ARTIKELEN

Cholesterol: nieuw therapeutisch target bij de ziekte van Alzheimer?

Monique Mulder � Tim van Mierlo

Abstract Op dit moment zijn er in Nederland naar schat-

ting 250.0000 mensen met dementie, van wie 60 a 70% de

ziekte van Alzheimer heeft. De prevalentie zal, gezien de

vergrijzing, in de toekomst sterk toenemen. Honderd jaar

na de ontdekking van de ziekte zijn de onderliggende

moleculaire mechanismen die leiden tot het geleidelijke

verlies van cognitieve functies, zoals het geheugen, nog

voor het grootste gedeelte onbekend. Op dit moment

bestaat er geen werkzame therapie.

De Duitse neuroloog Aloıs Alzheimer beschreef in

november 1906 voor het eerst twee opvallende neuropa-

thologische kenmerken die hij vond in de hersenen van

zijn eerste Alzheimerpatient nadat zij was overleden. Dit

waren zogenaamde seniele plaques met amyloid-ß (Aß)

als sleuteleiwit, en neurofibrillaire tangles met een abnor-

male vorm van het eiwit tau als voornaamste component

(zie figuur 1). Nu nog wordt postmortem het aantal

plaques en tangles in de hippocampus gebruikt voor het

stellen van de definitieve diagnose. Echter er bestaat geen

eenduidigheid over de bijdrage van plaques ofwel tangles

aan de achteruitgang van cognitieve functies.

Een strikte regulatie van het hersencholesterolmeta-

bolisme is noodzakelijk voor een goed functionerend

brein. Verstoringen hierin kunnen dan ook ernstige neu-

rologische aandoeningen tot gevolg hebben, zoals het

syndroom van Smith-Lemli Opitz (Bjorkhem, Starck et

al., 2001), Niemann-Pick type C1 (Wiegand, Chang

et al., 2003) en Cerebrotendinous Xantomatosis (Mog-

hadasian, Salen et al., 2002). Recente aanwijzingen dui-

den op een belangrijke rol voor verstoringen in het

cerebrale cholesterolmetabolisme bij de ontwikkeling en

progressie van de ziekte van Alzheimer (Marx 2001;

Puglielli, Ellis et al., 2004).

De hersenen bevatten 25% van alle vrije cholesterol in

het hele lichaam, terwijl ze maar 2% van het totale

lichaamsgewicht vertegenwoordigen. Alle cholesterol in

de hersenen wordt endogeen gesynthetiseerd en de bloed-

hersen-barriere voorkomt dat het uit de circulatie betrok-

ken wordt (Edmond, Korsak et al., 1991). Cholesterol in

de hersenen is voornamelijk aanwezig in myeline en in

membranen, en in tegenstelling tot wat lange tijd veron-

dersteld werd, wordt het vooral in membranen constant

vervangen. Er is een dagelijkse turnover van tenminste

6mg cholesterol, ongeveer 1% van de turnover in de rest

van het lichaam. Omdat cholesterol, in tegenstelling tot

andere lipiden, niet kan worden afgebroken, wordt het

overtollige cholesterol vanuit het brein in het bloed, en

uiteindelijk via de lever uit het lichaam uitgescheiden

(Lutjohann, Breuer et al., 1996). Ongeveer 60% van het

cholesterol wordt uigescheiden in de vorm van het meer

polaire 24(S)-hydroxycholesterol (zie figuur 2, Bjork-

hem, Lutjohann et al., 1997; Xie, Lund et al., 2003).

Het overige cholesterol wordt via een andere, nog onbe-

kende route uitgescheiden, waarbij apoE mogelijk een rol

speelt. Bij te hoge concentraties vrij cholesterol kunnen

kristallen gevormd worden die toxisch zijn voor cellen,

voor neuronen in het bijzonder (Lemaire-Ewing, Prunet

et al., 2005; Travert, Carreau et al., 2006). Ook oxyste-

rolen, zoals 24(S)-hydroxycholesterol, kunnen toxisch

zijn voor neuronen.

