Immunotherapie voor de oncologische praktijk

Het is er!

m.vd.heuvel@nki.nl ms.vd.heijden@nki.nl

Disclosures

• Advisory role: BMS, MSD, Novartis, Pfizer, Roche/Genentech

• Honoraria: BMS, MSD, Novartis

• Funding: Merck-Serono, BMS, Novartis, Pfizer, Roche/ Genentech

Inhoud

• Werkingsmechanismen • Bijwerkingen • Selectie patienten • Casuistiek

WERKINGSMECHANISMEN

Inhibiting PD-1–Mediated Adaptive Immune Resistance

Taube JM, et al. Sci Transl Med. 2012;4:127ra37. Tumeh PC, et al. Nature. 2014;515:568-571.

Cancer cell

Interferons

Anti–PD-1 Anti–PD-L1

Checkpoint inhibitors A Brake to the Immune Response

Antigen-MHC : TCR B7 : CD28

B7 : CTLA-4 PD-(L)1

Modified from Jedd Wolchock, Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

PD-1 Immune Checkpoint inhibitors

Target Agent Molecule Company

PD-1 Nivolumab (BMS-936558)

Fully human IgG4 mAb Bristol-Myers Squibb

Pidilizumab (CT-011)

Humanized IgG1 mAb CureTech

Pembrolizumab (MK-3475)

Humanized IgG4 mAb MSD

AMP-224 Recombinant PD-L2-Fc fusion protein

GlaxoSmithKline

Avelumab (MSB0010718C)

Merck-Serono

PD-L1 BMS-936559 Fully human IgG4 mAb Bristol-Myers Squibb

Durzalumab (Medi-4736)

Engineered human IgG1 mAb AZD

Atezolizumab (MPDL-3280A)

Engineered human IgG1 mAb ROCHE/Genentech

Adapted from Dr. J. Brahmer ASCO 2013

Schadendorf et al., JCO 2015

CTLA4 blokkade (ipilimumab)

Anti-PD-1 beter dan CTLA-4 blokkade

Robert et al., NEJM 2015

Postow et al., NEJM 2015

Effectiviteit in: •Melanoma •Longkanker •Nierkanker •Blaaskanker •M. Hodgkin •Maagkanker •Mesothelioom •…..

PD-1+CTLA4 blockade superior to CTLA-4

blockade

Anti PD1 therapie voor vele solide tumoren Pembrolizumab

1. Robert C, et al. Lancet. 2014;384:1109-1117. 2. Garon EB, et al. ESMO 2014. LBA43. 3. Chow LQ, et al. ESMO 2014. LBA31. 4. O’Donnell P, et al. ASCO GU 2015. Abstract 296. 5. Muro K, et al. ASCO GI 2015. Abstract 03. 6. Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09. 7. Moskowitz C, et al. ASH 2014. Abstract 290.

100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100 Cha

nge

From

Bas

elin

e

in S

um o

f Lar

gest

Dia

met

er

of T

arge

t Les

ions

(%)

Melanoma[1] (N = 411) KEYNOTE-001

100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100

NSCLC[2] (N = 262) KEYNOTE-001

100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100

HNSCC[3] (N = 61) KEYNOTE-012

100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100 Cha

nge

From

Bas

elin

e

in S

um o

f Lar

gest

Dia

met

er

of T

arge

t Les

ions

(%)

Urothelial Cancer[4] (N = 33)

KEYNOTE-012 100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100

Gastric Cancer[5] (N = 39)

KEYNOTE-012 100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100

TNBC[6] (N = 32) KEYNOTE-012 100

80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100

cHL[7] (N = 29) KEYNOTE-013

Response to Nivolumab in SQ NSCLC Casus 1: Brain Metastasis

• 73 year-old male, stage IIIB, former smoker • Prior radiotherapy (mediastinal), 3 prior systemic regimens

(cisplatin/gemcitabine, docetaxel, vinorelbine) • No prior CNS-directed radiotherapy

Pre-treatment Week 14 Week 68

10

RPh III Nivolumab vs Docetaxel in 2nd line Sq NSCLC

package insert Opdivo

BIJWERKINGEN

immune related adverse events (irAE) CTLA-4 blockade (≈ 25% matig-ernstig) •Colitis •Hypophysitis •Hypothyroidism •Adrenal insufficiency •Dermatitis •Uveitis •Hepatitis •Fatigue

PD-1 blockade (≈ 10% matig-ernstig) •Colitis •Hypophysitis •Hypothyrodism •Adrenal insufficiency •Dermatitis •Uveitis •Hepatitis •Fatigue •Arthralgia •Pneumonitis •Nephritis •Type 1 diabetes

PD-1+CTLA4 blockade (≈ 55 matig-ernstig) •Colitis •Hypophysitis •Hypothyrodism •Adrenal insufficiency •Dermatitis •Uveitis •Hepatitis •Fatigue •Arthralgia •Pneumonitis •Nephritis •Type 1 diabetes •Pancreatitis

• Pneumonitis • Sarcoidosis • “Guillain-Barre” • “Leptomeningitis” • Carditis • Bone marrow

failure,…..

