre (S) de la fracción tiazolínica por otro de carbono (C), dando lugar a una estructura pirrolínica, característica de las carbapenemas.

En casi todos los antibióticos betalactámicos la disposición espacial del núcleo betalactámico es de tipo CIS; es decir, con los dos átomos de hidrógeno (H) en el mismo lado del plano del núcleo. Sin embargo, la excepción la constituyen precisamente las carbapenemas, que tienen disposición TRANS. Esta diferencia parece ser la responsable principal de la elevada resisten-cia del grupo a la acción hidrolítica de buena parte de las betalactamasas. Por otro lado, la presencia del resto metilo (-CH3) en 1? del núcleo betalactámico (R1) le confiere resistencia frente a la acción degradativa de las dihidropeptidasa humanas (responsables de la inactiva-ción renal del imipenem). EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y seguridad clínicas de doripenem en las indicaciones autorizadas han sido ade-cuadamente contrastadas mediante seis ensayos clínicos aleatorizados de fase III, tres de ellos doblemente ciegos, comparándolo con otros antibióticos apropiados para tales indicaciones. En todos ellos, la dosis de doripenem utilizada fue de 500 mg/8 h (infusión IV en 1 h). Infecciones complicadas del tracto urinario Se dispone de dos estudios comparativos, uno doblemente ciego y otro abierto, realizado so-bre un total de 1.171 pacientes adultos con diagnóstico confirmado de infecciones urinaria complicada o pielonefritis. El primero de estos estudios, doblemente ciego, comparó doripe-nem con levofloxacino (250 mg/24 h, infusión IV en 1h) en 748 pacientes, de los que fueron evaluables en términos de eficacia 597. En todos los casos, se aceptó la sustitución de la tera-pia IV tras 3 días de tratamiento por levofloxacino oral. Como criterio primario de eficacia se utilizó la tasa de curación microbiológica (erradicación: menos de 10.000 ufc) en la visita de control (7-14 días tras el final del tratamiento). Como cri-terio secundario se utilizó la tasa de curación clínica (resolución completa o mejora notable de los síntomas, o retorno a las condiciones previas a la infección) en la visita de control, sin re-querirse ningún tratamiento antibacteriano adicional. En este sentido, la tasa de de curación microbiológica fue del 82,1% (doripenem: D) vs. 83,4% (levofloxacino: L), mientras que la tasa de curación clínica global fue del 95,1% (D) vs. 90,2% (L), y la correspondiente a pacientes con pielonefritis fueron del 95,2% (D) y 95,1% (L). El estudio abierto, realizado sobre 423 pacientes, de los que fueron evaluables clínicamente 328, la tasa de curación microbiológica fue del 83,6% (D) y 83,4%, mientras que las tasas de curación clínica globales fueron del 93,2% (D) y 90,2% (L), y las correspondientes a pielone-fritis fueron del 97,6% (D) y 95,1% (L).

