De waarde van calprotectine bij de

differentiatie van darmklachten

Dr. E. van Mirre, klinisch chemicus

Calprotectine

• Agenda

Wat is calprotectine, Welke eigenschappen?

Welke gastro intestinale aandoeningen komen voor in de huisartsenpraktijk

Waarom calprotectine gebruiken bij de huisarts?

Welk effect kan de calprotectine bepaling hebben in de gezondheidszorg?

Conclusie

Extra Achtergrond informatie

Calprotectine

Wat is Calprotectine

• Calprotectine behoort tot de S100-eiwitfamilie, die vnl. afkomstig

zijn uit granulocyten, monocyten, macrofagen en mucosale

epitheelcelllen

• calcium- en zinkbindend eiwit

• antimicrobiële eigenschappen

• regulerende functie in het ontstekingsproces.

• 60% van alle oplosbare ingrediënten van neutrofiele

granulocyten.

EliA Calprotectine

• Belangrijkste eigenschap van Calprotectine meting in

feces.

Bij ontsteking migreren de leukocyten door de

intestinale wand.

calprotectine correleert met het aantal granulocyten

in de intestinale lumen, en dus met het niveau van

intestinale ontsteking.

Calprotectine

• Wat kan je met Calprotectine in de praktijk

Men kan differentiëren tussen het prikkelbaardarm syndroom

(PDS) en inflammatoire darmziekten (IBD).

PDS

Ook wel spastische darm of spastisch colon genoemd

IBD

Colitis Ulcerosa

ziekte van Crohn

collageneuze colitis

lymfocytaire colitis

ischemische colitis

diversie colitis

ziekte van Behcet

Ongeveer 35.000 Nederlanders hebben IBD

Calprotectine

• Colitis Ulcerosa is een chronische ontsteking van het slijmvlies van de dikke darm (colon). Colitis ulcerosa begint altijd in de endeldarm en kan zich langzaam over de hele dikke darm uitbreiden. Bij 75% van de patiënten beperkt de ontsteking zich tot het linkerdeel van de dikke darm (het dalende deel). Ook zijn er patiënten die alleen een ontsteking van de endeldarm hebben (proctitis). Klachten: begint de ziekte meestal met diarree en bloedverlies, soms zeer frequent (>10 keer per dag + 's nachts), slijm en pus in ontlasting. Andere klachten zijn: tenesmi (moeilijke stoelgang bij rectumaantasting), buikkramp voor en tijdens de ontlasting. Waarom moeilijk te diagnosticeren? Periodes met deze klachten gaan vaak spontaan weer over, waardoor patiënt en dokter denken dat de buikgriep' genezen is. Wanneer de symptomen echter langere tijd bestaan of terugkomen moet altijd aan de diagnose colitis ulcerosa gedacht worden.

Calprotectine

• Ziekte van Crohn genoemd naar de Amerikaanse arts Burill Crohn (1884 - 1983), is een ontstekingsziekte van het darmkanaal, vaak vooral van de overgang van de dunne naar de dikke darm, maar hij kan op iedere plaats van het darmkanaal voorkomen Klachten • begint vaak met diarree, soms met bloedverlies via de anus, afsluiting van de darm of

klachten rondom de anus. Abcessen ontstaan en met fistels. Dunne ontlasting. verdikkingen en vernauwingen; kan overal in de darm optreden, zelfs in mond, slokdarm of maag

Waarom moeilijk te diagnosticeren? Het onderscheid tussen andere darmziekten is erg lastig zeker in het vroege stadium, men vindt ook niet afwijkende lab resultaten Het beloop van de ziekte van Crohn is onvoorspelbaar. Ernstig beloop van de ziekte kenmerkt zich door afhankelijkheid van sterke ontstekingsremmers (corticosteroïden), ziekenhuisopname vanwege recidive van de ontsteking of complicatie van de ziekte, en langdurige, invaliderende symptomen, zoals diarree en buikpijn. Ook kunnen één of meerdere operatieve ingrepen nodig zijn .

Calprotectine

• Prikkelbaar Darmsyndroom (PDS)

is een chronische darmstoornis, waarbij de peristaltiek van het darmstelsel chronisch is verstoord, er worden geen specifieke oorzaken gevonden.

