BACTERIËLE MENINGITIS BIJ KINDEREN - Ghent...

Academiejaar 2009 - 2010

BACTERIËLE MENINGITIS BIJ KINDEREN:

WIJZIGINGEN IN PREVALENTIE EN VERWEKKERS SINDS

HET AANPASSEN VAN DE VACCINATIESTRATEGIE

Joke VAN GASTEL

Promotor: Prof. Dr. F. De Baets

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Dankwoord

Een werk als dit vergt heel wat ijver en doorzettingsvermogen. Zonder de nodige hulp en steun langs

verschillende kanten was de afwerking hiervan nog heel wat moeilijker geweest. Daarom wil ik graag

professor De Baets bedanken voor zijn enthousiaste uitleg en het grote vertrouwen in de goede afloop.

Ook mijn ouders en vrienden wil ik bedanken voor hun steun. En ook Félix, die me meer dan wie ook

weet te motiveren.

Joke Van Gastel

6 mei 2010

Bacteriële meningitis bij kinderen

Wijzigingen in prevalentie en verwekkers sinds het aanpassen van de vaccinatiestrategie.

Inhoudsopgave

Inhoudsopgave

Inhoudsopgave......................................................................................................................................... 3

Abstract ................................................................................................................................................... 1

Inleiding .................................................................................................................................................. 3

Methode ................................................................................................................................................... 4

Resultaten ................................................................................................................................................ 5

Ziektebeeld, behandeling en preventie ................................................................................................ 5

Wat is meningitis? ........................................................................................................................... 5

Kliniek .............................................................................................................................................. 5

Verwekkers ...................................................................................................................................... 6

Diagnose .......................................................................................................................................... 8

Behandeling en preventie ............................................................................................................. 10

Vaccinatie ...................................................................................................................................... 12

Soorten vaccins.............................................................................................................................. 12

Haemophilus influenzae type b ..................................................................................................... 13

Streptococcus pneumoniae ........................................................................................................... 13

Neisseria meningitidis ................................................................................................................... 15

Bacteriële meningitis ......................................................................................................................... 17

Meningitis door H. influenzae ........................................................................................................... 20

Pneumokokkenmeningitis ................................................................................................................. 23

Verenigde Staten ........................................................................................................................... 23

Europa ........................................................................................................................................... 26

België ............................................................................................................................................. 28

Invasieve ziekte door meningokokken .............................................................................................. 30

Discussie ................................................................................................................................................ 34

Referenties ............................................................................................................................................. 39



1

Abstract |

Abstract

Bacteriële meningitis is een ernstige aandoening die bij kinderen gepaard gaat met een substantiële

morbiditeit en mortaliteit. De 3 meest frequente verwekkers, verantwoordelijk voor meer dan 80% van

de gevallen, zijn Haemophilus influenzae type b, Neisseria meningitidis en Streptococcus pneumoniae.

Sinds een aantal jaren zijn verschillende vaccins tegen deze mogelijke verwekkers op de markt

gebracht. Door een systematische review van de literatuur werd nagegaan in hoeverre de introductie

van de verschillende vaccins geleid heeft tot een daling van incidentie en of er eventueel nieuwe

verwekkers de plaats innemen van oudere stammen die voordien verantwoordelijk waren voor

bacteriële meningitis.

Sinds enkele decennia is een geconjugeerd vaccin beschikbaar tegen Hib, wat geleid heeft tot een

significante daling van gevallen veroorzaakt door Hib. Meningitis als gevolg van Hib is dankzij

vaccinatie zo goed als verdwenen in de Westerse wereld, met uitzondering van enkele gevallen

voorkomend bij kinderen die niet gevaccineerd werden. Er is tevens geen evidentie dat andere

ongekapselde of gekapselde niet- type b stammen de plaats van Hib hebben overgenomen.

Dankzij het geconjugeerd vaccin tegen Neisseria meningitidis type C dat in 1999 op de markt

gekomen is, komt ook de meningokokken C ziekte nog nauwelijks voor in Vlaanderen. De grootste

verwekker van meningokokkenmeningitis is nu serogroep B. Deze groep baart echter wel zorgen

gezien het feit dat hiertegen geen geconjugeerd vaccin kan ontwikkeld worden. Kapselpolysacchariden

van de serogroep B zijn immers weinig immunogeen omdat deze homologie vertonen met menselijk

weefsel. Vaccinatie op basis van buitenste membraan vesikels, zoals reeds met succes gebruikt in

onder andere Frankrijk, kan eventueel een oplossing bieden.

Ook Streptococcus pneumoniae was in de jaren voor vaccinatie een belangrijke en ernstige verwekker

van bacteriële meningitis bij kinderen. Er bestaan meer dan 90 verschillende serotypes, maar slechts 7

van deze serotypes waren verantwoordelijk voor 68 tot 82% van de invasieve infecties, afhankelijk

van de regio. Deze 7 serotypes werden opgenomen in een heptavalent geconjugeerd vaccin, leidend tot

een significante daling in incidentie van meningitis veroorzaakt door deze 7 serotypes. Tegelijkertijd

zag men een stijging van ziekte veroorzaakt door serotypes die niet in het vaccin zijn opgenomen.

Hierbij moet echter vermeld worden dat ondanks de stijging in ziekte veroorzaakt door niet- vaccin

serotypes de totale incidentie nog steeds significant lager is dan de incidentie voor de introductie van



2

Abstract |

het vaccin. Men kan dus stellen dat de introductie van het vaccin zeer effectief is geweest. Een 13-

valent vaccin dat een bijkomende bescherming biedt tegen onder andere serotypes 19A, 7F en 1, zou

in de toekomst de incidentie van pneumokokkenmeningitis nog verder kunnen doen dalen.

Dankzij de goede vaccins die nu beschikbaar zijn, is de incidentie van bacteriële meningitis sterk

teruggedrongen bij kinderen. Andere oorzakelijke pathogenen hebben het landschap weliswaar

gedeeltelijk opgevuld, maar de incidentie van bacteriële meningitis blijft beduidend lager dan die in de

periode voor vaccinatie. Dit geldt echter enkel in de Westerse wereld. In ontwikkelingslanden ziet men

weinig tot geen vooruitgang, daar de vaccins er onvoldoende gebruikt worden, dit voornamelijk

wegens de hoge kostprijs. Hierdoor ziet men op wereldschaal nog steeds een hoge mortaliteit door

bacteriële meningitis bij kinderen. Er zijn meer inspanningen nodig om deze voorkombare sterfte te

bestrijden.



3

Inleiding |

Inleiding

Acute bacteriële meningitis is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij kinderen,

zowel in de Westerse wereld als in ontwikkelingslanden. [39] De incidentie varieert van 1 tot

3/100.000 in Europa en de VS tot 50 per 100.000 inwoners of meer in ontwikkelingslanden. [40]

Ondanks sterke antibiotica en goede intensieve zorgen, blijft de mortaliteitsratio vrij hoog met

rapportering van cijfers tussen de 2 en 30%. [12] Bij genezing houden overlevenden vaak

neurologische sequelen over zoals epilepsie, neurosensoriële doofheid en mentale retardatie. [12, 39]

De introductie van de verschillende geconjugeerde vaccins tegen Haemophilus influenzae type b,

Streptococcus pneumoniae en Neisseria meningitidis hebben de epidemiologie van bacteriële

meningitis bij kinderen de laatste decennia sterk veranderd. [30] Het vaccin tegen Haemophilus

influenzae b werd in 1993 in België in het basisvaccinatieschema opgenomen. Door de invoer van dit

vaccin is deze kiem als verwekker van meningitis in onze streken uiterst zeldzaam geworden, men kan

dus spreken van een geslaagde vaccinatiestrategie. In 2001 werd het geconjugeerde vaccin tegen N.

meningtidis serogroep C algemeen in gebruik genomen. Sinds 2007 is ook het heptavalent

geconjugeerd vaccin tegen Streptococcus pneumoniae opgenomen in het basis vaccinatieschema.

Omwille van deze vaccinatie stelt men een daling van ziekte veroorzaakt door vaccin serotypes vast,

maar in dezelfde periode ziet men ook een stijging in ziekte veroorzaakt door niet-vaccin serotypes.

Het doel van deze scriptie is na te gaan in hoeverre de aanpassing van de vaccinatiestrategie bij

kinderen een effect heeft gehad op de prevalentie en verwekkers van bacteriële meningitis: heeft de

invoering van vaccins tegen Hib, Streptococcus pneumoniae en Neisseria meningitidis serogroep C

daadwerkelijk een effect, of worden de verantwoordelijke bacteriën vervangen door andere serotypes

die niet opgenomen zijn in de verschillende vaccins?



4

Methode |

Methode

Na een algemeen inzicht gekregen te hebben in de pathologie van meningitis bij kinderen door het

raadplegen van het belangrijkste naslagwerk der infectieziekten: Mandell: Principles and Practice of

infectious diseases, ging ik in Pubmed op zoek naar relevante literatuur. Om me in het onderwerp

verder in te werken werd een recent overzichtsartikel gezocht dat het onderwerp goed besprak. Vanuit

het artikel ‘Bacterial meningitis: the impact of vaccination’ ging de zoektocht verder naar meer

specifiekere artikels die het probleem omvatten. Aangezien voornamelijk gegevens uit Westerse

landen en Noord- Amerika belangrijk waren, omdat daar de verschillende vaccins in gebruik genomen

zijn, was het geen probleem dat er enkel via Pubmed literatuur werd gezocht, dat eigenlijk sterk

gericht is op Westerse en Noord- Amerikaanse literatuur.

De volgende zoektermen werden gebruikt bij mijn zoektocht naar artikels: ‘bacterial meningitis’,

‘infants’ en ‘vaccination’. Ook de volgende termen verkregen via MeSH werden uitgeprobeerd:

‘active immunization’, ‘children’, ‘meningitis, bacterial’. Later werd het zoekwerk specifiek

toegespitst op ‘pneumococcal meningitis’, ‘meningococcal meningitis’ etc.

Na het lezen van de abstracts werden artikels geselecteerd op basis van volgende punten: geschreven

na 2006, Engels- of Franstalige literatuur, nauw aansluitend bij de onderzoeksvraag en gegevens uit

landen waar vaccinatie algemeen wordt toegepast (dus geen ontwikkelingslanden). Na afwerking van

de selectie, werden de gevonden artikels aan professor De Baets voorgelegd. Hij raadde me aan de

Amerikaanse artikels na te kijken wat betreft de gegevens en bij eventueel gelijke gegevens slechts 1

artikel ervan voor mijn onderzoek te gebruiken. Na goedkeuring en verdere selectie werd dan verder

gewerkt met een 50-tal artikels.

Voor gegevens uit België werd de site van het wetenschappelijk instituut voor volksgezondheid

geraadpleegd. Dit instituut brengt jaarlijks een rapport uit van surveillance van infectieziekten bij

kinderen in België. Ook langs deze weg werden gegevens gevonden over de verschillende serotypes

Streptococcus pneumoniae, Meningococcus en Haemophilus influenzae die in België verantwoordelijk

zijn voor ziekte. Een algemeen schema van de aanbevolen vaccinaties in Vlaanderen werd bekomen

via de site van Kind & Gezin.



5

Resultaten | Ziektebeeld, behandeling en preventie

Resultaten

Ziektebeeld, behandeling en preventie

Wat is meningitis?

Meningitis is een inflammatie van het cerebrospinaal vocht in de subarachnoidale ruimte en de

ventrikels en van de meningen of hersenvliezen die veroorzaakt wordt door virussen, bacteriën en in

mindere mate ook door schimmels en gisten, deze laatste voornamelijk bij immuungecompromiteerde

patiënten. In tegenstelling tot virale meningitis, dat meestal een vrij banaal en zelflimiterend

ziektebeeld geeft, is bacteriële meningitis een ernstige aandoening die in 5 tot 10% van de gevallen

lethaal is en waarbij meer dan 10% van de overlevenden ernstige neurologische sequelen overhouden.

De 3 belangrijkste bacteriën die verantwoordelijk zijn voor meningitis, en dan voornamelijk bij

kinderen die voor de rest in goede gezondheid verkeren, zijn Streptococcus pneumoniae, Neisseria

meningitidis en Haemophilus influenzae b. De besmetting kan vanuit andere lichaamlocaties

hematogeen gebeuren, dit is de meest frequente weg, of ook per continuitatem via fracturen in

schedeldak of –basis, na otitis media, sinusitis of mastoiditis. De incidentie van bacteriële meningitis

bedraagt 5 tot 10 / 100.000 per jaar. [40]

Kliniek

De kliniek van meningitis omvat algemene tekenen van infectie zoals koorts, onwel gevoel, rillingen,

spierpijn en typische inflammatoire veranderingen in het bloedbeeld. Een petechiale rash is typisch

aanwezig bij meningokokkenmeningitis en kan in zeldzame gevallen ook wijzen op S. pneumoniae

meningitis. Meer specifiek zijn er tekenen van meningeale prikkeling: nekstijfheid, positief teken van

Kernig en Brudzinski, hoofdpijn, braken, irritabilliteit, fotofobie, lethargie, tot zelfs coma. De snelle

ontwikkeling van multiple hemorrhagische erupties in associatie met een beeld van shock, is zo goed

als pathognomisch voor meningococcemie (Waterhouse – Friderichsen syndroom). Ook kunnen de

gewrichten in het ziektebeeld betrokken zijn, wat dan suggestief is voor een H. influenzae meningitis.

Het probleem echter is dat deze klinische manifestaties die gezien worden bij oudere kinderen en

volwassenen vaak ontbreken bij baby’s en jongere kinderen. In het algemeen kunnen we stellen dat

hoe jonger de patiënten zijn, hoe meer subtiel en atypisch de symptomen zijn. Bij baby’s tussen 3

maand en 1 jaar oud moeten we vooral letten op koorts, braken, verhoogde prikkelbaarheid, slecht

drinken, stuiptrekkingen, somnolentie en abnormaal wenen als mogelijke tekenen van de ziekte. Een



6


typische bevinding is een gespannen, uitpuilende fontanel, maar dit komt vaak pas later in het

ziekteproces tot uiting. Nekstijfheid is vaak afwezig en het teken van Kernig en Brudzinski zijn in

deze leeftijdsgroep moeilijk na te gaan. Bij neonaten is het herkennen van meningitis mogelijks nog

moeilijker. Koorts is hierbij vaak afwezig. Het weigeren van voedsel, braken, excessieve

prikkelbaarheid en slaperigheid moeten zeker doen denken aan meningitis. Aangezien de hoogste

incidentie van meningitis voorkomt bij kinderen tussen 6 maand en 1 jaar oud, moet elke

onverklaarde, persisterende koorts in deze leeftijdsgroep verder onderzocht worden met een lumbale

punctie. [20, 38, 40]

Verwekkers

De drie meest voorkomende bacteriële verwekkers van meningitis zijn Streptococcus pneumoniae,

Neisseria meningitidis en Haemofilus influenzae, die samen verantwoordelijk zijn voor meer dan 80%

van de gevallen. Voor de jaren ‘90 was Haemophilus influenzae type b (Hib) wereldwijd de meest

voorkomende oorzaak van bacteriële meningitis. Echter, na de invoer van een geconjugeerd vaccin in

de routine vaccinatieschema’s voor kinderen, is de incidentie van Hib meningitis sterk gedaald, in het

voordeel van Neisseria meningitidis en Streptococcus pneumoniae, die nu verantwoordelijk zijn voor

de meeste gevallen van bacteriële meningitis. Bij jonge zuigelingen en neonaten zijn ook Escherichia

coli, groep B streptokokken en Listeria monocytogenes mogelijke verwekkers van bacteriële

meningitis.

