Biomedisch onderzoek. Autonome zenuwstelsel Henning 9 Mei 2014 Het AZS bestaat uit twee delen: Beide systemen hebben eerst een ganglion met nicotine ACh receptoren → signaalstof AchVanuit de ganglion:

- Parasympatisch→ Signaalstof ACh (‘Kop & kont’ van het AZS)- Sympathisch → Signaalstof noradrenaline (Middenstuk van het AZS)

ACh werkt op de nicotine/muscarine receptoren. (nor)adrenaline werkt op de adrenerge (α,β etc. receptoren)

In dit college worden twee voorbeelden gegeven over medische toepassing waarbij het AZS van belang is.

1.Narcose. Alle onderstaande effecten kunnen op 1 manier bereikt worden doormiddel van damp. Denk aan Ether of Lachgas. Dit werkt niet goed genoeg wan;, spiervezels worden niet sterk verslapt, de slaap is niet diep en de pijn wordt alleen bestreden zolang het gas aanwezig is. Daarom zijn er voor goede narcose 3 dingen nodig:

1) PijnbestrijdingDit gebeurt voornamelijk met morfine.

2) Slaapmiddel3) Spierverslapping

Dit is in ieder geval nodig om de stembanden te ontspannen voor (eventuele) intubatie. Daarnaast is het bij sommige operaties noodzakelijk om de chirurgie mogelijk te maken. Bijvoorbeeld bij operaties aan de borst of buik. Bij intoxicatie wordt spierverslapping ook wel eens gebruikt, bijvoorbeeld bij tetanus (=kaakkramp). Bij deze ziekte spannen alle spieren spontaan aan waardoor je verkrampt raakt.

Bij spierverslapping is het belangrijk om te bedenken waar je moet aangrijpen. - Hersenen → Moeilijk om aan te grijpen- Ruggemerg → Kan wel maar is niet selectief genoeg- Perifere zenuwen → Erg selectief, dat is soms handig en soms niet. - Neuromusculaire junction → Handig, spieren worden daar geactiveerd met ACh- Spier → ?

Je kunt de spierverslapping dan bereiken door aan te grijpen op de neuromusculaire junction.

Hier zitten de(spier) nicotine ACh receptoren. Deze receptor bestaat uit 5 subuntis (α2βγε), waarvan altijd 2 een α-unit moet zijn om ACh te laten aangrijpen. Bij verschillende receptoren zijn de subunits verschillend waardoor er dus een andere receptor ontstaat. Op deze manier staan verschillen tussen reacties in het lichaam.

Om de spier te verslappen moet je dus een competitieve antagonist geven van ACh. Normaliter opent het kanaal als beide α-units bezet zijn. Als er een competitieve antagonist bindt (aan 1 van de α –units) kan ACh niet meer binden en gaat de poort niet meer open. → De spier is verslapt.

Bepaalde gifstoffen, bijvoorbeeld slangen gif, werken op dezelfde manier. Ze verslappen je spieren. Daarom is het bij stoffen die tot spierverslapping leiden belangrijk om de dosering in de gaten te houden.

Bij het ontwaken van de narcose moet iemand ook weer uit de spierverslapping gehaald worden, maar hoe hef je dat op?

➔ ACh concentratie verhogen. Want verhoogde concentratie agonist overwint de antagonist. Dan is de volgende vraag, hoe verhoog je de concentratie ACh?

Dit doe je door ACh Esterase te remmen. Dit kan met behulp van neostigmine. Het nadeel hiervan is dat AChE dan in het hele lichaam wordt geremd waardoor er bijwerkingen (kunnen) ontstaan. Een belangrijke bijwerking is bradycardie (=zeer verlaagde hartslag). (Er ontstaat natuurlijk niet meer ACh in de spieren maar ook in het hart en daar heeft het een andere werking namelijk de regulatie van de hartslag. De hartslag wordt vertraagd door ACh van de parasympaticus en dit zorgt voor bradycardie. )

Om bradycardie tegen te gaan moet je de ACh receptoren in het hart eerst blokkeren voordat je neostigmine gaat toedienen. Dit kan met atropine. (=Antagonist van muscarine receptor) Denk aan de soldaten die atropinepen op zak hebben bij nucleaire/gas aanvallen. Hierin zit vaak een stof die zorgt voor overlijden door spierverslapping, door de atropine pen blijft het hart dan kloppen.

Als je dus iemand wilt laten ontwaken uit narcose wordt er eerst atropine toegediend. Dan wacht je tot de hartslag omhoog gaat zo dat je weet dat er genoeg atropine aanwezig is om zijn werk te doen. Daarna dien je de neostigmine toe die de AChE remt.

Soms wordt ook bij ziekte atropine afgegeven. Bijvoorbeeld bij Myasthenia Gravis (MG). De junctions zijn dan niet diep en er is meer ACh nodig om de spieren te laten functioneren.

2. Raynaud Syndroom (/le tricolore)Bij deze ziekte is er sprake van hevige vasospasme in (vnml) vingers/tenen. De vaten reageren extreem op kou en worden bij kleine temperatuur vermindering al snel wit of blauw. Het bloed trekt dus uit de ledematen weg. Bij deze mensen is er geen sprake van weefselschade of een andere onderliggende ziekte. Er is dus

iets in het AZS dat de vaten hier toe aanzet maar de oorzaak is onbekend.

2 mogelijkheden: - Iets in het AZS zet hier toe aan - Iets van buitenaf dat invloed heeft op AZS zet hier toe aan. (Denk aan hormonale reacties).

Dit laatste blijkt niet het geval dus er is iets in het AZS zelf. In de aderen in de huid zetten α-receptoren aan tot constrictie. Het is echt niet helemaal bekend welke α-subtypes hier toe leiden.

Uit onderzoeken blijkt dat bij afname van de temperatuur, de receptoren van mensen met raynaud juist extra gevoelig worden voor adrenaline, waardoor de aderen sterker samentrekken dan bij ‘normale’ mensen. Bij de mensen zonder raynaud wordt het lichaam bij kou juist iets minder gevoelig voor adrenaline.

Dus het ASZ is van belang bij veel geneeskundige processen, zoals bijwerkingen van geneesmiddelen. Het is van belang bij de reflexmatige processen en de farmacologie is vrij goed bekend. (Kijk maar naar het voorbeeld over narcose). De pathofysiologie is echter minder bekend (zie Raynaud).

