12-11-2018

1

Behandeling van type 1 diabetes

Manama 2018

Prof. Dr. Pieter Gillard

A walk in the park?

12-11-2018

2

Op het menu

• Definitie en classificatie

• Preventie

• Insulinetherapie

• Non-insulinetherapie

• Glucosemonitoring

• Transplantatie

Classificatie van diabetes mellitus

Type 1 diabetes (10-15%):

Destructie van insuline producerende betacellen

Meest frequente vorm <40jaar

Type 2 diabetes (80-85%):

Weerstandigheid aan insuline- defect in betacel

Andere vormen (<5%):

Zwangerschapsdiabetes

Diabetes na transplantatie

Diabetes bij muco

Moleculaire defecten

Pancreasafwijkingen

….

12-11-2018

3

5 12-11-2018

Type 1 Diabetes

= a form of diabetes that results

from a cellular-mediated

autoimmune destruction

of the pancreatic beta cells1,2

1. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2008; 31: S552. Gorus FK. Diabetes registries and early biological markers of insulin-dependent diabetes mellitus. Belgian Diabetes Registry. Diabetes Metab Rev. 1997;13:247.

Normal

Type 1 Diabetes

CD3CD8+CD3CD4+

CD20+

12-11-2018

4

12-11-2018

5

12-11-2018

6

Recente diagnose

Chronischeaandoening

Eindstadium complicaties

Hoog-risicogroepen

12-11-2018

7

Recente diagnose

Chronischeaandoening

Eindstadium complicaties

Hoog-risicogroepen

1st Degree RelativeType 1

N=10321

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

19

89

19

90

19

91

19

92

19

93

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

19

99

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

20

08

20

09

20

10

20

11

20

12

20

13

20

14

20

15

1 percent of relatives has a 80% risk of Type 1 Diabetes /3yrs

We are able to identify those subjects

12-11-2018

8

Besluit primaire preventie

(voor ziekteactiviteit)Momenteel geen preventieve maatregelen die we kunnen

aanbieden aan personen met verhoogd genetisch risico

…maar studies blijven lopende

12-11-2018

9

Recente diagnose

Chronischeaandoening

Eindstadium complicaties

Hoog-risicogroepen

Is een URGENTIE om 2 redenen- ketoacidose- impact op ziekteprogressie?

Normal

Type 1 Diabetes

CD3+

12-11-2018

10

Anti-CD3 at clinical onset of Type 1 Diabetes :

courtesy of Bart Keymeulen

maandenKeymeulen et al, NEJM

12-11-2018

11

12-11-2018

12

Momenteel geen therapie die we kunnen aanbieden aan personen bij diagnose om progressie te stoppen

…maar studies blijven lopende (ATG, Verapamil, Anti-CD3, Anti-IL2, Lactococcen…)

en dus hebben we momenteel enkel insuline

Besluit secundaire preventie (bij diagnose)

Type 1 Diabetes Acute Hyperglycemia

Dead

Insulin Therapy

EDUCATIE• Insuline injecties• Glycemiemetingen en wat ze betekenen• KH porties• Inspanningen • Hypo en hyper opvangen• Gezonde voeding• Psychologische en Sociale begeleiding zo nodig

12-11-2018

13

TEAMWORK!Diabetes team UZLeuven

• Diabetesverpleegkundigen-educatoren (17)• subspecialisatie

• Diëtisten-educatoren(4)• Endocrinologen en ASO’s• Psycholoog(2)• Sociaal assistente(1)• Hospitalisatieafdeling

• Voetkliniek, vaatheelkunde, cardiologie, nefrologie, psychiatrie, ….

Recente diagnose

Chronischeaandoening

Eindstadium complicaties

Hoog-risicogroepen

12-11-2018

14

Type 1 Diabetes

Chronic Hyperglycemia

Chronic Complications

(nefropathie, neuropathie, retinopathie, artropathie, cardiomyopathie, CVD)

Intensified Insulin Therapy

DCCT, NEJM 1993, 329: 977

Acute Hyperglycemia

Insulin Therapy

Factoren die glucosewaarden beïnvloeden

Educatie!!

