Diagnostiek en behandeling van van AML · o Unfit patients (e.g. HCT -CI≥3; SPPB

Diagnostiek en behandeling van van AML:

focus op de oudere kwetsbare patiënt

Gerwin HulsUMCG

Department of Hematology

Disclosure belanger spreker

Mogelijk relevante relaties:

• Sponsoring of onderzoeksgeld

• Honorarium of andere (financiële) vergoedingen

• Aandeelhouder

• Andere relatie, namelijk:

Bedrijfsnamen:

• Novartis, Celgene

• Geen

• NVT

• NVT


Acute leukemie

Acute leukemie:

Blok in differentiatie (cellen verliezen vermogen om zich te ontwikkelen tot rijpe functionerende cellen)[hierdoor monotoon beeld in BM]

Ophoping van blasten (onrijpe, ongedifferentieerde cellen)

Gebrek aan normale bloedcelvorming (anemie, trombocytopenie, neutropenie)


Verdenking acute leukemie

Kliniek:

Blok in differentiatie:“blasten in de het perifere bloed”

Ophoping van blastenGingiva hypertrofie, chloromen, etc.

Gebrek aan normale bloedcelvorming Anemie -> moe, bleek, etc.Trombopenie -> bloedingenLeucopenie -> infecties


Verdenking acute leukemie: hoe verder?

Spoedopname

Diagnostiek: beenmerg onderzoek voor:- Cytomorfologie- Cytogenetica- Immunophenotypering- Moleculair biologisch onderzoek (mutaties, etc.)- Histologie

Voorbereiden voor therapie- SDD kweken- Centraal veneuze lijn- Focus onderzoek (kaakchirurg, KNO)- Fitheid onderzoek (echo cor, longfunctie)


AML ziekte classificatie: WHO classificatie

AML met gedefinieerde genetische afwijkingen (deze groep heeft altijd voorrang; relevant als er bv ook multilineage dysplasie is)

AML met dysplasie gerelateerde veranderingen

Therapie gerelateerde myeloide neoplasie

NOS (overige)

Myeloid sarcoom

Myeloide proliferatie gerelateerd aan Down syndroom

Blastaire plasmacytoide dendritische cel neoplasie

WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid TissuesWHO Classification of Tumours, revised 4th edition, Volume 2Edited by Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J2017

http://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Iarc-Classification-Of-Tumours/Who-Classification-Of-Tumours-Of-Haematopoietic-And-Lymphoid-Tissues-2017


AML risico classificatie volgens ELN 2017Risico groep Genetische afwijking

Gunstig t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1

inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

Gemuteerd NPM1 zonder FLT3-ITD of met lage allelische ratio (< 0.5)

Biallelisch gemuteerd CEBPA

Intermediate Gemuteerd NPM1 met FLT3-ITD met hoge allelische ratio (≥ 0.5)

Wild type NPM1 zonder FLT3-ITD of met FLT3-ITD met lage allelische ratio (< 0.5) (en zonder

andere ongunstige genetische eigenschappen)

t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2Ad

Cytogenetische afwijkingen niet behorend tot de groep van de gunstige of de ongunstige

risicogroep.

Ongunstig t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214

t(v;11q23.3); KMT2A rearranged

t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1

inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2);GATA2,MECOM(EVI1)

-5 of del(5q); -7; -17/abn(17p)

Complex karyotype (≥ 3 afwijkingen, zonder afwijkingen uit de WHO groep “recurrent”)

Monosomal karyotype (monsomie (behalve X,Y) met 1 andere monosomie of 1 andere

structurele cytogenetische afwijking (behalve CBF)

Wild type NPM1 met FLT3-ITD met hoge allelische ratio (≥ 0.5)

Gemuteerd RUNX1 (behalve in combinatie met afwijkingen uit de gunstige risicogroep)

Gemuteerd ASXL1(behalve in combinatie met afwijkingen uit de gunstige risicogroep)

Gemuteerd TP53

Nodig:- Karyotype- Moleculair:

NPM1FLT3-ITDCEBPARUNX1ASXL1TP53


Voorbereiden voor therapie

Moet iedereen worden voorbereid op intensieve chemotherapie ?