• Haemophilus influenzae is een Gram- negatieve coccobacil of staaf. Oorspronkelijk werd gedacht dat

deze kiem verantwoordelijk was voor griep, later werd echter duidelijk dat de kiem een veel

voorkomende secundaire binnendringer is in de lagere respiratoire tractus. De species kan

onderverdeeld worden in gekapselde en ongekapselde stammen. De gekapselde stammen worden

verder ingedeeld in 6 verschillende serotypes (a-f), afhankelijk van de chemische structuur van hun

kapselpolysaccharide. Type b stammen zijn verantwoordelijk voor 95% van de invasieve infecties

zoals meningitis, cellulitis, pneumonie en epiglottitis. De andere serotypes en ongekapselde stammen

zijn verantwoordelijk voor gelokaliseerde infecties van de bovenste en onderste luchtwegen zoals

sinusitis en pneumonie. De ongekapselde stammen zijn ook frequente verwekkers van otitis media en

conjunctivitis en zijn daarenboven ook vaak geassocieerd met acute opstoten van chronische

bronchitis. Deze bacteriën zijn aanwezig in de keel van de meeste gezonde personen. Het omkapselde

type b is vaak aanwezig in de respiratoire tractus van jonge kinderen. Slechts heel zelden invadeert

het de bloedbaan en kan het de meningen bereiken waar het meningitis veroorzaakt. Antilichamen van

de moeder beschermen de baby tot de leeftijd van 3-4 maanden, waarna er een periode van verhoogde



7


gevoeligheid is tot het kind zijn eigen antilichamen aanmaakt. Antilichamen gericht tegen

kapselantigenen zijn goede opsonins, die maken dat de bacterie gemakkelijk gefagocyteerd en gedood

wordt, maar kinderen produceren ze meestal niet voor de leeftijd van 2-3 jaar, mogelijks aangezien

deze antilichamen T cel afhankelijk zijn. [40, 44, 67]

•Streptococcus pneumoniae is een Gram-positieve bacil, die karakteristiek in paren verschijnt,

diplococcen genaamd. Er bestaan meer dan 90 verschillende serotypes, maar slechts 7 van deze

serotypes zijn verantwoordelijk voor 68 tot 82% van de invasieve infecties, afhankelijk van de regio.

[61] De pneumokok behoort tot de normale bacteriële flora van de mondholte, neus en keel. De

kolonisatie begint kort na de geboorte, bereikt haar hoogste prevalentie tegen schoolleeftijd (50-60%)

en daalt daarna geleidelijk tot 5-25% bij volwassenen. De kolonisatie is meestal asymptomatisch maar

kan bij gevoelige personen het vertrekpunt vormen van infecties. De overdracht van mens tot mens

gebeurt door respiratoire druppels en wordt in de hand gewerkt door intiem contact. In gesloten

gemeenschappen kunnen epidemieën ontstaan. De meeste infecties zijn echter sporadisch, met een

uitgesproken winterpiek. Endogene infectie gebeurt hetzij door het afdalen naar de lagere luchtwegen

(pneumonie), hetzij door migratie naar het middenoor (otitis media), ofwel door invasie van de

bloedsomloop (bacteriëmie, meningitis). Pneumokokken zijn verantwoordelijk voor ongeveer 30 tot

47 procent van de meningitisgevallen. De mortaliteit en morbiditeit zijn zeer hoog en vertonen pieken

in de leeftijdsgroepen onder 5 jaar en boven 65 jaar. De mortaliteit schommelt rond 17% van de

gevallen bij baby's en peuters. [40, 44]

•Neisseria meningitidis zijn gekapselde, Gram- negatieve diplococcen. Er bestaan 13 verschillende

serogroepen, waarbij serogroep A, B, C, W135 en Y verantwoordelijk zijn voor meer dan 90% van de

ernstige gevallen van meningitis en sepsis. Bij ons komen vooral B en C en in mindere mate Y voor.

Groep A zorgt vooral voor epidemieën in Afrika, met de grootste ziektehaard in sub- Sahara Afrika,

waar het voornamelijk op het einde van het droge seizoen ziekte veroorzaakt. Deze regio wordt de

‘meningitis belt’ genoemd. Ook in Azië is deze serogroep soms verantwoordelijk voor echte

epidemieën. Type W135 wordt dan weer voornamelijk vastgesteld bij Mekka-reizigers. [65]In de loop

van de jaren ‘90 zagen we in België een geleidelijke toename van het aantal meningokokkeninfecties.

In het begin was deze toename vooral te wijten aan serogroep B. Later zag men ook een toename van

serogroep C. N. meningitidis is een menselijke pathogeen die de nasopharynx koloniseert en zich

verspreidt via druppeltjes. Het is de enige bacterie die in staat is epidemieën van meningitis te

veroorzaken. Het asymptomatische dragerschap in de populatie bedraagt 5 tot 10% in niet-

epidemische omstandigheden en tijdens epidemieën verhoogt dit nog. [21] N. meningitidis veroorzaakt



8


voornamelijk meningitis en sepsis bij kinderen jonger dan 4 jaar met een piek tussen de leeftijd van 6

maanden en 2 jaar, wanneer de maternele passieve immuniteit reeds grotendeels verdwenen is en de

actieve immuniteit nog niet voldoende ontwikkeld is. Een tweede piek is merkbaar bij tieners en

jongvolwassenen. [45] De algemene mortaliteit gaat van 3 tot 13%, met een case fatility rate (CFR)

van gemiddeld 7.78% in Europa en 10-14% in de VS. [19] Omwille van epidemiologische redenen

worden de meningokokken nog verder ingedeeld in serotypes en subserotypes, op basis van de

immunologische reactie van respectievelijk hun PorA of PorB proteïne op de buitenste membraan.

Meer dan 5000 sequentie types (ST) zijn vandaag de dag geïdentificeerd, die samen 35 ST complexen

vormen. N. meningitidis kan ook snel genetische veranderingen ondergaan, ondermeer door

genentransfer en genenconversie. Hierdoor kunnen ze kapselantigenen veranderen. Op deze manier

kan het ontstaan van B:2a:P1.5 (serogroep B, subtype 2a) stammen uit C:2a:P1.5 (serogroep C,

subtype 2a) verklaard worden. [21] De verschillende subserotypes verschillen ook in ernst, waarbij

C:2a behoort tot het hypervirulent ST11 complex, dat gepaard gaat met een hogere mortaliteit dan

subtype C:2b. [63]

Diagnose [38, 40]

Aangezien vroege symptomen soms zeer aspecifiek zijn en hierdoor de kliniek dus vaak minder

duidelijk is, berust de definitieve diagnose op onderzoek van het cerebrospinaal vocht (CSV), dat door

middel van een lumbale punctie verkregen wordt. Een cultuur van het CSV met Gram kleuring kan de

oorzakelijke kiem aantonen. Een lumbale punctie is een invasieve techniek die omwille van mogelijke

complicaties best niet zonder gegronde reden wordt uitgevoerd. Wanneer de arts echter meningitis

vermoedt, mag niet getwijfeld worden om een lumbaalpunctie uit te voeren. Een vroege diagnose die

gevolgd wordt door een adequate behandeling kan immers een groot verschil maken in het verloop

van de ziekte. Het CSV-onderzoek van een patiënt met bacteriële meningitis heeft typisch de

volgende kenmerken: een troebel uitzicht, een verhoogd aantal witte bloedcellen met een

predominantie van de neutrofielen, een lage glucose concentratie in vergelijking met de concentratie in

het serum, een verhoogd aantal proteïnen en een cultuur die meestal positief is voor het verwekkende

organisme. Ook typisch is de verhoogde openingsdruk die men aantreft in het CSV (zie Tabel 1). De

celtelling, differentiatie en de concentratie van eiwit en glucose in het CSV kunnen ook een

belangrijke rol spelen bij de differentiaaldiagnose van meningitis veroorzaakt door virussen, waarbij

men CSV met een helder uitzicht aantreft, een geringer aantal witte bloedcellen opmerkt, een normale

glucoseconcentratie en lager aantal proteïnen. [30] Tuberculeuze meningitis langs de andere kant kent

een meer sluipend begin met traag verloop, waarbij meningeale tekenen vaak beperkt aanwezig zijn.



9


Verder dient men in de differentiaaldiagnose ook nog meningoencefalitis op te nemen, waarbij naast

een ontsteking van het hersenparenchym ook de meningen in het ziekteproces betrokken zijn. Dit

proces echter kent voornamelijk een virale oorsprong. [37]

Tabel 1

(Mandell: Principles

and practice of

infectious diseases)

[40]

Hierbij moet men

stellen dat de

normaalwaarden

verschillend kunnen

zijn bij neonaten

met een zeer laag

geboortegewicht.

Wel dient opgemerkt te worden dat men in sommige omstandigheden sterk moet opletten met het

uitvoeren van een lumbale punctie. Bij kinderen met hypotensie, respiratoire distress en

hartaandoeningen kan een lumbale punctie de ventilatie en doorbloeding verder compromitteren en

dient de procedure uitgesteld te worden tot de situatie van het kind stabiel is. Ook stollingsstoornissen

bij het kind zijn een contra-indicatie voor een lumbale punctie. Wanneer neurologische tekenen wijzen

op een verhoogde intracraniële druk, bijvoorbeeld veroorzaakt door een hersenabces of

gegeneraliseerd hersenoedeem, dient een CT of MRI van de hersenen genomen te worden om deze uit

te sluiten en zo een herniatie te vermijden. Wanneer dit tot vertraging leidt van de juiste therapie-

instelling, dient steeds een empirische antibioticabehandeling opgestart te worden.

CSV parameter Typische bevinding

Openingsdruk 200-500mm H20

WBC aantal 1000-5000/mm³ (range <100 tot > 10.000)

Percentage neutrofielen ≥ 80%

Proteïne 100-500 mg/dl

Glucose ≤ 40 mg/dl

CVS/ serum glucose ratio ≤ 0.4

Gram kleuring Positief in 60 tot 90% van de gevallen

Cultuur Positief in 80% van de

meningokokkenmeningitis tot 90% van de

pneumokokken-meningitis



10


Daarnaast werden latex agglutinatie testen ontwikkeld als hulp bij de vlugge diagnose van bacteriële

meningitis. Deze hebben zeker niet de bedoeling de plaats van het CSV onderzoek over te nemen,

maar kunnen handig zijn voor de directe diagnose, vooral bij patiënten die reeds voor de

lumbaalpunctie behandeld werden met antibiotica. De sensitiviteit van deze vlugge diagnostische test

is het grootst voor H. influenzae type b (85-95%), waarbij de waarde van deze test in vraag kan

gesteld worden gezien het verdwijnen van de meningitis op basis van H. influenzae b na het invoeren

van de vaccinatie.

Ook PCR (polymerase- kettingreactie) van CSV wordt soms gebruikt ter diagnosestelling. Er zijn

primers op de markt voor de simultane detectie van N. meningitidis, S. pneumoniae en Hib. Deze

techniek kan vooral van nut zijn als de resultaten van de CSV cultuur, Gramkleuring en latex

agglutinatietest negatief zijn door voorafgaande antibioticatherapie. Bloedculturen zijn meestal ook

positief bij kinderen met bacteriële meningitis, voornamelijk bij meningitis veroorzaakt door Hib en S.

pneumoniae. Ook kan aspiratie van een geïnflammeerd gewricht, purpura-lesies en purulent oorvocht

bijkomende informatie verschaffen.

Behandeling en preventie

De behandeling bestaat uit adequate therapie met antibiotica. De standaardbehandeling voor N.

meningitidis meningitis is penicilline G of ampicillline, voor Hib bestaat de behandeling uit cefotaxim

of ceftriaxone en voor S. pneumoniae gebruikt men penicilline voor gevoelige stammen of anders

cefotaxim voor de meer resistente stammen. Meestal wordt een empirische antibioticatherapie

opgesteld, welke verschillend is afhankelijk van de leeftijd van het kind. Voor kinderen tussen 0 en 12

weken oud bestaat de behandeling uit ampicilline plus cefotaxim, na de leeftijd van 3 maanden wordt

cefotaxim opgestart, dit omdat er rekening gehouden wordt met mogelijks resistente stammen van S.

pneumoniae. Later wordt op basis van de resultaten van de kweek en gramkleuring overgegaan naar

een nauwer spectrum antibioticum. In onze streken wordt ook dexamethasone toegediend samen met

de eerste dosis antibiotica om het aantal complicaties te verminderen, voornamelijk de doofheid bij

kinderen na meningitis kent hierdoor een opmerkelijke reductie. Wanneer een kind met

meningokokkenmenigitis zich presenteert, wordt ook zijn onmiddellijke omgeving profylactisch

behandeld. Bij familie en dichte contacten wordt gedurende 2 dagen een behandeling gegeven met

rifampicine 20mg/kg/dag, ook een eenmalige dosis azithromycine van 10mg/kg wordt met succes

gebruikt. Voor volwassenen kan ook een eenmalige dosis van 500mg ciprofloxacin een mogelijk

alternatief bieden. [37]



11


Zonder juiste antibiotica is de kans op overlijden meer dan 95% door sepsis, hersenoedeem,

inklemming en andere complicaties. Met aangepaste antibiotherapie bedraagt de kans op overlijden

tussen de 5 en 10%. Daarenboven treden bij overlevenden vaak neurologische sequelen op. Uit

onderzoek blijkt dat bijna 20% van de kinderen die een meningitis doormaakten in het eerste

levensjaar later een permanente ernstige of minder ernstige afwijking vertonen. Mogelijke gevolgen

zijn ondermeer neurosensorieel gehoorsverlies, ataxie, hemiparese, vasculaire insulten, epilepsie,

lokale vasculitis, waardoor eventueel parese van de craniale zenuwen VI-VIII kan optreden. Daarom

wordt na genezing van meningitis routinematig een gehoortest gedaan. [37] Ook minder duidelijke

gebreken zoals leermoeilijkheden worden geacht een mogelijk gevolg te zijn van meningitis in het

eerste levensjaar. [3] Een typische verwikkeling van Hib meningitis, die nu omwille van vaccinatie

nog weinig frequent wordt gezien in onze streken, is het subduraal effuus. Er ontstaat hierbij een

etteruitstorting in de meningen, waardoor na genezing plots weer koortspieken ontstaan. Ook

macrocefalie kan een teken zijn van subduraal effuus, waardoor het heel belangrijk is de

schedelomtrek goed te volgen bij kinderen die een meningitis hebben doorgemaakt.[37]

Door het overvloedige gebruik van antibiotica voor banale aandoeningen worden bepaalde bacteriën

steeds ongevoeliger voor antibioticatherapie. Voor de invoer van het heptavalent vaccin waren in 1998

25% van de geïsoleerde pneumokokkenstammen resistent tegen penicilline. De proportie van

resistente stammen was hierbij het hoogst bij kinderen jonger dan 5 jaar. [71] Ook bij de meningokok

wordt resistentie tegen antibiotica een steeds groter probleem. In Frankrijk werd in de periode tussen

1999 en 2002 bij 30% van de stammen een verminderde gevoeligheid gezien tegen penicilline G, de

standaardbehandeling voor meningokokkenmeningitis. [1] Daarom is het heel belangrijk de ziekte te

voorkomen door vaccinatie: zo is het kind beschermd tegen bacteriën die soms moeilijk te behandelen

zijn met de klassieke antibiotica en voorkomt het dat het kind ziek wordt, zodat er minder

antibioticagebruik nodig is.[48] Vaccinatie zorgt dus voor een persoonlijke bescherming van het kind

tegen gevaarlijke infectieziekten: het lichaam bouwt verdedigingsstoffen op zodat je de ziekte niet

meer kan krijgen. Wanneer de vaccinatiegraad in een populatie voldoende hoog is, bekomt men

daarenboven ook een effect van groepsbescherming. Als in een bevolkingsgroep bijna iedereen

gevaccineerd is, vindt de kiem immers nauwelijks nog een gastheer die ziek kan worden. Dit noemt

men het ‘kudde- effect’ of groepsimmuniteit. Vandaag de dag zijn er reeds verschillende vaccins tegen

veel voorkomende verwekkers van bacteriële meningitis op de markt.