• Inname koolhydraten (vet, eiwit)

• Activiteit

• Insulinegevoeligheid (ziekte, stress,)

• Recente inname insuline

• Lipodystrofie

• Injecties of Pomp

• Meten van de glucosewaarden (frequentie, actie, manier waarop…)

12-11-2018

15

Factoren die glucosewaarden beïnvloeden

PsycholoogSociale dienst

Educator…

Gedrag

* aanvaarding* hypoangst* angst voor complicaties* sociale factoren* financiële factoren

Targets (ADA 2018)• HbA1c: 7% of zo laag mogelijk als veilig is

American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes—2018

Diabetes Care Jan 2018

12-11-2018

16

Targets (ADA 2018)• HbA1c: 7% of zo laag mogelijk als veilig is• Lipiden: LDL <100mg/dl of <70mg/dl bij

risicofactoren-– statine: iedereen in secundaire preventie of >40 jaar

(iedereen of indien +1 additionele risicofactor)

• Bloeddruk: <140/80mmHg of <130/80 mmHg bij proteinurie of cardiovasculaire hoog risico. – Levenstijl (gewicht, zout) >120/80 mmHg– ACE inhibitor zo nefropathie

• Aspirine inname: secundaire preventie of evt. bij hoog CV risico (ifv risicofactoren)

• Rookstop

American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes—2018

Diabetes Care Jan 2018

Targets (ADA 2018)

• Jaarlijks oogonderzoek (of vaker)

– Fluo op indicatie

• Jaarlijks urineonderzoek (of vaker)

– Staal of 24h

• Monofilament en voetzonderzoek elke rdpl

– EMG en voetkliniek op indiciatie

• 5-jaarlijks macrovasculaire screening (>40j)

– Duplex HV; Cyclo; rustECG

American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes—2018

Diabetes Care Jan 2018

12-11-2018

17

Standard therapy of type 1 diabetic patients:Basal bolus therapy

0

10

20

30

40

50

60

70

0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600

Insu

lin (

mU

/l)

Normal free insulin levels(Mean)

Simulated s.c. injected Humalog/NovoRapid + Glargine (Lantus)

Meals

Adapted from Polonsky et al. 1988

Time of day

Dinner BedtimeBreakfast Lunch

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Breakfast Lunch Dinner

8:0012:008:00

Time

Basal infusion

Bolus Bolus Bolus

Pla

sma

insu

lin

Variable Basal Rate: CSII Program

12-11-2018

18

Mehta, J. diabetes Science &Technology, 2016

Insulinepomp

12-11-2018

19

Koolhydraten kunnen schatten is essentieel

• 4 sneden meergranen brood (120g = 4 KHE)→ 2 pistolets

→ 6 voltarwe Zweeds broodje

→ 6 eetlepels cornflaces + 1 banaan

→ 4 eetlepels ongekookte zilvervliesrijst

→ 400g lasagne

→ 200g pizza

> 70% of Type 1 Diabetic Patients do notachieve target HbA1c < 7%*

* IKED data

12-11-2018

20

Incidence of End Stage Renal Diseasein Type 1 Diabetes

12-11-2018

21

Type 1 Diabetes

Chronic Hyperglycemia

Chronic Complications

Intensified Insulin Therapy

Acute Hyperglycemia

Insulin Therapy

Complex

Quality of Life

Hypoglycemia

The physician’s dilemma

Adapted from DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329:977–86

Rate

of p

rogre

ssio

n o

f retin

opath

y

(per 1

00 p

atie

nt-y

ears

)

12

10

8

6

4

2

0

5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.09.5 10.58.57.56.55.5

80

60

40

20

0

100

Rate

of severe

hypogly

caem

ia(p

er

100 p

atient-

years

)

HbA1c (%)

Retinopathy risk Hypoglycaemia rate

PATIENT’S

12-11-2018

22

References1. Raju B, Arbelaez AM, Breckenridge SM, Cryer PE. Nocturnal hypoglycemia in type 1 diabetes: an assessment of preventive bedtime treatments. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2087-2092.2. Cryer PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes. 2008 Dec; 57(12):3169-763. Fidler C, Elmelund CT , Gillard S. Hypoglycemia: an overview of fear of hypoglycemia, quality-of-life, and impact on costs. J Med Econ. 2011; 14(5):646-655.