➔ Voor het tentamen wordt verwacht dat je de basiskennis van het AZS al kent. Deze kun je bestuderen uit het boek. (Human Phsyiology)

Structuren en functie bloedvaten Buikema 12 Mei 2014 Het bloedvat bestaat uit 3 functionele lagen:

1. IntimaLaag van endotheelcellen die in contact staat met het circulerende bloed. Het is een barrière, reguleert transport en metabolisme.

2. MediaBestaat voornamelijk uit gladde spiercellen. Deze reguleren de vaattonus onder invloed van lokale humorale stimuli.

3. Adventitia Hier liggen de grotere, ‘voedende’ bloedvaten en ook zenuwen in een dicht fibroelastisch weefsel.

Hoe dik een bloedvat is hangt af van de aan- of afwezigheid van een of meerdere van deze lagen. De opbouw verschilt in mate van opbouw met:

- Elastisch bindweefsel voor de rek en compliantie. - Gladde spiercelvezels voor de contractie en relaxatie- Fibreus bindweefsel voor de stevigheid en stijfheid.

De verhoudingen tussen deze lagen bepaalt de vaatfunctie van de verschillende delen van ons vaatstelsel.

De verschillende soorten vaten in het lichaam zie je hier naast. Ze lopen als volgt.

Vanaf het hart:

Arteriën

Capillairen

Venen

Terug naar het hart.

Arteriën. 1) Elastische arteriën

De arteriën dichter bij het hart, zoals de aorta en zijn vertakkingen. Deze heeft een dikke tunica media. In deze aderen heerst dan ook de hoogste bloeddruk. Ze handhaven de bloeddruk dan ook. Bij elke systole rekken ze op, het bloed wordt voort gestuwd als in een soort ballonnetje.

2) Musculaire arteriënLiggen verder van het hart en zijn wat gemiddeld of kleiner van maat. Deze hebben meer spiervezels en zijn minder elastisch, ze hebben ook een veel lagere bloeddruk. Ze zorgen er voor dat het bloed naar de arteriolen wordt vervoerd.

Arteriolen. Deze bestaan bijna alleen maar uit gladde spiercellen. Er zitten ringen van gladde spiercellen om de arteriolen → sphincters. Deze regelen de bloedstroom naar de capillairen. De vaattonus wordt hier gereguleerd door het AZS. (Sympathisch → Noradrenaline → α-receptor). Een kleine verandering in de diameter van deze vaten kan zorgen voor een groot effect op de druk. Alle arteriolen ontvangen tegelijkertijd bloed vanuit de aorta. Ze liggen parallel en de bloed distributie hangt dan af van de weerstand van elk arteriole op.

Capillairen. Bestaat alleen uit endotheelcellen. Deze dunne wand zorgt er voor dat er uitwisseling tussen het bloed en de weefsels mogelijk is. Ondanks dat deze vaten het kleinst zijn, is hun totale oppervlakte gigantisch. (100+ voetbalvelden). De bloeddruk is hier erg laag anders zou de vaatwand rupturen.

Bloedstroom (Q) is te berekenen met de wet van Poiseuille. Q= Verschil in druk (P) / Weerstand (R) wordt o.a. bepaald door lengte en diameter van een bloedvat.

Venules en Venen. Hier is de bloeddruk nog lager, de wand kan erg uitzetten waardoor er bij een grote toename aan volume niet een grote verhoging van de druk plaatsvindt. Het bloed moet echter wel terug naar het hart stromen, daarom zijn er hulpmiddelen:

- Spieren helpen als pomp het bloed omhoog pompen - Tegelijkertijd zijn er kleppen die back-flow (door zwaartekracht) voorkomen. - Daarnaast werkt de respiratie als een aanzuiging.

Als je bijvoorbeeld langdurige spierinactiviteit hebt. (Lang stilstaan) Kun je flauwvallen. De spieren werken namelijk niet zo goed meer na lang inspannen. Ze pompen het bloed niet meer genoeg omhoog waardoor je een te lage bloeddruk krijgt. Er gaat niet genoeg bloed meer naar hart en de hersenen.

Vasculaire compliantie. Dit kun je berekenen met C= Volume toename x Druk toename. In een arterie is er veel minder volume nodig om de druk te verhogen dan in een vene. Dus voeg je veel volume toe in een vene dan gebeurt er weinig, doe je hetzelfde bij een arterie dan verhoogd de druk zich vrij snel.

Arteriosclerosis. De verharding van de vaatwand. Je hebt 3 typen:

- Arteriosclerose: Dit is in de (slagader-)wand- Arteriolosclerosis: Dit is in de arteriole wand- Venosclerosis: Dit is in de wand van de vene.

LET OP. Ateriosclerose vindt er migratie van de gladde spiercellen plaats maar bij atherosclerose is het bijkomende ontstekingsproces van belang! Er is dus GEEN ontstekingsproces bij ateriosclerose

Ontdekking Endotheelfunctie Buikema 12 Mei 2014 Onderzoeken naar de vaattonus gebeuren m.b.v. ringetjes van het bloedvat in een orgaanbadje. Hierin zit een stukje van het bloedvat tussen twee bandjes die uitrekking kunnen meten.

EDRF: Endothelium-Derived-Relaxing-Factor. Het blijkt dat het endotheel nodig is voor het relaxeren van het bloedvat, maar het systeem hoe is niet volledig bekend, daarom wordt het zo genoemd. ACh werkt in op het endotheel en deze geeft dan stoffen af die voor vasodilatatie kunnen zorgen.

NO heeft een relaxerend effect op de bloedvaten via het endotheel. Hoe vaker je het toe dient hoe minder goed het werkt. (Er ontstaat een soort resistentie). Dit gaat via eNOS. (cGMP)

Viagra werd uitgevonden als een anti-angina drugs. Het bleek echter bijwerkingen te hebben zoals een verhoogde bloedstroom door de penis. cGMP zorgt voor deze verhoogde bloodflow, doormiddel van NO. Normaal wordt cGMP afgebroken door PDE’s (fosfodiesterases). Hierdoor wordt de bloodflow in normale omstandigheden verminderd. In viagra zit het sofje sildenafil citraat, en dit remt PDE5, dit is een subtype PDE wat voorkomt in de penis. De volgende reactie ontstaat hier uit:

Viagra → Remt PDE5 → cGMP wordt niet (genoeg) geremd → meer cGMP, dus meer NO → meer bloodflow. → Meer bloodflow in de penis leidt tot een erectie.

Nu wordt viagra dus voorgeschreven als erectie middel in plaats van als anti-angina drugs.

Het endotheel heeft dus de volgende functies: - Stofjes produceren voor relaxatie en contractie. - Heeft effect op de vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese)- Zorgt voor een balans tussen pro- en antitrombotische status → trombose- Adhesie moleculen, leukocyten en anderen tot expressie brengen - Speelt een rol in de ontwikkeling van atherosclerose.