12


Vaccinatie

Veel van de voorgaande bacteriën die verantwoordelijk zijn voor invasieve infecties bezitten een

polysaccharidekapsel, dat de activatie van complement verhindert en zo fagocytose tegengaat, maar dit

kapsel kan ook gebruikt worden als antigen waartegen een preventief vaccin kan ontwikkeld worden.

[21]

Soorten vaccins

- Polysaccharidevaccin: is werkzaam tegen een groot aantal serotypes. Het kapsel van de

bacterie bestaat uit suikerketens, waarvan dan een deeltje wordt opgenomen in het vaccin. Het

lichaam reageert dan met de vorming van antilichamen. Nadeel echter is dat dit vaccin niet

werkzaam is bij kinderen jonger dan 2 jaar door hun immature immuunsysteem. De intrinsieke

B- cel maturatie van kleine kinderen is immers nog niet goed genoeg. Antilichamen tegen

polysaccharide antigenen zijn van de Ig2 fractie, welke pas laat in de ontwikkeling van de

immuniteit tot uitrijping komen en pas volledig functioneel zijn vanaf de leeftijd van 2 jaar.

Ook heeft het vaccin geen duidelijk effect op het nasopharyngeale dragerschap.

- Geconjugeerd vaccin: door conjugatie van kapselpolysaccharides met een sterk immunogene

proteïne, zoals een niet-toxisch difterie toxoïd, induceert het een T-cel afhankelijke humorale

immuunrespons. Hierdoor is het ook werkzaam bij jongere kinderen. Verder zorgt het ook

voor een mucosale immuniteit en voor een verminderde kolonisatie, wat leidt tot een effect

van groepsimmuniteit. [39]

- Proteïne vaccin: er is volop ontwikkeling van vaccins tegen S. pneumoniae die serotype-

onafhankelijk zijn. Zo is het pneumococcal surface adhesine A (PsaA), een lipoproteïne dat

aan de oppervlakte zit van alle gekende S. pneumoniae serotypes een mogelijk doelwit. Dit

lipoproteïne is een adhesine dat ook een belangrijke rol speelt in de aanhechting van de

bacterie aan de gastheercel in de nasopharyngeale mucosa. [57] Ook pneumolysine is een

target in de ontwikkeling van proteïnevaccins. [16] Dit toxisch proteïne is gelokaliseerd in het

cytoplasma en vormt een belangrijke virulentiefactor van S. pneumoniae. Naast het feit dat

pneumolysine cytotoxisch is voor eukaryote cellen, is het ook in staat de pro-inflammatoire

activiteit van neutrofielen en macrofagen te versterken. Het speelt ook een rol in de invasie,

adherentie en uitzaaiing van de bacterie, waardoor vaccinatie tegen deze proteïne een

uitstekende kans maakt om de ernst van invasieve pneumokokkeninfecties te reduceren. [14]



13


Haemophilus influenzae type b

Sinds het begin van de jaren 1970 is een capsulair polysaccharidevaccin op de markt dat bestaat uit het

polyribosylribitol fosfaat (PRP) van de buitenste laag van de bacterie. [52] In Finland werd een

effectiviteit van 90% gezien bij kinderen tussen 18 en 72 maand oud, maar niet bij jongere kinderen,

waardoor het vaccin in Europese landen niet algemeen in gebruik werd genomen. In de USA en

Canada daarentegen werd dit vaccin wijdverspreid ondanks zijn slechte immuniteit bij jonge kinderen

en het ontbreken van een effect op nasopharyngeaal dragerschap. [52] Om de immunogeniciteit van

deze vaccins te verbeteren ontstond eind de jaren 1980 een geconjugeerd vaccin waarbij het kapsel

polysaccharide PRP geconjugeerd werd met een immunogenische carrierproteïne. Vier verschillende

vaccins werden zo op de markt gebracht, waarbij het vaccin met PRP geconjugeerd met tetanus toxoid

het meest gebruikte is, maar het soort vaccin wordt best gekozen op basis van de lokale epidemiologie.

Er werd een effectiviteit gezien van 98% met een enorme daling van incidentie van ziekte zoals

epiglottitis en meningitis. Dit is voornamelijk te verklaren door het terugdringen van kolonisatie in de

nasopharynx, waardoor het een effect van haardimmuniteit induceert.[39]

In België werd dit vaccin in 1993 in gebruik genomen. Het wordt tegenwoordig toegediend op de

leeftijd van 2, 3 en 4 maand, samen met de vaccinatie tegen difterie, pertussis, tetanus, polio, hepatitis

B in een enkele spuit, het hexavalent vaccin genoemd. Op de leeftijd van 15 maanden krijgen kinderen

dan nog een booster van deze vaccinaties toegediend. [50] De nood aan een booster wordt aangenomen

omwille van het feit dat het immunologisch geheugen van kinderen jonger dan 1 jaar niet goed genoeg

bleek om een lange termijn protectie te bieden. Een mede- oorzaak hiervan wordt gelegd bij het feit

van gezamenlijke vaccinatie met DiTePer. [39]

Streptococcus pneumoniae

Omdat de mens het enige reservoir is voor de S. pneumoniae, is het theoretisch mogelijk om door

middel van goede vaccinatie de bacterie uit te roeien, zoals vroeger gebeurd is met het pokkenvirus.

[55] Er zijn 2 soorten vaccins tegen S.pneumoniae op de markt. Een eerste polysaccharidevaccin is al

op de markt sinds de jaren 1980 en werkt tegen 23 serotypes. Nadeel echter is dat dit vaccin niet

werkzaam is bij kinderen jonger dan 2 jaar. Dit vaccin wordt dus enkel gebruikt bij de preventie van

infecties bij personen ouder dan 60 jaar of bij patiënten met een verhoogd risico, zoals een gedaalde

immuniteit. Verder onderzoek leidde tot een geconjugeerd vaccin dat in 2000 op de markt kwam.

Hierbij worden kapselpolysacchariden geconjugeerd met een niet- toxisch difterie toxoid. Dit type

vaccin beschermt echter maar tegen de 7 kapseltypes die bij pediatrische infecties het vaakst



14


voorkomen, namelijk serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F. Deze 7 serotypes zijn

verantwoordelijk voor 82.2% van de IPD- gevallen in de VS, in Europa lag dit percentage voor

vaccinatie rond de 68%.[61] Mogelijks is er ook (onvolledige) bescherming tegen vaccingerelateerde

serotypes zoals 6A en 19A. Dit zijn serotypes waarvan het polysaccharidekapsel maar weinig verschil

vertoont met serotypes die wel in het vaccin vervat zijn. Ook zijn zij in staat tot kruisreactie met

antilichamen tegen vaccinserotypes. [31]

Oorspronkelijk werd een ‘3+1’ schema aangeraden voor kinderen. Na een uitgebreid

kosteneffectiviteitonderzoek in België in 2006, opteerde men in 2007 voor een opname van het vaccin

in het basisvaccinatieschema in België met een volledige terugbetaling, maar werd het

toedieningschema aangepast naar een ‘2+1’ toediening. Argumenten hiervoor waren dat de

incrementele kosteneffectiviteit van het 3+1 schema (op 2, 3, 4 en 15 maanden) ten opzichte van het

2+1 schema (2,3 en 15 maanden) ongunstig leken in vergelijking met andere aanvaarde interventies in

België.[53] De kost per QALY (Quality Adjusted Life Year ) was immers € 155.619, in vergelijking

met € 9.869 per QALY voor het ‘2+1’ schema. Uit studies in de Verenigde Staten bleek immers geen

significant verschil in protectie op langere termijn voor de gevaccineerde persoon noch een verschil in

effect van groepsimmuniteit. Ook pleitte men voor een 2+1 schema omdat de vaccinatiekalender

overvol geraakt en omdat eventueel nieuwe vaccins in de toekomst moeilijk te introduceren zouden

zijn door het feit dat de vaccinatiemomenten schaars worden, rekening houdend met het feit dat het erg

duur is om bijkomende vaccinatiemomenten te creëren. [53] Tegenwoordig wordt het vaccin in

Vlaanderen toegediend op de leeftijd van 2, 4 en 12 maanden. [50]

Sinds december 2009 is ook een 13-valent vaccin op de markt, maar dit is nog niet algemeen in

gebruik in België. Het werd ontwikkeld als vervolg op het 7-valent PCV vaccin ter preventie van IPD,

pneumonie en otitis media bij peuters en jonge kinderen veroorzaakt door de 13 pneumokokken-

serotypes die in het vaccin zijn opgenomen. Naast de ‘oude serotypes’ die reeds in het PCV7 vaccin

werden opgenomen, bevat het 13valent vaccin nu ook serotypes 1, 3, 5, 6A, 7F en 19A. Hiermee zou

het meer dan 90% van de IPD –gevallen kunnen voorkomen op de meeste plaatsen ter wereld.

(berekend op basis van serotype gegevens voor wijdverspreid gebruik van PCV7) [58]



15


Neisseria meningitidis

Een polysaccharidevaccin tegen serogroep C is reeds beschikbaar sinds de jaren 1970, maar een

relatief korte duur van immuniteit en het feit dat dit vaccin niet effectief is bij jonge kinderen, maakten

dat het gebruik ervan beperkt werd tot de aanpak van ziekte-uitbraken. [45] Ook een bivalent

polysaccharidevaccin tegen serogroep A en C gecombineerd is wereldwijd op de markt. [21] Verder

bestaat ook een tetravalent polysaccharidevaccin tegen de kapseltypes A, C, Y en W135. Dit is echter

slechts doeltreffend vanaf de leeftijd van 2 jaar en wordt enkel aangeraden bij reizen naar Afrika, waar

voornamelijk serotype A frequent voorkomt en bij bedevaarten naar Mekka, waar serotype W135 een

reëel gevaar vormt. Polysacharidevaccins zijn wel effectief bij oudere kinderen, maar zijn te zwak

immunogeen bij kinderen jonger dan 2 jaar, die een groot risico lopen op de infectie. Deze vaccins

slagen er immers niet in een immunologisch geheugen te induceren. [21]

In 1999 kwam ook een geconjugeerd vaccin tegen serotype C op de markt dat sinds 2001-2002 in

Vlaanderen in het vaccinatieschema is opgenomen en toegediend wordt op de leeftijd van 15 maanden.

Na de leeftijd van 12 maanden blijkt 1 dosis immers een blijvende immuniteit te bieden. [43] Ook een

samengesteld geconjugeerd vaccin tegen serotype A + C bestaat, maar gezien de epidemiologie in

België is deze hier niet nodig: in 2008 was immers geen enkel geval van sepsis of meningitis

veroorzaakt door serogroep A. [9]

Omdat er goede vaccins ter beschikking zijn die serogroep A, C, Y en W135 kunnen controleren, is

serogroep B de meest voorkomende oorzakelijke factor van invasieve meningokokkenziekte in onze

streken. [60] Een geconjugeerd vaccin tegen serogroep B is immers niet te realiseren omdat

kapselpolysacchariden weinig immunogeen zijn bij de mens aangezien het B polysaccharide

homologie vertoont met menselijk weefsel, wat leidt tot immunologische tolerantie. De belangrijkste

component van het type B kapsel is een α2-8 gelinkt siaalzuur homopolymeer, dat epitopen bevat die

kruisreageren met cel-adhesiemoleculen op neuronen. Antilichamen tegen het kapsel van serogroep B

meningokokken zouden dus een kruisreactie kunnen vertonen met eigen antigenen en zo

verantwoordelijk kunnen zijn voor een auto-immuunziekte. [22, 60] Logisch gevolg hieruit is dat

onderzoek naar een vaccin tegen meningococcus B zich voornamelijk richt tegen antigenen die niet op

het kapsel gelegen zijn, zoals proteïnen en lipopolysacchariden. Zij worden verkregen door isolatie uit

buitenste membraan vesikels (outer membrane vesicles) die vrijgesteld worden als een uitstulping van

de celmembraan gedurende bacteriële groei. Ook nu reeds wordt dit soort vaccins met succes gebruikt

in de aanpak van ziekte- outbreaks. [21, 22, 39]



16


In Afrika, meer bepaald in de ‘meningitis belt’, blijft ook serogroep A een belangrijk probleem. Zoals

eerder vermeld bestaat een samengesteld geconjugeerd vaccin tegen serogroep A+ C wel, maar

wegens de hoge kostprijs wordt het in de meeste ontwikkelingslanden weinig gebruikt. Het

‘Meningitis vaccine project’, ontstaan uit een samenwerking tussen de WHO en PATH, een non-

profit organisatie die op basis van lokaal best passende strategieën de gezondheid tracht te bevorderen,

engageert zich om een geconjugeerd vaccin te ontwikkelen tegen serogroep A dat tegen een lage prijs

op de markt zou gebracht worden in ontwikkelingslanden en een belangrijke rol zou kunnen spelen in

de aanpak van epidemieën en de preventie van meningitis. [21, 47]



17

Resultaten | Bacteriële meningitis

Bacteriële meningitis

Auteur Studie Periode Land Pathogenen

1 - 3 maand

Pathogenen

3 maand -

2 jaar

Pathogenen

> 2 jaar

Nigrovic et al.

[51]

retrospectief 2001-2004 VS -Gram negatieve

bacillen

-Groep B

streptococcen

S. pneumoniae

(27% VS, 11%

VGR, 62%

NVS)

N. meningitidis

(voornamelijk

type B)

N. meningitidis

Theoridou et al.

[64]

prospectief 1974-1984

1985-1994

1995-2005

Griekenland - N. meningitidis

Hib

N. meningitidis

Levy et al. [34] surveillance 2001-2007 Frankrijk Groep B

streptokokken

E. coli

S. pneumoniae N. meningitidis

Howitz et al.