Begin jaren negentig van de vorige eeuwwerd de eerste

aanwijzing voor een link tussen cholesterol en Alzheimer

Monique Mulder (*)Mw. dr. M.Mulder, biologe, Universiteit Maastricht, AfdelingBasale Neurowetenschappen, Instituut Hersenen & Gedrag,EURON, Postbus 616, 6200 MD Maastricht,M.Mulder@MOLCELB.unimaas.nl

Neuropraxis (2007) 11:64–68

DOI 10.1007/BF03079128

13

gevonden. Apolipoproteıne E4 (apoE4), een van de drie

veel voorkomende vormen van apoE (E2, E3 en E4), bleek

het risico op Alzheimer te verhogen (Corder, Saunders et

al., 1993; Poirier, Davignon et al., 1993). ApoE is voor-

namelijk bekend vanwege zijn rol als cholesteroltrans-

porter in de circulatie (Mahley, 1988). Ook in de

hersenen lijkt apoE een belangrijke rol te spelen bij de

verdeling van cholesterol, en het transport van lipiden

over de bloed-hersen barriere (Poirier, Baccichet et al.,

1993; Mulder, Blokland et al., 2001).

Een tweede aanwijzing voor een link tussen choleste-

rol en Alzheimer bleek uit epidemiologische studies. Het

gebruik van cholesterolsyntheseremmers, zogenaamde

statines, die veelvuldig worden gebruikt bij de behande-

ling van cardiovasculaire aandoeningen, verminderde

het risico op het ontwikkelen van de ziekte vanAlzheimer

(Wolozin, 2004). Statines bleken de depositie van Aß in

plaques in de hersenen van Alzheimer-muismodellen te

verminderen (Eckert, Kirsch et al., 2001). Deze effecten

werden toegeschreven aan de cholesterolverlagende

effecten van statines. In overeenstemming hiermee wer-

den hoge serum cholesterolconcentraties, consumptie

van vetrijke dieten en obesitas in verband gebracht met

de ziekte (Grant, Campbell et al., 2002; Craft, 2005). Tien

jaar geleden al werden Alzheimerachtige plaques ontdekt

in hersenen van patienten die aan cardiovasculaire

aandoeningen overleden, maar niet in hersenen van

patienten met andere doodsoorzaken (Sparks, 1997).

Hoge plasma cholesterol concentraties leiden ook in

Alzheimer-muismodellen tot een toename van de depo-

sitie van Aß in de hersenen (Levin-Allerhand, Lominska

et al., 2002; Oksman, Iivonen et al., 2006). Cholesterol

zelf wordt aangetroffen in plaques van Alzheimerpatien-

ten en muismodellen (Mori, Paris et al., 2001).

Enerzijds lijken verstoringen in het cholesterolmeta-

bolisme de ontwikkeling en de progressie van de ziekte te

beınvloeden, anderzijds duiden verschillende studies

erop dat een veranderde cholesterol verwerking een

gevolg zou kunnen zijn van de ziekte. De cerebrospinale

vloeistof van Alzheimerpatienten bevat minder choleste-

rol, fosfolipiden en vetzuren, en meer van de cholesterol-

metaboliet 24(S)-hydroxycholesterol (Mulder, Ravid et

al., 1998; Bretillon, Lutjohann et al., 2000; Papassotiro-

poulos, Lutjohann et al., 2002; Schonknecht, Lutjohann

et al., 2002; Bjorkhem and Meaney 2004; Heverin, Bog-

danovic et al., 2004). Een polymorfisme in het gen voor

24(S)-hydroxylase (CYP46), het enzym dat cholesterol

omzet in 24(S)-hydroxycholesterol, lijkt geassocieerd

met de ziekte (Kolsch, Lutjohann et al., 2002). De verde-

ling van het enzym in de hersenen van Alzheimer patien-

ten verschilt van die bij patienten zonder neurologische

aandoeningen (Brown, Theisler et al., 2004). De bevin-

ding van een abnormale verwerking van cholesterol in

fibroblasten van Alzheimer-patienten, suggereert dat de

veranderingen niet tot het centrale zenuwstelsel beperkt

blijven (Murphy, Huang et al., 2006).

