“Diabetes for dummies” · Creutzfeldt WOC et al, Diabetes Care 1996;19:580 -6; Drucker DJ...
-
Upload
nguyendung -
Category
Documents
-
view
214 -
download
0
Transcript of “Diabetes for dummies” · Creutzfeldt WOC et al, Diabetes Care 1996;19:580 -6; Drucker DJ...
“Diabetes for dummies”
Dr. C.B. Brouwer, internist
Inhoud presentatie
Werkingsmechanisme huidige arsenaalPlaatsbepaling met kosten/ baten/bijwerkingen
NB huidige tijd vs vroeger !Aantal oude middelen zou nu nooit door registratie gekomen zijn
Doel diabetes behandelingGlucose verlagen
Minder complicaties
Langer leven
Getallen cosmetiek ?
Multifactoriële interventie
Gregg et al N Engl J Med 2014; 370:367
Niet te laag
De afbeelding kan niet worden weergegeven.
De afbeelding kan niet worden weergegeven.
Verhogen insuline secretie
Verhogen glucose opname
Verminderen glucose absorptie
Verlagen glucose productie
Verminderen glucosereabsorptie
• Insuline• Metformine• TZD‘s
• SU• Incretine mimetica• DPP-4 remmers
• Insuline• Metformine• TZD‘s
• Α-glucosidase-remmers
• Incretinemimetica
• SGLT2 remmers
Aangrijpingspunten medicatie
Oraal glucose vs. intraveneuze glucose toediening
Pla
sma
Glu
cose
(mg/
dL)
0
50
100
150
200
–30 30 60 90 120 150 180 210Time (Min)
Pla
sma
Insu
lin (p
mol
/L)
0
100
200
300
400
–-30 0 30 60 90 120 150 180 210Time (Min)
Oraal Intraveneus
50 g Glucose
N=6
0
Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492-8
Incretine effect
Het incretine effect bij type2 diabetes
9*p<.05.Aangepast van: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Oraal glucoseIV glucose
Tijdstip van toediening
Dus wat ontwikkeld: DPP-4-remmers en GLP-1-R-agonisten
Brubaker PL, Drucker DJ, Endocrinology 2004; 145: 2653-9; Zander M et al, Lancet 2002; 359: 824-30; Ahrén B, Curr Diab Rep 2003; 3:365-72; Holst JJ, Diabetes Metab Res Rev 2002; 18:430-41; Holz GG, Chepurny OG, Curr Med Chem 2003; 10:2471-83; Creutzfeldt WOC et al, Diabetes Care 1996;19:580-6; Drucker DJ Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
ActiefGLP-1 en
GIP
Afgifte van GLP-1 en
GIP Stabielereglucose-controle
Inname van voeding
Pancreas
BètacellenAlfacellen
Glucose afhankelijk Insulinedoor bètacellen(GLP-1 en GIP)
Glucose afgiftein bloeddoor de lever
DPP-4-enzym
InactiefGLP-1
DPP-4-remmer
InactiefGIP
X
GLP-1-analoge
n
Glucose opnameen opslagin spierenen vetweefsel
Het incretine effect bij type2 diabetes
Glucagon door alfacellen
(GLP-1)Glucose
afhankelijk
GLP-1 wordt snel afgebroken in het lichaam
Inactief GLP-1
ActiefGLP-1
Maaltijd
DPP-4
Incretinen uit darm (GLP-1) GLP-1 t½=1–2 min
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
GLP-1 receptor agonisten vs. DPP-4 remmersSpuiten vs Slikken
Defecten bij DM21
Insulineproductie
Glucoseproductie door verhoogde glucagon afgifte
maaglediging
Verzadiging
Effecten GLP-12
↑ insuline secretie
↓ glucagon afgifte
Vertraging maaglediging
Vermindering eetlust#
GLP-1 RA* DPP-4 remmer*2
–
–
* Deze effecten worden verondersteld op basis van data uit klinische studies; ze zijn niet bevestigd in head-to-head trials# Dit effect wordt verondersteld door de werking op het centrale zenuwstelsel
1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004; 17: 183-190. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.
NB Gegevens van deze middelen in lange termijn studies ontbreken
De suiker plassers
SGLT-2 remmers
Hoe gaat nier met glucose om?
Filtratie: (180 L/dag) (90 mg glucose/dl) = 160 g glucose/dag
Glucose
SGLT 2S1
90% reabsorption S3
10% reabsorption
SGLT1
Excretie: Geen glucose
Blokkade SGLT2: 50-80 gram glucose verlies/dag
SGLT2 is meer actief bij type 2 diabetes
Cellulaire glucose opname
Controle T2DM
Rahmoune et al. Diabetes.2005;54:3427.