Circulatie CVS Buikema 13 Mei 2014 Atherosclerosis. De belangrijkste oorzaak van hart &vaat ziekten. Het is een ontstekingsproces.

Atherosclerosis Vs. Aterio(lo)sclerosisIn de grote bloedvaten Arteriën/ArteriolenOntstekingsproces Geen ontstekingsproces

Het ontstaat niet ineens op je 50ste en dat je er plots aan dood gaat. Het is een langzaam proces en komt voor in verschillende stadia. Het ontstaat al vroeg in je leven.

Het begint met de Foam cellen (vet) & gladde spiercellen die in de vaatwand plaques creëren. Dit hoopt zich op in de celwand waardoor het lumen van de bloedvat steeds kleiner wordt. Om de ophoping heen zit een fibreuze cap. Dit is een stevige dikke cap die de boel stabiel houdt. Deze breekt echter naarmate steeds meer af en een dunne cap kan open knappen. Hierdoor laten de plaques los en heb je een kans op een infarct. → Ophoping van het bloed door een geblokkeerd lumen van het bloedvat.

Er ontstaat ook endotheeldisfunctie bij atherosclerose. Hierdoor is er;- Een verhoogde aggregatie van bloedplaatjes.- Een verhoogde oxidatieve stress (meer vrije zuurstof radicalen, zie college van 3 juni)- Verlaagde NO productie (zie college van 3 juni)

Je kunt een bloedvat met atherosclerose behandelen door angioplasty. Het inbrengen van een ballonnetje en deze opblazen die de vaatwand wegduwt en de doorgang weer opent.Een tweede optie is om dit zelfde te doen maar daarbij een stent in te brengen. Dit is een soort gaasje dat op de plek blijft zitten om de vaatwand open te blijven houden. Ook dit gaat niet altijd goed, in sommige gevallen groeien de cellen door de stent heen. Dit is (In-stent) restenosis. Daarom is het idee om de stent ‘in te smeren’ met een stofje dat lokaal restenosis voorkomt. ANG II is een stimulus van restenose en ANG-(1-7) werkt als endogene remmer van ANG II. Vandaar dat we ANG-(1-7) hiervoor kiezen.

Angiotensine-(1-7). Angiotensine I (1-10) wordt (mbv ACE) omgezet in Angiotensine II (1-8). Deze kan aangrijpen op AT1 receptoren (en andere subtypes) en zo zorgen voor vasoconstrictie. Echter als Angiotensine I (1-10) (mbv NEP) omgezet wordt in Angiotensine-(1-7) werkt het als antihypertensie middel. Het doet dus het tegenovergestelde van ANG II. Dit op drie manieren

- Het gaat de productie van ANGII tegen door ACE te remmen .- Het blokkeert de receptor die ANG II normaal aangrijpt om vasoconstrictie te veroorzaken.- Het grijpt op een ‘eigen’ receptor aan de MAS receptor.

Hart I Schuil 16 Mei 2014 (Afwezig)Het hart is een autonoom orgaan. Het pompt O2, nutriënten en hormonen richting de weefsels. Daarnaast voert het CO2, afvalproducten en warmte af.

Geleiding. Op het hart liggen de hartspiercellen → myocard. Deze zorgen voor de contractie van het hart. Om deze cellen te laten contraheren is er een ‘stroom’ schok. Deze wordt over het hart geleid met behulp van:

- De Sinusknoop (SA-knoop)- Atrioventriculaire knoop (AV-knoop) - Linker en Rechter bundeltak van His- Purkinjevezels (Op de apex)

De geleiding loopt van de SA-knoop naar de AV-knoop. In de SA-knoop vindt depolarisatie plaats bij de diastole. Deze golf spreidt zich uit over beide atria. In de AV-knoop wordt de prikkel doorgegeven. Hier hebben de cellen weinig gap junctions en daarom gaat de geleidingssnelheid niet erg snel. Hier wordt het impuls dus even vertraagd voor het doorgegeven wordt aan de ventrikels. Dit is nodig zodat de atria de kans krijgen zich te vullen en legen, zodat als de ventrikels contraheren de ventrikels wel gevuld zijn. De bundels van His versnellen de impulsgeleiding en in de purkinjevezels is de impulsgeleiding zeer snel. Hierdoor kunnen de ventrikels contraheren als één geheel.

Verloop van hartspiervezel tijdens depolarisatie: Dit duurt ongeveer 200 milliseconde.Fase:

1) Upstroke fase.Er is een snelle depolarisatie waardoor de spanningsafhankelijke Na+-kanalen open gaan en de Na+ stroomt snel in.

2) Intiële repolarisatie. De Na+-kanalen inactiveren zichzelf en het K+ transient outward K+-kanaal gaat open. (Ito)Ook de langzame Ca2+ kanalen gaan open en Ca2+ stroomt in. (Isi)

3) PlateauDoor opening van Ito en Isi ontstaat een plateau. Er is nu Ca2+ influx en K+ efflux. Langzaam aan inactiveren ook deze kanalen zichzelf. Een 2e type K+-kanaal gaat open namelijk de K+-efflux (Geen nieuwe depolarisatie mogelijk!)

4) RepolarisatieDeze ontstaat omdat de instroom van positieve lading stopt bij een overheersende K+-efflux.

5) RustpotentiaalDe Na+/K+-ATPase pomp herstelt de boel

Ook in de SA-knoop/pacemakercel is een schema van het verloop van de depolarisatie. Fase:

1) DepolarisatieDoor vnl de Ca2+ influx

2) -3) Repolarisatie

Ca2+ influx, K+-efflux komt erbij4) Repolarisatie

Ca2+ influx neemt af, voornamlijk K+ efflux.5) Pacemakerpotentiaal

Pacemaker kanaal If (f – funny). K+ stroom neemt af en Na+ lekt waardoor er depolarisatie ontstaat. (Diastole) Bij een bepaald potentiaal (drempelwaarde) weer naar fase 0.

2)

Cardiac Output Muntinga 20 Mei 2014

Cardiac output (van het geïsoleerde hart) wordt bepaald door 4 factoren: ● Hartfrequentie ● Contractiliteit● Voorbelasting → De mate van rek voordat het hart contraheert. ● Nabelasting → De druk die nodig is om het bloed in het hart te pompen.

Voorbelasting wordt uitgedrukt in Pra De druk over de rechter atriumwand ➔Nabelasting wordt uitgedrukt in Pao De druk in de aorta. ➔

Verschillende Curves:

De veneuze hartfunctie curve.