Reducing hypoglycemia is critical for diabetes care

• More than half of T1 patients experience at least one hypo excursion every night1

• On average a patient experiences2:

• 2 symptomatic hypos per week

• > 1 severe hypo per year

• 7 in 10 patients report altering insulin dose out of fear of hypo3

A major barrier to good glucose control

Hypoglycemie

HART

MENTAAL

SLAAP & GEMOED

ANGST

FYSIEKE ACTIVITEIT

GEWICHT

SCHOOL/WERKVERLET

Het Probleem Te Lage Suiker(Hypoglycemie)

12-11-2018

23

FOCUS IN DE STUDIES IN TYPE 1 DIABETES

ELIMINEREN HYPOGLYCEMIEELIMINEREN HYPERGLYCEMIE

PREVENTIE PERFECTE GLUCOSECONTR. GENEZING

IMMUUNTHERAPIE GLUCOSE MONITORINGARTIFICIËLE PANCREAS

TRANSPLANTATIE+/- IMMUNETHER.

BETERE GLUCOSECONTR.

BETERE INSULINESNIET INSULINE THERAPIE

12-11-2018

24

Profiles of human insulins and insulin analogues

Rapid acting insulin is not rapid

12-11-2018

25

Making better short acting insulinsFaster aspart is an innovative formulation of insulin aspart

Arginine: stability enhancer

Zn2+

Nicotinamide: absorption modifier

Responsible for the fast absorption

Improves stability

N

N O

O

N

N Chiral

Stabilises the insulin hexamer

Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923–954

Asp

Asp

Faster aspart improves postprandial glucose

Faster aspart

∆Blo

od g

lucose (

mm

ol/

L)

-2

0

4

6

Nominal time (min)

2

8

-60 0 60 120 180 240 300 360

∆Blo

od g

lucose (

mg/d

L)

150

70

0

Insulin aspart

A formulation of faster aspart called ‘FIA (B)’ was investigated in this studyBG, blood glucoseHeise T et al. Diabet Obes Metab 2015; DOI: 10.1111/dom.12468 [Epub ahead of print]

Difference [95% CI]Faster aspart/IAsp

–1.24 [–2.01; –0.46]

Difference [95% CI]Faster aspart/IAsp

–1.45 [–2.49; –0.42]

12-11-2018

26

Zaykov, Nature Reviews, Drug Discovery, 2016

Fatty-acylated

Covalent attachment of polyethylene glycol polymer

Making better long acting insulinsTechnologies for prolonging action of peptide drugs

Enzymatic conversion of glucose to gluconic acid by glucose oxidase

Gluconic acid causes drop in pH

Causing swelling or degradationof a basic polymer

Glucose binds to concanavalin A

Insulin displaced by glucose

Degradation caused by glucose binding

Glucose interacts with phenyl boronic acid

Insulin displaced by glucose

Degradation caused by glucose binding

We need better insulins. Glucose responsive delivery

12-11-2018

27

Insulin therapy development:A rich history, a good present, a bright future

Advancem

ents

Time

The firstNovo Nordisk

insulin

1923

Isolation of insulin

Banting & Best

1922

1973

Mono-component animal insulin preparations (ultra-pure)

Modern insulins• Insulin detemir• IAsp• BIAsp

• Insulin glargine• Insulin lispro• Insulin glulisine

1990s/2000s

New generation• IDeg• IGlar U300• Ultra-fast prandial

• IDegAsp• IDegLira• Inhaled insulin

Now/Soon

Coming innovations• Once-weekly insulin• Oral insulin• Liver preferential insulin

• Glucose dependent insulin

• Beta cell replacement• Peglispro

Future

1980s

Recombinant human insulin

IAsp, insulin aspart; BIAsp, biphasic insulin aspart; IDeg, insulin degludec; IDegAsp, insulin degludec/insulin aspart; IDegLira, insulin degludec/liraglutide; IGlar, insulin glargine

Non Insulin Therapy?

• Amylin: niet in België

• Metformin: wordt gebruikt, beperkte benefit

• GLP-1: daling insulinedosis en gewicht, maar hyporisico.