[25]

surveillance 1997-2006 Denemarken Groep B

streptokokken

E. coli

S. pneumoniae

S. pneumoniae

(62% PCV7)

N. meningitidis

(vnl type B)

-

Ceyhan et al.

[12]

prospectief 2005-2006 Turkije N. meningitidis N. meningitidis N. meningitidis

Tabel 2: Verantwoordelijke pathogenen bij kinderen, leeftijdsgebonden

Verantwoordelijke bacteriën voor meningitis bij kinderen verschillen sterk van streek tot streek, zijn

afhankelijk van de leeftijd en gezondheid van het kind en zijn onderhevig aan vaccinatiestrategieën die

verschillen van land tot land. Nigrovic et al.[51] beschreven de kliniek en epidemiologie van bacteriële

meningitis bij kinderen in een periode van algemeen verspreide PCV7 vaccinatie op basis van een

retrospectief onderzoek van de medische fiches van alle kinderen tussen 1 maand en 19 jaar oud, die

zich met bacteriële meningitis presenteerden op de spoedafdeling van 20 pediatrische centra in de VS.

Patiënten met een CSV- shunt, met een verminderd immuunsysteem en zij die in de maand voor de

diagnose van meningitis neurochirurgie ondergingen, werden uit de studie geweerd. Bij kinderen met



18


multiple episodes van meningitis, werd enkel de eerste episode mee in rekening gebracht. De

geïsoleerde pathogenen verantwoordelijk voor meningitis verschilden met de leeftijd. Bij baby’s

tussen 1 en 3 maand oud waren gram- negatieve bacillen en groep B streptococcen de meest

voorkomende verwekkers, bij kinderen ouder dan 3 maand waren Streptococcus pneumoniae en

Neisseria meningitidis de meest frequente pathogenen, waar bij kinderen ouder dan 11 jaar Neisseria

meningitidis duidelijk domineerde en verantwoordelijk was voor 54% van alle meningitisgevallen.

Levy et al. [34] onderzochten de eigenschappen van bacteriële meningitis bij kinderen in Frankrijk.

Ook zij vonden een dominantie van groep B streptokokken en E. coli in de neonatale periode, S.

pneumoniae was verantwoordelijk voor de meeste gevallen van meningitis bij kinderen jonger dan 1

jaar en vanaf de leeftijd van 1 jaar werd de meningokok predominant. Dit komt ook overeen met de

resultaten van Howitz et al. [25] die in Denemarken een onderzoek deden naar de epidemiologie van

bacteriële meningitis bij kinderen jonger dan 2 jaar. Ook zij vonden als meest frequente verwekkers bij

kinderen jonger dan 1 maand groep B streptokokken en E. coli. Ook S. pneumoniae werd hier als

oorzaak van meningitis bij baby’s jonger dan 1 maand vermeld. S. pneumoniae is ook hier de grootste

oorzaak van bacteriële meningitis bij kinderen jonger dan 2 jaar, waarbij 64% van de gevallen in het

eerste levensjaar optrad. Een tweede grote oorzaak werd ook hier bij N. meningitidis gelegd. H.

influenzae werd een zeldzame oorzaak van meningitis.

Ceyhan et al. [12] daarentegen vonden N. meningitidis als belangrijkste oorzaak van bacteriële

meningitis, ook in de leeftijdsgroep jonger dan 2 jaar. In verschillende streken echter was ook S.

pneumoniae de meest frequente verwekker en kwam N. meningitidis bijna niet voor. In het algemeen

was de verdeling van verantwoordelijke pathogenen voor bacteriële meningitis in Turkije in de

studieperiode tussen 2005 en 2006 56.5% N. meningitidis, 22.5% S. pneumoniae en 20.5% Hib. Ook

in Griekenland werd op basis van een prospectief onderzoek gezien dat N. meningitidis in alle

periodes en in alle leeftijdsgroepen de voornaamste verwekker van bacteriële meningitis is. (50.5%

van de gevallen gedurende de 3 periodes werd veroorzaakt door Neisseria meningitidis ). 71.1% van

de gevallen trad op bij kinderen jonger dan 5 jaar, 26.3% bij kinderen jonger dan 1 jaar. Dit in

tegenstelling tot vele andere landen waar Haemophilus influenzae b voor de invoer van het vaccin als

grootste verantwoordelijke pathogeen werd aanzien. Tijdens de periode tussen 1995 en 2005, wanneer

vaccinatie tegen Hib algemeen in gebruik is in het land, daalde de incidentie van Hib meningitis van

2.5/100.000 naar 0.4/100.000. In dezelfde periode nam de prevalentie van meningitis door

meningokokken toe, wat deels te wijten is aan het ontstaan van een nieuwe epidemische kloon van

Neisseria meningitidis type C, die verantwoordelijk is voor verschillende ziekte-outbreaks. [64]



19


Serotypering van de verantwoordelijke pathogenen leverde bijkomende informatie op. In de VS waren

62% van de pneumokokkenisolaties serotypes die niet in het PCV7 vaccin zijn opgenomen, 11%

waren vaccingerelateerde serotypes en 27% waren vaccin-serotypes. Bij de meningokokkenmeningitis

werd het serotype bepaald bij 32 van de 67 gevallen, waarbij de grote meerderheid behoorde tot

serotype B. De geïsoleerde H. influenzae stammen waren allen niet- typeerbare, ongekapselde

serotypes. [51] In Denemarken werd het serotype bepaald in 92% van de gevallen, waarbij de grote

meerderheid (62%) het gevolg was van serotypes die in het PCV7 vaccin opgenomen zijn. Dit echter

wel in een periode waarbij algemeen gebruik van PCV7 vaccinatie nog niet geïntroduceerd was. Bij de

gevallen van N. meningitidis behoorde het overgrote deel tot het serotype B. In de studieperiode van 9

jaar werden slechts 8 gevallen gemeld van H. influenzae meningitis, waarvan 1 enkel geval door

kapseltype b veroorzaakt werd. [25] In Turkije gebeurde ook serotypering van de verschillende isolaten

N. meningitidis. 42.7% van de infecties bleken veroorzaakt door W- 135, 31.1% door serogroep B,

2.2% door serogroep Y en 0.7% door groep A. Serogroep C echter werd in geen enkel geval

geïsoleerd. Dit staat in sterk contrast tot gegevens uit andere streken van Europa, waar serotype B en C

nog steeds het epidemiologisch landschap domineren. [12]

Uit de studie van Nigrovic et al. [51] blijkt dat, zelfs na algemene introductie van PCV7, nog steeds

1/3de

van de bacteriële meningitisgevallen bij kinderen veroorzaakt wordt door Streptococcus

pneumoniae. Gegevens uit deze studie suggereren ook dat ongeveer de helft van de kinderen met

pneumokokkenmeningitis besmet worden door stammen die niet in het vaccin werden opgenomen.



20

Resultaten | Meningitis door H. influenzae

Meningitis door H. influenzae

Auteur Periode Studie Onderwerp Besluit

Farhoudi et al. [18] 1997-2003 Surveillance Epidemiologische

trends van invasieve

Hib ziekte nagaan in

het tijdperk na

vaccinatie. (Zweden)

Gemiddelde leeftijd is

49.1 jaar. 20% van de

gevallen trad op bij

kinderen tussen 0 en 4

jaar.

Kalies et al. [29] 1998-2005 Actief

surveillance

Inschatten van een

potentiële shift naar

non- type b invasieve

infecties in een

populatie met een hoge

covering van het Hib

vaccin. (Duitsland)

Geen toename in

voorkomen van

invasieve ziekte als

gevolg van non- type b

Hi serotypes.

Pop- Jora et al. [56] 2001-2006 Actief

surveillance

Beschrijven van

overige H. influenzae

meningitis in de

pediatrische populatie

in Frankrijk na de

sterke daling van Hib

meningitis als gevolg

van het geconjugeerde

vaccin.

Haemophilus

influenzae meningitis

bestaat nog, meer dan

de helft zelfs door Hib,

vaak als gevolg van

afwezige of niet-

volledige vaccinatie.

Scheifele et al. [62] 2001-2003 Actief

surveillance

De oorzaak nagaan van

nieuwe gevallen van

invasieve Hib infecties

in Canada.

Uit de studie blijkt de

effectiviteit van de

vaccinatiestrategie

stabiel. Bij kinderen die

een volledig

vaccinatieschema

toegediend krijgen, is

het risico op Hib

infectie heel klein.

Tabel 3: Meningitis door H. influenzae

Meningitis als gevolg van Haemophilus influenzae komt nog zelden voor in landen met vaccinatie

tegen Hib. [37] Voor het gebruik van een geconjugeerd vaccin tegen Hib was de jaarlijkse incidentie

van Hib meningitis in de Scandinavische landen gelijk aan 49/ 100.000. [28] In 2002 daarentegen, toen

het vaccin reeds enkele jaren in gebruik was, werd geen enkel geval van Hib meningitis bij kinderen

jonger dan 5 jaar gemeld in Denemarken en Finland, in Noorwegen werden 2 gevallen gemeld, wat

overeenkomt met een incidentie van 0.66/100.000 bij kinderen jonger dan 5 jaar en in Zweden zag

men in datzelfde jaar 7 gevallen. [46] De gemiddelde incidentie van Hib meningitis in Europa was 23

per 100.000 voor de invoer van vaccinatie, nu echter ziet men in deze streken nog weinig of geen



21

Resultaten | Meningitis door H. influenzae

gevallen van Hib meningitis, met een gemiddelde jaarlijkse incidentie van minder dan 1 per 100.000.

[52] In België werden van 2000 tot 2007 nog slechts 26 stalen van CSV positief bevonden op

Haemophilus influenzae, al dan niet type b. [49]

Kalies et al. [29] onderzochten de potentiële shift naar non- type b invasieve infecties in een populatie

met een hoge covering van het Hib vaccin. Gevallen met bevestigde H. influenzae infecties bij

kinderen jonger dan 10 jaar werden vastgesteld door 2 onafhankelijke nationale actieve surveillance

systemen gedurende de periode 1998- 2005. Invasieve ziekte als gevolg van H. influenzae type b

daalde van 28 gevallen in 1998 naar 12 in 2005. Er werd geen trend waargenomen voor non- type b

gevallen. In de meeste jaren was het aantal gevallen als gevolg van non- type b serotypes groter dan

het aantal gevallen veroorzaakt door Hib. Het aantal infecties door ongekapselde types namen de

bovenhand over gekapselde – non type b- serotypes. Vanaf 2001 werden nog 192 casussen van

invasieve H. influenzae infecties bij kinderen gezien. Serotypering gebeurde in 157 gevallen. 64

casussen bleken Hib serotypes, 18 gekapselde, non- type b serotypes en 70 gevallen waren

ongekapselde serotypes. Van de 64 invasieve ziektegevallen als gevolg van Hib, was de meest

voorkomende klinische manifestatie meningitis. In deze groep had 11% een predisponerende conditie

en 62% van de gevallen vond plaats bij kinderen die niet gevaccineerd waren. Ook bij de

ongekapselde types was de meest frequente klinische manifestatie meningitis. Toch was meningitis

minder frequent als gevolg van ongekapselde serotypes in vergelijking met Hib serotypes. Van de

invasieve infecties veroorzaakt door non- type b gekapselde serotypes had 22% een predisponerende

factor voor het ontwikkelen van een invasieve infectie, in de groep van infecties veroorzaakt door niet

gekapselde serotypes had 38% een predisponerende conditie. Pop- Jora et al. [56] beschreven de

overige meningitis gevallen in een pediatrische populatie waar vaccinatie tegen Hib algemeen wordt

toegepast. Gedurende de studieperiode van 5 jaar werden 69 gevallen genoteerd van H. influenzae

meningitis. Dit geldt voor 2.7% van het totaal aantal gevallen van bacteriële meningitis die gezien

werden. Van deze 69 werd in 36 keren Hib als oorzaak aangeduid, 8 gevallen werden veroorzaakt

door andere kapseltypes, 20 gevallen door ongekapselde H. influenzae bacteriën. In 5 gevallen kon het

type niet bepaald worden. Van deze meningitisgevallen veroorzaakt door Hib, bleken 41% van de

kinderen geen enkel dosis van het vaccin ontvangen te hebben en een andere 14% volgde niet het

aanbevolen vaccinatieschema. Ook Farhoudi et al. [18] onderzochten epidemiologische trends van

invasieve Hib ziekte in de periode na vaccinatie. De leeftijdsspecifieke incidentie bij kinderen tussen 0

en 4 jaar is 1.1/100.000. Vijfendertig percent van de gevallen bij hen trad op in het eerste levensjaar,

27% in de eerste 6 maanden van het leven. De gemiddelde jaarlijkse incidentie in de gehele populatie



22

Resultaten | Pneumokokkenmeningitis

daalde met 50% ten opzichte van de periode voor vaccinatie. Er werd enkel een lichte piek in

incidentie gezien in de jaren 2002-2003.

Wanneer Scheifele et al. [62] de oorzaak van nieuwe gevallen van invasieve Hib infecties nagaan,

vinden ze als mogelijke verklaring falen van het vaccin, steeds –mits 2 gevallen buiten beschouwing

gelaten- bij kinderen met een gedaalde immuniteit of chronische ziekte of het feit dat een kind geen of

onvolledige immunisatie toegediend gekregen had. Dit als gevolg van een weigering door de ouders,

een verlate toediening van het vaccin of een te jonge leeftijd van het kind om volledige

vaccinatieschema reeds doorlopen te hebben. Ook Kalies et al. zagen in hun studie dat 40 van de 64

kinderen met een invasieve Hib infectie niet gevaccineerd waren, 24 hadden wel 1 of meerdere

dosissen van het vaccin gekregen. [29] Het merendeel van de Hib meningitis trad op voor de leeftijd

van 18 maanden met een piek tussen 6 en 11 maanden, wanneer het boostervaccin nog niet is

toegediend. Infectie als gevolg van andere, ongekapselde Haemophilus influenzae types kwamen voor

op elke leeftijd. Bij 18 kinderen met meningitis als gevolg van H. influenzae, zowel gekapselde als

ongekapselde types, werden voorbeschikkende factoren zoals prematuriteit.