Links in vivo, rechts in vitro. In vitro is de begindruk -0,5. Dit is negatief omdat de druk van buiten hoger is dan de intrapleurale druk. Dit is de druk in de borstkas. Deze wordt (o.a.) veroorzaakt door de longen. Je leest deze grafiek alsvolgt: De druk is …. , daarom is de q …..%Als je dieper inademt wordt de interpleurale druk dan ook lager. → Vloeistof verschuift naar de plek met de lagere druk, dus er wordt meer bloed ‘aangetrokken’ naar het hart → Je Pra stijgt → Je hartfunctie curve draait naar links (sterk).

Als de curve naar links draait (sterk) Is de contractiliteit van het hart verhoogd. Draait de curve naar rechts is de contractiliteit dus verminderd.

Bij een grotere druk (Pra) wordt q groter, dit is door het Frank-Staling mechanisme. Dit mechanisme houdt in dat bij een grotere druk in de rechter atrium de hartspier meer uitgerekt wordt. Vervolgens kan deze spier dus krachtiger samentrekken en meer bloed uitpompen, dit leidt tot meer cardiac output.

De arteriële hartfunctie curve.

Deze curve lees je andersom. Bij ….% q is er een Poa van …… Bij een verhoogde bloeddruk (=Pao) is het zwaarder voor het hart om bloed in de aorta te pompen. Toch zie je (omdat de curve bijna horizontaal blijft in normale toestand) dat het hart ongeveer net zo veel bloed blijft uitpompen als bij een normale bloeddruk. Dit komt omdat het hart een volume pomp is. Dit effect wordt verkregen door het Frank-Staling mechanisme:

1) Er is een verhoogde bloeddruk 2) Hierdoor is het zwaarder pompen en wordt niet al het bloed in de aorta gepompt3) Er blijft bloed achter in het hart, maar het hart wordt met normale hoeveelheid weer gevuld.4) Er is meer bloed en de Pra is hoger5) De tweede slag heeft een grotere contractiliteit vanwege deze verhoogde voorrek 6) → Gevolg is dat het hart zo ongeveer dezelfde hoeveelheid blijft uitpompen.

Je ziet dat in de rechter grafiek waarbij de Pra is aangegeven. Een hogere Pra betekent een hogere cardical output.

Bij hartfalen werkt dit systeem niet meer, (zie de curve zwak) dit is de reden van vermoeidheid bij hartfalen.

Veneuze vaatfunctiecurve

De veneuze vaatfunctiecurve kan schuiven of draaien. Schuiven (Links): Bij een verhoogd bloedvolume (of minder compliantie) is er bij dezelfde druk meer cardiacal output. Draaien (rechts): Als er een bepaalde hoeveelheid bloed wordt rondgepompt door de ateriën en de cardiacal output is de ene keer hoger, dan komt dit doordat de arteriële weerstand minder groot is, want dan kost het minder moeite om meer rond te pompen, dus q is hoger bij een verminderde arteriële vaatweerstand en het bloedvolume is het zelfde, dan draait de grafiek.

Systeem circulatie

De systeemcirculatie hangt af van 3 factoren: ● De vaatweerstandWordt veroorzaakt door het contraheren van de wanden. ● De compliantie van de bloedvaten

Dit is de rekbaarheid van de vaatwand. Arteriën zijn niet zo rekbaar als venen, vandaar dat de complianten in ateriën (vaak) veel hoger is.

● Het bloedvolume.

Bij een hartstilstand stilstand pompt je hart het bloed niet meer rond. Dit wordt gevaarlijk vanaf het moment dat het bloed dus niet meer door het lichaam rond stroomt. Dit betekent dat Q=0. Dit wordt bereikt op het moment dat de druk overal in het lichaam gelijk is, want bij druk verschil verschuift vloeistof. Mean systemic filling pressure (Pms) De druk bij een stilstaande pomp. ➔De druk van de arteriën en venen is na ongeveer 6 minuten gelijk. In een normale toestand is het ongeveer arteriele druk: 102 kPa, venen 2 kPa.

Bij een hartstilstand eindigt de druk bij beiden rond de 7 kPa. Dit is dus een ernstige verlaging in de arteriële druk en een matige verhoging in de druk van de venen!Dit komt omdat de venen erg rekbaar zijn (compliantie). Er kan zich een heleboel bloed ophopen doordat de venen heel erg kunnen uitreken. Zo kan er veel bloed in kwijt.

Koppeling van Hart en Vaten

Links de koppeling tussen Hart en Venen, rechts de koppeling tussen hart en arteriën. Er zijn constant veranderingen in de circulatie, en de verhoging van de cardiac output komt dan ook vooral door veranderingen in de systeemcirculatie.

Bij inspanning gaat de hartfrequëntie omhoog met als gevolg draaiing van de hartfunctiecurve naar links. Zie stippellijn →

De cardiacal output gaat dan nog niet heel veel omhoog, dit gebeurt door relaxatie van de arteriën. Met als gevolg ←

Je ziet dat de cardiacal output dan sterk toeneemt, wat van belang is bij beweging om alles in het lichaam goed te voorzien van zuurstof.

Dit alles heeft dus te maken met de 5 basisvariabelen en die worden aangestuurd door neurohumorale sturing. Zo worden de systemen afgesteld en dit bepaalt hoe de hart- en vaatfunctiecurven lopen.

Hartfalen _ Muntinga 23 Mei 2014

Defenitie van hartfalen: Een complex van klachten en verschijnselen bij een structurele of functionele afwijking van het hart.

Symptomen Hartfalen uit zich vaak door verminderde inspanningstolerantie. Je ziet dan kortademigheid en (snel) vermoeidheid, daarnaast zie je ook (vaak) perifeer oedeem. Dit is een ophoping van vocht, veelal in de enkels omdat de zwaartekracht het hierheen trekt.

OnderzoeksbevindingenBij het onderzoek naar hartfalen vindt de dokter vaak:

- Crepiteren van de longen (krakend geluid maken bij het ademen) - Verhoogde centraal veneuze druk, dit is dus in de venen in de thorax en nek. - Perifeer oedeem . Er is een hoger bloedvolume (door zout vasthouden). Vaten kunnen het

vocht niet goed weer heropnemen en daardoor is er vocht ophoping. - Vergrote lever, dit doordat er een verhoogde druk is in de aanvoerende ader.