Klachten: Moeheid, misselijkheid, winderigheid of opgesloten lucht/gas, een gespannen gevoel in de buik, verergering of juist vermindering van de klachten na het eten; verergering van de klachten nadat u ontlasting heeft gehad slijm bij de ontlasting, een vervelend gevoel of pijn in de maag en/of slokdarm, pijn of een naar gevoel bij het plassen, problemen met plassen, rugpijn, spier- en gewrichtsklachten. Van alle patiënten met PDS is driekwart vrouw, komt vooral voor bij mensen die tussen de 15 en 65 jaar oud zijn. Klachten van PDS kunnen per persoon verschillen. .

Calprotectine

• De feiten over IBD en PDS 10 tot 25% van de patiënten met PDS consulteert een arts, PDS is de meest gestelde diagnose in de praktijk van de MDL-arts, goed voor 28% tot 52% van alle gestelde anamneses. 1 op 3 patiënten op het huisartsen spreekuur lijdt aan terugkerende gastro-intestinale klachten. Tijd tot diagnose van IBD is ca.3 jaar, doordat bij vroege presentatie niet-specifieke symptomen zich presenteren. 25% van alle patiënten met de ziekte van Crohn hebben onopvallende routine laboratorium resultaten, zelf voor inflammatoire markers als CRP en BSE In 2003 kwamen naar schatting bijna 90.000 mensen met een inflammatoire darmziekte bij de huisarts. Het jaarlijks aantal nieuwe patiënten wordt in 2003 geschat op ongeveer 5.700 mensen. In 2005 overleden 50 personen in Nederland door inflammatoire darmziekten .

Epidemiologische gegevens

• PDS komt voor 15% - 20% van de Vrouwen & 5% -20% van de Mannen

• Het syndroom komt voornamelijk voor tussen het 15de en het 65ste levensjaar

• De incidentie in een huisartsenpraktijk is 2 tot 3 per 1000 Mannen + 6 tot 7 vrouwen per

1000 vrouwen

• Naar schatting wordt 90% van alle PDS patiënten in de eerste lijn behandeld

Wat verstaat men onder PDS

Is een functionele gastro-intestinale aandoening, het syndroom wordt gekarakteriseerd door

terugkerende episodes van buikpijn of een ongemakkelijk gevoel in de buik met een veranderd

ontlasting patroon. Deze episodes kunnen gedurende een zeer lange tijd komen en gaan

Bron NHG standaard M71

Anamese

• De diagnose PDS wordt, per exclusionem, gesteld aan de hand van de ROME-III-criteria:

Patiënten moeten recidiverende buikpijn of een ongemakkelijk gevoel in de buik (niet omschreven als pijn) hebben gedurende

minstens drie dagen per maand in de afgelopen drie maanden, terwijl de klachten ten minste zes maanden voor de diagnose

zijn begonnen.

Deze klachten moeten geassocieerd zijn met twee of meer van de volgende criteria: de klachten verminderen na defecatie;

de klachten zijn geassocieerd met een verandering in de frequentie van defecatie;

de klachten zijn geassocieerd met een verandering in de consistentie van de ontlasting

• In de huisartsenpraktijk spelen vooral de klachten criteria een rol bij het stellen van de

diagnose:

1. PDS-C (PDS met vooral Obstipatie)

2. PDS-D(PDS met vooral Diaree)

3. PDS-M (PDS met Diaree & Obstipatie)

Bron NHG standaard M71

Wanneer aanvullend onderzoek?

• Aanvullend is noodzakelijk is afhankelijk van de aanwezigheid van de kenmerken die een somatische

aandoening waarschijnlijker maken

Coeliakie Diagnostiek bij patiënt met PDS-D klachten of eerste graad familielid met Coeliakie

Verricht protozoa onderzoek bij patiënten met PDS-D klachten langer dan 10 dagen (zie NHG standaard acute diaree)

Tweede lijn

Verwijs patiënten met vermoedelijk PDS naar de tweede lijn in geval van :

• Kenmerken (niet pluis symptomen) die een somatische aandoening waarschijnlijker maken

• Onzekerheid bij de huisarts over de juistheid van de diagnose PDS

• Onzekerheid bij de patiënt over de juistheid van de diagnose PDS

Aangezien de therapeutische mogelijkheden in de tweede lijn niet anders zijn dan in de eerste lijn vormt een onvoldoende respons op PDS

symptomen op in de eerste lijn geen valide grond voor verwijzing.