Pop- Jora et al.[56] concluderen dat meningitis veroorzaakt door H. influenzae nog steeds voorkomt in

Frankrijk en dat de helft van de gevallen het gevolg is van H. influenzae type b. Bij de gevallen die

veroorzaakt werden door Hib, had 41% van de kinderen geen enkele vaccinatie tegen Hib ontvangen,

14% van de kinderen kreeg een onvolledig schema. Belangrijk is dus dat de beschermingsgraad voor

het vaccin verhoogt. Ook Scheifele et al. oordelen dat de effectiviteit van de vaccinatiestrategie stabiel

blijft. Bij kinderen die een volledige vaccinatieschema toegediend krijgen, is het risico op Hib infectie

heel klein.[62] Kalies et al zijn daarenboven van oordeel dat invasieve ziekte als gevolg van non- type

b serotypes niet enkel voorkomt bij kinderen met risicofactoren. [29]



23


Pneumokokkenmeningitis

Verenigde Staten

Auteur Onderwerp Studie Pre- vaccin Post- vaccin

Black et al. [6] Incidentie IPD bij

kinderen < 5j

Passief

surveillance

Labo- gebaseerd

62.5/100.000

PCV7:

50.9/100.000

15.3/100.000

PCV7:

4.9/100.000

Hsu et al. [26] Prevalentie

pneumokokkenmeningitis

Actief surveillance

Populatie-

gebaseerd

1.13/100.000

PCV7:

0.66/100.000

0.79/100.000

PCV7:

0.18/100.000

Mera et al. [42] Wijziging in serotypes Surveillance PCV7: 68.5% PCV7: 29.3%

Hsu et al. [27] Wijziging in serotypes

verantwoordelijk voor

IPD bij kinderen

Passief

surveillance

- 2001: PCV7: 25%

2006: PCV7: geen

=> meest

frequente

verwekker: 19A

Pilishvili et al. [54] Incidentie IPD in tijdperk

van vaccinatie

Actief surveillance 24.4/100.000

PCV7:

15.5/100.000

13.5/100.000

PCV7:

1.0/100.000

Tsai et al. [66] Hospitalisaties als

gevolg van

pneumokokkenmeningitis

Retrospectief 7.7/ 100.000

( bij kinderen < 2j)

2.6/100.000

( bij kinderen < 2j)

Tabel 4: Studies uit de VS

Men ziet in de VS een duidelijke afname in incidentie van IPD (invasive pneumococcal disease) en

pneumokokkenmeningitis in de periode na PCV7 vaccinatie. Black et al. [6] bepaalden op basis van

laboratoriumgegevens van de Northern Californian Kaiser Permanente de incidentie van IPD bij

kinderen jonger dan 5 jaar na de introductie van het heptavalent vaccin in april 2000 gedurende een

periode van 5 jaar. Gemiddelde incidentie van IPD in de postlicentie periode van het vaccin was 15.3

gevallen/100.000 persoonsjaren, in vergelijking met 62.5 gevallen/100.000 persoonsjaren voor de

introductie van het PCV7. Ook Pilishvili et al.[54] merkten op basis van een actieve surveillance studie

een daling van IPD in de VS, de totale incidentie daalde hier van 24.4/100.000 in de pre-

vaccinatieperiode naar 13.5/100.000 na invoering van het vaccin. Bij kinderen jonger dan 5 jaar daalde

de incidentie met 76% in vergelijking met gegevens van de periode voor vaccinatie werd toegepast.

Ook bij kinderen jonger dan 2 maand, die dus te jong zijn om reeds gevaccineerd te zijn geweest,



24


daalde de incidentie van IPD van 49.5/100.000 in de periode voor vaccinatie naar 25.0/100.000 in de

periode erna. Dit waarschijnlijk als gevolg van het effect van haardimmuniteit. Dit is een belangrijk

gegeven wat betreft invoering van vaccinatie in ontwikkelingslanden, waar pneumokokkeninfecties

voornamelijk op jongere leeftijd voorkomen. [54]

Wanneer men specifiek kijkt naar de incidentie van pneumokokkenmeningitis na invoering van

vaccinatie, merkten Hsu et al. [26] op basis van actieve populatiegerichte surveillancegegevens dat

deze daalde van 1.13 gevallen per 100.000 personen voor vaccinatie naar 0.79 gevallen/100.000 na de

ingebruikname van het vaccin. Bij kinderen jonger dan 2 jaar daalde de incidentie gedurende de

studieperiode zelfs van 10.16/ 100.000 naar 3.66/ 100.000, wat overeenkomt met een daling van 64%.

Wel wordt een stijging in incidentie van pneumokokkenmeningitis veroorzaakt door niet-

vaccinserotypes gezien. [54]

In de studie van Black et al.[6] zag men dat de verantwoordelijke serotypes ook verschilden

naargelang de periode. De vaccin serotypes waren verantwoordelijk voor 50.1 gevallen van IPD per

100.000 persoonsjaren voor de introductie van het vaccin, in de periode erna slechts voor 4.9

gevallen/100.000 persoonsjaren. Tegelijk zag men dat de gemiddelde incidentie van IPD veroorzaakt

door niet- vaccin serotypes steeg van 5.3/100.00 voor invoer van het vaccin naar 6.2 gevallen/ 100.000

in de post-vaccin periode. Een gelijkaardige daling ziet men in de studie van Pilishvili et al. [54] Zij

zagen dat PCV7 serotypes voor vaccinatie verantwoordelijk waren voor een incidentie van

15.5/100.000, na vaccinatie echter waren ze slechts verantwoordelijk voor een incidentie van

1.0/100.000. Serotype 19A, dat niet in het vaccin is opgenomen, is dan weer sterk in aantal

toegenomen. Zij stegen van 0.8 naar 2.7/100.000. Ook Mera et al. [42] merkten een verandering in

serotypes verantwoordelijk voor invasieve ziekte in de periode na vaccinatie. Prevalentie van PCV7

serotypes was 68.5% in de pre -vaccinatiejaren, in de periode na introductie van het vaccin daalde dit

percentage tot 29.3%. Van de serotypes die niet in het vaccin vervat waren, maakte serotype 19A de

grootste winst, bij kinderen maakte het respectievelijk 3% en 22.1% uit van alle serotypes, voor en na

introductie van het vaccin. [42] Tijdens de periode volgend op invoer van vaccinatie, nam het aandeel

van serotype 19A gedurende 6 jaar steeds meer toe, met een incidentie van 0.4/100.000 in 2001,

1.4/100.000 in 2003 en 2.2/100.000 in 2006. In 2007 viel de incidentie wel terug op 1.7 gevallen per

100.000. Dit in tegenstelling tot de andere meest voorkomende serotypes (7F, 6A, 22F, 33F, 15B/C en

3) die allen een incidentiecijfer hebben van minder dan 1 per 100.000 en niet significant veranderden

gedurende de 6 jaar na introductie van het PCV7 vaccin. [27] In totaal zijn deze andere niet- vaccin

serotypes wel verantwoordelijk voor een jaarlijkse incidentie van 7.9/100.000, in tegenstelling tot



25


6.1/100.000 in de periode voor vaccinatie. [54] IPD als gevolg van vaccingerelateerde serotypes bij

kinderen jonger dan 5 jaar, daalde ook significant. Dit als gevolg van een opmerkelijke daling van

82% in ziekte veroorzaakt door serotype 6A/C. Bij de andere vaccingerelateerde serotypes werd

echter geen verandering vastgesteld. [54]

Ook de serotypes verantwoordelijk voor meningitis verschilden sterk. Hsu et al [26] zagen dat de

serotypes die opgenomen zijn in het PCV7 vaccin in de pre- vaccinatie periode verantwoordelijk

waren voor 0.66 gevallen/ 100.000 personen, waar na de algemene vaccinatie deze serotypes slechts

verantwoordelijk waren voor 0.18 gevallen per 100.000. Voor kinderen jonger dan 2 jaar was deze

daling van PCV7 serotypes nog groter; in de pre- vaccinatieperiode waren PCV7 serotypes

verantwoordelijk voor 8.2 gevallen/ 100.000, waar deze in de post –vaccinatieperiode slechts 0.59

gevallen/100.000 veroorzaakten. Tegelijkertijd nam de incidentie van meningitis veroorzaakt door

serotypes die niet in het vaccin waren opgenomen toe met 60.5%.

Op basis van hun resultaten stelden Mera et al. [42] dat serotypes die niet in het vaccin opgenomen

zijn, de plaats van vaccin serotypes overgenomen hebben bij kinderen jonger dan 5 jaar. Pilishvili et

al. echter menen dat de toenemende incidentie van IPD veroorzaakt door 19A en andere niet-

vaccinserotypes eigenlijk relatief laag is in vergelijking met de dramatische daling van IPD als gevolg

van PCV7- serotypes. [54]

Het aantal hospitalisaties als gevolg van pneumokokkenmeningitis daalde ook significant na

vaccinatie, zeker bij kinderen jonger dan 2 jaar, die de doelgroep zijn van deze vaccinatiestrategie. In

de periode voor het vaccin werd ingevoerd, waren er jaarlijks 7.7 hospitalisaties per 100.000 bij

kinderen jonger dan 2 jaar. In de periode 2001- 2004, wanneer het vaccin reeds in gebruik is, daalde

dit tot 2.6/100.000. Dit is een daling van 66%. Bij kinderen tussen 2 en 4 jaar daalde het aantal

hospitalisaties met 51.5%.Voor de ingebruikname van het vaccin waren kinderen jonger dan 5 jaar

verantwoordelijk voor 30% van de hospitalisaties als gevolg van pneumokokkenmeningitis, na de

invoer slechts voor 15%. [66]



26


Europa

Auteur Onderwerp Land Studie Pre- vaccin Post- vaccin

Casado et

al. [11]

Epidemiologie van

pneumokokken-

meningitis

Spanje Prospectief 6.4/100.000 2.83/100.000

Salleras et

al. [61]

Veranderingen in

serotypes bij kinderen

<2j

Spanje

(Catalonia)

Surveillance PCV7: 70.54%

PCV7-

gerelateerd: 9.82%

PCV7: 31.67%

PCV7-

gerelateerd: 32.5%

Levy et al. [36]

Epidemiologie van

penumokokken-

meningitis bij kinderen

Frankrijk Actief

surveillance

PCV7: 63.9% PCV7: 22.8%

Lepoutre

et al. [32]

Impact vaccin op

incidentie IPD bij

kinderen <15j

Frankrijk Surveillance

Labo-

gebaseerd

8/100.000

PCV7:

5.6/100.000

Niet- PCV7:

2.4/100.000

6/100.000

PCV7:

1/100.000

Niet- PCV7:

4.9/100.000

Dubos et

al. [17]

Epidemiologie van

pneumokokken-

meningitis bij kinderen

<18j

Noord-

Frankrijk

Retrospectief 1.65/100.000 0.80/100.000

Harboe et

al. [24]

Nagaan vroege

effectiviteit PCV7

vaccin

Denemarken Surveillance

Labo-

gebaseerd –

prospectief?

13.2/100.000

(meningitis bij

kind<2j)

6.9/100.000

Rückinger

et al. [59]

Reductie incidentie van

IPD na invoer PCV7

vaccin

Duitsland Surveillance

(labo- en

hospitaal-

gebaseerd)

16.7/100.000 (IPD

bij kind<2j)

7.4/100.000 (IPD

bij kind<2j)

Tabel 5: Studies uit Europa

Ook in Europa stelt men een daling van de incidentie van IPD vast. In Duitsland werd bij kinderen

jonger dan 2 jaar een daling in incidentie gezien van 16.7/100.000 voor de invoering van het vaccin

naar 7.4 erna.[59] Ook wanneer we specifiek naar meningitis kijken, is een daling merkbaar. In Spanje

zagen Casado et al. [11] op basis van een prospectief onderzoek dat gegevens verzamelde in 50

ziekenhuizen in verschillenden autonome regio’s bij kinderen jonger dan 14 jaar, een daling van

incidentie van 6.4/100.000 in de periode voor vaccinatie naar 2.83/100.000 in 2006, wanneer

vaccinatie algemeen verspreid was. Ook Lepoutre et al. [32] stelden in Frankrijk een daling van



27


incidentie vast. Bij kinderen jonger dan 2 jaar daalde de incidentie van pneumokokkenmeningitis na

vaccinatie met 25%. In de regio van Noord- Frankrijk daalde de incidentie bij kinderen jonger dan 2

jaar zelfs van 8.9/100.000 voor vaccinatie naar 1.8/100.000 na invoering van het vaccin. Deze daling

komt overeen met een reductie van 82%. [17] In Denemarken werd 1 jaar na invoering van het PCV7

vaccin in het algemene vaccinatieschema reeds een daling gezien van 13.2/100.000 in de pre- vaccin

jaren naar 6.9/100.000 post- vaccinatie, dit bij kinderen jonger dan 2 jaar. [24]

Deze daling in incidentie was voornamelijk het gevolg van een daling van door vaccin-serotypes

veroorzaakte ziekte. Zo was in Duitsland serotype 14 de meest frequente verwekker in de pre-

vaccinatieperiode -verantwoordelijk voor een incidentie van 5.7/100.000- na vaccinatie echter drong

de incidentie terug tot 1.2/100.000. [11, 59] Casado et al zagen geen significante toename van het

aantal gevallen veroorzaakt door serotypes die niet in het vaccin waren opgenomen. [11] Ook in

Duitsland bleef de incidentie van ziekte veroorzaakt door niet- vaccin serotypes relatief stabiel. Enkel

een toename van 7F werd opgemerkt, maar deze was niet significant. [59]

Dit in tegenstelling tot Salleras et al. die een significante toename zagen van ziekte veroorzaakt door

serotypes 19A en 24F die beiden niet in het vaccin zijn opgenomen. [61] Ook Lepoutre et al. [32]

zagen een stijging van het aantal gevallen veroorzaakt door serotypes die niet in het PCV7 vaccin

opgenomen zijn. Gedurende 6 jaar werden alle pneumokokken- isolaten van bloed of CSV bij

kinderen jonger dan 15 jaar verzameld en door het NRCP (national reference centre for pneumococci)

getypeerd. De incidentie van meningitis veroorzaakt door serotypes die niet in het vaccin opgenomen

zijn, steeg hier namelijk van 2.4/100.00 voor de invoering van het vaccin naar 4.9/100.000 na

invoering van het PCV7 vaccin. Voornamelijk serotypes 19A en 7F zijn hier verantwoordelijk voor

meningitis en sepsis. De incidentie van meningitis veroorzaakt door vaccingerelateerde serotypes bleef

gelijk gedurende de studieperiode die liep van 2001 tot 2006. Ook Levy et al. [36] merkten op basis

van een actief surveillancesysteem, waarbij 252 pediatrie- afdelingen van ziekenhuizen verspreid in

Frankrijk alle gevallen van pneumokokkenmeningitis bij kinderen jonger dan 18 jaar documenteerden,

dat nog weinig gevallen van meningitis veroorzaakt werden door vaccinserotypes. Vaccin serotypes

waren verantwoordelijk voor 63.9% van de gevallen in de pre-vaccinatieperiode en gelden slechts

voor 22.8% van de gevallen in de periode van verspreide vaccinatie. Ook in de populatie die niet

gevaccineerd werd, was een duidelijke daling te merken van meningitis veroorzaakt door vaccin-

serotypes. In de periode tussen 2001 en 2007, dus voor en na vaccinatie, is serotype 19A verdubbeld

in voorkomen en is nu verantwoordelijk voor 22% van de gevallen. Ook de serotypes 7F, 15B/C en

33F zijn sterk toegenomen.