Het lijkt echter niet simpelweg de totale hoeveelheid

cholesterol in de hersenen te zijn die de productie en

depositie van Aß beınvloedt, maar veel meer de intracel-

lulaire verdeling van cholesterol. In-vitro-studies laten

zien dat de hoeveelheid of de verdeling van cholesterol

over membranen direct effect heeft op de afsplitsing van

amyloıd uit het amyloıd precursoreiwit en op de aggre-

gatie ervan (Simons, Keller et al., 1998; Frears, Stephens

et al., 1999; Puglielli, Konopka et al., 2001; Schneider,

Schulz-Schaeffer et al., 2006). Neuronen die arm zijn aan

cholesterol splitsen minder amyloıd af dan cholesterol-

rijke neuronen.

Dat veranderingen in cholesterolmetabolisme in de

hersenen de productie en depositie van Aß beınvloeden

lijkt een feit. Anderzijds blijkt Aß ook directe effecten te

hebben op de cholesterolsynthese (Hartmann, 2006).

De regulatie van het cholesterolme?tabolisme in de

periferie en verstoringen hierin zijn uitgebreid onder-

zocht en in kaart gebracht. Echter weinig is bekend

omtrent de regulatie van de cholesterolhuishouding in

de hersenen, en nog minder is bekend welke veranderin-

gen hierin optreden tijdens veroudering of tijdens de pro-

gressie van de ziekte van Alzheimer.

Het cholesterolmetabolisme in de hersenen wordt,

zoals eerder genoemd, verondersteld autonoom te zijn.

In overeenstemming hiermee vonden wij dat de

Figuur 1 Seniele plaques en tangles in hersenen van eenAlzheimerpatient

Figuur 2 Schematische weergave van de cholesterol-turnover in dehersenen. Alle cholesterol wordt endogeen gesynthetiseerd enafgevoerd in de vorm van 24(S)-hy?droxycholesterol of op eenalternatieve, nog onbekende wijze.

Neuropraxis (2007) 11:64–68 65

13

aanzienlijk hogere serumspiegels van cholesterol, choles-

terol precursors en metabolieten in apoE-deficiente mui-

zen niet leidt tot detecteerbare parallelle veranderingen in

de hersenen (ongepubliceerde resultaten). Ook na verdere

verhoging van de sterolspiegels in het serum na toedienen

van een vetrijk dieet werden geen veranderingen in de

hersensterolprofielen gevonden. Echter langdurige con-

sumptie van een vetrijk dieet leidde wel tot ernstige neu-

ropathologie in apoE-deficiente muizen, maar niet in

controlemuizen (Mulder, Blokland et al., 2001).

Onlangs vonden wij dat veranderingen in het serum-

sterolprofiel, geinduceerd door het dieet, wel degelijk

effect kunnen hebben op het cholesterol metabolisme in

de hersenen. We vonden dat een toename van de hoe-

veelheid plantensterolen in de circulatie een geringe maar

significante toename van de hoeveelheid plantensterolen

in de hersenen tot gevolg had (Jansen, Lutjohann et al.,

2006). Plantensterolen zijn afkomstig van planten en

kunnen uitsluitend van het dieet afkomstig zijn. Omdat

de structuur van plantensterolen sterk lijkt op die van

cholesterol, werd tot voor kort aangenomen dat ze, net

als cholesterol, niet de bloed-hersenbarriere zouden kun-

nen passeren. Het blijkt nu echter dat plantensterolen wel

degelijk in het brein kunnen accumuleren wanneer de

hoeveelheden in de circulatie toenemen.

