Genetische defecten in pediatrische...

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2011

Genetische defecten in pediatrische hersentumoren

David Batteauw

Promotor: Prof. Dr. Nadine Van Roy

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

[Type text]

II

TOELATING TOT BRUIKLEEN

“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en

delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het

auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het

aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”

Dinsdag 3 mei 2011

[Type text]

III

VOORWOORD

Deze scriptie werd geschreven in het kader van de opleiding tot arts aan de Universiteit Gent.

Ik had graag van de gelegenheid gebruik gemaakt om een aantal mensen te bedanken die ervoor gezorgd

hebben dat deze scriptie tot stand is kunnen komen.

Vooreerst wil ik mijn promotor, Prof. Dr. Nadine Van Roy bedanken, bij wie ik steeds terecht kon met

vragen om mij zo het nodige inzicht te geven om deze scriptie te schrijven.

Voorts wil ik mijn vrouw, Rebecca Verhofstede, bedanken voor haar morele steun en verbeterwerk.

Verder wil ik mijn ouders bedanken omdat ze mij de kans hebben gegeven hebben deze studies aan te

vangen en me hierin aan te moedigen.

Tot slot wil ik mijn zus, Dr. Anneleen Batteauw, bedanken bij wie ik steeds terecht kon met vragen en

opmerkingen.

Deze scriptie is het resultaat van twee jaar werken waarbij lezen, herlezen, schrijven en herschrijven

nagenoeg dagelijkse kost waren. Ik hoop dat het eindresultaat een bron van nuttige informatie mag zijn

voor de lezer.

Oudenaarde, Mei 2011

David Batteauw

[Type text]

IV

INHOUDSTAFEL

TOELATING TOT BRUIKLEEN .......................................................................... II

VOORWOORD ......................................................................................................... III

INHOUDSTAFEL ..................................................................................................... IV

AFKORTINGEN ....................................................................................................... VI

0 Abstract .................................................................................................... 1

1 Inleiding .................................................................................................... 2

2 Methoden en materialen ........................................................................ 4

3 Resultaten ................................................................................................. 5

3.1 Algemene begrippen uit de humane genetica ................................................ 5

3.2 De genetische basis van kanker ........................................................................ 6

3.2.1 Groeicontrole in normale cellen ....................................................................................... 8

3.2.1.1 De normale celcyclus: rol van de eiwitten en hun moleculaire mechanismen ........... 9

3.2.2 De rol van oncogenen in de groeicontrole en in de carcinogenese ............................ 10

3.2.3 De antioncogenen of de tumorsuppressorgenen en hun rol in de carcinogenese. .. 13

3.2.4 De rol van microRNA’s in humane kankers. ............................................................... 16

3.2.5 De rol van methylatie in humane kankers .................................................................... 17

3.3 Pediatrische hersentumoren .......................................................................... 19

3.3.1 Inleiding .............................................................................................................................. 19

3.3.2 Gliomen .............................................................................................................................. 21

3.3.2.1 Laaggradige gliomen.................................................................................................... 23

3.3.2.1.1 Moleculaire pathologie van laaggradige gliomen............................................................ 24

3.3.2.1.2 Therapie en beeldvorming bij laaggradige gliomen ........................................................ 27

3.3.2.2 Hooggradige gliomen ................................................................................................... 29

[Type text]

V

3.3.2.2.1 Moleculaire pathologie van hooggradige gliomen .......................................................... 29

3.3.2.2.2 Therapie bij hooggradige gliomen .................................................................................... 31

3.3.3 Ependymomen ................................................................................................................... 32

3.3.3.1 Moleculaire biologie van ependymomen .................................................................... 33

3.3.3.2 Therapie bij ependymomen ......................................................................................... 35

3.3.4 Embryonale tumoren van het centraal zenuwstelsel .................................................. 35

3.3.4.1 Inleiding ........................................................................................................................ 35

3.3.4.2 Medulloblastomen en primitieve neuro-ectodermale tumoren ................................. 36

3.3.4.2.1 Moleculaire biologie van medulloblastomen .................................................................. 37

3.2.4.2.2 Therapie bij medulloblastomen ........................................................................................ 41