- Heffende/verbrede ictus- Hart geruis, dit is geruis hoorbaar tussen de harttonen in - Tachycardie: De hartslagfrequentie ligt vaak hoger, dus rond de 100 - Tachypnoe: Versnelde ademhaling - 3e harttoon: Normaal zijn er 2 harttonen. Het sluiten van de VA kleppen en het sluiten van de

halvemaan-vormige kleppen. Deze sluiten en het bloed word even teruggezogen en slaat tegen de klep aan ➔ de harttoon. Een 3e harttoon ontstaat als de hartwand verdikt is en het bloed hier tegenaan slaat.

Om er achter te komen of er wat mis is met het hart wordt er vaak een echocardiografie gemaakt.

Na een hartinfarct probeert het lichaam het zelf op te lossen door allemaal mechanisme in werking te zetten. Eerst werkt het Frank-Starling mechanisme er aan mee, omdat de voorrek verhoogd is wordt er meer bloed uitgepompt en daarom lijkt de cardiac output in eerst instantie nog wel normaal. De sympathicus gaat harder (wordt gesignaleerd door de barroreceptor reflex) werken en zorgt voor een verhoging van hartslagfrequentie en contractiliteit. Er vindt remodeling van het hart plaats. ANG II zet aan tot structurele veranderingen van het hart.

Myocytenhypertrofie. Remodeling vindt plaats, maar er kunnen niet meer hartcellen bijgemaakt worden. Wel kunnen er sacromeren per hartcel bijgemaakt worden, er worden als het ware ‘spierballen’ gecreeërd in het hart. Dit kan concentrisch → De sacromeren komen er bij in de dikte, een dikkere hartwand. Het volume blijft het zelfde maar er kan harder gecontraheerd worden.. Ook kan het egocentrisch → Het volume wordt groter doordat de

wand langer wordt. Buiten het hart vinden er allemaal reacties plaats:

● Het adrenerge systeem wordt geactiveerd doordat de baroreceptorreflex wordt geprikkeld. Hierdoor vindt er overal in het lichaam vasodilatatie plaats.

● Het RAAS systeem gaat omhoog omdat de sympathicus geactiveerd is en de renale perfusiedruk naar beneden is. Er is een verhoogde hoeveelheid ANG II

● ADH-secretie gaat omhoog. Meer ANG II zorgt voor het vasthouden van zout. Het bloedvolume neemt op deze manier toe.

● ANP-secretie ontstaat doordat het atrium opgerekt wordt. Dit wordt afgegeven door de cellen in het hart. Het zorgt voor een tegengestelde werking van het RAAS systeem, wat leidt tot ‘oorlog’. Alleen is ANG II veel sterker dan ANP.

Dit alles gebeurt in minder dan 30 seconden. Vanaf A, de gewone hartfunctie curve, naar B door een hartinfarct. Door alle geactiveerde systemen klimt dit terug naar C met bijna dezelfde cardiac output maar met een hogere druk in de rechter

atrium. Daarna gaat het door en vindt er remoeling plaats door de verhoogde ANG II levels. Dit leid naar punt D waar de cardiac output weer goed is maar de druk nog steeds te hoog.

Dit lijkt allemaal wel redelijk positief en daarom werd er vroeger gesproken van een compensatie mechanisme. Tegenwoordig weten we dat dit absoluut niet het geval is want er zijn zeker wel nadelige gevolgen. Door de verhoogde adrenerge activiteit is er een verhoogde behoefte aan O2 van het myocard. Ook is er een versterkte vasoconstrictie in de kransslagader en uiteindelijk worden de alfa & bèta receptoren steeds minder gevoelig. (Door het overmatig prikkelen). Dit leidt tot down-regulation. Ook de verhoogde hormonale activiteit neemt problemen met zich mee. Zo is er vroegtijdige necrose van myocyten en hebben deze ook hypertrofie, ook niet-myocyten hebben daar last van.

Dit alles leidt uiteindelijk naar punt Z. Want Short-term gain translates into long-term pain. Het blijkt dus dat alle regelmechanismen in het lichaam reageren op de verminderde contractiliteit van het hart, waardoor je uiteindelijk juist klachten krijgt. Nu is het doel om met medicatie het weer op de rit te krijgen.

Hartfalen _ Buikema 3 juni 2014 NO is een Endothelial Dependant Relaxing Factor. Dit werkt als volgt: L-Argine wordt door eNOS (→ geactiveerd door Ca2+) omgezet in NO. Dit gebeurt in het endotheel en vanaf hier reist NO naar de gladde spiercel om daar tot relaxatie aan te zetten door cGMP te vormen. Als NO als medicatie wordt toegediend (→ te hoge bloeddruk) wordt er een medicijn gebruikt met ‘exogeen NO’ wat tussen de endotheelcellen door naar de gladde spiercellen migreert.

NO kan een reactie aan gaan met vrije zuurstof radicalen: NO* + O2-* = ONOO-. Deze vrije zuurstofradicalen komen vrij bij vorming van ATP in de mitochondriën. Als er meer zuurstofradicalen aanwezig zijn, gaat meer NO* hier aan binden en blijft er minder NO* om zijn werk te doen.

Als er te veel O2-* is kan dit zorgen voor oxidatieve stress hierdoor ontstaan beschadigingen aan het endotheel. Daarmee zorgt het voor bevorderde ontwikkeling van hoge bloeddruk, atherosclerose of restenose. Bij bepaalde omstandigheden zoals ziekte (diabetes) of regelmatig roken worden er in het lichaam ook meer zuurstofradicalen aangemaakt en dit geven je verhoogde kans op ziekten.

Anti-oxidanten kunnen O2-* tegengaan. Anti-oxidanten vind je onder andere in voedsel.

NO-impairmant kan door verschillende dingen veroorzaakt worden: 1) Inactivatie Verhoogde inactivatie zorgt ervoor dat er te weinig stimulatie is tot afgifte van NO2) eNOS maakt meer O2-* dan NO*

Er gaan processen met eNOS fout waardoor zuurstof radicalen worden gemaakt in plaats van NO3) Verslechterde signaal transductie Dit is het geval in atheroscleroses. Ca2+ activeert eNOS maar bij atheroscleroses kunnen de receptoren niet meer goed geactiveerd worden en daardoor eNOS ook niet.

Andere EDRF’s:- ProstiglandinesVoorbeelden hiervan zijn PGI2 of PGH2. Deze worden gemaakt door cyclooxygenase. De verschillende stoffen hebben verschillende werkingen, sommige zetten aan tot relaxatie en anderen tot contractie. - EDHFEndothelium-drived hyperpolarizing factor. Een onbekend mechanisme maar heeft te maken met de K+ kanalen.