- Belangrijk is dat bij iedereen goede diagnostiek gedaan wordt

- Rol van leeftijd

- Rol van fitheid

- Rol van ziekte eigenschappen


Veroudering en MDS/AML

NBZweedse ziekte registratie: 1997-2005: 75% van de AML patiënten was ouder dan 60 jaar !(Juliusson et al. Blood. 2009)

2015


Het probleem van AML op oudere leeftijd: nauwelijks vooruitgang de laatste decades

Burnett, et al. JCO 2011:29:487-494

Jonger dan 60 jaar

Ouder dan 60 jaar

Betere overleving in de laatste decennia

NAUWELIJKS betere overleving in de laatste decennia


Behandelopties

AML:

Ondersteunende behandeling / best supportive care(transfusies, antibiotica)

Intensieve chemotherapie

Hypomethylerende therapie: azacitidine, decitabine

Mediane OS:2-3 maanden

Verlengend50% respons+ 9 maanden

Intentie: genezing

Intensieve chemotherapie voor remissie inductie bij AML

weken

Beschermende antibiotica

Voeding via bloedbaan

Chemotherapie

Transfusie rode cellen en bloedplaatjes

Omgekeerde isolatie

Fysiotherapie, activatie, hometrainer etc.


Intensieve chemotherapie?

Allogene transplantatie

INDUCTIE 2INDUCTIE 1

INDUCTIE 2

Autologe transplantatie

INDUCTIE 1

Good risk

Int / poorrisk


Hypomethylerende behanding

Azacitidine:Sc injecties, 7 dagen per 28 dagenMoet in ZH gegeven worden

Decitabine:Iv, 5 dagen per 28 dagenIv, 10 dagen per 28 dagenMoet in ZH gegeven worden

Behandeling van oudere AML patienten:Wat is er te winnen; wat is er te verliezen ?


Te winnen:• Genezing• Langer leven• Kwaliteit van leven

Te verliezen:• Langduringe opname in ZH• Dood aan behandeling• Mucositis, haar verlies• Kwaliteit van leven• (Transplant related co-morbidity)

Afweging voor en nadelen behandeling

? Moeten oudere patienten met

een groot risico op snel overlijden bijintensieve chemotherapie en een kleine kans op langdurige

ziekte vrije overlevingwel worden behandeld met intensieve chemotherapie ?

Patiënt Ziekte Behandeling


Belangrijke factoren om de juiste behandel-strategie te kiezen

• Klinische beoordeling van de functionele status van de patiënt (fitheid)

• Unieke biologische eigenschappen van de AML en de impact daarvan op de prognose

• De risico’s en potentiele voordelen van de beschikbare behandel-opties

• Helder krijgen van de wens van de patiënt en de sociale achtergrond van de patiënt (communicatie!)

• Expertise van het behandel team met de verschillende behandelingen


Wat betekent dit voor een patiënt?


Communicatie: wat hebben dokter en patiënt besproken ?

Geschatte kans op genezing

Geschatte kans om 1-jaar teoverleven

Geschatte kans om te overlijden aan de behandeling

N=43Leeftijd ≥ 60

Sekeres MA, et al. Leukemia 2004:18:809-816


AML behandeling: opties

Wie is fit voor (intensieve) behandeling ?

Fit

Niet-Fit

Intensieve chemo

Hypomethylerende middelen

“Best supportive care”i.e. transfusies, antibiotica, Hydroxyurea

(Lage dosis Cytarabine)


Wie is fit?