Agrupando los datos procedentes de los estudios anteriores, las tasas de curación microbioló-gica fueron del 82,8% (D) y 83,4% (L). En ninguno de los estudios las diferencias fueron es-tadísticamente significativas. Infecciones intrabdominales Se llevaron a cabo dos ensayos clínicos doblemente ciego, comparando en ambos doripenem (500 mg/8 h, infusión IV en 1 h) con meropenem (1 g/8 h, infusión IV en 3-5 min). Después de tres días de tratamiento IV (9 dosis), los pacientes de ambos brazos pudieron cambiarse a amoxicilina/clavulanato (825/125 mg/12 h) oral, totalizando 5-14 días de terapia. Como criterio primario de eficacia se empleó la tasa de curación clínica en la visita de control (25-45 días tras finalizar el tratamiento) en pacientes microbiológicamente evaluables. En to-dos los casos se aceptó la incorporación de vancomicina en aquellos pacientes con sospecha o confirmación de S. aureus meticilina-resistente. El análisis agregado de datos mostró unas tasas de curación clínica del 84,6% (D) vs. 84,1% (meropenem: M), en tanto que las tasas de curación microbiológica fueron del 84,3% (D) vs. 84,5% (M). Neumonía nosocomial Se han realizado dos estudios comparativos de diseño abierto en pacientes con neumonía no-socomial, incluyendo a pacientes tanto con ventilación asistida como sin ella. Concretamente, el primero de ellos (Rea-Neto, 2008) fue un estudio aleatorizado y multicéntrico, realizado sobre 448 pacientes sin ventilación asistida (78%) o con ventilación asistida en los primeros días (22%), completando el protocolo 382 de ellos. Los pacientes recibieron doripenem (500 mg/8 h, infusión IV 1 h) o piperacilina/tazobactam (4+0,5 g/6 h, infusión IV 30 min), pudien-do cambiar a tratamiento oral con levofloxacino (750 mg/d) al cabo de tres de días de trata-miento. La duración total del mismo fue de 7-14 días, con una mediana de 11. El parámetro primario de eficacia evaluado fue la tasa de curación clínica, determinada en la visita de control (6-20 días después de finalizar el tratamiento), considerando tanto la pobla-ción que cumplió todo el protocolo (clínicamente evaluable) como todo el conjunto, inclu-yendo a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis (intención de tratar). En este sentido, las tasas de eficacia clínica fueron del 81,3% (doripenem, D) vs. 79,8% (piperacili-na/tazobactam, PT) en la población clínicamente evaluable, y del 69,5% (D) y 64,1% (PT) se-gún intención de tratar, sin que en ningún caso las diferencias fueran estadísticamente signifi-cativas. Por otro lado, entre la población microbiológicamente evaluable, las tasas de erradicación bacteriana fueron del 84,5% (D) vs. 80,7% (PT). Comparado con los pacientes tratados con doripenem, más pacientes tratados con piperacilina/tazobactam mostraron cepas resistentes de Pseudomonas aeruginosa ( 7,7% D vs. 26,9% PT) o de Klebsiella pneumoniae (0% D vs. 44% PT). El segundo de estos estudios (Chastre, 2008) se llevó a cabo sobre un conjunto de 525 pacien-tes con neumonía sometidos a ventilación mecánica (60,9% prolongada), completándose el protocolo terapéutico en 353 de ellos. Los pacientes recibieron doripenem (500 mg/8 h, infu-sión IV 4 h) o imipenem1 (500 mg/6 en infusión IV 30 min o 1 g/8 h en infusión IV 1 h), a lo largo de un periodo total de tratamiento de 7-14 días. También en este estudio el parámetro primario de eficacia evaluado fue la tasa de curación clínica, determinada en la visita de con-trol (7-14 días después de finalizar el tratamiento), considerando tanto la población que cum-plió todo el protocolo como todo el conjunto, incluyendo a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis (intención de tratar).