Blokkers: - L-NMMA een blokker van eNOS en remt zo de NO productie- COX blokker blokkeert het cycolooxygenase en daardoor de prostaglandines afgfite- K+-kanaal blokkers zoals charybdotoxin en apmin remmen het EDHF.

Hartfalen. Door de verminderde cardiac output worden de compenserende mechanismen aangezet waaronder het RAAS. Daarnaast is er een verhoogde ACE activiteit die waarschijnlijk van het litteken weefsel afkomstig is. Hierdoor geldt, hoe groter het infarct hoe groter de ACE activiteit. Daarnaast zorgen de hartfalen voor een endotheel disfunctie. Dit o.a. door verhoogd aantal vrije zuurstofradicalen.

Hartfalen & Remoddeling Schoemaker 5 juni 2014 Hartfalen wordt vaak veroorzaakt door onderliggende condities. Denk aan: - Hoge bloeddruk- Atherosclerose - Arythmia - Ziekte aan de kleppen/hart

Na hartfalen: linker ventrikel disfunctie. De linker ventrikel werkt niet goed en kan niet al het bloed aan, de bloeddruk vóór het ventrikel loopt op. Hierdoor is er dus een verhoogde druk in de longen → kortademigheid. Het systeem probeert wel de aorta druk normaal te houden. In de loop van de tijd houdt het systeem dit niet vol en gaat de arteriële druk om laag en de veneuze druk omhoog.

Normale toestand

Linker ventrikel disfunctie

Chronische hartfalen

Het RAAS en de sympathicus zorgen voor hartslag verhoging en zo worden er vicieuze cirkels van hartfalen opgezet. De verhoogde preload houdt het systeem in stand, maar zorgt tegelijkertijd voor extra hartfalen.

Na een hartinfarct werken 3 adaptieve responsen: 1) Neuronale remodeling 2) Humorale remodeling3) Structurele remodeling

Dit laatste kost veel tijd en kan ook niet (goed) meer terug gedraaid worden. Het hart neemt to in grootte en gewicht, de wanden van de ventrikels worden dikker en de myocyten worden groter.

Door de aanpassingen van het hart stijgt de hartfunctie. Tot het omslagpunt vanaf dat moment gaat de remodeling nog door maar de hartfunctie gaat juist naar beneden. Dit noemen we deadaptatie. Ook dit leidt tot een vicieuze cirkel die de intentie heeft de cardical output te behouden maar zorgt

voor hartfalen.

Druk overload → De wand wordt dikker en de ventrikelinhoud op die manier minder Volume overload → Te veel druk op de ventrikel wand waardoor vergroting van het ventrikelDe volume overbelasting → excentrische hypertrofie → sacromeren groeien in de lengteDe druk overbelasting → concentrisch hypertrofie → sacromeren groeien in de breedte. Dit gaat volgens de wet van La Place.

‘

Concentrisch Excentrisch Bij de druk overbelasting wordt de afstand tussen de capilairen en myocyten groter. Er zijn ook meerdere myocyten over dezelfde afstand van het capilair, er is dus per myocyt minder bloedtoevoer. Er zijn nog meer veranderingen:

- Grotere myocyten - Dikker collageen - Deze vergrootte myocyten willen meer bloed hebben. De ratio myocyten/capilairen blijft dus redelijk gelijk maar de bloedtoevoer is niet meer voldoende.

Om te bestrijden kun je dus 3 punten aanpakken: - Het verdikte collageen, dus de compliantie - De zuurstof vraag/aanbod weer in evenwicht krijgen

De beste oplossing blijkt het RAAS te verminderen via renine remmers, ACE remmers en/of AT1 receptor remmers. Hierdoor vindt er geen remodeling van het hart plaats en is zo wordt de cardiac compensation vicieuze cirkel doorbroken. Er is ook een remming op het verhoogde bloedvolume en de verhoogde vasoconstrictie dus ook de perifere compensation vicieuze cirkel wordt doorbroken. De hartfalen worden zo niet constant verergerd maar juist beter.

Farmacotherapie van Hartfalen Henning 11 juni 2014 Bij hartfalen is de pompfunctie van het hart onvoldoende om het lichaam te voorzien van een goede bloedtoevoer. Acute hartfalen. Het linker ventrikel kan falen → Ophoping van bloed in het longvaten netwerk (benauwd) Het rechter ventrikel kan falen → ophoping in vaten netwerk in de rest van het lichaam (oedeem)

Op een röntgenfoto zie je bij hartfalen: - Vergroot hart - Onderkant van de longen zit een witte waas → van de vocht ophoping.

Bij acute hartfalen is het linker ventrikel ‘overvuld’ oftewel de LVEDP is verhoogd. Je wilt de symptomen weer verminderen en moet dus de LVEDP weer omlaag brengen. Hiervoor zijn 4 strategieën.

1) Bloedvolume moet omlaag → dan hoeft het hart minder hard te werken 2) Veneuze dilatatie → Minder voorbelasting 3) Arteriële dilatatie → Minder nabelasting 4) Contractie kracht verhogen → Dan kan het hart beter pompen

Misschien zou je denken dat je de hartslag frequentie zou kunnen verhogen, maar dit is in de praktijk onmogelijk door de verhoogde sympatische activiteit is de hartfrequentie namelijk al zeker 100+. Nog meer verhogen zou er voor zorgen dat er geen tijd was om het hart te laten vullen.

Oplossing 1 +2 worden bereikt met diuretica. In acute situaties (vroeger) werd aderlaten gebruikt. Het laten stromen van bloed uit je aderen waardoor er dus minder bloedvolume is. Dit werkt echter maar tijdelijk en je kunt niet constant bloed weg laten stromen omdat je ander bloedtekort krijgt. Daarom in onze moderne tijd diuretica. Het verliezen van H2O via de nieren. Dit kan via lis-diuretica of thiazides.

Er zitten echter wel bijwerkingen aan het gebruik van diuretica bij langdurig gebruik. Je kunt namelijk stoornissen krijgen in je elektrolyten huishouding omdat ionen niet worden terug geresorbeerd uit de voorurine en dus worden uitgeplast. Hyponatriemie → Te hoge natrium gehaltes. Hypokalamie/ Hyperkalamie → De ernstige bijwerking omdat K+ van invloed is op geleiding en dus ook op de geleiding van het hart. Het kan dus weer zorgen voor Aritmie.

Alkalose → PH stijging van het bloed

Oplossingen 2+3 kunnen bereikt worden via nitraten. Door het NO is er vasodilatatie en zo bloeddruk verlaging. Deze werken vooral veneus, maar er zijn ook enkele nitraten die arterieel werken.