Neuronen reduceren hun cholesterolproductie na de

geboorte en worden vervolgens voorzien van cholesterol

door astrocyten. Deze scheiden cholesterol geassocieerd

met apoE uit, in de vorm van High Density Lipoprotein-

achtige deeltjes, die vervolgens door neuronen, via voor

een groot deel nog onbekende receptoren, worden opge-

nomen (Pitas, Boyles et al., 1987; Hayashi, Campenot et

al., 2004). Verondersteld wordt dat deze deeltjes neuro-

nen van cholesterol voor membranen voorzien tijdens

regeneratie na hersenschade en tijdens de vorming van

nieuwe synaptische contacten. Dit laatste is van belang

bij een proces genaamd synaptische plasticiteit, wat

vooral in de hippocampus plaatsvindt en van belang is

bij leer- en geheugenprocessen.

Wij vroegen ons af welk signaal neuronen afgeven om

aan astrocyten te laten weten dat ze cholesterol nodig

hebben. In de humane hersenen wordt specifiek in neu-

ronen 24(S)-hydroxycholesterol gevormd (Lund, Xie et

al., 2003). Dit is een hersenspecifieke natuurlijke ligand

voor de Liver X Receptors (LXR’S); de zogenaamde master

regulators van het cholesterolmetabolisme (Joseph,

Castrillo et al., 2003; Joseph & Tontonoz 2003). LXR’S

horen bij de nuclaire hormoonreceptorsuperfamilie.

Twee vormen, LXRa en LXRß zijn geıdentificeerd. Beide

komen voor in de hersenen (Whitney, Watson et al.,

2002) en worden gedacht betrokken te zijn bij de regula-

tie van de hersencholesterolhuishouding. Dit wordt

bevestigd door het feit dat LXRa/ß-deficiente muizen

verschillende defecten in het centrale zenuwstelsel verto-

nen, waaronder gesloten ventrikels, lipidaccumulatie,

proliferatie van astrocyten, en disorganisatie vanmyeline

sheaths (Wang, Schuster et al., 2002). Onze recente data

lieten zien dat in de hersenen 24(S)-hydroxycholesterol

afkomstig van neuronen signaleert naar astrocyten en via

de LXR-pathway de uitscheiding van apoE-bevattende

lipoproteıneachtige deeltjes induceert, waardoor neuro-

nen voorzien kunnen worden van cholesterol tijdens

regeneratie ofwel tijdens synaptogenese of reorganisatie

van synapsen (zie figuur 3; Abildayeva, Jansen et al.,

2006). Veranderingen in deze processen zouden een rol

kunnen spelen bij de progressie van de ziekte van Alzhei-

mer en bij andere neurodegeneratieve aandoeningen.

Aangezien verstoringen in het cholesterolmetabolisme

in de hersenen een belangrijke rol lijken te spelen bij de

progressie van de ziekte van Alzheimer, zou modulatie

van het cerebrale cholesterolmetabolisme een nieuwe

therapeutische benadering kunnen worden. Potentiele

kandidaten zijn statines en farmaceuticals die op de

LXR-pathway aangrijpen.

Hoge doses simvastatine bleken ook de cholesterol-

synthese in de hersenen te inhiberen (Thelen, Rentsch et

al., 2006). In eerste instantie werd daarom gesuggereerd

dat de gunstige effecten van statines op de progressie van

de ziekte van Alzheimer een gevolg zouden zijn van het

cholesterolverlagende effect (Li, Cao et al., 2006). De

vraag is of dit gunstig is. Gebruik van statines kan ook

tot geheugenklachten leiden (Wagstaff, Mitton et al.,

2003). Verder is gevonden dat statines een direct inhibe-

rend effect hebben op long-term potentiation, wat wordt

gezien als een marker voor synaptische plasticiteit en om

die reden noodzakelijk is bij leer- en geheugenprocessen

(Kotti, Ramirez et al., 2006). In dezelfde lijn vonden

Kotti et al., dat cholesterolsynthese in de hersenen nood-

zakelijk is voor leerprocessen. Niet het cholesterol zelf,

maar een niet-sterolbijproduct, iso?prenoid geranylgera-

niol, wat naast cholesterol in de mevalonaatroute

gevormd wordt, blijkt essentieel te zijn. De constante

Figuur 3 Schematische voorstelling van de celtypespecifiekeeffecten van activatie van de LXR-route door 24(S)-hydroxycholesterol in astrocyten en neuronen, op de expressie vanLXR-target genen zoals apoE en ATP-binding cassette (ABC)-transporters en op de efflux van cholesterol.