3.3.4.3 Atypische teratoïde en rhabdoïde tumoren ................................................................. 43

3.3.5 Craniofaryngiomen .......................................................................................................... 43

3.4 Klinische aspecten van pediatrische hersentumoren .................................. 44

3.5 Gevolgen van de behandeling op jonge leeftijd ........................................... 45

4 Discussie .................................................................................................. 49

5 Referentielijst ......................................................................................... 53

[Type text]

VI

AFKORTINGEN

A: Adenosine

ALL: Acute lymfoblastische leukemie

AML: Acute myeloïde leukemie

APC: Adenomateus polyposis coli

AT/RT: Atypische teratoïd/ rhabdoïde tumoren

ATP: Adenosine trifosfaat

BRCA 1/2: Breast cancer type 1/2 susceptibility protein

C: Cytosine

CT: Computed tomography CZS: Centraal zenuwstelsel

DNA: Desoxyribonucleïnezuur

DNMT: DNA-methyltransferase

EGF: Epidermale groeifactor

EGFR: Epidermale groeifactor receptor

EMA: Epitheliaal membraan antigen

Erb: Erythoblastic oncogeen homoloog

ERK: Extracellular-signal-regulated kinase

FISH: Fluorescentie in situ hybridisatie

G: Guanine

GDP: Guanosine difosfaat

GFAP: Gliale vezel zure eiwit

GSK 3: Glycogen synthase kinase 3

GTP: Guanosinetrifosfaat

Gy: Gray

HER-1/2: Herregulin-1/2

IGF 1/2: Insulin-like growth factors 1/2

IMRT: Intensiteit gemoduleerde radiotherapie

LNT: Linear no-treshold

MAPK: Mitogeen-geactiveerd proteïne kinase

MDM2: Murine double minute oncogene

MEK: Mitogeen-geactiveerd proteïne kinase kinase (MAPKK)

MGMT: O6-methylguanine methyltransferase

[Type text]

VII

MLL 2/3: Histone-lysine N-methyltransferase 2/3

MRI: Magnetic Resonance Imaging

mRNA: Messenger RNA

miRNA: Micro RNA

MSH2: MutS homolog 2

mTOR: Mammalian target of rapamycin

NF-1/2: Neurofibromatose type 1/2

NHL: Non Hodgkin lymfoom MB: Medulloblastoom

NRG: Neureguline

PA: Pilocytair astrocytoom

PDGF: Platelet derived growth factor

PDGFR: Platelet derived growth factor receptor

Ras: Rous sarcoma virus

RISC: RNA-induced silencing complex

PI3K: Phosphotidylinositol-3-kinase

PNET: Primitieve neuro-ectodermale tumoren

PTCH1: Patched 1

Rb: Retinoblastoom

RNA: Ribonucleïnezuur

RT: Radiotherapie

RTK: Receptor tyrosine kinase

SHH: Sonic hedgehog

Smo: Smoothened

STAT: Signal Transducers and Activators of Transcription

T: Thymine

TGF-α: transforming growth factor-alfa

TSC: Tubereuze sclerose

UV: Ultraviolet

VEGF: Vascular endothelial growth factor

VEGFR: Vascular endothelial growth factor receptor

WHO: World Health Organization

Abstract

Genetische defecten in pediatrische hersentumoren 1

0 Abstract

ACHTERGROND: Hersentumoren zijn na leukemie de meest frequente vorm van kanker bij kinderen. De

overlevingskansen zijn voor pediatrische hersentumoren de laatste decennia sterk gestegen maar de

prognose blijft bij bepaalde tumoren slecht. Het inzicht in de biologie is deels gekend en biedt in de

toekomst hopelijk vooruitzichten op nieuwe therapieën. In deze scriptie werden de belangrijkste

hersentumoren bij kinderen besproken op basis van moleculaire biologie en therapie.

METHODEN: Aan de hand van een literatuurstudie via de Pubmed database werd nagegaan wat reeds

bekend is van de moleculaire biologie bij pediatrische hersentumoren. Er is getracht om de meest

relevante artikels te bespreken.

RESULTATEN: De etiologie van pediatrische hersentumoren is in vele gevallen onbekend en

waarschijnlijk multifactorieel. Enkele voorbeschikkende syndromen voor de ontwikkeling van

pediatrische hersentumoren zijn beschreven, maar de meeste kennen een sporadisch ontstaan. De

genetische veranderingen die optreden zijn vaak complex en met elkaar verbonden.