28


België

Vergison et al.[69] deden voor de invoer van het PCV-7 vaccin in België een onderzoek naar de

werkelijke incidentiecijfers van IPD in België. Dit om rationele keuzes te kunnen maken wat betreft

vaccinatiestrategie. Ze gebruikten hiervoor een nationaal actief surveillancesysteem, dat zowel labo-

als kliniek- gebaseerd was. 128 Belgische ziekenhuizen met een pediatrieafdeling werkten mee en

gaven gedurende 1 jaar (2002- 2003) elk geval van IPD aan. De incidentiecijfers voor IPD bij kinderen

jonger dan 2 jaar waren 104/100.000 en voor meningitis 16.1/100.000. Voor kinderen jonger dan 5

jaar waren de cijfers respectievelijk 59.9/100.000 en 7.7/100.000. Zevenenzestig percent van de

serotypes verantwoordelijk voor ziekte bij kinderen zijn vervat in het PCV7 vaccin, 18% zijn vaccin-

gerelateerd. Serotype 19A was de derde meest frequente verwekker, verantwoordelijk voor 10%. Voor

specifiek meningitis, is 69.7% van de gevallen veroorzaakt door een vaccin- serotype, 9.1% door een

vaccin- gerelateerd serotype en 21.2% door andere zoals serotype 1 en 7F.

In het jaarverslag van Pedisurv (Surveillance van infectieziekten bij kinderen in België)[33], werden in

2007 driehonderdachtenzestig gevallen van IPD bij kinderen jonger dan 15 jaar vermeld. De diagnose

van IPD gebeurde door isolatie van S. pneumoniae in een cultuur of detectie met PCR uit een normaal

steriele lichaamsvloeistof. De incidentie is 19.1/100.000 bij kinderen jonger dan 15 jaar en

49.4/100.000 bij kinderen jonger dan 5 jaar. Het serotype was gekend voor 91% van de patiënten. De

meest frequente serotypes hiervan, dit zowel bij gevaccineerde als niet- gevaccineerde kinderen,

blijken serotype 19A (18%) en 7F (13%) bij kinderen jonger dan 2 jaar en serotype 1 (29%- 47%)

voor kinderen ouder dan 2 jaar. Bij kinderen jonger dan 2 jaar, zijnde de doelgroep van het vaccin, is

de proportie vaccinserotypes gedaald van 72% in 2002-2003 naar 15% in 2007. Dit wijst op een

significante impact van de vaccinatie. De incidentie (gecorrigeerd voor de dekkingsgraad van de

surveillance) van IPD bij kinderen jonger dan 2 jaar door een serotype dat vervat zit in het heptavalent

vaccin is verminderd van 73.5 per 100.000 in 2002-2003 naar 10.1 per 100.000 in 2007, wat

overeenkomt met een daling van 86%. Meningitis als gevolg van pneumokokkeninfectie wordt steeds

minder gezien, met in 2007 een incidentie van 1.5/100.000 bij kinderen jonger dan 15 jaar. In tabel 5

is een vergelijking gemaakt tussen het aantal infecties in het jaar 2007, 2006 en het jaar 2002-2003, de

periode voor vaccinatie. Door de introductie van het PCV7 vaccin in het algemene vaccinatieschema

bij zuigelingen is de vaccinatiegraad bij kinderen aanzienlijk verhoogd, op basis van het aantal

verkochte vaccins wordt de coveringsgraad op 90% geschat. In 2006 echter was het vaccin al op de

markt in België, maar doordat het niet in het standaard vaccinatieschema was opgenomen was de

vaccinatiegraad eerder laag. (30 à 50%). Hierdoor was het effect enkel te merken wat betreft ziekte



29


veroorzaakt door vaccinserotypes, maar werd geen verschil gezien op de globale incidentie van IPD

bij kinderen jonger dan 5 jaar. Door de goede vaccinatiegraad in 2007 echter, is een globale daling

merkbaar bij kinderen jonger dan 5 jaar.

2007 2006 2002-2003 (pre- vaccin)

< 2 jaar 171 227 240

2 -4 jaar 118 109 102

5- 15 jaar 79 70 Niet inbegrepen in de studie

Totaal 368 406 342

Tabel 6: IPD infecties per leeftijdsgroep pre- en postvaccin (Surveillance van infectieziekten bij kinderen in

België, PediSurv, jaarverslag 2007) [33]



30

Resultaten | Invasieve ziekte door meningokokken

Invasieve ziekte door meningokokken

Auteur Periode Onderwerp Studie Pre- vaccin Post- vaccin

Bettinger

et al.[4]

2002-2006 Evaluatie van het

vaccinatieprogramma tegen

men C in Canada.

Actief

surveillance

0.38/100.000

(<4 jaar)

0.12/100.000

(<4 jaar)

Cano et

al.[7]

2002-2003 De impact nagaan van

vaccin op de epidemiologie

van invasieve

meningokokkenziekte in

Spanje.

Passief

surveillance

6.6/100.000

(<5jaar)

1.0/100.0000

(<5jaar)

Levy et al. [35]

2001-2007 Analyse van de

epidemiologie, klinische en

biologische kenmerken van

meningokokkenmeningitis

bij kinderen in Frankrijk.

Actief

surveillance

Martinez

et al. [41]

1997-2007 Evolutie van

meningokokkenziekte

nagaan na de invoer van het

geconjugeerd vaccin in

Catalonië.

Retrospectief,

surveillance

7.6/100.000 0.6/100.000

Miller et

al.[43]

1999-2000 Effectiviteit van vaccinatie-

campagne nagaan.

-81%

(<17jaar)

Mooney et

al. [45]

1994-2003 Impact nagaan van het

geconjugeerd menC vaccin

op de incidentie van

meningokokkenziekte in

Schotland.

15.8/100.000

(<5jaar)

0.7/100.000

(<5jaar)

Stefanelli

et al. [63]

2005-2008 Evaluatie na invoering van

menC vaccin in Italië.

Surveillance

1.7/100.000

(<4jaar)

0.5/100.000

(<4jaar)

Tabel 7: Meningococcemie

Cano et al. [7] gingen de impact na van het geconjugeerde meningokokken C vaccin op de

epidemiologie van invasieve meningokokkenziekte in Spanje 2 tot 3 jaar na invoering van het vaccin.

Het risico op ziekte veroorzaakt door een meningokok C tijdens het seizoen van 2002-2003 was 25%

lager dan het jaar ervoor en zelfs 58% lager in vergelijking met het jaar voor de ingebruikname van het

vaccin. Bij kinderen jonger dan 5 jaar daalde de incidentie van serogroep C ziekte zelfs van

6.6/100.000 in de periode voor vaccinatie naar 1.0/100.000 erna, wat overeenkomt met een

vermindering van 85% . Ook in Italië, waar het vaccin nochtans enkel werd toegediend bij kinderen

jonger dan 1 jaar en bij personen met asplenie of immuundeficiëntie, daalde de incidentie van



31


serogroep C significant van 1.7/100.000 in 2004 naar 0.5/100.000 in 2007, dit in de leeftijdsgroep

tussen 0 en 4 jaar. [63] Ook Mooney et al. [45] evalueerden het effect van invoering van het

geconjugeerd vaccin in Schotland op de incidentie van meningokokkenziekte. Hier daalde de

incidentie van ziekte veroorzaakt door serogroep C van 15.8/100.000 in 1999 naar 0.7/100.000 in 2001

bij kinderen jonger dan 5 jaar. Bij kinderen tussen 5 en 19 jaar oud daalde de incidentie in dezelfde

periode van 6.7 naar 1.5/100.000. In Canada daalde de incidentie van meningococcus C –ziekte in de

leeftijdsgroep tussen 1 en 4 jaar van 0.38 naar 0.12/ 100.000, dit in de provincies die het vaccin

vroegtijdig hebben geïmplementeerd. [4] In Engeland en Wales was serogroep C endemisch in de

periode voor vaccinatie. Toen in november 1999 de UK als eerste land een geconjugeerd vaccin tegen

serogroep C in zijn vaccinatieprogramma opnam, bleek het een onmiddellijk en grondig effect te

hebben op de incidentie van meningokokken C ziekte. Een totale reductie van 81% werd gezien in

incidentie bij kinderen en jongeren tot 17 jaar. [43]

In Spanje stelden Cano et al. ook een daling vast van meningokok B ziekte bij kinderen jonger dan 1

jaar in het jaar volgende op de invoering van het geconjugeerde meningokokken C vaccin. In de

andere leeftijdsgroepen echter steeg de proportie van serogroep B geleidelijk van 58.3% in 2000 naar

68% in 2001 en 2002, tot bijna 72.9% in het begin van 2003. [7] Ook Mooney et al. merkten na

invoering van het menC vaccin een daling van ziekte veroorzaakt door serotype B, terwijl in de

periode voor vaccinatie de incidentie van serogroep B ziekte juist in stijgende lijn ging. [45] Martinez

et al. merkten op hun beurt een reductie in de incidentie van serogroep B, maar het verschil voor

serogroep B was veel kleiner dan voor serogroep C. [41] Dit in tegenstelling tot Bettinger et al. [4] die

zagen dat de incidentie van serogroep B gelijk bleef, alsook de incidentie van serogroep Y en W135.

Ook Stefanelli et al. merkten geen verandering in incidentie veroorzaakt door serogroep B. [63] De

natuurlijke cyclus van de serogroep B bacterie en het feit dat men in bepaalde regio’s in een

interepidemische periode zou zitten, kunnen een mogelijke verklaring vormen voor deze verschillende

waarnemingen.

Op verschillende plaatsen hebben ook de subserotypes een belangrijke verandering ondergaan. In

Spanje steeg C:2a van 20% in 2000 naar 56% in 2003, een trend die wel al begon voor de introductie

van het vaccin, maar waar verder geen uitleg voor werd gegeven. [7] Ook in Italië toonde analyse van

de serogroep C serotypes een gelijkaardige verandering: C:2a steeg van 15% in 2005 naar 48% in

2008, terwijl C:2b daalde van 70% naar 30% in dezelfde periode. Hierbij moet vermeld worden dat de

outcome van C:2a veel slechter is dan bij C:2b met meer dan dubbel zoveel gevallen van sepsis en een

fatale afloop. [63] De subserotypes van groep B ondergingen geen veranderingen. Opmerkelijk is wel



32


het feit dat in het noorden van Spanje verschillende B:2a:P1.5 stammen werden teruggevonden. Deze

kunnen hun oorsprong hebben in C:2a:P1.5 en via genetisch recombinatie nu serogroep B kapseltype

tot expressie brengen. [7, 41]

Bettinger et al. [4] vonden geen evidentie voor serotype replacement. Ook Miller et al. zagen 18 maand

na de intrede van het vaccin geen argumenten om aan te nemen dat er capsulaire switching naar

serogroep B gebeurde na invoering van het vaccinatieprogramma. [43]

Daar waar vroeger (in de periode voor vaccinatie) ziekte als gevolg van meningokokken voornamelijk

optrad bij kinderen jonger dan 6 jaar (53.3%), is meningokok C nu vooral verantwoordelijk voor

ziekte bij jongeren ouder dan 20 jaar (68.6%). [41] Ook Stefanelli et al. stelden vast dat na introductie

van het vaccin de incidentie laag bleef bij kinderen tussen 0 en 4 jaar, terwijl in de oudere

leeftijdsgroepen (die niet systematisch gevaccineerd werden), het percentage van ziekte veroorzaakt

door meningokok C weer toenam. Dit gaat gepaard met een minder goed effect van haardimmuniteit,

waarschijnlijk omdat hier enkel jonge kinderen worden gevaccineerd en zij onvoldoende in staat zijn

een groot effect van haardimmuniteit te induceren. [63] Wanneer echter een catch-up programma

gevolgd wordt, waarbij ook oudere kinderen tot 18 jaar een eenmalig vaccin krijgen toegediend, blijkt

het effect in deze leeftijdscategorieën ook bewaard. [43]

De case fatility rate (CFR) van ziekte veroorzaakt door groep C (9.9%) is beduidend hoger dan

wanneer serogroep B het oorzakelijke pathogeen is (5.5%). [35] Martinez et al. zagen zelfs een

toename van CFR, zowel voor serogroep B als serogroep C als gevolg van de vaccinatie. [41]

Ook in België blijven meningokokkeninfecties een groot probleem. Voor 1990 schommelde de

jaarlijkse incidentie rond de 1/100.000, maar sinds het begin van de jaren 1990 werd een graduele

stijging gezien naar een incidentie van 2/100.000 tot 3.7 gevallen per 100.000 in 2001. (ref) Het totale

aantal isolaten dat door het nationaal referentielabo werd gezien steeg van 96 in 1991 naar 210 in

1996. Het grootste percentage wordt veroorzaakt door serogroep B, dat reeds tussen de 62 en 76%

uitmaakte in de jaren 1980, maar in 1997 verantwoordelijk was voor meer dan 90% van de gevallen.

[10, 68] In 2001-2002 werd een grote uitbraak van serogroep C ziekte gezien in de provincie

Antwerpen, waarbij de totale incidentie in een jaar tijd steeg van 3.9 per 100,000 naar 9.1 per 100,000

inwoners met een totale shift van serogroep B (87%) in 2000 naar serogroep C (66%) in 2001. In de

leeftijdsgroep tussen 0 en 4 jaar steeg de totale incidentie van meningokokkenziekte zelfs van 14 per

100,000 in 2000 naar 49 per 100,000 in 2001. [15] De incidentie van invasieve ziekte veroorzaakt door

serotype C steeg van 0.4 per 100,000 naar 4.5 per 100,000 in 2001 in de provincie Antwerpen. [15]



33


Ook in de andere provincies overheerste serogroep C in 2001, met een incidentie van ziekte

veroorzaakt door serogroep C van 1.7/100.000. [9] Zes maanden na het begin van de ziekte-uitbraak in

Antwerpen, werd beslist om een nationale vaccinatiecampagne te organiseren waarbij kinderen van 1

tot 5 jaar gratis met het geconjugeerde vaccin tegen meningokok C zouden worden ingeënt. In de

Vlaamse Gemeenschap waar het aantal gevallen hoger was, startte de campagne die alle jongeren van

1 tot 18 jaar wilde beschermen in november 2001 en eindigde zij in december 2004. In de Duitse en

Franse Gemeenschap startte de vaccinatiecampagne in maart 2002, ze eindigde in september 2002 en

beoogde alleen kinderen van 1 tot 5 jaar. Sinds 2002 krijgen baby’s van 12-15 maanden het vaccin

automatisch toegediend in het kader van het basisvaccinatieschema. [9] Tussen 2001 en 2004, daalde

de jaarlijkse incidentie van meningococcose van 3,7 tot 1,5 gevallen per 100.000 inwoners. Ten

gevolge van de vaccinatiecampagne, daalde het aantal infecties veroorzaakt door serogroep C effectief

met 88% in België, 93% in Vlaanderen en 78% in Wallonië.

In het jaarrapport van 2008 van het wetenschappelijk instituut voor volksgezondheid vind ik volgende

gegevens terug: in 2008 werden in België 111 stalen van N. meningitidis geïdentificeerd in het

nationaal referentiecentrum voor meningokokken. De ziekte-incidentie in 2008 is gelijk aan

1/100.000. Meningococcose treft vooral nog kinderen jonger dan 5 jaar (45% van de gevallen) en

jongeren tussen 15 en 19 jaar (14%). Serogroep B werd in 83% van de stalen teruggevonden en

serogroepen C, W135 en Y respectievelijk in 12%, 3% en 1% van de stalen. Het aantal infecties te

wijten aan serogroep B was hoog bij jonge kinderen en verminderde met de leeftijd, behalve in de

leeftijdsgroep 15-19 jaar. Voor serogroep C daarentegen waren er meer gevallen bij volwassenen dan

bij personen jonger dan 20 jaar. Deze serogroep C infecties zijn echter wel nog zeer uitzonderlijk in

Vlaanderen.

