Deel 2

State of the Art Immunotherapie

Bijwerkingenprofiel, Interventies, Contra indicaties, respons

– Cytokines: IFN alfa-2, IL-2,TNF

– Provenge

– Anti CTLA-4 antilichaam ipilimumab

– Anti PD-1 antilichaam pembrolizumab

Toekomst, studies

Bijwerkingen Interferon alfa 2a

IFN betrokken bij diverse fysiologische processen

divers bijwerkingenprofiel

• Griepachtige symptomen: koorts, KR, spierpijn, gewrichtspijn, vermoeidheid

• Gastro-intestinaal: misselijkheid, diarree, anorexie, gewichtsverlies, droge mond

(dehydratie, verstoring elektrolyten)

• Beenmergtoxiciteit: leucopenie (trombocytopenie, anaemie), infecties

• Cardiaal: Pijn op de borst, oedeem, aritmieën, hartkloppingen, cyanose (myocard

infarct, hartfalen)

• Schildklierfunctiestoornissen: hypo- en hyperthereoidie

• Psychiatrisch Depressie, suicidaal, depressie, angst, verwardheid,

zenuwachtigheid, vergeetachtigheid, slaapstoornis

Interventies

Griep

injectie voor de nacht, paracetamol, voorlichting.

Geen NSAID’s (helpen wel goed) i.v.m. verstoring immuun

respons

Gastro-intestinaal

Anti-emetica, controle op intake en gewicht, diëtist,

laboratorium elektrolyten, zn. i.v. vochttoediening

Beenmerg

Lab co, zn dosisreductie, AB bij infecties tgv granulopenie

Interventies

Cardiaal

ECG, cardioloog,

Waakzaamheid bij cardiologische voorgeschiedenis!

Schildklierstoornis

TSH, FT-4 bepaling, behandeling als primaire aandoening,

zo nodig substitutie

Psychiatrisch

Voorlichting (ook omgeving!), psychosociale anamnese,

zo nodig psychofarmaca, psychiater, huisarts

Contra indicaties

• Ernstige, reeds bestaande cardiale aandoeningen

• Ernstige lever- en nierfunctie stoornissen

• Stoornissen centrale zenuwstelsel (epilepsie)

• Psychiatrische aandoeningen in voorgeschiedenis

Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma:

a randomised, double-blind phase III trial.

Door beschikbaarheid tyrosinekinaseremmers IFN

alleen nog in conbinatie met bevacizumab

Cytokines Interleukine-2 intraveneus of subcutaan

Bijwerkingenprofiel gelijkend op Interferon

Bijwerkingen bij Intraveneus > subcutaan

Extra alert zijn op:

• Hart hypotensie, tachycardie, IRR pols, CVD ,oedeem

• Long dyspneu, interstitieel longbeeld, crepitaties

• Nier Serumkreatinine , ureum , UP

Bij sc toediening: roodheid en zwelling injectieplaats

Tumor Necrose Factor-alpha (TNF) beromun/tasonermin

Giftig middel! Alleen bij geïsoleerde toediening als

perfusie mogelijk, toegevoegd aan melfalan.

• Trombusvorming capilairen (mn RT gebied)

• Compartiment syndroom (spierbeschadiging)

– Pijn, zwelling, paraesthesie, verlamming

• Necrose (amputatie 2%)

• Systemische bijwerkingen kunnen als gevolg van

combinatie met melfalan, cytostaticum

Een compleet remissiepercentage van ongeveer 70%

Provenge

Vaccin 1 x 2 weken i.v., totaal 3x

Bijwerkingen • Rillingen, koorts

• Vermoeidheid

• Gewrichtspijn

• Hoofdpijn

• Misselijkheid, braken

Interactie niet bekend

Ipilimumab (Yervoy®)

• Volledig humaan monoklonaal Anti CTLA-

4 antilichaam

• Intraveneus 1 x 3 weken

• Dosering 3mg/kg lichaamsgewicht

• Inloopsnelheid 90 minuten

• Totaal 4x

Ipilimumab (Yervoy®)

Bijwerkingenprofiel

Onderscheid

bijwerkingen (AE)

en

immuungerelateerde bijwerkingen (IRAE)