In de eerste delen werd getracht de algemene basisprincipes van de genetica en kankervorming weer te

geven. Hierna werden de belangrijkste pediatrische hersentumoren besproken. Ten slotte werd in het

laatste deel stilgestaan bij de lange termijngevolgen van deze kinderen.

CONCLUSIE: Vele onderzoeken zijn reeds gebeurd om de biologie van hersentumoren bij kinderen beter

te begrijpen. Een aantal genen en moleculaire signaalwegen zijn belangrijk gebleken. De genetische

afwijkingen bij de pediatrische hersentumoren vormen vaak een heterogene groep waarbij verschillende

mutaties mogelijk zijn om tot dezelfde tumor te leiden. De afwijkingen zijn uiterst complex en nog niet

volledig ontrafeld. Verder onderzoek in de toekomst zal ons het gedrag en het inzicht van deze tumoren

beter leren begrijpen. Gebaseerd op deze kennis zal doelwit gerichte therapie therapeutisch hopelijk een

doorbraak betekenen.

Inleiding


1 Inleiding Kanker is één van de hoofdoorzaken van morbiditeit en mortaliteit in onze Westerse wereld. Eén op drie

in de bevolking zal vroeg of laat geconfronteerd worden met de ziekte, waarbij prostaatkanker bij de man

en borstkanker bij de vrouw het frequentst voorkomen.

Op etiologisch vlak ontstaan maligniteiten uit een enkelvoudige getransformeerde voorlopercel. De

huidige hypothese stelt dat een tumor het resultaat is van de clonale expansie van dergelijke progenitorcel

die zelf het gevolg is van een mutatie in een gen en een ongecontroleerde proliferatie ondergaat. Men ziet

dus de evolutie van een reversibele hyperplasie tot een benigne tumor, die verder kan evolueren naar een

maligne tumor met stijgende maligniteitsgraad [1, 2].

Kanker wordt beschouwd als een genetische ziekte waarbij vele genen betrokken zijn. De meeste vormen

van kanker zijn sporadisch en worden veroorzaakt door het verwerven van somatische mutaties in de

tumorale cellen. De oorzaak van deze mutaties kunnen viraal (zoals men ziet bij het Epstein Barr virus bij

lymfomen en het humaan papilloom virus bij cervixcarcinomen), fysisch (zoals ioniserende straling bij

sarcomen of ultraviolet straling bij melanomen), of chemisch (zoals asbest bij mesotheliomen) zijn. Vaak

ziet men mutaties optreden zonder duidelijke oorzaak. In sommige gevallen echter is het ontstaan van

kanker erfelijk bepaald en wordt het veroorzaakt door het overerven van een kiembaan mutatie. Deze

kiembaan mutaties kunnen tot gevolg hebben dat de drager genetisch gevoeliger is om kanker te

ontwikkelen. De genetische veranderingen die kunnen optreden zijn zeer divers en treden typisch op in de

zogenaamde oncogenen en tumorsuppressor genen en zullen in het eerste hoofdstuk besproken worden

[3].

De verschillende vormen van kanker zijn sterk verschillend bij volwassenen en kinderen. De ontwikkeling

van kanker is niet frequent bij kinderen, ongeveer 1 op 500 kinderen ontwikkelt kanker voor de leeftijd

van 15 jaar. De overleving voor vele pediatrische tumoren is duidelijk gestegen de laatste decennia. Toch

ziet men dat na ongevallen, kanker de meest frequente oorzaak blijft van sterfte bij kinderen ouder dan één

jaar. Het onderzoek en de kennis van de genetische achtergrond van (kinder)kanker zijn de laatste jaren

enorm toegenomen. Aangezien een beter inzicht in de verschillende tumoren meer (potentiële)

therapeutische oplossingen biedt, is verder onderzoek in de moleculaire biologie van groot belang voor in

de klinische praktijk. Een vroege detectie van kanker zou kunnen bijdragen tot een betere behandeling en

daardoor het leven van de patiënt verlengen.