500
1000
1500
2000
2500
0
AMG
Upt
ake
(CPM
) *
SGLT2 remmers: eigenschappen
Verlagen HbA1c met ongeveer 6-9 mmol/LVerlagen gewicht en bloeddruk
Bijwerkingen- vaginale en genitale infecties (vaak)- dysurie/polyurie (vaak)- hypoglykemie vergelijkbaar met placebo- non hyperglycemische ketoacidose- volumedepletie (soms); verhoogd Ht
Minder werkzaam bij klaring < 60 ml per minuutNiet aanbevolen in combinatie met lisdiuretica
Therapeutische klasse
HbA1c-daling(t.o.v. PBO)mmol/mol
Kans op hypo
Effect op gewicht
Langetermijn veiligheid
Bijwerking overig
Metformin 11 Gering =/↓ goed Gastrointestinaal(GI)Lactaatacidose
SU-derivaten 11 Groot ↑↑ Goed Gewicht , hypo’s
DPP-4 remmers 7-9 Geen = ? BLWI, UWI, hoofdpijn
GLP-1R-agonisten
11 Geen ↓ ? Misselijkheid
Actos 9-11 Geen ↑↑ Slecht Risico op hartfalen
SGLT-2 remmers
6-9 Gering ↓ ? Urineweginfecties Ketoacidose
Effectiviteit en bijwerkingen
Medicament €/ maand laagste dosis €/ per maand hoogste dosis
Metformine € 0,41 1 dd 500 mg € 2,15 3 dd 1000 mg
Gliclazide (SU)€ 1,07 1 dd 80 mg€ 1,17 1 dd 30 mg
€ 3,12 3 dd 80 mg€ 4,68 1 dd 120 mg
Pioglitazone (TZD) € 1,28 1 dd 30 mg € 1,70 1 dd 45 mg
GLP-1 agonistLiraglutide 1 dd 0,6 mg € 47,51Exenatide 2 dd 5 ug € 94,99Exenatide 1/ wk 2 mg € 97,69
Liraglutide 1 dd 1,8 mg € 145,75Exenatide 2 dd 10 ug € 94,99Exenatide 1/ wk 2 mg € 97,69
DPP-IV remmers € 35-45,- per maand
SGLT-2 remmers Dapagliflozine 1 dd 5 mg € 30,05 Dapagliflozine 1 dd 10 mg € 43,65
FK online september 2014
Kosten glucoseverlagende medicatie[steeds goedkoopste variant]
NHG Standaard DM type 2 (evidence?)Voeding en lichaamsbeweging
Metformine
SU (gliclazide)
Bloedglucose zelfcontrole
(NPH) insuline
Meermaal daags insuline
Indien niet verdragen ander middel
oktober 2013
Plaatsbepaling: Updated ADA/EASDposition statement
Inzucchi SE et al, Diabetes Care 2015;38:140-9
Discussie Medisch Contact
G. Rutte: Voor nieuwe middelen slechts bij uitzondering plaats, effectiviteit en veiligheid op lange termijn niet bekend
H. Bilo: De EASD/ADA richtlijn geeft aan welke middelen er zijn met voor- en nadelen; voor de 10-20 % uitzonderingen mn bij de internist
Wat zien we in tweede lijn :
Huisarts is al begonnen met metformin/SU/insuline
Maatwerk obv leeftijd, beroep, levensverwachtingen, comorbiditeit, vergoedingen !
Patient wil niet spuiten; dan naar triple oraal Hypo’s ; dan geen SU maar DPP-4Nierinsufficiëntie: metformin aanpassen, niet elke DPP-4 remmer of GLP-1TZD: zelden want aankomen, hartfalen, blaaskanker; wel weer bij insulineresistentieObesitas: GLP-1, liever geen SU of insulineSuikerplassers : SGLT-2 remmers steeds interessanter, ook bij slechtere nierfunctie en hartfalen
Voorkeuren internist
Informatie CV eindpunten Non inferiority trials nu verplicht door FDA
Vroeger niet gevraagdInsuline ?SU ? Oversterfte ?
TZD : Actos studie MI minder, hartfalen meerMetformin : Bewijs
DPP-4 niet slechter; Tecos Hartfalen; SavorGLP-1 studies bewijs ten gunsteSGLT-2 bewijs ten gunste
Cardiovasculaire eindpunten GLP-1
Liraglutide positief effect (Leader trial)Semaglutide positief effect (Sustain)
HbA1c lager Gewicht lagerBloeddruk lager
Maar hartslag hoger – sympathicus stimulatie ?Meer retinopathie/bloedingen ? Door beter HbA1c
NNT 45-66, NNT statines 30Komt ook door betere background van medicatie
Suikerplassers CV Empa-reg
N = 7020Empagliflozine 10 of 25 mg vs placebo, on top ofHbA1c lager 0.5 % max
Primaire uitkomstmaat dood aan CV event, non-fataal myocardinfarct, of CVA (MACE)
↓10.5 % in Empa groep; 12.1 % in non-Empa groep
NNT 39
Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
Cardiovascular Outcomes and Death from Any Cause.Empa-reg studie
Nefroprotectief !
Hoe werkt het dan? Is het een duur diureticum ?
• changes in arterial stiffness, cardiac function, and cardiac oxygen demand (in the absence of sympathetic-nerve activation)
• cardiorenal effects, reduction in albuminuria, reduction in uric acid
• established effects on hyperglycemia, weight, visceral adiposity, and blood pressure.
ConclusieVerschillende aangrijpingspunten voor behandelingDM2De afweging welk medicament is gebaseerd op:
- effectiviteit- kosten- langetermijn veiligheid- bijwerkingen (hypo’s, gewicht)
En individuele factoren zoals nierfunctie, co-moribiditeit, beroep, levensverwachting etc. moetenworden meegewogen
Tav eindpunten: Glucose verlaging leidt tot minder microvasculairecomplicaties en soms tot minder HVZ Is een NNT voor CV sterfte van 45-60 de moeite waard
New Era for CVD Management in DM:Some thoughts…
In addition to BP and Cholesterol lowering, CVD and renal benefit with two new diabetes drugs especially SGLT2 I
Has changed guidelines for DM care Novel multiple mechanisms, especially with
lack of hypoglycaemia may broaden indications towards early treatment, prevention, even without DM
Diabetologists Cardiologists