• Opmerking eventueel kan het resultaat van laboratoriumonderzoek (Hb, MCV, BSE en leukocyten

aantal) de keuze om te verwijzen voor aanvullende (endoscopische) diagnostiek ondersteunen

Bron NHG standaard M71

Behandeling PDS

• Uitleg en voorlichting

• Zelfzorg en niet-medicamenteus beleid

• Streef naar het wegnemen van overbodige ongerustheid

• Streef naar het verminderen van vermijdingsgedrag

• Streef naar een gunstige beïnvloeding van bijkomende, stresserende factoren en een optimale

rol van de omgeving

• Indien nodig Medicamenteuze adviezen

• Controles

Bron NHG standaard M71

Inflammatoire darmziekten (IBD).

Aanbevelingen

In de eerste lijn is een aantal aanvullende onderzoeken mogelijk; Laboratoriumonderzoek helpt bij de differentiatie

tussen PDS en IBD. Bij een sterke verdenking op IBD en aanwezigheid van tenminste 1 alarmsymptoom dient altijd

nader onderzoek (minimaal colonoscopie) te volgen.

Aanbevelingen

Als er een duidelijke verdenking is op IBD dan is doorverwijzing aangewezen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij langer dan

twee weken bestaande diarree, in combinatie met ernstig ziek zijn of rectaal bloedverlies. Bij patiënten met aanhoudend

ernstige klachten of ongerustheid ondanks therapie overweegt de huisarts herhaling van laboratoriumonderzoek,

beeldvormend onderzoek en verwijzing.

Bron: CBO richtlijn: Inflammatoire darmziekten bij volwassenen, 2008

.

Gouden standaard voor diagnose ZvC en CU is

een ileoscopie met biopt (histologie) Diagnostische Coloscopie Diagnostische Duodenoscopie

Indien nodig een infuus in de arm of hand krijgt de patiënt een

kalmerend slaapmiddel dormicum® + pijnstiller

Via een infuus in de arm of hand krijgt de patiënt een

kalmerend slaapmiddel dormicum® + pijnstiller

Patiënt dient nuchter te zijn extra belastend voor patiënten die

diabetes hebben of bloedverdunners slikken

patiënt dient nuchter te zijn extra belastend voor patiënten

die diabetes hebben of bloedverdunners slikken

De mdl scopie-verpleegkundige brengt de patiënt naar de

onderzoeksruimte

De mdl scopie-verpleegkundige brengt de patiënt naar de

onderzoeksruimte

De patiënt 2 dgn special dieet gevolgd + Fleet Phospho Soda.

tijdens de dag opname dient de patiënt 3-5 liter Klean-Prep te

nuttigen

keel verdoofd met een spray

De verpleegkundige controleert tijdens het onderzoek uw

hartslag en het zuurstof

De verpleegkundige controleert tijdens het onderzoek uw

hartslag en het zuurstof

Het onderzoek duurt ongeveer een half uur Het onderzoek duurt ongeveer een half uur

Indien nodig na het onderzoek wordt de patiënt naar de

uitslaapkamer gebracht.

Na het onderzoek wordt de patiënt naar de uitslaapkamer

gebracht.