Patiënt eigenschappen

• Leeftijd

• “ECOG performance”

• Activiteiten dagelijks leven: ADL

• HCT-CI (“Sorror score”)

• “Cognitive impairment“ (3MS < 77)

• “Impaired physical performance” (SPPB <9)


Co-morbiditeit en overleving na inductie chemotherapie bij oudere AML patiënten

N = 177, > 60 jarenMD Anderson

“Early deaths” (<28d): HCT-CI=0: 3%HCT-CI=1-2: 11%HCT-CI≥3: 29%

Populatie:HCT-CI≥3: 48%

Giles et al. BJH 2006


“Short PhysicalPerformance Battery” (SPPB): 0-12 points

Journal of Biomechanics, Vol. 45, Riskowski JL, et al.


Geriatrische assessment en overleving na inductie chemotherapie bij oudere AML patiënten

Klepin et al. Blood. 2013


?

Moeten patiënten met een

HCT-CI ≥ 3 OF 3MS < 77 OF SPPB < 9

worden behandeld met intensieve chemotherapie?


Validatie van “FITNESS” criteria (ASH 2014: Abstract 279)

“In FIT and UNFIT pts outcome was similar with either i-CT or ni-CT, but these results need to be tested prospectively on larger cohorts”

Definities: Ferrara et al. Leukemia.2013:27:997-999.

FIT = < 75 jaren, EF>50%, DLCO>65% EN FEV1 > 50%LEVER: < 3 x ULNECOG < 3No uncontrollable infectionNo mental disorder No hemodialysis



Fit

Non-Fit

Ziekte eigenschappen ?Intensieve chemo





Is AML in oudere patiënten een andere ziekte?

• Hogere incidentie van secundaire AML, inclusief MDS in voorgeschiedenis (24-56%)

• Lagere leukocyten waarden bij diagnosis

• Lager percentage BM blasten

• Hogere incidentie van multidrug resistentie

• Hoger percentagbe ongunstige cytogenetische afwijkingen

• Andere gen-expressie profielen

• Kortere mediane overleving (na vergelijkbare behandeling)


Cytogenetische risico groepen en “outcome” in AML patiënten >65 jaren

CR Inductie mortaliteit

1-jrs OS

Gunstig 60% 10% >50%

Intermediate 50% 30% 30%

Ongunstig <20% >50% <10%



Fit

Niet-Fit

Intensieve chemo




Optimale behandeling ?


Prospectieve studie: BSC vs intensieve chemo

Intensieve chemoBSC

Intensieve chemo:- superieure overleving: mediaan 21 vs 11 weken- minder dagen in het ZH

Löwenberg, et al. JCO 1989


Chromatine condensatie

Ongemethyleerd DNA:actieve transcriptie

Gedeacetyleerd DNA:geen transcriptie

demethylases

DNA methyltransferasesHDAC complex

azacitidine of decitabine

Hypomethylerende behandeling


Prospectieve trial: Decitabine (5 dagen) vs CCR

Niet finale analyse, maar analyse na meer “events”Kantarjian et al. JCO 2012


Prospectieve trial: Azacitidine vs CCR

Fenaux et al. JCO 2010. Dombret et al. Blood

20-30 % blasts > 30 % blasts

NB: in deze studie Azacitidine superieur aan BSC


Decitabine in onbehandelde oudere AML patiënten (de novo and secondary AML): Het 10-dagen schema lijkt superieur aan het 5-dagen schema

Decitabine 5 days(20 mg/m2 =100 TD) Kantarjian et al., JCO

Decitabine 10 days(20 mg/m2

=200 TD)Blum et al., PNAS

Decitabine 10 days(20 mg/m2 =200 TD)Ritchie et al., Leuk Lymph

N 238 (vs 237 in control arm)

53 52

Median age(years)

73 74 75

% CR+CRi 24 47 40Median overall survival (weeks)

33 55 45

Early death 20% (day 60) 15% (< 8 weeks)

15% (day 60)