Oplossing 4 kan bereikt worden via inotropica. - Dobutamine → B1 sympaticomimeticum. = b-blokker → verhoogd contractiliteit.- PDE remmer → cAMP gaat omhoog - Digoxine → Na/K pomp wordt geremd- Calcium sensitizer → Stabiliseert de interactie tussen calcium en troponine C.

Dus om acuut hartfalen te verbeteren worden de volgende dingen voorgeschreven: - Zout en vocht beperking - Lis diureticum - Nitraten - Bèta blokker

Dit zorgt voor snelle verbetering van de klachten. Voornamelijk door de diuretica.

Chronisch hartfalen. Dit is een nog ernstigere aandoening en is progressief (wordt steeds erger). Het doel van de therapie bestaat dan ook uit twee delen. Namelijk het verminderen van klachten en symptomen en op de lange termijn het overlijden zo lang mogelijk uitstellen. Ook hier kunnen de diuretica weer een positief effect hebben op de klachten maar op de verdere overleving hebben ze geen invloed. Daarom wordt het vaak gegeven met diogixine.

Er zijn inmiddels ook nieuwe strategieën, namelijk de bèta blokkers en RAAS remmers. Ook zijn er ontwikkelingen wat betreft andere gebieden:

- Voorkomen cardiale remodeling → groeifactoren - Capillaire dichtheid vergroten → reductie VEGF, EPO, HR - Vergroten contractiekracht → Calcium sensitisers - Fibrose tegen gaan → anti-FGF- Vervangen van fibrotisch weefsel → Stamcellen.

Naast deze farmaceutische therapieën zijn er proeven met verdere therapieën. - Support devices De naam zegt het al, ondersteunende aparatuur voor het hart. - PUCA pomp- WikkelhartEen spier vanuit de rug wordt rond het hart bevestigd samen met een apparaatje dat prikkels afgeeft voor contractie. Deze spier helpt het hart zo contracteren.

En de laatste optie is een hart transplantatie of in sommige gevallen zelfs hart + long transplantatie. Dit wordt niet heel vaak uitgevoerd en verlengd het leven maar is niet de oplossing. Nadat het donor hart het begeeft wordt (bijna) nooit een her transplantatie uitgevoerd.

Veroudering & Levensduur Verhulst 13 juni 2014 Verouderen is het fysiek minder worden in de loop van de tijd. Er is hiervoor geen goede maatstaaf voor om ‘veroudering’ te meten. Er wordt daarom voor de term senescence gekozen. De defenitie hiervan is: the decline in Darwinian fitness that occurs over time. Waarin de Darwinian fitness wordt bepaald door de productie van nakomelingen in de toekomst gewogen in de kans dan nog in leven te zijn om deze nakomelingen te produceren. De darwanian fitness heeft dus alles te maken met de hoeveelheid nakomelingen je krijgt en wanneer je deze krijgt en hoe groot de kans is dat je dan nog in leven bent. Dit neemt vaak eerst toe, je wordt steeds ouder dus je ontwikkelt je tot het krijgen van kinderen en bent jong genoeg om te leven. Later in het leven neemt het af omdat de kans om te sterven steeds groter wordt en de fitness

Er is veel verschil in veroudering tussen soorten. De ene diersoort leeft langer of korter dan de andere. Hiervoor willen we antwoorden en verklaringen. We hebben 2 soorten verklaringen:

1. Ultimate verklaringen → Evolutionaire verklaring: HOE iets werkt en WAAROM het nut heeft.

2. Proximate verklaring → Mechanistische verklaring: HOE een verouderings systeem werkt.

De ultimate verklaringen zijn lastig en we hebben er dan ook maar 3. I. De mutation-accumulation theory

De sterkte van selectie neemt af met leeftijd.

De zwarte lijn (boven het groene gebied) is de overleving voor een diersoort in het wild. De rode lijn wanneer deze in beschermde omstandigheden leeft. Het blauwe vierkant is de selection shadow.

Het idee hierachter is dat normaal schadelijke allelen 1) ontstaan door mutatie en 2) verdwijnen door selectie. Dit is de mutation-selection balance. Nu gaat deze theorie er van uit dat allelen die schadelijk zijn voor de populatie op een bepaald punt in het leven (sneller) tot uiting komen. Als je jong bent en je dus nog voort moet planten is dit een zeer ongunstig allel en daarom is er een hoge selectie druk om deze mutatie er weer uit te filteren. Zou een vergelijkbare mutatie tot uiting komen later in het leven, dan is de bedreiging van dezelfde mutatie minder sterk en daarom de selectie druk lager. De frequentie van dit allel zal dan hoger liggen en hoger blijven en dit leidt tot ‘senescense’. Dit theoretische model is mooi en erg waarschijnlijk maar in het echt niet goed te testen.

II. Antagonistische pleiotropy theoryDeze theorie stelt dat bepaalde genen eerst, op jonge leeftijd, positief werken maar later, op oudere leeftijd, negatief werken en dat dit bijdraagt aan senescense.

Om deze theorie duidelijk te maken een paar voorbeelden. ● Vissen met een zwart melanoom op de staart.

Deze zwarte vlek blijkt gunstig te zijn, want vrouwtjes vinden dit aantrekkelijk en willen daarom eerder met deze mannetjes voortplanten. Je kunt dus veel nakomelingen produceren en dit is gunstig in het begin. Later in het leven is dit melanoom ongunstig omdat het melanoom een ziekte is, je gaat dus eerder dood.

● Vrouwen met Borstkanker Gen.Er lijkt niks positiefs aan het krijgen van borstkanker, vanwege dit gen, en dat is er ook niet. Niet de borstkanker maar het gen zorgt er (op onverklaarbare manier) voor dat vrouwen met dit geen meer kinderen krijgen. (Blijkt uit gegevens). Het is dus alleen nog niet duidelijk hoe dit mogelijk is.

III. De optimality theoryDeze theorie heeft het idee: Kans op sterfte = intrinsieke kans + extrensieke kans. Intrinsiek: overlijden door senescence, dus door het daadwerkelijk oud worden. Extrensiek: Overlijden door factoren van buiten af, denk aan natuurrampen, voedsel tekorten e.d.

Je moet dus de optimale balans vinden tussen jezelf onderhouden (daarmee vergroot je levensduur en verminder je de intrinsieke kans) en het reproduceren.

Dieren met snelle senescence → sterven al jong, stoppen veel energie in reproductie en minder in het onderhouden. Dieren met slome senescence → Sterven oud, hebben genoeg tijd om veel tijd te steken in onderhoud van hun zelf voordat ze aan reproductie beginnen. Het blijkt dat de dieren die in theorie al ouder worden, nog ouder worden omdat ze die extra tijd in onderhoud steken. De dieren die jong sterven, sterven in theorie eerder dan nodig omdat ze weinig onderhoud uitvoeren en al hun energie steken in reproduceren.