66 Neuropraxis (2007) 11:64–68

13

productie van kleine hoeveelheden geranylgeraniol, en dus

een constante cholesterolsynthese, in een subgroep van

neuronen is noodzakelijk voor ruimtelijk, associatief en

motorisch leren. Interessant is de hypothese dat een

afname van de cholesterolsynthese snelheid tijdens verou-

dering samen zou kunnen gaan met een normale veroude-

ringsgerelateerde toename in vergeetachtigheid (Thelen,

Falkai et al., 2006).

In tegenstelling tot de verwachting, bleek lovastatine

de depositie van Aß in de hersenen van een Alzheimer-

muismodel te verhogen (Park, Hwang et al., 2003), en

vonden George et al., dat dieetgeınduceerde hypercho-

lesterolemie de Aß-spiegels in hersenen van oude muizen

reduceert (George, Holsinger et al., 2004). De gunstige

effecten van statines kunnen daarom hoogstwaarschijn-

lijk worden toegeschreven aan de anti-inflammatoire

eigenschappen, en de modulerende effecten op de

vaatwand.

LXR-agonisten lijken eveneens veelbelovend bij de

behandeling van de ziekte van Alzheimer. Activatie

van de LXR-route via synthetische agonisten verlaagt

de productie van Aß in gekweekte neuronen (Sun, Yao

et al., 2003). Gesuggereerd is dat dit een gevolg is van

een verhoogde expressie van de cholesteroltransporter

ATP-binding-cassette protein A1 (ABCA1), al dan niet in

combinatie met een verhoogde neuronale secretie van

cholesterol (Sun, Yao et al., 2003; Rebeck 2004; Burns,

Vardanian et al., 2006). Ook in vivo bleek LXR-activatie

de Aß-spiegels in de hersenen van een Alzheimer-muis-

model te verlagen (Koldamova, Lefterov et al., 2005).

Dit effect zou via verschillende mechanismen kunnen

verlopen. Zoals gezegd via een direct effect op neuro-

nale genexpressie en/of cholesterolmetabolisme, wat

een verminderde afsplitsing van amyloıd tot gevolg

heeft. Ook zou LXR-activatie de uitscheiding van apoE-

geassocieerd cholesterol door astrocyten kunnen verho-

gen, zodat Aß hiermee in de interstitiele vloeistof in de

hersenen kan associeren en depositie wordt voorkomen.

Een andere mogelijkheid is dat LXR-activatie leidt tot

een verhoogde uitscheiding van Aß vanuit de hersenen

in het bloed via een effect op de cholesterolturnover in

de hersenen. Verondersteld wordt dat Aß samen met

cholesterol in het bloed wordt uitgescheiden (Mulder

& Terwel 1998).

Toevoeging van componenten aan het dieet zou even-

eens een mogelijkheid kunnen bieden om de cholesterol-

huishouding in de hersenen te moduleren, en daarmee de

ontwikkeling en/of de progressie van de ziekte van Alz-

heimer. Dit zou kunnen doormiddel van specifieke plan-

tensterolen (Yang, Yu et al., 2004) en/of door vetzuren

(Wagstaff, Mitton et al., 2003), waarvan gevonden is dat

ze de LXR-pathway beınvloeden. Ons huidige onderzoek

richt zich op de vraag of modulatie van het

hersencholesterolmetabolisme via activatie van de LXR-

pathway een gunstig effect uitoefent op leer- en geheugen-

functies en op de neurodegeneratieve processen in Alz-

heimer-muismodellen.

Literatuur

Abildayeva, K., P.J. Jansen, et al., (2006). 24(S)-hydroxycholeste-rol participates in a liver X receptor-controlled pathway inastrocytes that regulates apolipoprotein E-mediated choleste-rol efflux. J Biol Chem 281(18): 12799–808.