>>geen zicht op terugbetaling. Soms off-label gebruikt overgewicht

• SGLT-1/2 inhibitoren:

>> dicht bij commercialisatie, maar cave ketoacidose

12-11-2018

28

FOCUS IN DE STUDIES IN TYPE 1 DIABETES

ELIMINEREN HYPOGLYCEMIEELIMINEREN HYPERGLYCEMIE

PREVENTIE PERFECTE GLUCOSECONTR. GENEZING

IMMUUNTHERAPIE GLUCOSE MONITORINGARTIFICIËLE PANCREAS

TRANSPLANTATIE+/- IMMUNETHER.

BETERE GLUCOSECONTR.

BETERE INSULINESNIET INSULINE THERAPIE

Home Blood Glucose Monitoring

12-11-2018

29

Maar de tijden zijn veranderd

12-11-2018

30

continuous glucose monitoring

1 De Block C et al. J Diabetes Sci Technol, 2008.2 Gomez AM et al. J Diabetes Sci Technol, 2014.3 DeSalvo D et al. Curr Diab Rep, 2013.

12-11-2018

31

Voor- en nadelen continue glucose monitoring?Voordelen Nadelen

Daling HbA1c en Hypo Lag time 5-15 min

Tonen Hypo/Hyper Accuraatheid (vingerprik bij twijfel)

Evolutie (stijgend, dalend) Kalibratie

Trends (altijd hoog, laag op tijd x) Loslaten

Alarmen (hypoangst daalt) Allergie op kleefstof

Connectie met pomp (automatische acties)

Kostprijs

Veiligheid (objectief en subjectief) Tijdrovend (educatie, data interpretatie)

Voor- en nadelen continue glucose monitoring?Voordelen Nadelen

Daling HbA1c en Hypo Lag time 5-15 min

Tonen Hypo/Hyper Accuraatheid (vingerprik bij twijfel)

Evolutie (stijgend, dalend) Kalibratie

Trends (altijd hoog, laag op tijd x) Loslaten

Alarmen Allergie op kleefstof

Connectie met pomp Kostprijs

Veiligheid (objectief en subjectief) Tijdrovend (educatie, data interpretatie)

12-11-2018

32

Een real life studie in België:de RESCUE trial

RT-CGM in België

- Lager HbA1c

- Minder Hypoglycemie

- Betere levenskwaliteit

- Minder hospitalisaties voor hypo of ketoacidosis- kostenbesparend

64Charleer et al, J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jan 12

12-11-2018

33

Medtronic Confidential

Flash Freestyle Libre (Abbott)

60 € per sensor/14d

1500 euro/jr

(CGM = 5000 euro/jr)

Page 67

Artsen, verpleegkundigen en patiënten bekomen nu nog meer informatie aan de hand van verschillende rapporten

12-11-2018

34

Voor- en nadelen flash glucose monitoring?Voordelen Nadelen

Tonen Hypo/Hyper Lag time 5-15 min

Evolutie (stijgend, dalend) Accuraatheid (vingerprik bij twijfel)

Trends (altijd hoog, laag op tijd x) Loslaten en zichtbaarheid

Geen kalibratie Geen connectie pomp

Geen alarmen Geen alarmen

Kostprijs (vs CGM) Kostprijs (vs vingerprik)

Eenvoudige educatie en data analyse (vs CGM)

Allergie op kleefstof

12-11-2018

35

Patient Empowerment

Continue Glucose Monitoring

12-11-2018

36

Telemedicine

FOCUS IN DE STUDIES IN TYPE 1 DIABETES

ELIMINEREN HYPOGLYCEMIEELIMINEREN HYPERGLYCEMIE

PREVENTIE PERFECTE GLUCOSECONTR. GENEZING

IMMUUNTHERAPIE GLUCOSE MONITORINGARTIFICIËLE PANCREAS

TRANSPLANTATIE+/- IMMUNETHER.

BETERE GLUCOSECONTR.

BETERE INSULINESNIET INSULINE THERAPIE

12-11-2018

37

De Weg naar de Artificiële Pancreas

RT-CGM (670G)

MiniMed670G

12-11-2018

38

MiniMed 670G

180 mg/dl

70 mg/dl

FOCUS IN DE STUDIES IN TYPE 1 DIABETES

ELIMINEREN HYPOGLYCEMIEELIMINEREN HYPERGLYCEMIE

PREVENTIE PERFECTE GLUCOSECONTR. GENEZING

IMMUUNTHERAPIE GLUCOSE MONITORINGARTIFICIËLE PANCREAS

TRANSPLANTATIE+/- IMMUNETHER.