1 Asociado a cilastatina.

Las tasas de eficacia clínica fueron del 68,3% (doripenem, D) vs. 64,8% (imipenem, I) en la población clínicamente evaluable, y del 59,0% (D) y 57,8% (I) según intención de tratar. En la población microbiológicamente evaluable, las tasas de erradicación bacteriana fueron del 73,3% (D) y 67,3% (I). Por último, las tasas de recaída clínica, determinadas tras la visita de seguimiento (28-35 días tras finalizar el tratamiento), fueron del 7,5% (D) y 7,8% (I), sin que tampoco estas diferencias fueran estadísticamente significativas. La agregación de los datos de ambos estudios proporciona unas tasas globales de curación clínica del 75,1% (D) vs. 72,2% (comparador) en los pacientes clínicamente evaluable (proto-colo) y del 63,9% (D) vs. 60,7% (comparador) en la población por intención de tratar. Las ta-sas de erradicación bacteriana en la población microbiológicamente evaluable fueron del 78,0% (D) y 73,1% (I). En cuanto al perfil de seguridad de doripenem no parece que sea distinto del correspondiente a otros antibióticos betalactámicos y, especialmente, de las carbapenemas actualmente utiliza-das en clínica. Hasta un 32% de los pacientes tratados experimentan algún tipo de efecto ad-verso, aunque mayoritariamente de intensidad leve o moderada. Las reacciones más graves no se diferenciaron en incidencia entre los diferentes grupos de tratamiento y en ningún caso la frecuencia de estos efectos con doripenem superó en dos puntos a las del resto de tratamien-tos. Los efectos adversos más comunes fueron cefalea (3-16%), diarrea (6-12%), náuseas (4-12%), candidiasis oral (1,0-2,7%), flebitis (2,0-7,5%), prurito (0,8-2,7%), exantema (0,5-6,4%) y aumento de valores enzimáticos hepáticos (0,5-3,0%). Apenas un 0,1% de los pacien-tes requirió suspender el tratamiento por efectos adversos. ASPECTOS INNOVADORES Doripenem es un antibiótico bactericida de tipo betalactámico, perteneciente a la familia a las carbapenemas, que actúa inhibiendo la síntesis y reparación de la pared bacteriana, a través de la inactivación irreversible de transpeptidasas y endopeptidasas bacterianas (PBP, Penicillin-Binding Proteins). Doripenem presenta un amplio espectro antibacteriano, incluyendo espe-cies aeróbicas Gram+ (Sthapylococcus aureus (sensibles a meticilina), Streptococcus pneu-moniae, Streptococcus spp., y Enterococcus faecalis.), Gram- (Citrobacter diversus, C. freun-dii, Enterobacter aerogenes, E. cloacae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Providencia rettgeri, P. stuartii, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.), anaerobios (Bacte-roides spp, Bilophila wadsworthia, Peptostreptococcus spp., Porphyromas spp., Sutterella wadsworthenis). Tienen una sensibilidad intermedia y la resistencia adquirida puede suponer un problema en Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia y Pseudomonas aeruginosa. Son intrínsecamente resistentes a doripenem Enterococcus faecium, Corynebacterium spp., Steno-trophomonas maltophilia, Staphylococcus aureus meticilina-resistente y Legionella spp. Doripenem es ligeramente menos activo que imipenem, pero más activo que meropenem y er-tapenem, frente a bacterias Gram+. Frente a las Gram- la actividad de doripenem es similar a la de meropenem y ligeramente más activa que imipenem y ertapenem; concretamente, frente a Pseudomonas aeruginosa es 1-2 veces más activo que imipenem y meropenem. La eficacia clínica de meropenem ha sido adecuadamente contrastada en las indicaciones au-torizadas, con tasas de curación clínica en neumonía nosocomial del 75% (vs. 72% con pipe-racilina/tazabactam o imipenem), del 85% (vs. 84% con meropenem) en infecciones intraab-dominales y del 82% (vs. 83% con levofloxacino) en infecciones complicadas del tracto ur i-nario. Por su parte, el perfil de seguridad es generalmente benigno y similar al de otras carbapene-mas y otros betalactámicos utilizados en las mismas condiciones. Solo excepcionalmente es preciso suspender el tratamiento por efectos adversos.