Decitabine en TP53 mutaties:100% respons, kortdurend, differentiatie

J. Welch, et al. NEJM 2016


Treatment strategies and outcome in AML patients > 65

BSC LDAC GO Intensieve chemo

Hypomethylating agents: Azacitidine (7d)Decitabine (5d)

Response: CR (%)

0 15-20 15-20 50-55 15-20

Median OS(months)

2 4 4-5 10 7-10

5 yrs OS(%)

0 0 ? 10 Not curative, unless consolidated with allo HCT

Effect in adverse karyotypes

No No Limited Moderate


Retrospective studie: Conventionele chemo vs epigenetische therapie

Quintas-Cardama A, et al. Blood 2012; 120:4850-4855

UMCG experience: n=227; consecutive AML patients, ≥ 60 years

van der Helm, et al. J Hematol Oncol 2013:6:29

NB:In multivariate analyse:Decitabine superieur aan azacitidine


Behandelopties bij oudere patiënten: intensieve chemotherapie vs hypomethyleerders


Zweden Fred Hutchinson Cancer Research CenterJuliusson et al. Cancer 2011; Sorror et al. JAMA 2011

De transplantatie paradox: ondanks goede uitkomst worden weinig ouderen allogeen getransplanteerd

Slechts 10% van de 60-64 jarigen kreeg allo HCT


Platform for the treatment of UNFIT (HCT-CI ≥ 3) older AML or high risk MDS patients (≥ 66 years)


Options: March 2018

10-decitabine

10-decitabine + Ibrutinib

10-decitabine + Midostaurin

10-decitabine + GMI-1271 ?

10-decitabine + ?

Finished

10-decitabine + ?

Open Q1 2019

Open Q2 2019


Summary: what is the best approach to AML in older patients?

• Unmet medical need for treatment options in older AML patients (increasing number of patients; no improvement in survival last decades)

• Treatment should be considered in (almost) all patients: intensive chemotherapy / LD-Ara-C / GO / hypomethylating agents (all shown to be superior to BSC)

• Intensive treatment is the preferred treatment; except for: o Unfit patients (e.g. HCT-CI≥3; SPPB <9; 3MS < 77)o Poor risk disease (e.g. poor risk cytogenetics)

• For patients in CR(i) allogeneic hematopoietic cell transplantation should be considered

• Future studies are needed, to compare:o Intensive treatment with hypomethylating agents (ongoing EORTC/GIMEMA)o Hypomethylating agents with LD-Ara-C

• Future studies are needed to combine new agents with low toxicity regimen (e.g.HOVON135)


Ontwikkelingen:

Nieuwe geregistreerde middelen:- FLT3-ITD remmers: Midostaurine is geregistreerd- CPX-351: liposomaal cytarabine / daunorubicine; fixed ratio

Veranderde transplantatie technieken:- Post transplantatie cyclofosfamide- Reduced Intensity Conditioning (RIC)- Haplo-identieke transplantaties

Toekomstige opties:- Immuno: Bispecifieke antistoffen (DART, BITE), vaccinaties, CAR-T- Chemotherapie: Sapacitabine, Laromustine- Targeted:Polo-like kinase inhibitors (Volasertib), Aurora kinase inhibitors


Actuele studies in Nederland

Fit voor intensieve chemotherapie:- Nieuwe HOVON studies

- Voor moleculaire subgroepen:- Met FLT3-ITD: chemo + midostaurine vs chemo + gilteritinib (H156)- Met IDH1 of IDH2 mutatie: chemo +/- IDH1 of IDH 2 remmer (H150)- APL hoog risico: HOVON 138 (APOLLO): ATRA-ATO-Ida

Ouderen fit voor intensieve chemotherapie:- HOVON 103: chemo +/- Selinexor- EORTC AML21: chemo vs decitabine

Ouderen niet-fit voor intensieve chemotherapie:- HOVON 155: decitabine +/- midostaurine