BETERE GLUCOSECONTR.

BETERE INSULINESNIET INSULINE THERAPIE

12-11-2018

39

Transplantatie?

• Pancreastransplantatie

• Betaceltransplantatie

• Xenotransplantatie

• Stamceltransplantatie

Transplantatie?

• Pancreastransplantatie

• Betaceltransplantatie

• Xenotransplantatie

• Stamceltransplantatie

12-11-2018

40

In combinatie met NIER(nierpancreas)

Zelden pancreas-alleen

Langdurige diabetes met ernstige complicaties

90-95% kans op succes

Pancreastransplantatie

Zware ingreep

Levenslang afweeronderdrukkende medicatie

Niet genoeg donoren

Pancreastransplantatie

12-11-2018

41

Transplantatie?

• Pancreastransplantatie

• Betaceltransplantatie

• Xenotransplantatie

• Stamceltransplantatie

Eilandjestransplantatie in de wereld

> 50 Institutions: >1000 patients

NORTHAMERICA

EUROPE

SOUTHAMERICA ASIA &

AUSTRALIA

12-11-2018

42

Eilandjestransplantatie in België

Meer informatieop www. BDRonline.be

Wie?

• Type 1 diabetes

• > 18 jaar

• Problematische hypoglycemie

• Zeer schommelende glycemiecontrole

• Niet-roker

• Geen ernstige nierproblemen

12-11-2018

43

Wordt het goed verdragen?

• Procedure is veilig, met weinig complicaties

• Nevenwerkingen van de medicatie tijdens eerste jaar

frequent

• Verhoogd risico op infecties

• Kankerrisico?

Streefdoel huidige transplant protocols

Klinisch relevante betacel functieonder chronische immuunsuppressie

Betere glucose controle

Minder hypoglycemie

Stop insuline?

12-11-2018

44

STREEFDOEL: BETERE GLUCOSECONTROLE

Collaborative Islet Tx Registry : % GEEN Ernstige Hypoglycemie PostTX

Afwezigheid ernstige hypoglycemia

12-11-2018

45

Injectie in de lever

Terugkeer van de ziekte

Chronische afstoting

Afweeronderdrukkende medicatie

Initieel cel aantal (25-30%) = te laag

Daling van de celfunctie: reden?

Injectie in de lever >> injectie buiten de lever

Terugkeer van de ziekte >> tolerantie/kapsels

Chronische afstoting >> tolerantie/kapsels

Afweeronderdrukkende medicatie >> tolerantie/kapsels

Initieel cel aantal (25-30%) = te laag >> onuitputbare bron

Daling van de celfunctie: reden?

12-11-2018

46

Transplantatie?

• Pancreastransplantatie

• Betaceltransplantatie

• Xenotransplantatie

• Stamceltransplantatie

Bronnen van massaproductie

XENO

Varken

Beta-cell.com

België

12-11-2018

47

Huidige drempels voor Xenotransplantatie

• Afweeronderdrukkende medicatie

– Sterke onderdrukking afweersysteem nodig

– Onduidelijk welke medicatie tegen afweer best

• Bron van cellen:

– Vrij van dierlijke microben die overgedragen kunnen worden

– Huisvesting kiemvrije dieren zeer duur

– Veel dieren nodig om voldoende cellen te isoleren

Transplantatie?

• Pancreastransplantatie

• Betaceltransplantatie

• Xenotransplantatie

• Stamceltransplantatie

12-11-2018

48

Bronnen van massaproductie

XENO STAMCELLEN

VOLWASSEN EMBRYONAALVarken

Viacyte Inc, USBeta-cell.com

België

Embryonale stamcellen genezen diabetes bij MUIZEN met Diabetes

Onderhuids: werkt goed met in het begin“immature” Viacyte Cellen

Macrokapsel= creditcard

STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE 2015;4:927–931

12-11-2018

49

Phase ½ studies Bij TYPE 1 patiënten LOPENDE – DEZE MAAND ook in België

Meer beta-cellen die getransplanteerd worden en overleven

Geen permanente nood aan afweeronderdrukkende medicatie?

Risico op terugkeer autoimmuniteit?