Inleiding


Het zoeken naar nieuwe biochemische testen voor de screening, diagnose, opvolging en prognose van

kanker behoort daarom tot één van de belangrijkste doelen van artsen en wetenschappers [4].

In deze masterproef zullen in de eerst delen de algemene basis van kanker besproken worden. In dit

hoofdstuk zullen de verschillende mechanismen die instaan voor de balans tussen celaanmaak en celdood

besproken worden. In het tweede deel werd een selectie gemaakt van de belangrijkste pediatrische

hersentumoren. De voornaamste genetische defecten die hierin worden aangetroffen werden besproken

samen met de huidige mogelijkheden op therapeutisch vlak. Een derde deel bespreekt kort de klinische

presentatie van de hersentumoren bij kinderen. Ten slotte werd een laatste onderdeel gewijd aan de lange

termijn effecten van de therapie (en de tumor zelf) op jonge leeftijd. Het steeds stijgende aantal therapie

geassocieerde secundaire tumoren is samen met de neurocognitieve en andere gevolgen onmiskenbaar een

(klinisch) gezondheidszorgprobleem geworden. Ten gevolge van de technologische vooruitgang wordt

kanker enerzijds in een steeds vroeger stadium gediagnosticeerd en neemt anderzijds de overleving van

deze groep patiënten sterk toe. Identificatie en kwantificatie van de late effecten van de chemo- en

radiotherapie zijn een kritiek punt geworden, gezien de diagnose van een nieuwe tumor bij een

kankeroverlevende één van de meest ingrijpende gebeurtenissen is, zowel op fysiek als op psychisch vlak.

Eén van de grootste uitdagingen voor de behandeling van deze ziekte is het bekomen van een zo groot

mogelijke genezingsgraad gecombineerd met een zo laag mogelijke morbiditeit en mortaliteit.

Methoden en materialen


2 Methoden en materialen Om te beginnen werden eerst een aantal hoofdstukken uit de cursus moleculaire biologie (Prof. Dr. J.

Tavernier, 1e bachelor geneeskunde) opnieuw doorgenomen om algemene informatie over de moleculaire

biologie te verkrijgen. Ook de cursus genetica (Prof. Dr. A. De Paepe) van de tweede master geneeskunde

was zeer nuttig bij het verzamelen van algemene achtergrondinformatie.

Om een globaal beeld te krijgen van de genetische veranderingen werden eerst via Pubmed en ISI Web of

Science enkele algemene artikels betreffende de belangrijkste pediatrische hersentumoren geraadpleegd

aan de hand van volgende zoektermen: “pediatric”, “children”, “brain”, “tumor”, “cancer”, “genetics”,

”clinical”, “therapy”, “mechanisms”, “signaling cascade”, “oncology”, “cell cycle”, “signal transduction”.

Artikels verkregen aan de hand van deze termen en de daaraan gerelateerde artikels werden beoordeeld op

basis van de impactfactor, het tijdschrift, het aantal publicaties, de inhoud, de bruikbare informatie en de

verschillende onderzoekspunten. Op die manier werden een 50-tal relevante artikels geselecteerd voor

deze masterproef. Vervolgens werd via de referenties van deze artikels meer specifiek gezocht naar de

belangrijkste soorten pediatrische hersentumoren en de meest aangetaste moleculaire signaalwegen.

Als basisliteratuur en achtergrondinformatie werd bovendien herhaaldelijk gebruik gemaakt van volgende

bronnen:

Molecular cell biology 5th edition

Genetics in medicine 6th edition

Illustrated textbook of pediatrics 3th edition

Voor het opmaken van de bibliografie werd gebruik gemaakt van het programma Endnote X4.

Resultaten


3 Resultaten

3.1 Algemene begrippen uit de humane genetica

Vooraleer het begrip kanker nader zal worden toegelicht, wordt hieronder een kort overzicht weergegeven

van de algemene basisprincipes uit de humane genetica. Op die manier kan inzicht gecreëerd worden in de

algemene ontstaansmechanismen van kanker.