Midostaurine in AML met FLT3-ITD / mutatie

Stone et al. NEJM 2017

HOVON 156

Gilteritinib (120mg QD) or Midostaurin (50mg BID) will be administered day 8 through 21 of each induction/consolidation cycle

Maintenance will be given for 1 yearMarc Raaijmakers


Targeted treatment: AG-221

AG-221

Most common AEs: nausea (23.3%), pyrexia (19.2%), diarrhea 17.8%), fatigue (16.4%)

• 18 Pts on-study ≥4 months, 13 ongoing• 6 Pts on-study ≥6.5 months (1 CR, 3 PR, 2 SD),

4 ongoing• 5 Responders went to transplant• (ORR): 25/45 (56%) -> 6 CR, 4 CRp, 4 mCR, 1 CRi,

10 PR• 17 Pts with SD; 2 Pts with PD; 1 Pt not evaluable

Tumor cell

Mitochondrion

αKG

IDH2

Isocitrate

Citrate

Citrate

Isocitrate

αKG

IDH1

Epigenetic changesImpaired cellular

differentiation

IDH2 mutant 2-HG

30-day all cause mortality 4.1%; 60-day all cause mortality 13.7%

end of treatm

ent, follow

up

AML

IDH1Or

IDH2mutant

AG-120/AG-

221 + 7+3 induction(cycle 1)

AG-120/AG-

221 + 7+3 induction(cycle 2)

Chemotherapy + AG-120/AG-

221Or

autoSCT/ alloSCT

AG-120/AG-

221

placebo + 7+3

induction(cycle 1)

Placebo + 7+3

induction(cycle 2)

Chemotherapy +

placeboOr

autoSCT/ alloSCT

placebo

randomize1:1

induction consolidation maintenancescreening follow up

HOVON 150

Bas Wouters

HOVON 138

Ara-C 200mg/m2: D1-7Daunorubicin 60 mg/m2: D1-3

Ara-C 200mg/m2: D1-7Daunorubicin 45 mg/m2: D1-3

Decitabine 20 mg/m2:D1-10

R

Treatment off protocol

PD PD

No maintenance Decitabine continuation: 20 mg/m2,

D1-5, q4w till progression; if (slow) relapse/ progression: option of

returning to the 10-day schedule

Decitabine 20 mg/m2:

D1-5

BM blasts < 5 %CYCLE 2


D1-10

BM blasts ≥ 5 %CYCLE 2


D1-5

BM blasts < 5 %CYCLE 3


D1-10

BM blasts ≥ 5 %CYCLE 3

BM blasts < 5 % AND Neutro ≥ 1000; ORBM blasts ≥ 5% independent of Neutro

CYCLE 2

Ara-C 100mg/m2: D1-5Idarubicin 8 mg/m2: D1,3,5Etoposide 100mg/m2: D1-3

BM blasts < 5 % AND Neutro ≥ 1000CYCLE 3 (mandatory), CYCLE 4 (optional)

All randomized patientsCYCLE 1

All randomized patientsCYCLE 1

Allogeneic HCT

CR/PR/SD

EORTC-AML21

51

Platform for the treatment of UNFIT (HCT-CI ≥ 3) AML or high risk MDS patients

155

52

Platform for the treatment of UNFIT (HCT-CI ≥ 3) AML or high risk MDS patients

157


Conclusie

Dr. H.P. Erba (Ann Arbor, Michigan) (ASH 2007):

“In summary, advanced age is the most important prognosticfactor for determining outcome in AML, due to both patient-

specific and disease-specific factors. No single approach can beconsidered the standard care for these patients. The general

health of the older patient will guide the intensity of thetherapeutic approach…”.


Informatie


Aanrader

Diagnostiek en behandeling van van AML · o Unfit patients (e.g. HCT -CI≥3; SPPB

Documents

Transcript of Diagnostiek en behandeling van van AML · o Unfit patients (e.g. HCT -CI≥3; SPPB