Kans op

bijwerkingen ipilimumab 50-60%

Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust. Diarree, braken, misselijkheid. Huiduitslag, jeuk. Reactie op de injectieplaats,

vermoeidheid, koorts. Vaak (1-10%): tumorpijn. Anemie, lymfopenie. Hypopituïtarisme (inclusief hypofysitis),

hypothyroïdie. Dehydratie, hypokaliëmie. Verwarde toestand. Perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn,

lethargie. Wazig zien. Hypotensie, overmatig blozen, opvliegers. Dyspneu, hoesten. Gastro-intestinale bloeding, colitis,

obstipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn. Leverfunctiestoornis. Dermatitis, erytheem, vitiligo, urticaria,

alopecia, nachtzweten, droge huid. Artralgie, spierpijn, spierspasmen. Influenza-achtige ziekte, koude rillingen,

asthenie, oedeem. Stijging van leverenzymwaarden, verhoogde waarde bilirubine, afname lichaamsgewicht. Soms (0,1-

1%): sepsis, septische shock, meningitis, gastro-enteritis, diverticulitis, urineweginfectie, bovenste of onderste

luchtweginfectie. Paraneoplastisch syndroom. Hemolytische anemie, trombocytopenie, eosinofilie, neutropenie.

Bijnierinsufficiëntie, hyperthyroïdie, hypogonadisme, amenorroe. Tumorlysissyndroom, infusie gerelateerde reactie.

Psychische veranderingen, depressie, verminderd libido. Guillain-Barrésyndroom, neuropathie, hersenoedeemataxie,

tremor, myoclonus, dysartrie, syncope. Uveïtis, iritis, glasvochtbloeding, vreemd lichaamgevoel in ogen, conjunctivitis.

Aritmie, atriumfibrilleren. Vasculitis, angiopathie, perifere ischemie, orthostatische hypotensie. Respiratoir falen,

longinfiltraat, pulmonaal oedeem, pneumonitis. Allergische rinitis. Gastro-intestinale perforatie, peritonitis, pancreatitis,

enterocolitis, maag-darmulcera, ileus, oesofagitis. Leverfalen (soms fataal), hepatitis, hepatomegalie, geelzucht.

Toxische epidermale necrolyse, leukocytoclastische vasculitis, huidexfoliatie. Polymyalgia rheumatica, artritis.

Nierfalen, glomerulonefritis, niertubulus acidose. Multi-orgaanfalen. Hyponatriëmie, alkalose, hypofosfatemie. Verder

zijn gemeld (< 1%): meningisme, myocarditis, pericardeffusie, cardiomyopathie, auto-immuungerelateerde encefalitis,

hepatitis, nefritis, of thyreoïditis, hyperpituïtarisme, hypoparathyroïdie, sarcoïdose, slijmvliesontsteking, (poly)myositis,

spierzwakte, neurosensorische hypoacusis, (epi) scleritis, blefaritis, oogoedeem, temporale arteritis, fenomeen van

Raynaud, proctitis, hand-voetsyndroom, erythema multiforme, erythema nodosum, eczeem, psoriasis,

haarkleurveranderingen, systemisch inflammatoir respons syndroom (SIRS), cytokine release syndroom,

hypocalciëmie, hematurie, proteïnurie, leukopenie, polycytemie en lymfocytose.

Farmacotherapeutisch Kompas, Zorginstituut Nederland

10-15% van de bijwerkingen is

immuungerelateerd

Wees Alert op

Auto-immuunreacties

Bijvoorbeeld

• Colitis

• Dermatitis

• Hepatitis

• Hypofysitis

• Thyreoiditis

• Uveitis

• Neurologische toxiciteit

Algorithm immuungerelateerde

bijwerkingen

Colitis Symptomen

Diarree

Bloedverlies, buikpijn

Onbehandeld kans op darmperforatie!

Interventies • Loperamide

• Colonscopie wanneer loperamide niet of onvoldoende helpt

• Orale corticosteroïden 1mg/kg lichaamsgewicht of Cortiment

• Infliximab bij falen loperamide/corticosteroiden

• Geen herstart ivm mogelijke letale gevolgen

(darmperforatie 2.5%)

Hypofisitis Endocriene insufficiëntie

Symptomen • Toenemende of ongewone hoofdpijn

• of klachten die lijken op sinusitis –

• Algehele malaise

• Traagheid

• Kouwelijk

• Gewichtsverandering

• Stemmingswisselingen

• Vergeetachtigheid

• Duizeligheid

• Libidoverlies

Interventies • Lab: LD,TSH, FT4, ACTH, Cortisol, Glucose, testosteron

• MRI hersenen

• Orale corticosteroïden 1mg/kg

Thyreoïditis

Symptomen hypothyreoidie

Vermoeidheid, gewichtstoename, obstipatie, kouwelijk,

traagheid

Door regelmatig laboratorium snelle onderkenning:

TSH en FT-4 standaard bepalingen bij ipilimumab

Interventies

Substitutie thyrax

Corticosteroiden niet nodig

Uveitis

Symptomen • Gezichtsveldveranderingen

• Wazig zien, dubbel zien

• Oogpijn / drukgevoel achter oog

• Roodheid van het oog

• (Pupilvervorming)

Interventies • Oogarts

• Corticosteroïden in oog

• Corticosteroïden oraal bij snelle verslechtering van visus

Hepatitis Symptomen • Stijging leverenzymen

• Alkalische fosfatsen (>8xULN)

• ASAT (>8xULN)

• ALAT (>8xULN)

• Bilirubine (>5xULN)

• Icterus /donkere urine

• Misselijkheid / braken Altijd leverwaarde afwachten

voor iedere toediening!

Interventies • Stop ipilimumab

• Start orale corticosteroïden

Dermatitis

Symptomen • Huiduitslag

• Jeuk m.n. bij warmte

Interventies • Koelzalf

• Aerius tbl 5 mg 1-2 daags / zn Tavegyl 1 mg voor de nacht

• Dermatoloog: zn. Dermatocorticosteroïden

TEN (toxische epidermale necrolyse)

Ernstige bijwerking, Zelden

Neurologische toxiciteit

Symptomen

• Krachtsvermindering arm / been / gezicht

• Stijfheid, tintelingen handen / voeten

• Paralyse

Interventies

• Consult neuroloog

Start corticosteroiden

CTC AE graad 3-4 common terminology criteria adverse events

Stop Ipilimumab

Bijna altijd start corticosteroïden oraal

Herstart bij ernstige colitis niet mogelijk

(kans darmperforatie met kans op letale afloop)

Herstart bij overige IRAE ip mogelijk na herstel van

AE. Mag bij dosering van 1dd 10mg prednison

Veiligheid

Ipilimumab

• wordt niet opgenomen via de huid

• grijpt niet in op het genetisch materiaal

• behoort niet tot de cytotoxische middelen

Voor verpleegkundige en voor de patiënt

geen specifieke veiligheidsmaatregelen

Pembrolizumab

Monoklonaal Anti PD-1 antilichaam

Toediening i.v. 1 x 3 weken

2 mg/kg lichaamsgewicht

Staat op punt geregistreerd te worden, nu

op basis “compassionate use”

Bijwerkingen pembrolizumab

Anti PD-1 Respons Melanoom

Anti PD-1 Respons NSCLC

Contra indicaties en interactie

immunotherapie

Contra indicatie

• Active ernstige auto-immuun ziekten

– Hepatitis

– Reumatoïde artritis

– Multiple sclerose

Interactie

– Corticosteroiden

– Bloedverdunners

– BRAF inhibitor

Studies immunotherapie

Een greep…… • MK-3475 (SCH900475) versus docetaxel in previously treated subjects with

NSCLC

• MPDL3280A in patients with PD-L1-positive locally advanced or metastatic

NSCLC

• Nivolumab versus Investigators' Choice chemotherapy as first line for stage

IV or recurrent PD-L1 in NSCLC

• Single-arm study of MPDL3280A in patients with PD-L1-positive locally

advanced or metastatic NSCLC

• Single-arm study of MPDL3280A in patients with locally advanced or

metastatic urothelial bladder cancer

• double-blind study of Nivolumab monotherapy or Nivolumab combined with

Ipilimumab versus Ipilimumab monotherapy in subjects with previously

untreated unresectable metastatic melanoma

• An exploratory study of the biological effects of Nivolumab and Ipilimumab

monotherapy and Nivolumab in combination with Ipilimumab treatment in

subjects with advanced melanoma

• the combination of ipilimumab with radiofrequency ablation (RFA) in

patients with unresectable uveal melanoma liver metastases

• TIL-therapie vs ipilimumab

Metastatic melanoma from anal mucosal primary,

response to ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg

by: F. Stephen Hodi, MD, presentation at ASCO 2014

by: Mario Sznol MD, presentation Perspectives in Melanoma, Dublin

2014

Om mee af te sluiten..

TIL therapie

Immunotherapie

Veelbelovend

Hoopvol