Deze theorie is moeilijk te testen, maar er is een poging gedaan met boomsoorten tegenover landsoorten. Boomsoorten hebben een grotere overlevingskans omdat ze minder last hebben ven extrensieke doodsoorzaken. Ze zouden dus meer tijd in onderhoud kunnen steken en daarom uit eindelijk langer leven. Het onderzoek bevestigde deze hypothese, maar daardoor nog niet de theorie. Er zijn namelijk altijd correlaties. → Andere oorzaken die invloed hebben op de levensduur die je niet kan uitsluiten.

Genen & Omgeving & Mechanismen.

Er wordt afgevraagd of de telomeerlengte de levensduur zou kunnen bepalen. Het is zo dat mensen die jonger lijken dan ze eigenlijk zijn, vaak ook ouder worden dan ‘normaal’ en ook werkelijk langere telomeren hebben. Ze kunnen alleen niet zeggen hoelang een telomeer is en hoe oud een persoon dan is, dit is onderandere omdat de telomeerlengte per individu verschilt. Mensen met langere lengtes leven langen, en hebben op hun 30ste dusook langere telomeren over dan mensen die geboren zijn met korte telomeren.

Niet alleen tussen populaties maar ook binnen populaties zijn er grote verschillen in levensduur. Is dit erfelijk (nature) of heeft het met opvoeding/omgeving te maken (nurture)?

Dit wordt onderzocht met de heritability: het % variatie in een eigenschap dat verklaard wordt door additieve genetische effecten. Dit is bijvoorbeeld voor levensduur bij de mens 20-30%. Dit houdt in dat 20-30% van de levensduur bij de mens erfelijk bepaald wordt, de rest is door omgeving (nurture). Dan is het natuurlijk interessant om te weten welke genen dit bepalen. Uit onderzoek naar de genen die erfelijkheid met zich meebrengen wat betreft lengte kwam er uit dat heel veel SNP’s invloed hadden. Dit is erg vaag want je weet niet welke SNP welk effect heeft.

Bij de fruitvliegjes is er onderzoek gedaan naar de survival genen. Allelelen die met leeftijd toenemen → De vliegen met deze allelen worden ouder omdat deze allelen gunstiger zijn.

De levensduur wordt dus vooral bepaalt door de condities waarin je opgroeit. Dit is echter moeilijk te teseten omdat onderzoeken hierna altijd correlaties bevatten die invloed hebben op de resultaten. Daarom is er onderzoek gedaan bij de zebravink, in gecontroleerde omstandigheden, om zo veel mogelijk correlaties uit te sluiten.

Zebravinken werden in 2 groepen onderscheden: 1 groep was in een goede omgeving geboren (voldoende voedsel op elk moment van de dag voor weinig moeite). Groep 2 waren de vinken geboren in zware omstandigheden (voldoende voedsel voor iedereen, maar voedsel verzamelen kost veel moeite elke x). Daarna hebben ze gekeken hoe deze vinken het beide in hun volwassen leeftijd deden in goede en slecht omstandigheden.

Resultaten: De vinken die in zware omstandigheden geboren waren, konden de zware omstandigheden in het volwassen leven ook beter aan.

Bij het onderzoek naar veroudering worden 3 diersoorten veel gebruikt: - De worm C. elegans- De muis Mus musculus- De vlieg Drosophila melanogaster.

Deze drie in het bijzonder omdat van alle drie de soorten een gemuteerde versie ontdekt is die langer leeft dan de normale vorm.

Bij alle drie geldt alleen dat de verlengde levensduur van de mutant soort alleen in zeer gecontroleerde omstandigheden voorkomt. Bijvoorbeeld de worm op ‘agar’ leeft inderdaad langer. Zet je de wildtype en mutant type in een meer natuurlijke omgeving leeft de wildtype wel weer langer. Hierdoor kun je wel concluderen dat levensduur voor het grootste deel toch wordt beïnvloed door omgeving.

dat mensen die jonger lijken dan ze eigenlijk zijn, vaak ook ouder worden dan ‘normaal’ en ook werkelijk langere telomeren hebben. Ze kunnen alleen niet zeggen hoelang een telomeer is en hoe oud een persoon dan is, dit is onderandere omdat de telomeerlengte per individu verschilt. Mensen met langere lengtes leven langen, en hebben op hun 30ste dusook langere telomeren over dan

mensen die geboren zijn met korte telomeren.

Een algemene maat voor veroudering is DNA beschadiging. Dit gebeurt door vrije zuurstof radicalen die vrijkomen bij de ATP productie. Je lichaam maakt een ontzettend grote hoeveelheid nieuwe DNA aan per dag, dit DNA raakt ook vele malen beschadigd. Er is vaak niet veel aan de hand door zo’n 100 reperatie mechanismen die de beschadigingen weer repareren. De TTD muis heeft een mutatie waardoor (slechts) 1 reperatie mechanisme niet meer correct werkt.

Je ziet hier dat de TTD muis in 9 maanden veel sneller verouderd is, dit laat zien dat DNA schade invloed heeft op senescence.

Het is helaas tot nu toe nog niet mogelijk om DNA schade (goed) zichtbaar te maken.

Dat telomeren ook een direct effect hebben op sterfte blijkt uit onderzoek met mensen met dyskeratosis. Dit is een ziekte waarbij de telomeren worden aangetast en gemiddeld leven deze mensen een stuk korter. Er is ook onderzoek gedaan met wormen, deze hebben een eiwit toegediend gekregen dat telomeren verlengt, vervolgens werden opvolgende generaties geobserveerd. De generaties met het langere telomeer leefden inderdaad langer. Ook werd na de 25ste generatie het eiwit weer ‘verwijderd’ waardoor de worm weer ‘normaal’ werd. Je zag dan dat de daar op volgende generaties steeds weer iets korter leefden.

De mens wordt (gemiddeld) steeds ouder, maar er wordt gedacht dat er een Telomeer-ondergrens is. Als de telomeren korter zijn dan onder die grens dat ze bijna altijd leiden tot sterfte. Kunnen wij, als steeds ouder wordende mens, wel door die ondergrens heenbreken, of zal het leven daar (bijna) altijd ophouden? Onderzoek hier naar doen is moeilijk en vrij nieuw, maar tot nu toe wordt gedacht dat het heel goed zou kunnen dat de telomeerlengte een beperkende factor is in de levensduur.