Bjorkhem, I., D. Lutjohann, et al., (1997). Importance of a noveloxidative mechanism for elimination of brain cholesterol.Turnover of cholesterol and 24(S)-hydroxycholesterol in ratbrain as measured with 18O2 techniques in vivo and in vitro.J Biol Chem 272(48): 30178–84.

Bjorkhem, I. and S. Meaney (2004). Brain cholesterol: long secretlife behind a barrier. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24(5):806–15.

Bjorkhem, I., L. Starck, et al., (2001). Oxysterols in the circulationof patients with the Smith-Lemli-Opitz syndrome: abnormallevels of 24S- and 27-hydroxycholesterol. J Lipid Res 42(3):366–71.

Bretillon, L., D. Lutjohann, et al., (2000). Plasma levels of 24S-hydroxycholesterol reflect the balance between cerebral pro-duction and hepatic metabolism and are inversely related tobody surface. J Lipid Res 41(5): 840–5.

Brown, J., 3rd, C. Theisler, et al., (2004). Differential expression ofcholesterol hydroxylases in Alzheimer’s disease. J Biol Chem279(33): 34674–81.

Burns, M.P., L. Vardanian, et al., (2006). The effects of ABCA1 oncholesterol efflux and Abeta levels in vitro and in vivo.J Neurochem 98(3): 792–800.

Corder, E.H., A.M. Saunders, et al., (1993). Gene dose of apolipo-protein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease inlate onset families. Science 261(5123): 921–3.

Craft, S. (2005). Insulin resistance syndrome and Alzheimer’s dis-ease: age- and obesity-related effects onmemory, amyloid, andinflammation. Neurobiol Aging 26 Suppl 1: 65–9.

Eckert, G.P., C. Kirsch, et al., (2001). Differential effects of lovast-atin treatment on brain cholesterol levels in normal and apoE-deficient mice. Neuroreport 12(5): 883–7.

Edmond, J., R.A.Korsak, et al., (1991). Dietary cholesterol and theorigin of cholesterol in the brain of developing rats. J Nutr 121(9): 1323–30.

Frears, E.R., D.J. Stephens, et al., (1999). The role of cholesterol inthe biosynthesis of beta-amyloid. Neuroreport 10(8):1699–705.

George, A.J., R.M. Holsinger, et al., (2004). APP intracellulardomain is increased and soluble Abeta is reduced with diet-induced hypercholesterolemia in a transgenic mouse model ofAlzheimer disease. Neurobiol Dis 16(1): 124–32.

Grant, W.B., A. Campbell, et al., (2002). The significance of envi-ronmental factors in the etiology of Alzheimer’s disease.J Alzheimers Dis 4(3): 179–89.

Hartmann, T. (2006). Role of amyloid precursor protein, amyloid-beta and gamma-secretase in cholesterol maintenance. Neuro-degener Dis 3(4-5): 305–11.

Hayashi, H., R.B. Campenot, et al., (2004). Glial lipoproteinsstimulate axon growth of central nervous system neurons incompartmented cultures. J Biol Chem 279(14): 14009–15.

Heverin, M., N. Bogdanovic, et al., (2004). Changes in the levels ofcerebral and extracerebral sterols in the brain of patients withAlzheimer’s disease. J Lipid Res 45(1): 186–93.

Neuropraxis (2007) 11:64–68 67

13

Jansen, P.J., D. Lutjohann, et al., (2006). Dietary plant sterolsaccumulate in the brain.Biochim Biophys Acta 1761(4): 445–53.

Joseph, S.B., A. Castrillo, et al., (2003). Reciprocal regulation ofinflammation and lipid metabolism by liver X receptors. NatMed 9(2): 213–9.

Joseph, S.B. and P. Tontonoz (2003). LXR’S: new therapeutic targetsin atherosclerosis? Curr Opin Pharmacol 3(2): 192–7.

Koldamova, R.P., I.M. Lefterov, et al., (2005). The liver X receptorligandT0901317 decreases amyloid beta production in vitro andin a mouse model of Alzheimer’s disease. LXR 280(6): 4079–88.