Diploïde organismen dragen twee kopieën van elk gen. Hierdoor kunnen ze ofwel dezelfde allelen dragen,

wat men homozygoot noemt of ze kunnen twee verschillende allelen hebben, wat bekend staat als

heterozygotie voor een gen. Bij heterozygotie zal vaak één van beide allelen overheersen en de

betreffende eigenschap bepalen (=fenotype). Dit allel wordt dominant genoemd. Het andere allel dat zich

niet uit, is recessief. Men krijgt slechts uiting van dit recessieve allel indien men homozygoot is voor dat

allel.

Mutaties kunnen optreden op verschillende niveaus: wanneer de mutatie slechts één nucleotide betreft zijn

er de volgende mogelijkheden [1, 5]:

• Bij puntmutaties of substituties wordt het ene nucleotide uitgewisseld voor een ander.

Ø Bij een transitie wordt een purine vervangen door een andere purine (Adenosine, A en

Guanine, G) of een pyrimidine door een ander pyrimidine (Cytosine, C en Thymine, T).

Transities zijn de meest voorkomende puntmutaties, hier vindt geen structuurverandering

plaats (een purine blijft een purine en een pyrimidine blijft een pyrimidine).

Ø Bij een transversie wordt een purine vervangen door een pyrimidine (A of G voor C of T)

of andersom.

• Bij deleties wordt één (of eventueel enkele) nucleotide uit de sequentie verwijderd.

• Bij inserties wordt één (of eventueel enkele) nucleotide aan de sequentie toegevoegd.

Deze mutaties kunnen eventueel een verschuiving van het leesraam veroorzaken en staan bekend als

“frameshift” mutaties.

Mutaties kunnen ook optreden op chromosomaal niveau [1, 5]:

• Bij deleties wordt een sequentie uit het chromosoom verwijderd.

• Bij inserties wordt een sequentie aan het chromosoom toegevoegd.

• Bij duplicaties wordt een sequentie gekopieerd en (elders) aan het DNA toegevoegd.

• Bij inversies wordt een sequentie binnen het chromosoom 'omgekeerd' qua volgorde.

• Bij translocaties wordt een sequentie uit het chromosoom geknipt en elders weer toegevoegd.

Resultaten


Uiteindelijk kan ook het aantal chromosomen veranderen. Indien de mutaties plaatsvinden in het DNA van

de kiemcellen kunnen deze mutaties worden doorgegeven aan de volgende generatie (kiembaanmutaties).

Zoals reeds vermeld, vinden de meeste mutaties plaats in lichaamscellen wat bekend staat als somatische

mutaties [6-8].

Een recessief mutant allel wordt gedefinieerd als een allel waar beide allelen gemuteerd moeten zijn om

het mutant fenotype tot uiting te laten komen. Het individu moet dus homozygoot zijn voor dat mutant

allel om het fenotype te zien. Hiertegenover staat een dominant mutant allel, waar een heterozygoot

individu met één mutant allel het fenotype reeds tot uiting brengt. Kennis van het al dan niet recessief of

dominant zijn van een mutant allel, brengt bruikbare informatie met zich mee omtrent de functie van het

betrokken gen en de soort mutatie (zie verder) [5, 8, 9].

Recessieve mutante allelen zijn meestal het resultaat van een mutatie die het betrokken gen inactiveert,

leidend tot een partieel of compleet functieverlies (‘loss of function’). Dergelijke recessieve mutaties

kunnen het volledige gen of delen ervan van het chromosoom verwijderen, de genexpressie verstoren of

de structuur van het eiwit veranderen gelijktijdig met zijn functie.

Daarentegen zijn dominante mutante allelen vaak het resultaat van een mutatie die een functiewinst

opleveren ( ‘gain of function’). Dergelijke dominante mutaties zijn in staat de activiteit van het

gecodeerde eiwit te verhogen, het proteïne een nieuwe activiteit te geven of de expressie ervan te

veranderen [9].

3.2 De genetische basis van kanker

Kanker is één van de hoofdoorzaken van mortaliteit en morbiditeit in de Westerse wereld. In de Verenigde

Staten zijn er meer dan 500 000 kankersterftes per jaar, dit betekent ongeveer 1500 per dag. Dit is

ongeveer een vierde van alle sterftes in de Verenigde Staten. Toch is het zo dat de mortaliteit ten gevolge

van kanker de laatste twee decennia gedaald is. Dit valt te verklaren door de betere kennis van de tumoren,

de vooruitgang van de technologie en de betere therapeutische mogelijkheden.