Auto-immuun fenomenen Casus 2: Pneumonitis

Courtesy J Aerts

12-2013 01-2014 04-2014 08-2014

Casus 3 Vrouw 56jr

• Voorgeschiedenis: • 2014-09: cT2aN3Mx

NSCLC • 2014-11: 1ste lijns aPD1

Casus 3 (2) • Jan 2015

Algemene malaise, geen eetlust, geen energie

Casus 3 (3)

Cyfra • Pericardpunctie 22.00uur • 1200cc hemorrhagisch vocht • Cytologie + • FU +5maanden

– Geen klachten – Volledig herstel – CT-thorax: PR

• Conclusie: Pericarditis /pseudoprogressie als SAE

Echter, icterus en stijging >10x leverwaarden!! (3 weken er voor augmentin gebruikt)

Baseline 3 Courses MPDL3280A (anti-PD-L1) 9 wks

Casus 4: 74-jarige patient, slechte nierfunctie door ingroeiende tumor, achteruitgang conditie

Hoe om te gaan met irAEs

• Bijna altijd omkeerbaar

• Snel ontdekken – snel behandelen -> aanwezigheid internist-oncoloog met immuun-expertise

• Vroeg starten met immuun suppressie – Hit Fast

• Niet twijfelen om immuunsuppressie te escaleren

• Tijdig afbouwen – Hit Short

• De ernst van de bijwerkingen wordt bepaald door de reactie van de patient en de dokter

BEOORDELING RESPONS

Baseline

9 weeks

3 x MPDL3280A (anti-PD-L1) Voelt zich stukken beter, pijn medicatie gestopt

Casus 5: 55-jarige man, urotheelcelcarcinoom, uitgebreide voorbehandeling. Vermoeid, morfine voor pijnklachten hals en rug.

18 weeks

3 x MPDL3280A

27 weeks

Re-irradiation to the neck (21 Gy in 7 fractions) 3 xMPDL3280A

Casus 6 (1) Pseudoprogressie

• Man 64 jr, NSCLC IV, bijnier en hersen mets • 10/2013 WBRT en start Cisplatin en pemetrexed. Maximale

respons progressie • 1/2014: Start anti PD1 therapie, maximale respons: partiele

respons • 11/2014: Groei intra- abdominale meta’s (oa pancreas kop). • 12/2014: Continueren groei en PA bewijs meta

Casus 6 (2) Pseudoprogressie

SELECTIE PATIENTEN

Wat hebben we in onze handen om de patienten te selecteren

• PD-L1 expressie • Mutational load

– Roken – UV licht – DNA mismatch repair defect

KEYNOTE 001 pembrolizumab

KEYNOTE 001 pembrolizumab

Mutational load as a biomarker for response toward PD1 blockade in NSCLC

Rizvi 2015 Science

Casus 7 Man, 70jr, NSCLC plaveiselcelcarcinoom

• 2011 St III NSCLC – Sequentieel CRT( CE + 60Gy) – Lobectomie LOK, thorax wall resectie

• 2012 St IV: – 2x chemotherapie

• 2014/5: PD – Beenmergfalen

• 2014/8: Start aPD1 – Geen bijwerkingen, PS0 – 15/11: Pijn Li thoracaal – Palliative RT (1x8Gy) Th4-5 (PET guided)

• 2011 St III NSCLC – Sequentieel CRT( CE + 60Gy) – Lobectomie LOK, thorax wall resectie

• 2012 St IV: – 2x chemotherapie

• 2014/8: Start aPD1 – Geen bijwerkingen, PS0 – 15/11: Pijn Li thoracaal – Palliative RT (1x8Gy) Th4-5 (PET guided)

• 2015/1 – Pseudoprogressie brein

• 2015/4 – Pneumonie ROK, ICU – Maagperforatie, overleden

Anti–PD-1/anti–PD-L1

Generate T cells:

+ Anti–CTLA-4 + Immune-activating antibodies or cytokines + TLR agonists or oncolytic viruses + IDO or macrophage inhibitors + Targeted therapies

Bring T cells into tumors:

Vaccines TCR-engineered ACT CAR-engineered ACT

Management of Cancer in the Post Anti–PD-1/L1 Era

Single agent + CTLA-4 +TKI / Chemotherapy

Slide 30

Presented By Scott Gettinger at 2014 ASCO Annual Meeting