Kolsch, H., D. Lutjohann, et al., (2002). Polymorphism in thecholesterol 24S-hydroxylase gene is associated with Alzhei-mer’s disease. Mol Psychiatry 7(8): 899–902.

Kotti, T.J., D.M.Ramirez, et al., (2006). Brain cholesterol turnoverrequired for geranylgeraniol production and learning in mice.Proc Natl Acad SciUSA 103(10): 3869–74.

Lemaire-Ewing, S., C. Prunet, et al., (2005). Comparison of thecytotoxic, pro-oxidant and pro-inflammatory characteristicsof different oxysterols. Cell Biol Toxicol 21(2): 97–114.

Levin-Allerhand, J.A., C.E. Lominska, et al., (2002). Increasedamyloid- levels in APPSWE transgenic mice treated chronicallywith a physiological high-fat high-cholesterol diet. J NutrHealth Aging 6(5): 315–9.

Li, L., D. Cao, et al., (2006). Simvastatin enhances learning andmemory independent of amyloid load in mice. Ann Neurol 60(6): 729–39.

Lund, E.G., C. Xie, et al., (2003). Knockout of the cholesterol 24-hydroxylase gene inmice reveals a brain-specific mechanism ofcholesterol turnover. J Biol Chem 278(25): 22980–8.

Lutjohann, D., O. Breuer, et al., (1996). Cholesterol homeostasis inhuman brain: evidence for an age-dependent flux of 24S-hydroxycholesterol from the brain into the circulation. ProcNatl Acad Sci USA 93(18): 9799–804.

Mahley, R.W. (1988). Apolipoprotein E: cholesterol transportprotein with expanding role in cell biology. Science 240(4852): 622–30.

Marx, J. (2001). Alzheimer’s disease. Bad for the heart, bad for themind? Science 294(5542): 508–9.

Moghadasian, M.H., G. Salen, et al., (2002). Cerebrotendinousxanthomatosis: a rare disease with diverse manifestations.Arch Neurol 59(4): 527–9.

Mori, T., D. Paris, et al., (2001). Cholesterol accumulates in senileplaques of Alzheimer disease patients and in transgenic APP

(SW) mice. J Neuropathol Exp Neurol 60(8): 778–85.Mulder, M., A. Blokland, et al., (2001). Apolipoprotein E protects

against neuropathology induced by a high-fat diet and main-tains the integrity of the blood-brain barrier during aging. LabInvest 81(7): 953–60.

Mulder, M., R. Ravid, et al., (1998). Reduced levels of cholesterol,phospholipids, and fatty acids in cerebrospinal fluid of Alz-heimer disease patients are not related to apolipoprotein E4.Alzheimer Dis Assoc Disord 12(3): 198–203.

Mulder, M. and D. Terwel (1998). Possible link between lipidmetabolism and cerebral amyloid angiopathy in Alzheimer’sdisease: A role for high-density lipoproteins? Haemostasis 28(3–4): 174–94.

Murphy, E.J., H.M. Huang, et al., (2006). Phospholipid mass isincreased in fibroblasts bearing the Swedish amyloid precursormutation. Brain Res Bull 69(1): 79–85.

Oksman, M., H. Iivonen, et al., (2006). Impact of different satura-ted fatty acid, polyunsaturated fatty acid and cholesterol con-taining diets on beta-amyloid accumulation in APP/PStransgenic mice. Neurobiol Dis 23(3): 563–72.

Papassotiropoulos, A., D. Lutjohann, et al., (2002). 24S-hydro-xycholesterol in cerebrospinal fluid is elevated in early stagesof dementia. J Psychiatr Res 36(1): 27–32.

Park, I.H., E.M. Hwang, et al., (2003). Lovastatin enhances Abetaproduction and senile plaque deposition in female Tg2576mice. Neurobiol Aging 24(5): 637–43.

Pitas, R. E., J.K. Boyles, et al., (1987). Astrocytes synthesize apo-lipoprotein E and metabolize apolipoprotein E-containinglipoproteins. Biochim Biophys Acta 917(1): 148–61.