Bijwerkingen Bijwerkingen

Omdat de keel verdoofd is, kan het zijn dat de patiënt het

eerste uur na het onderzoek moeilijk kan slikken

Het kan zijn dat de patiënt na het onderzoek last heeft van een

opgeblazen gevoel, bloed moet spugen, buikkrampen en

winderigheid

Het kan zijn dat de patiënt na het onderzoek last heeft van

een opgeblazen gevoel, bloed moet spugen, buikkrampen

en winderigheid

Risico Risico

De kans op complicaties en infecties is klein, maar het kan zijn

dat de patiënt last krijgt van: koorts en rillingen, acute hevig

buikpijn, benauwdheid en/of pijn op de borst, /of bloed bij de

ontlasting

De kans op complicaties en infecties is klein, maar het

kan zijn dat de patiënt last krijgt van: koorts en rillingen,

acute hevig buikpijn, benauwdheid en/of pijn op de borst,

bloedspugen en/of bloed bij de ontlasting

Bron: CBO richtlijn: richtlijn Inflammatoire darmziekten bij volwassenen, 2008

Diagnose IBD

• Welke laboratorium tests staan tot de beschikking

P-ANCA en ASCA

ASCA én p-ANCA bepaling bij patiënten die reeds bekend zijn met

IBD kennen een hoge specificiteit, maar een te lage sensitiviteit voor

routinematige toepassing in de diagnostiek. B Reese, 2006

Bij de ZvC is CRP een sensitieve, maar aspecifieke biomarker om

inflammatoire ziekteactiviteit te monitoren. B Vermeire, 2006

Bron: CBO richtlijn: richtlijn Inflammatoire darmziekten bij volwassenen, 2008

Wat is het voordeel van het meten van calprotectin in

vergelijking tot de serum markers (Hb en MCV, CRP of BSE) ?

Calprotectin is veel beter in het detecteren van een ontsteking in de darmen dan CRP or BSE.6

De ROC analyse laat zien dat calprotectin (bijna 3 keer) sensitiever/specifieker is voor de

ziekte van Crohn dan CRP and BSE (=ESR) Graph modified after Tibble AJ et al. (2000). Gastroenterology 119: 15-22

Calprotectine is evidence based diagnostiek.

Calprotectine

• IBD patiënten vertonen significant hogere Calprotectine niveaus in feces dan de algemene

bevolking en PDS patiënten.

F-Calprotectin test is bruikbaar als een pre-endoscopic techniek om te differentiëren tussen

IBD en IBS

(bron von Roon et al., 2007),

• Calprotectine meting uit feces is veel nauwkeuriger dan serologische markers voor de

differentiatie tussen IBD en PDS

(bron Abraham en Kane, 2012)

Calprotectine correleert met ziekteactiviteit

Calprotectin is een efficiënte marker voor het monitoren van ziekte activiteit.

Het niveau correleert uitstekend met ileoscopische en histologische

bevindingen van de inflammatoire darmziekten

Recente studies tonen aan dat stijgende calprotectine niveaus de

exacerbatie van de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa kunnen voorspellen

Wanneer calprotectine aanvragen in de 1e lijn?

• Indien de huisarts de PDS/IBD vraagstelling heeft bij haar/zijn patiënt.

Bij patiënten jonger dan 60 jaar die meer dan meer dan 4 weken buikklachten

hebben in combinatie met kenmerken die een somatische aandoening

waarschijnlijker maken dan PDS zoals de “niet pluis factoren”

Rectaal bloedverlies wat niet te verklaren is door aambeien, fissuren of medicatiegebruik (overweeg IBD)

Een verandering in stoelgang naar een dunnere consistentie en/of meer frequentie ontlasting 3 x per dag

of meer of diarree meer dan 2 weken (overweeg IBD )

Onbedoeld en onverklaard gewichtsverlies meer dan 5% in 1 maand of meer dan 10% in 6 maanden

(overweeg IBD)

Een eerste graad familielid met een inflammatoire darmziekten (IBD Coeliakie, (overweeg de betreffende

ziekten)

Perianale afwijkingen (overweeg IBD)

Aanwezigheid van een abnormale weerstand in de abdomen, rectum of bekken (overweeg IBD)

of

• Onzekerheid bij de huisarts over de juistheid van de diagnose PDS

• Onzekerheid bij de patiënt over de juistheid van de diagnose PDS

Hoe testresultaat calprotectine te gebruiken in de 1e lijn?

1. Ter bevestiging van PDS (test resultaat negatief)

2. Voor het screenen naar IBD (test resultaat positief)

Voordelen:

1. PDS patiënt kan worden gerustgesteld, dat het PDS is

(bewijs negatieve test) i.p.v. iets ernstiger. Bijkomend

voordeel is dat duurdere verwijzing naar MDL-arts kan

worden voorkomen. De huisarts verzekert haar/zijn patiënt

van de juiste PDS diagnose.

