http://www.lymmcare.nl/

Hoe krijgen we kankercellen dood Eric Eldering, afdeling Experimentele Immunologie, AMC

1. Het verschil tussen normaal weefsel en kankercellen

2. Met medicijnen willen we dit verschil uitbuiten

3. Chemotherapie werkt, maar: bijwerkingen en nadelen

4. Wat is gerichte celdood of apoptose

5. Een nieuw type medicijn gericht op directe celdood

6. Perspectief voor de toekomst

Het verschil tussen normaal weefsel en kankercellen

Normaal weefsel • Gehoorzaam • Cellen delen alleen wanneer

nodig en in dienst van het lichaam

• Vernietigen zichzelf in noodsituaties – (celdood)

• Hebben een veiligheids marge bij noodsituaties

Kankercellen • Ongehoorzaam • Cellen delen vanzelf, en

misbruiken de cellen in hun omgeving

• Weerstaan noodsituaties en signalen voor celdood

• Hebben geen marge; ondergaan permanente stress

Met medicijnen willen we dit verschil uitbuiten

Kankercellen • Cellen delen vanzelf, en

misbruiken de cellen in hun omgeving

• Hebben geen marge; ondergaan permanente stress

• Ongehoorzaam • Weerstaan noodsituaties en

signalen voor celdood

Doelwit van therapie • Delende cellen, DNA replicatie • chemotherapeutica geven

DNA schade of replicatie stress

• Kankercellen hebben slechts een klein zetje nodig om dood te gaan, maar…

• Ze passen zich aan – nieuwe mutaties

• Worden resistent voor therapie

Het onderscheid is moeilijk: bijwerkingen

Chemotherapie werkt als een ongeleid projectiel

Gerichte therapie is waar we naar streven

Ondanks grote staat van dienst van chemotherapie

Even een kleine zijstap

Wat is gerichte celdood of apoptose • Een gereguleerd proces om ongewenste

cellen te verwijderen

• Prikkel, beslissing, uitvoering in de cel

• Afbraak van de cel van binnenuit

– kern, cel organellen, membraan

• Opruimen van het afval door omliggend weefsel

• Defecte apoptose resulteert in ziekte

GFP

GFP + casp-2

Apoptose in het laboratorium

Het beroemde geval Bcl-2

Bcl-2 is een oncogen

• Kan vorming kanker vergemakkelijken

• De meeste oncogenen zetten de celdeling aan

• Bcl-2 echter niet

• Het remt de celdood, oftewel apoptose

• En zorgt er mede voor dat kankercellen stress kunnen weerstaan en overleven

• Verstoorde apoptose is een kenmerk van kankercellen

Apoptose als doelwit voor medicijnen

• Kankercellen hebben maar een klein zetje nodig om dood te gaan

• Maar het Bcl-2 eiwit houdt dit tegen… • Kunnen we de functie van Bcl-2 remmen? • Ja! In 2013 is een nieuw middel

beschreven: ABT-199

Yin/Yang complex: Bcl-2 houdt pro-apoptotische eiwitten in een

houdgreep

Kristal structuur uit Edwards & Wilson, Amino Acids, 2011

De molecuulstructuur van Bcl-2. ABT-199 past er precies in en verbreekt de houdgreep

Souers et al Nature Medicine 19, 202, 2013

ABT-199 Bcl-2 Caspases!

APOPTOSE

Terug naar de kankercellen

Recent succes met ABT-199

• In CLL en SLL in klinische trials (studies) • Diverse ander hematologische tumoren • Solide tumoren

• Dagelijks dosering per pil • Geen ernstige bijwerkingen

De veranderde blik op CLL: Langzame ophoping van ‘niet delende’ cellen?

Burger, et al. Blood 2009

CD257/

CLL en de multicellulaire samenleving

CLL cellen (blauw) woekeren in de lymfeklier

Ingezoomd op 1 CLL cel en alle ondersteunende cellen eromheen

Een blik op het heden • Naast chemotherapie zijn er nieuwe

veelbelovende medicijnen ontwikkeld

• Donkere wolk aan de horizon is dat leukemie cellen ook hiertegen resistentie kunnen ontwikkelen

Perspectief op de toekomst

Combinatie therapie! • Het goede van chemotherapie combineren met

de nieuwe, meer gerichte middelen

• Ibrutinib verdrijft kankercellen uit hun schuilplek

• ABT-199 maakt ze snel dood

• Geen gelegenheid om resistentie te ontwikkelen

Dank voor uw aandacht

Ingrid Derks, Victor Peperzak, Marie José Kersten, Rachel Thijssen, Eric Eldering, Erik Slinger, Martijn van Attekum,

Sanne Tonino, Dieuwertje Luijks, Rien van Oers, Arnon Kater, Doreen te Raa, Emilie Reinen

http://www.lymmcare.nl/