Poirier, J., A. Baccichet, et al., (1993). Cholesterol synthesis andlipoprotein reuptake during synaptic remodelling in hippo-campus in adult rats. Neuroscience 55(1): 81–90.

Poirier, J., J. Davignon, et al., (1993). Apolipoprotein E polymorp-hism and Alzheimer’s disease. Lancet 342(8873): 697–9.

Puglielli, L., B.C. Ellis, et al., (2004). Role of acyl-coenzyme a:cholesterol acyltransferase activity in the processing of theamyloid precursor protein. J Mol Neurosci 24(1): 93–6.

Puglielli, L., G. Konopka, et al., (2001). Acyl-coenzyme A: choles-terol acyltransferase modulates the generation of the amyloidbeta-peptide. Nat Cell Biol 3(10): 905–12.

Rebeck, G.W. (2004). Cholesterol efflux as a critical component ofAlzheimer’s disease pathogenesis. J Mol Neurosci 23(3):219–24.

Schneider, A., W. Schulz-Schaeffer, et al., (2006). Cholesteroldepletion reduces aggregation of amyloid-beta peptide in hip-pocampal neurons. Neurobiol Dis 23(3): 573–7.

Schonknecht, P., D. Lutjohann, et al., (2002). Cerebrospinal fluid24S-hydroxycholesterol is increased in patients with Alzhei-mer’s disease compared to healthy controls. Neurosci Lett 324(1): 83–5.

Simons, M., P. Keller, et al., (1998). Cholesterol depletion inhibitsthe generation of beta-amyloid in hippocampal neurons. ProcNatl Acad Sci USA 95(11): 6460–4.

Sparks, D.L. (1997). Coronary artery disease, hypertension, ApoE,and cholesterol: a link to Alzheimer’s disease? Ann N Y AcadSci 826: 128–46.

Sun, Y., J. Yao, et al., (2003). Expression of liver X receptor targetgenes decreases cellular amyloid beta peptide secretion. J BiolChem 278(30): 27688–94.

Thelen, K.M., P. Falkai, et al., (2006). Cholesterol synthesis rate inhuman hippocampus declines with aging. Neurosci Lett 403(1–2): 15–9.

Thelen, K.M., K.M. Rentsch, et al., (2006). Brain cholesterol syn-thesis in mice is affected by high dose of simvastatin but not ofpravastatin. J Pharmacol Exp Ther 316(3): 1146–52.

Travert, C., S. Carreau, et al., (2006). Induction of apoptosis by 25-hydroxycholesterol in adult rat Leydig cells: protective effectof 17beta-estradiol. Reprod Toxicol 22(4): 564–70.

Wagstaff, L.R., M.W. Mitton, et al., (2003). Statin-associatedmemory loss: analysis of 60 case reports and review of theliterature. Pharmacotherapy 23(7): 871–80.

Wang, L., G.U. Schuster, et al., (2002). Liver X receptors in thecentral nervous system: from lipid homeostasis to neuronaldegeneration. Proc Natl Acad Sci USA 99(21): 13878–83.

Whitney, K.D., M.A. Watson, et al., (2002). Regulation of choles-terol homeostasis by the liver X receptors in the centralnervous system. Mol Endocrinol 16(6): 1378–85.

Wiegand, V., T.Y. Chang, et al., (2003). Transport of plasmamembrane-derived cholesterol and the function of Niemann-Pick C1 Protein. Faseb J 17(6): 782–4.

Wolozin, B. (2004). Cholesterol and the biology of Alzheimer’sdisease. Neuron 41(1): 7–10.

Xie, C., E.G. Lund, et al., (2003). Quantitation of two pathways forcholesterol excretion from the brain in normal mice and micewith neurodegeneration. J Lipid Res 44(9): 1780–9.

Yang, C., L. Yu, et al., (2004). Disruption of cholesterol homeo-stasis by plant sterols. J Clin Invest 114(6): 813–22.

68 Neuropraxis (2007) 11:64–68

13