Een tumor of neoplasie is een abnormale ophoping van weefsel die het resultaat is van een

ongecontroleerd groeiproces afwijkend van het normale weefsel. Tumoren leiden een vrijwel autonoom

bestaan en blijven zelfs bij blokkering van de oorzakelijke stimulus vaak aanwezig [1].

Bij de meeste patiënten blijft de oorzaak van kanker onbekend. Waarschijnlijk is deze oorzaak

multifactorieel, waarbij enkele omgevingsfactoren (zie verder) reeds bekend zijn omwille van hun

associatie met kankers. Het tabaksgebruik wordt beschouwd als één van de belangrijkste oorzaken van

kanker. Een derde van de sterftes in Groot-Brittannië en andere Europese landen wordt namelijk

Resultaten


toegeschreven aan het gebruik van tabak. Bij de zoektocht naar nieuwe en betere diagnosemethodes en

monitoring is inzicht in de genetische achtergrond van kanker van groot belang.

Kanker is een genetische aandoening waarbij veranderingen optreden in de normale cellulaire functies van

de genen. Bij het ontstaansmechanisme van kanker, de carcinogenese of oncogenese genoemd,

onderscheidt men erfelijke en verworven DNA-mutaties. Bij het merendeel van de kankers vinden we

verworven genetische veranderingen in de niet-geslachtscellen of somatische cellen. Anderzijds is het

duidelijk dat er voor sommige kankers een erfelijke voorbeschikbaarheid bestaat (zie verder). De huidige

hypothese stelt dat de oncogenese een progressieve opstapeling is van defecten waarbij meerdere genen

betrokken zijn. De aangetaste genen zijn betrokken in de controle van de celcyclus, het DNA-herstel, de

DNA-schadeherkenning, de apoptose (natuurlijke geprogrammeerde celdood), de differentiatie en de

groeisignalen [10].

Figuur 1: De zes verworven mogelijkheden van kanker [10].

Er kan dus gesteld worden dat er zes essentiële veranderingen in de fysiologie van de cel moeten

plaatsvinden vooraleer men kan spreken over een maligniteit (Figuur 1): de cel moet zichzelf kunnen

voorzien van groeisignalen, ze moet ongevoelig zijn voor anti-groeisignalen en voor de natuurlijke

geprogrammeerde celdood (apoptose), er moet een ongelimiteerd groeipotentieel zijn binnen de cel alsook

Resultaten


een toegenomen angiogenese. Ten slotte is er ook sprake van weefselinvasie en metastasering. Om in het

verder verloop van deze masterproef beter te begrijpen wat er precies gebeurt bij het ontstaan van

pediatrische hersentumoren, worden deze elementen hieronder kort besproken.

De menselijke neoplasieën zijn per definitie monoclonaal in oorsprong. Dit betekent dat ze ontstaan door

genetische mutaties in één aangetaste cel. Eénmaal mutaties in staat zijn om ongecontroleerde clonale

expansie te veroorzaken, gaan verdere mutaties zich opstapelen en doorgegeven worden aan de volgende

generatie tumorcellen. Over meerdere celdelingen krijgt men dus een accumulatie van verdere genetische

afwijkingen. Deze dochtercellen kunnen dan later invasieve of metastaserende eigenschappen vertonen.

Dit verklaart waarom sommige benigne tumoren na enige tijd kunnen evolueren naar een maligne vorm

[1, 5, 10].

3.2.1 Groeicontrole in normale cellen

De identificatie van cellulaire oncogenen betekende de start van intensief onderzoek naar de functie van

de genen in normale cellen. Het is duidelijk dat de eiwitproducten van deze cellulaire oncogenen een

belangrijke rol spelen in de celdeling. De belangrijkste worden voorgesteld in figuur 2.

Resultaten


Figuur 2: de zeven types van eiwitten die betrokken zijn in de controle van de celcyclus. Kanker kan het

resultaat zijn door veranderde expressie van deze eiwitten: groeifactoren (I), groeifactor receptoren (II),

signaal transductie eiwitten (III), transcriptiefactoren (IV), apoptotische eiwitten (V), celcyclus

regulerende eiwitten (VI) en DNA herstel eiwitten(VII). Mutaties die verandering brengen in de structuur

of expressie van eiwitten in de klassen І-IV geven meestal aanleiding tot actieve oncogenen (zie 3.2.2.).