Sinds de invoering van het geconjugeerd vaccin in 2001- 2002, is de incidentie van meningococcose in

België gedaald. Dit als gevolg van een significante daling van het aantal infecties door serogroep C,

maar ook een daling van het aantal infecties door serogroep B werd gezien. Men kan stellen dat in

2008 de ziekte terug gedaald is tot een endemisch niveau, met een incidentie van 1/100.000,

gelijkaardig aan de incidentie in het begin van de jaren ’90. [9]



34

Discussie |

Discussie

Het geconjugeerd vaccin tegen Hib dat begin de jaren 1990 op de markt kwam, is een groot succes.

Eind 2007 hebben 38 van de 52 Europese landen het geconjugeerde vaccin tegen Hib in hun

vaccinatieschema opgenomen. Hierdoor daalde de jaarlijkse incidentie van Hib meningitis van

gemiddeld 23/100.000 naar minder dan 1 per 100.000. [52] Ook in Noord- Amerika werd als gevolg

van vaccinatie een daling gezien in invasieve Hib ziekte van 85 tot 99%. [46] Dankzij de vaccinatie in

de rijke landen worden naar schatting jaarlijks 21.000 gevallen van Hib meningitis voorkomen bij

kinderen tussen 0 en 4 jaar. [52] Toch komt Hib meningitis ook in de Westerse landen nog voor, wat

meer het gevolg is van weigering van vaccinatie, te late toediening van het vaccin of doordat het kind

nog te jong is om reeds gevaccineerd te zijn. [62] Uit opvolging van de verschillende gevallen blijkt

dat het vaccin nog steeds even effectief is, maar dat falen in het vaccinatieprogramma, eerder dan falen

van het vaccin nu de grootste risicofactor is voor invasieve Hib ziekte. [46, 62] Heel belangrijk is dus

om de maximale dekkingsgraad van het vaccin te blijven nastreven, waardoor elk kind beschermd

wordt tegen invasieve ziekte veroorzaakt door Hib. [56] Ook opvolging van de verantwoordelijke

Haemophilus influenzae stammen is noodzakelijk, hoewel er geen evidentie gevonden werd van shift

naar non- type b invasieve infecties in een populatie met hoge covering voor het Hib vaccin. [29]

Ondanks de bewezen hoge effectiviteit van het vaccin echter, heeft minder dan 1/3de

van de landen in

de wereld het vaccin opgenomen in zijn vaccinatieprogramma, waardoor in 2006 slechts 26% van de

kinderen wereldwijd tegen Hib gevaccineerd werden.[46] Daardoor is Hib op wereldvlak nog steeds

verantwoordelijk voor ongeveer 371.000 doden per jaar bij kinderen tussen de 1 maand en 5 jaar oud.

[70] De hoge kostprijs voor ontwikkelingslanden en het debat omtrent de ziektelast blijven belangrijke

obstakels in het doel om wereldwijd te vaccineren. [26, 46]

Een ander verhaal is het heptavalent vaccin tegen S. pneumoniae. Door de invoering van het vaccin

tegen serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F in 2000, is de incidentie van IPD veroorzaakt door

deze serotypes wel degelijk sterk gedaald. [6, 11, 24, 26, 32] Deze daling is echter voornamelijk het

gevolg van een daling van ziekte veroorzaakt door vaccin-serotypes. [11] Op verschillende plaatsen

wordt dan weer opgemerkt dat de incidentie van ziekte veroorzaakt door serotypes die niet in het

vaccin zijn opgenomen, stijgt. [32, 36, 61] Dit wordt beschouwd als een effect van serotype

replacement. S. pneumoniae is immers in staat tot capsulaire switching. De ecologische niche die

gecreëerd wordt als gevolg van vaccinatie, wordt op zijn beurt opgevuld door serotypes waartegen niet



35

Discussie |

gevaccineerd wordt. Er bestaat echter twijfel of de stijging van incidentie als gevolg van niet-

vaccinserotypes, voornamelijk dan 19A, wel (enkel) toe te schrijven is aan het effect van vaccinatie

met PCV7. In landen waar het vaccin niet wordt toegediend, zoals bijvoorbeeld in Zuid- Korea, wordt

immers ook een duidelijke toename gezien van ziekte veroorzaakt door serotype 19A. [13, 23, 61] Ook

zijn er voldoende studies waarbij er geen verandering te merken is van niet- vaccinserotypes na

gebruik van PCV7 vaccin. Op deze manier wordt het duidelijk dat vaccinatie niet per se gepaard gaat

met serotype replacement. [11] Mogelijks spelen ook het ongecontroleerde gebruik van antibiotica,

voornamelijk dan macroliden een rol in het ontstaan van serotype replacement. Het gebruik van

azithromycine voor pneumonie en otitis in een gemeenschap gaat immers gepaard met een verhoogd

aantal infecties door serotype 19A.[5] Verder onderzoek naar de oorzaak en het effect van het

fenomeen serotype replacement is dus zeker nodig, al moet vermeld worden dat ondanks serotype

replacement, de incidentie van meningitis na vaccinatie nog steeds significant lager is dan in de

periode voor vaccinatie.

Toekomstige vaccinatie met een 10- en 13-valent vaccin waarin onder andere ook serotypes 19A, 7F

en serotype 1 worden opgenomen kunnen eventueel verdere ziekte voorkomen en hierdoor de

incidentie van invasieve pneumokokkenziekte nog meer doen dalen. [33] Zij zullen immers

bescherming bieden tegen meerdere oorzakelijke serotypes, ook tegen deze die na invoering van

PCV7 de meeste gevallen van invasieve ziekte en meningitis veroorzaken. Maar doordat er meer dan

91 verschillende serotypes bestaan die allen verantwoordelijk kunnen zijn voor invasieve ziektes, is

het mogelijk dat het probleem zich opnieuw verschuift. Niets garandeert ons immers dat het

toekomstige 10- en/of 13-valent vaccin een blijvende oplossing zal bieden. Daarom is het van groot

belang de epidemiologische trends goed op te volgen en te monitoren, en zo nodig vaccinatie bij te

sturen. Enkel op deze manier kan het succes van vaccinatie blijvend gegarandeerd worden. Een

andere mogelijke oplossing voor het effect van serotype replacement is na te gaan of we het 23-valent

polysaccharide vaccin (op dit ogenblik is dit in België niet erkend voor kinderen onder 2 jaar) niet als

boostervaccin kunnen gebruiken op de leeftijd van 15 maanden. Op deze manier wordt misschien een

immuniteit gecreëerd tegen de 23 serotypes vervat in dit vaccin. [53] Ook proteïnevaccins die op dit

moment onder volle ontwikkeling zijn kunnen een brede protectie bieden die serotype- onafhankelijk

is, waardoor de kwestie van overheersende serotypes misschien voorgoed van de baan kan zijn. [54]

We kunnen dus stellen dat vaccinatie met PCV7 een positief effect heeft gehad op de incidentie van

meningitis bij kinderen, zowel in de VS als in Europa. In België was de incidentie van

pneumokokkenmeningitis bij kinderen jonger dan 15 jaar in 2007 nog slechts 1.5/100.000. [33] De



36

Discussie |

incidentie van niet-vaccin serotypes, en dan voornamelijk serotype 19A is in de periode na vaccinatie

significant gestegen in alle leeftijdsgroepen, maar ondanks het feit dat de stijgingspercentages zeer

groot lijken, is de absolute toename maar klein in vergelijking met de geobserveerde daling in PCV7-

types IPD. [26, 54] Het grotere effect dat in de VS gezien werd, heeft te maken met het feit dat de

PCV7 serotypes in de periode voor vaccinatie hier verantwoordelijk waren voor 82.2% van de

gevallen, terwijl dit percentage in Europa slechts rond de 68% lag. [61] Ook de snellere en volledige

implementatie van het vaccin in het basis vaccinatieschema voor kinderen zijn verantwoordelijk voor

een snellere daling van ziekte-incidentie in de VS. [24]

Eind 2009 had PCV7 een licentie in 100 van de 193 landen ter wereld, maar routinegebruik door

implementatie in het basisvaccinatieschema gebeurt slechts in 42 landen. Daarom zijn

pneumokokkeninfecties nog steeds de meest belangrijke oorzaak van sterfte als gevolg van een door

vaccin te voorkomen ziekte bij kinderen jonger dan 5 jaar. In ontwikkelingslanden daarenboven

zorgen serotypes 1 en 5, die niet in het PCV7 vaccin vervat zijn, voor echte epidemieën van ziekte bij

kinderen.[58] Het 13-valent vaccin zou hier een oplossing kunnen bieden, maar ook hier zal de

kostprijs van het vaccin mogelijks in de weg staan voor een optimaal gebruik.

Het derde vaccin dat de laatste decennia is ingevoerd met de bedoeling de incidentie van invasieve

ziekte en meningitis bij kinderen te doen dalen, is het geconjugeerde vaccin tegen meningokok type C.

In 1999 werd dit in het Verenigd Koninkrijk in gebruik genomen, waarbij het in 2 jaar tijd een daling

van 87% veroorzaakte in de doelgroep van vaccinatie. [2] Ook in België kende het een groot succes.

Na invoering van het vaccin in 2001-2002, daalde de incidentie van serogroep C gevallen in 2 jaar tijd

met 75%, dit bij kinderen tussen 1 en 5 jaar. [8] In de daarop volgende jaren daalde de totale incidentie

van serogroep C meningococcose nog verder waardoor een effectieve daling van 88% in België en

zelfs van 93% in Vlaanderen bevonden werd. [9] Een daling in serotype C meningitis kan eventueel

ook het gevolg zijn van de normale natuurlijke cyclus van oorzakelijke pathogenen, al lijkt het

vaccinatieprogramma een belangrijke rol te hebben gespeeld in deze opmerkelijke daling. Dit wordt

aangenomen op basis van de significante scherpe afname in incidentie in de doelgroepen van

vaccinatie. [45] In Canada was een daling van incidentie enkel te zien in de provincies die het vaccin

vroegtijdig hebben geïmplementeerd in het vaccinatieprogramma, terwijl de incidentie gelijk bleef in

provincies zonder meningokok C programma’s, wat ook wijst op het effect van vaccinatie. [4]

Ondanks het feit dat in sommige streken ook een daling van serogroep B wordt vastgesteld [41, 45], is

deze vandaag de dag de belangrijkste verwekker van meningokokkenmeningitis in de Westerse

wereld. De CFR voor serogroep B meningococcose is weliswaar lager dan bij ziekte veroorzaakt door



37

Discussie |

serogroep C, toch is het nog steeds verantwoordelijk voor aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Een

geconjugeerd vaccin tegen serogroep B is niet te verwezenlijken, maar een vaccin op basis van

buitenste membraan vesikels wordt bijvoorbeeld in Frankrijk reeds met succes gebruikt. In de studie

van Levy et al waarbij 252 pediatrie -afdelingen verspreid over heel Frankrijk alle gevallen van

bacteriële meningitis aangaven, werd tussen 2001 en 2007 slechts 1 geval van serogroep B meningitis

gezien bij een kind dat gevaccineerd werd met MenBVac®. [35] Verder onderzoek naar de effectiviteit

van dit vaccin kan aantonen of invoer ook bij ons nuttig zou kunnen zijn.

De vastgestelde gedaalde incidentie van serotype B die eerder vermeld werd, staat in contrast met het

fenomeen van capsular genetic exchange. [41] Daarnaast vonden ook Bettinger et al. geen evidentie

voor serotype replacement. Nadeel echter hier is dat het om een klein aantal gegevens gaat, waar dus

ook mogelijks een grote variabiliteit is in de schattingen. [4] Ook Miller et al. zagen 18 maand na de

intrede van het vaccin geen argumenten om aan te nemen dat er capsulaire switching naar serogroep B

gebeurde na invoering van het vaccinatieprogramma. [43] Mogelijks is het na 18 maanden nog te vroeg

om een dergelijk effect waar te kunnen nemen, want op basis van vaststellingen elders neemt men aan

dat een nieuwe B serotype (type B:2a:P1.5) eventueel afkomstig kan zijn van C:2a:P1.5. [41] Er is dus

duidelijk nood aan goede opvolging, die de detectie toelaat van nieuwe circulerende stammen.

Een opmerking die gemaakt kan worden bij het huidige vaccinatieschema in België is het feit dat het

geconjugeerde vaccin tegen serogroep C pas op de leeftijd van 15 maanden wordt toegediend. [50]

Aangezien de piek van meningokokkenbesmettingen bij kinderen ligt tussen de leeftijd van 6 maanden

en 2 jaar oud, is het kind dus toch nog een hele periode onbeschermd ‘at risk’. Zou het niet beter zijn

het schema van bijvoorbeeld de UK te volgen, waar er 3 dosissen worden toegediend in de eerste

levensjaren? [21]

Invoering van vaccinatie tegen frequent voorkomende verwekkers van bacteriële meningitis bij

kinderen in de laatste decennia, heeft dus de incidentie van bacteriële meningitis bij jonge kinderen

drastisch doen dalen. Als gevolg van vaccinatie tegen Hib, wordt meningitis veroorzaakt door deze

verwekker zo goed als nooit meer gezien in Vlaanderen. Ook het geconjugeerde vaccin tegen N.

meningitidis serogroep C wierp zijn vruchten af: serogroep C infecties worden nog zelden gezien bij

kinderen in Vlaanderen. En dankzij het PCV7 vaccin komt ook pneumokokkenmeningitis steeds

minder voor, met in 2007 een incidentie van 1.5/100.000 bij kinderen jonger dan 15 jaar. Invoering

van dit laatste vaccin zorgde wel voor een toename van ziekte veroorzaakt door serotypes die niet in

het vaccin vervat zitten. Desalniettemin blijft dit vaccin een succes: de toename van ziekte door niet-

vaccin serotypes blijft immers beperkt ten opzichte van de opmerkelijke daling die gezien wordt in



38

Discussie |

incidentie van ziekte als gevolg van vaccinserotypes. Hierdoor is de incidentie na vaccinatie

significant lager dan in de periode ervoor. Zoals eerder vermeld zijn de monitoring en een goede

opvolging van de oorzakelijke serotypes wel noodzakelijk om een blijvend succes van vaccinatie te

kunnen garanderen.