En términos generales, puede considerarse a doripenem con perfiles de eficacia y seguridad superponibles a los de meropenem, si bien parece tener una actividad anti-pseudomonas lige-ramente mayor que el resto de carbapenemas, lo cual podría llegar a tener cierto interés clíni-co. En cualquier caso, los datos clínicos han comprobado la no inferioridad de doripenem frente a imipenem y meropenem. No obstante, conviene no olvidar que imipenem, ertapenem y meropenem tienen indicaciones autorizadas que no lo están aún para doripenem, tales como infecciones de piel y de tejidos blandos, endocarditis (imipenem), infecciones ósteoarticulares (imipenem), bacteriemia (meropenem), meningitis (meropenem) y exacerbaciones en fibrosis quística (meropenem). Las carbapenemas han demostrado ser excelentes antibióticos y, por eso mismo, parece existir un cierto consenso – reflejado en la mayor parte de las guías clínicas internacionales – en el sentido de que deberían ser reservadas para pacientes graves o de alto riesgo, con el fin de preservar su actividad antibacteriana, dado que su uso generalizado se ha asociado al desarro-llo de resistencia bacteriana, en especial de Pseudomonas aeruginosa. En definitiva, un buen antibiótico que se incorpora al arsenal de carbapenemas disponible, en condiciones de no inferioridad clínica ni microbiológica frente a las restantes, pero sin aportar innovación alguna. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA

Fármaco Medicame nto Laboratorio2 Año Imipenem Tienam MerckSharpDohme 1987 Meropenem Meronem AstraZeneca 1995 Ertapenem Invanz MerckSharpDohme 2002

COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO

Dosis y coste Doripenem Meropenem Imipenem3 Levofloxacino Piperacilina/Tazobactam Dosis4 500 mg/8 h 1 g/8 h 500 mg/6 h 250 mg/24 h 4(+0,5) g/6 h Coste diario 84,38 € 110,94 € 70,00 € 18,13 € 64,00 €

VALORACIÓN

DORIPENEM DORIBAX (Janssen Cilag)

Grupo Terapéutico (ATC): J01DH. TERAPIA ANTIINFECCIOSA, USO SISTÉMICO. Beta-lactamas: carba-penemes. Indicaciones autorizadas : Neumonía nosocomial. Infecciones intraabdominales y urinarias complicadas. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacoló-gica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. ?

BIBLIOGRAFÍA - Bassetti M, Nicolini L, Esposito S, Righi E, Viscoli C. Current status of newer carbapenems. Curr Med

Chem. 2009; 16(5): 564-75. - Chastre J, Wunderink R, Prokocimer P, Lee M, Kaniga K, Friedland I. Efficacy and safety of intrave-

nous infusion of doripenem versus imipenem in ventilator-associated pneumonia: a multicenter, randomized study. Crit Care Med. 2008; 36(4): 1089-96.

- Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Doribax. EMEA/H/C/891. European Medicines Agency. http://www.emea.eu.int (visitada el 28 de abril de 2009).

- Keam SJ. Doripenem: a review of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs. 2008; 68(14): 2021-57. Lucasti C, Jasovich A, Umeh O, Jiang J, Kaniga K, Friedland I. Efficacy and tolerability of IV

2 Comercializador actual 3 Asociado a cilastatina. 4 Dosis utilizada en los ensayos clínicos comparativos referenciados (en todos los casos, infusión IV)

doripenem versus meropenem in adults with complicated intra-abdominal infection: a phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study. Clin Ther. 2008; 30(5): 868-83.

- Matthews SJ, Lancaster JW. Doripenem monohydrate, a broad-spectrum carbapenem antibiotic. Clin Ther. 2009; 31(1): 42-63.

- Merchant S, Gast C, Nathwani D, Lee M, Quintana A, Ketter N, Friedland I, Ingham M. Hospital re-source utilization with doripenem versus imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia. Clin Ther. 2008; 30(4): 717-33.

- Neuner EA, Ritchie DJ, Micek ST. New antibiotics for healthcare-associated pneumonia. Semin Respir Crit Care Med. 2009; 30(1): 92-101.

- Réa-Neto A, Niederman M, Lobo SM, Schroeder E, Lee M, Kaniga K, Ketter N, Prokocimer P, Fried-land I. Efficacy and safety of doripenem versus piperacillin/tazobactam in nosocomial pneumonia: a ran-domized, open-label, multicenter study. Curr Med Res Opin. 2008; 24(7): 2113-26.