Eiwitten van klasse VI die de celcyclus controleren en de celproliferatie beperken worden samen met de

eiwitten van klasse VII gecodeerd door tumorsuppressor genen (zie 3.2.3.). Mutaties in deze laatste

verhogen de kans op mutaties in de andere klassen [1].

3.2.1.1 De normale celcyclus: rol van de eiwitten en hun moleculaire mechanismen

Normale cellen groeien, delen, communiceren en differentiëren op een gecoördineerde manier. De

stimulatie van de cel om te delen hangt af van een extracellulair signaal in de vorm van een groeifactor

(ligand) die op een receptor (specifieke plaats) bindt. Groeifactoren zijn polypeptiden die lokaal of in de

circulatie meervoudige effecten hebben: stimulatie van de celproliferatie, celmigratie, celdifferentiatie en

weefselopbouw. De groeifactorreceptor komt voor op het celmembraan, in het cytoplasma of in de kern.

De groeifactor kan enkel een effect hebben op de celfunctie indien de boodschap via de receptor kan

doorgegeven worden doorheen de celmembraan. Deze groeifactoren kunnen vetoplosbaar zijn en zijn vlot

doorlaatbaar doorheen de celmembraan. Eens aanwezig in de cel binden zij zich op de intracellulaire

receptoren. Deze receptoren binden met het DNA en verzorgen de transcriptie van belangrijke cellulaire

genen. De meeste groeifactoren treden echter niet binnen in de cel maar binden zich op specifieke

receptoren aanwezig ter hoogte van de celmembraan [1]. Een typisch voorbeeld van dergelijke groeifactor

is de “Platelet Derived Growth Factor ( PDGF)”. Voorbeelden van groeifactorreceptoren zijn de tyrosine

kinasen zoals onder meer de “Epidermal Growth Factor Receptor ( EGFR)”. Deze receptoren hebben

allemaal een gelijkaardige opbouw, namelijk een extracellulair ligand bindend domein, een

transmembranair domein en een intracytoplasmatisch domein. EGFR kan geactiveerd worden door de

binding van verschillende liganden, zoals de epidermale groeifactor (EGF), transforming growth factor-

alfa (TGF-α) of amphiregulin. Binding van deze liganden zal leiden tot homo -of heterodimerisatie en zal

resulteren in autofosforylatie van de receptor. Deze autofosforylatie is een belangrijke gebeurtenis in de

signaaltransductie. De autofosforylatie wordt op haar beurt gevolgd door de activatie van de

transcriptiefactoren [11]. Dit zijn eiwitten die de functie van de groeicontrolerende genen regelen door

binding aan specifieke DNA-sequenties. Zo onderscheidt men groeiregulerende genen die vroeg

interfereren in de celcyclus zoals c-fos, c-jun, c-myc en genen die laat in de cyclus reguleren. Als

Resultaten


uiteindelijk resultaat treedt er DNA-synthese op die gevolgd wordt door celdeling. De start en de

progressie van de cellen in het proces van de celdeling worden gecontroleerd door de vele cyclines die

samenwerken in een complexe cyclus die hier niet verder zullen besproken worden. Genetische

veranderingen hierin kunnen ook van betekenis zijn bij de carcinogenese [3].

3.2.2 De rol van oncogenen in de groeicontrole en in de carcinogenese

Genen die instaan voor het coderen van eiwitten die groeifactoren, groeifactorreceptoren, “second

messengers” of DNA-bindende eiwitten zijn, zouden zich bij mutatie kunnen gedragen als promotors van

abnormale celgroei. Oncogenen coderen voor eiwitten betrokken in de regulatie van normale

celproliferatie, hun expressie is echter strikt gereguleerd. Dit is niet het geval in maligne cellen. Het zijn

wijzigingen in de oncogene expressie die resulteren in een afwijkende groeicontrole hetgeen typisch is

voor de maligne cel. Verschillende oncogenen coderen ook voor groeifactoren. PDGF wordt normaal

vrijgesteld door de bloedplaatjes en stimuleert de groei van een aantal celtypes zoals de fibroblasten.