2. IBD patiënten worden eerder gevonden, die komen dus

eerder bij de MDL-arts.

Health economic aspects

Calprotectine tests kunnen besparingen opleveren in de

gezondheidszorg wanneer deze test wordt aangeboden bij de

huisarts.

.

Health Ecomic Study

In de UK is er de volgende Heath economic studie geweest door het NHS

(Purchasing and Supply agency centre for evidence-based purchasing) zij

hebben het volgende rapport geschreven.

“ Value of calprotectin in screening out irritable bowel syndrom”

Conclusie

Calprotectine is een non-invasieve test, die goed differentieert tussen PDS en IBD.

calprotectine aanvragen bij:

vermoedelijk PDS patiënten die kenmerken (niet pluis symptomen) hebben, die een

somatische aandoening waarschijnlijker maken

of

Onzekerheid bij de huisarts over de juistheid van de diagnose PDS

Onzekerheid bij de patiënt over de juistheid van de diagnose PDS

Een negatief testresultaat helpt om PDS patiënten) in de 1e lijn houden en te behandelen, bij

een positief testresultaat doorverwijzen naar de MDL.

calprotectine in de 1e lijn kan bijdragen aan kortere MDL poli wachttijden, en beïnvloedt het

gezondheidszorg budget positief.

Calprotectine

Wanneer Calprotectine ook positief

Bij Maag-Darm infecties; Giardia Lamblia, Bacillaire dysenterie, Virale gastro enteritis,

Helicobacter pylori gastritis

Bij Maligniteiten; Colon kanker, Maag kanker, Intestinale lymfomen

Bij voedsel allergie (die niet behandeld is)

Bij andere maag-darm problematiek ; Gastro-oesofageale refluxziekte, Cystic Fibrosis,

Coeliakie (onbehandeld), Diverticulitis, Protonpomp entropathie, bloedende Poliep, Auto-immuun

enteropathie, Collagene colitis, Levercirrose

Medicatie; NSAIDs (t.g.v. puntbloedingen), PPI’s(infecties in de maag door minder maagzuur).

Kinderen <5 jaar hebben andere normaalwaarden

References

• Gaya DR, Mackenzie JF (2002). Faecal calprotectin: a bright future for assessing disease activity in Crohn‘s

disease. Q J Med 95: 557-558 2

• Roseth AG et al (2004). Normalization of faecal calprotectin: a predictor of mucosal healing in patients with

inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 39: 1017-1020 3

• Vermeire S et al (2006). Laboratory markers in IBD: useful, magic or unnecessary toys? Gut 55: 426-431 4

• Summerton CB et al (2002). Faecal calprotectin: a marker of inflammation throughout the intestinal tract. Eur

J Gastroenterol Hepatol 14: 841-845 5

• Tibble J et al (2000). A simple method for assessing intestinal inflammation in Crohn‘s disease. Gut 47: 506-

513 6

• Sutherland AD et al (2008). Review of fecal biomarkers in inflammatory bowel disease. Dis Colon Rectum

51: 1283–1291 7

• Roseth AG et al (1997). Assessment of disease activity in ulcerative colitis by faecal calprotectin, a novel

granulocyte marker protein. Digestion 58: 176-80 8

• Tibble JA et al (2000). Surrogate markers of intestinal inflammation are predictive of relapse in patients with

inflammatory bowel disease. Gastroenterology 119: 15-22 9

• D`Inca R et al (2005). Can Calprotectin predict relapse in inflammatory bowel disease? Gastroenterology

128 (suppl): A307 10

• Centre for Evidence-based Purchasing. Economic report: Value of calprotectin in screening out irritable

bowel syndrome. NHS Purchasing and Supply Agency: London; 2010 CEP09041

• CBO richtlijn: richtlijn Inflammatoire darmziekten bij volwassenen,

• CBO richtlijn: Multidisciplinaire richtlijn Diagnostiek en behandeling van het prikkelbaredarmsyndroom

• van Rhenen BMJ. 2010;341:c3369. (juli 2010)