De succesvolle daling van meningitis wordt ook gezien bij kinderen die niet gevaccineerd zijn en in

leeftijdsgroepen die niet in het vaccinatieschema zijn opgenomen. Dit alles dankzij het grote indirecte

effect van haardimmuniteit die deze vaccins induceren: een verminderde nasopharyngeale kolonisatie

zorgt ervoor dat minder ziekte wordt verspreid. De daling in incidentie bij kinderen was echter wel

groter dan bij volwassenen, waardoor bacteriële meningitis vandaag de dag nog voornamelijk

voorkomt bij volwassenen. Daar waar meningokok C meningitis voor vaccinatie voornamelijk

voorkwam bij kinderen onder de 6 jaar, is nu de grootste groep ouder dan 20 jaar. [41] Ook in België

worden nu meer gevallen van serogroep C infectie gezien bij volwassenen.[9] Ook

pneumokokkenmeningitis komt tegenwoordig vaker voor bij volwassenen. In de VS waren in de pre-

vaccinatieperiode kinderen jonger dan 5 jaar verantwoordelijk voor 30% van de hospitalisaties als

gevolg van meningitis, nu maken zij nog slechts 15% uit. [66] Toch moet men ook waakzaam blijven

bij kinderen, vroegtijdige diagnose en behandeling zijn immers onontbeerlijk voor een goede afloop

van de ziekte.

Meningokokkenmeningitis veroorzaakt door serogroep B blijft echter wel zorgwekkend. Zolang geen

effectief vaccin ter beschikking is, zal het heel erg moeilijk zijn om wereldwijd controle te krijgen

over serogroep B meningitis. Verder is ook nog werk aan de winkel op wereldschaal om de

vaccinaties tegen Hib, S.pneumoniae en N. meningitidis die voorhanden zijn ook werkelijk toe te

passen en zo vermijdbare ziekten bij kinderen te voorkomen. Projecten zoals het ‘Meningitis vaccine

project’ die een voor ontwikkelingslanden betaalbaar vaccin ontwikkelen tegen serogroep A, kunnen

hier in de toekomst nog een grote rol in spelen.



39

Referenties |

Referenties

1. Antignac, A., et al., Neisseria meningitidis strains isolated from invasive infections in France (1999-2002): phenotypes and antibiotic susceptibility patterns. Clin Infect Dis, 2003. 37(7): p. 912-20.

2. Balmer, P., R. Borrow, and E. Miller, Impact of meningococcal C conjugate vaccine in the UK. J Med Microbiol, 2002. 51(9): p. 717-22.

3. Bedford, H., et al., Meningitis in infancy in England and Wales: follow up at age 5 years. Bmj, 2001. 323(7312): p. 533-6.

4. Bettinger, J.A., et al., The impact of childhood meningococcal serogroup C conjugate vaccine programs in Canada. Pediatr Infect Dis J, 2009. 28(3): p. 220-4.

5. Black, S., Changing epidemiology of invasive pneumococcal disease: a complicated story. Clin Infect Dis, 2008. 47(4): p. 485-6.

6. Black, S., et al., Surveillance for invasive pneumococcal disease during 2000-2005 in a population of children who received 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J, 2007. 26(9): p. 771-7.

7. Cano, R., et al., Impact of the meningococcal C conjugate vaccine in Spain: an epidemiological and microbiological decision. Euro Surveill, 2004. 9(7): p. 11-5.

8. Carion, F., Neisseria meningitidis stammen afgezonderd in België, in 2003, W.i.v. volksgezondheid, Editor. 2003: Brussel.

9. Carion, F., Neisseria meningitidis stammen afgezonderd in België, in 2008, W.i.v. volksgezondheid, Editor. 2008: Brussel.

10. Carion, F., M. Van Looveren, and H. Goossens, New epidemiological features of meningococcal disease in Belgium. Euro Surveill, 1997. 2(10): p. 80.

11. Casado-Flores, J., et al., Decline in pneumococcal meningitis in Spain after introduction of the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J, 2008. 27(11): p. 1020-2.

12. Ceyhan, M., et al., A Prospective Study of Etiology of Childhood Acute Bacterial Meningitis, Turkey. Emerging Infectious Diseases, 2008. 14(7): p. 1089-1096.

13. Choi, E.H., et al., Streptococcus pneumoniae serotype 19A in children, South Korea. Emerg Infect Dis, 2008. 14(2): p. 275-81.

14. Cockeran, R., R. Anderson, and C. Feldman, The role of pneumolysin in the pathogenesis of Streptococcus pneumoniae infection. Curr Opin Infect Dis, 2002. 15(3): p. 235-9.



40

Referenties |

15. De Schrijver, K. and I. Maes, An outbreak of serogroup C meningococcal disease in the province of Antwerp (Belgium) in 2001-2002. Eur J Epidemiol, 2003. 18(11): p. 1073-7.

16. Douce, G., et al., Novel mucosal vaccines generated by genetic conjugation of heterologous proteins to pneumolysin (PLY) from Streptococcus pneumoniae. Vaccine, 2010. 28(18): p. 3231-7.

17. Dubos, F., et al., Decline in pneumococcal meningitis after the introduction of the heptavalent-pneumococcal conjugate vaccine in northern France. Arch Dis Child, 2007. 92(11): p. 1009-12.

18. Farhoudi, D., M. Lofdahl, and J. Giesecke, Invasive Haemophilus influenzae type b disease in Sweden 1997-2003: epidemiological trends and patterns in the post-vaccine era. Scand J Infect Dis, 2005. 37(10): p. 717-22.

19. Gasparini, R., et al., Seroprevalence of bactericidal antibody against Neisseria meningitidis serogroup C in pre-vaccinal era: the Italian epidemiological scenario. Vaccine, 2009. 27(25-26): p. 3435-8.

20. Gershon, Krugman’s infectious disease of children. 2004: Mosby, Inc.

21. Girard, M.P., et al., A review of vaccine research and development: meningococcal disease. Vaccine, 2006. 24(22): p. 4692-700.

22. Granoff, D.M., Review of meningococcal group B vaccines. Clin Infect Dis, 2010. 50 Suppl 2(50): p. S54-65.

23. Guevara, M., et al., Changing epidemiology of invasive pneumococcal disease following increased coverage with the heptavalent conjugate vaccine in Navarre, Spain. Clin Microbiol Infect, 2009. 15(11): p. 1013-9.

24. Harboe, Z.B., et al., Early effectiveness of heptavalent conjugate pneumococcal vaccination on invasive pneumococcal disease after the introduction in the Danish Childhood Immunization Programme. Vaccine, 2010. 20: p. 20.

25. Howitz, M., et al., Surveillance of bacterial meningitis in children under 2 y of age in Denmark, 1997-2006. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2008. 40(11/12): p. 881-887.

26. Hsu, H.E., et al., Effect of pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal meningitis. N Engl J Med, 2009. 360(3): p. 244-56.

27. Hsu, K.K., et al., Changing serotypes causing childhood invasive pneumococcal disease: Massachusetts, 2001-2007. Pediatr Infect Dis J, 2010. 29(4): p. 289-93.

28. Hviid, A. and M. Melbye, Impact of routine vaccination with a conjugate Haemophilus influenzae type b vaccine. Vaccine, 2004. 22(3-4): p. 378-82.



41

Referenties |

29. Kalies, H., et al., Invasive Haemophilus influenzae infections in Germany: impact of non-type b serotypes in the post-vaccine era. BMC Infect Dis, 2009. 9(45): p. 45.

30. Kim, K.S., Acute bacterial meningitis in infants and children. Lancet Infect Dis, 2010. 10(1): p. 32-42.

31. Lee, H., et al., Immune response in infants to the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine against vaccine-related serotypes 6A and 19A. Clin Vaccine Immunol, 2009. 16(3): p. 376-81.

32. Lepoutre, A., et al., Impact of infant pneumococcal vaccination on invasive pneumococcal diseases in France, 2001-2006. Euro Surveill, 2008. 13(35): p. 18962.

33. Lernout T, S.M. Jaarverslag 2007. [cited 2009; Available from: http://www.iph.fgov.be/PEDISURV/AnnualReports%5C2007%5Cjaarverslag_2007_nl.pdf.

34. Levy, C., et al., [Surveillance network of bacterial meningitis in children, 7 years of survey in France]. Arch Pediatr, 2008. 15 Suppl 3(3): p. S99-S104.

35. Levy, C., et al., [Characteristics of meningococcal meningitis in children in France]. Arch Pediatr, 2008. 15 Suppl 3(3): p. S105-10.

36. Levy, C., et al., [Pneumococcal meningitis in children in France: 832 cases from 2001 to 2007]. Arch Pediatr, 2008. 15 Suppl 3(3): p. S111-8.

37. Lissauer T, C.G., ed. Illustrated textbook of paediatrics. 3th ed. 2007, Mosby, Elsevier.

38. Long, Principles and practice of pediatric infectious diseases. 3rd ed. 2008: Churchill Livingstone.

39. Makwana, N. and F.A. Riordan, Bacterial meningitis: the impact of vaccination. CNS Drugs, 2007. 21(5): p. 355-66.

40. Mandell, B.D., Principles and practice of infectious diseases. 6th ed. 2005: Churchill Livingstone.

41. Martinez, A.I., et al., Changes in the evolution of meningococcal disease, 2001-2008, Catalonia (Spain). Vaccine, 2009. 27(25-26): p. 3496-8.

42. Mera, R., et al., Serotype replacement and multiple resistance in Streptococcus pneumoniae after the introduction of the conjugate pneumococcal vaccine. Microb Drug Resist, 2008. 14(2): p. 101-7.

43. Miller, E., D. Salisbury, and M. Ramsay, Planning, registration, and implementation of an immunisation campaign against meningococcal serogroup C disease in the UK: a success story. Vaccine, 2001. 20 Suppl 1(20): p. S58-67.

44. Mims, Medical Microbiology. 3rd ed. 2004: Elsevier Mosby.

http://www.iph.fgov.be/PEDISURV/AnnualReports%5C2007%5Cjaarverslag_2007_nl.pdf



42

Referenties |

45. Mooney, J.D., et al., The impact of meningococcal serogroup C conjugate vaccine in Scotland. Clin Infect Dis, 2004. 39(3): p. 349-56.

46. Morris, S.K., W.J. Moss, and N. Halsey, Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine use and effectiveness. Lancet Infect Dis, 2008. 8(7): p. 435-43.

47. NA. Meningitis vaccine project. [Webpagina ] 20 maart 2010]; PATH]. Available from: http://www.path.org/projects/meningitis_vaccine.

48. NA, Kinderkwesties, Kind en Gezin, Editor. 2007.

49. NA. Doelstellingen en beschrijving van het surveillancenetwerk Haemophilus influenzae. 2007 september 2009]; Available from: http://www.iph.fgov.be/epidemio/EPINL/plabnl/plabannl/07_028n_v.pdf.

50. NA. Algemeen schema van de aanbevolen vaccinaties. 2010 maart 2010]; Available from: http://www.kindengezin.be/Images/Vaccinatieschema_maart2010_tcm149-37501.pdf.

51. Nigrovic, L.E., N. Kuppermann, and R. Malley, Children with bacterial meningitis presenting to the emergency department during the pneumococcal conjugate vaccine era. Acad Emerg Med, 2008. 15(6): p. 522-8.

52. Peltola, H., Worldwide Haemophilus influenzae type b disease at the beginning of the 21st century: global analysis of the disease burden 25 years after the use of the polysaccharide vaccine and a decade after the advent of conjugates. Clin Microbiol Rev, 2000. 13(2): p. 302-17.

53. Beutels P, Van Damme P, Oosterhuis-Kafeja F. Effecten en kosten van de vaccinatie van Belgische kinderen met geconjugeerd pneumococcenvaccin. Health Technology Assessment (HTA). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg (KCE); 2006. KCE reports 33A (D/2006/10.273/21)

54. Pilishvili, T., et al., Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of

conjugate vaccine. J Infect Dis, 2010. 201(1): p. 32-41.

55. Pletz, M.W., et al., Pneumococcal vaccines: mechanism of action, impact on epidemiology and adaption of the species. Int J Antimicrob Agents, 2008. 32(3): p. 199-206.

56. Pop-Jora, D., et al., [Surveillance of Haemophilus Influenzae meningitis in children in France, 2001-2006]. Arch Pediatr, 2008. 15 Suppl 3(3): p. S148-53.

57. Rajam, G., et al., Pneumococcal surface adhesin A (PsaA): a review. Crit Rev Microbiol, 2008. 34(3-4): p. 131-42.

58. Reinert, R.R., P. Paradiso, and B. Fritzell, Advances in pneumococcal vaccines: the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine received market authorization in Europe. Expert Rev Vaccines, 2010. 9(3): p. 229-36.

http://www.path.org/projects/meningitis_vaccine

http://www.iph.fgov.be/epidemio/EPINL/plabnl/plabannl/07_028n_v.pdf

http://www.kindengezin.be/Images/Vaccinatieschema_maart2010_tcm149-37501.pdf



43

Referenties |

59. Ruckinger, S., et al., Reduction in the incidence of invasive pneumococcal disease after general vaccination with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in Germany. Vaccine, 2009. 27(31): p. 4136-41.

60. Sadarangani, M. and A.J. Pollard, Serogroup B meningococcal vaccines-an unfinished story. Lancet Infect Dis, 2010. 10(2): p. 112-24.

61. Salleras, L., et al., Changes in serotypes causing invasive pneumococcal disease (2005-2007 vs. 1997-1999) in children under 2 years of age in a population with intermediate coverage of the 7-valent pneumococcal conjugated vaccine. Clin Microbiol Infect, 2009. 15(11): p. 997-1001.

62. Scheifele, D., et al., Invasive Haemophilus influenzae type b infections in vaccinated and unvaccinated children in Canada, 2001-2003. Cmaj, 2005. 172(1): p. 53-6.

63. Stefanelli, P., et al., Serogroup C meningococci in Italy in the era of conjugate menC vaccination. BMC Infect Dis, 2009. 9(135): p. 135.

64. Theodoridou, M.N., et al., Meningitis registry of hospitalized cases in children: epidemiological patterns of acute bacterial meningitis throughout a 32-year period. BMC Infect Dis, 2007. 7(101): p. 101.

65. Trotter, C.L., et al., Optimising the use of conjugate vaccines to prevent disease caused by Haemophilus influenzae type b, Neisseria meningitidis and Streptococcus pneumoniae. Vaccine, 2008. 26(35): p. 4434-45.

66. Tsai, C.J., et al., Changing epidemiology of pneumococcal meningitis after the introduction of pneumococcal conjugate vaccine in the United States. Clin Infect Dis, 2008. 46(11): p. 1664-72.

67. Turk, D.C., The pathogenicity of Haemophilus influenzae. J Med Microbiol, 1984. 18(1): p. 1-16.

68. Van Looveren, M., et al., Surveillance of meningococcal infections in Belgium. Clin Microbiol Infect, 1998. 4(4): p. 224-228.

69. Vergison, A., et al., Epidemiologic features of invasive pneumococcal disease in Belgian children: passive surveillance is not enough. Pediatrics, 2006. 118(3): p. e801-9.

70. Watt, J.P., et al., Burden of disease caused by Haemophilus influenzae type b in children younger than 5 years: global estimates. Lancet, 2009. 374(9693): p. 903-11.

71. Whitney, C.G., et al., Increasing prevalence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States. N Engl J Med, 2000. 343(26): p. 1917-24.

BACTERIËLE MENINGITIS BIJ KINDEREN - Ghent...

Documents

Transcript of BACTERIËLE MENINGITIS BIJ KINDEREN - Ghent...