Bindweefseltumoren zoals sarcomen en glioblastoma multiforme (maligne hersentumor) zouden door de

productie van PDGF door de tumorale cellen zelf een autocriene groei stimuleren aangezien de tumorale

cellen de PDGF receptor (PDGFR) aan het celoppervlakte bevatten. Daarnaast coderen oncogenen ook

voor talrijke groeifactorreceptoren. Het is bekend dat er in kankercellen structurele wijzigingen optreden

in de receptorconfiguratie zodat een continue signaaltransductie ontstaat. Vaak ziet men een overexpressie

van een groeifactorreceptor als gevolg van genamplificatie. Genamplificatie zorgt er voor dat de signalen

worden geamplificeerd, men krijgt een toename in het aantal kopieën van een oncogen met overexpressie

tot gevolg. Oncogenen worden gezien als dominante mutante genen want ze kunnen cellen transformeren

bij mutatie van slechts van één allel. Een oncogen is dus een promotor van de celgroei. Het eventueel nog

normaal aanwezig allel beïnvloed dit niet. Dominante mutante genen worden typisch verkregen door een

mutatie die zorgt voor een “gain of function” wat een nieuwe activiteit of onaangepaste expressie in de

hand werkt [3, 7, 8, 10, 12].

Niet-geactiveerde oncogenen die normaal functioneren en niet geactiveerd zijn, worden ‘proto-oncogenen’

genoemd. Proto-oncogenen kunnen oncogenen worden langs verschillende wegen:

• Puntmutatie:

Carcinogenen zoals in sigarettenrook, ioniserende straling, UV licht, foutieve deling of herstel

kunnen puntmutaties veroorzaken in het DNA van de cel. Deze puntmutaties worden door toeval

veroorzaakt in regio’s van een proto-oncogen, waardoor er een constant actief eiwit verkregen

wordt. Bij andere genen kunnen puntmutaties leiden tot verlies van de fysiologische functie. Het

Resultaten


verlies van dergelijke functie kan ook carcinogenese initiëren indien het gecodeerde proteïne een

negatieve regulator is van de celcyclus.

• Chromosomale translocatie:

Indien er tijdens de celdeling fouten optreden en er een chromosomale translocatie optreedt, kan

dit zorgen voor een verkeerde genexpressie, het optreden van een nieuw breekpunt tussen twee

genen of een translocatiebreekpunt tussen twee genen. Dit kan enerzijds zorgen voor het ontstaan

van een fusiegen zoals men ziet bij chronische myeloïde leukemie (CML). Hierdoor gaan

sequenties van het (evt. nieuwe) fusiegen in verkeerde mate tot expressie worden gebracht.

Anderzijds kan ten gevolge van een translocatie de expressie veranderen van een eiwit zoals men

ziet bij Burkitt lymfoom. Hieronder zal kort worden ingegaan op de mechanismen bij Burkitt

lymfoom, een zeldzame en agressieve vorm van B-cel non-Hodgkin lymfoom. Ongeveer 85% van

de Burkitt lymfomen heeft een t(8;14)(q24;q32) translocatie. Hierbij komt het Myc gen (zie

verder) van chromosoom 8q24 achter een sterkere promotor te liggen (van de Ig zware keten van

chromosoom 14q32). Dit zorgt voor verhoogde expressie van Myc. De resterende 15% heeft een

variatie van deze translocatie waarbij de κ of λ lichte ketens betrokken zijn. Deze translocaties

zorgen ook voor een verhoogde Myc expressie en liggen aan de basis van de neoplastische

transformatie [13].

• Amplificaties:

Genamplificatie gebeurt frequent in oncogenen. het resulteert in overexpressie van het eiwit

bijvoorbeeld HER2/ Neu (zie verder). Genamplificatie vindt men vaak terug in tumoren en is

meestal een predictor van een slechte prognose. De geamplificeerde genen zijn vaak oncogenen.

De amplificaties zorgen voor meerdere kopieën en abnormaal verhoogde niveaus van mRNA en

eiwit, leidend tot initiatie en progressie van de (pre)maligne cel.

De Ras-oncogenen

Ras is een monomeer, GTP-bindend eiwit dat schommelt tussen de geactiveerde toestand gebonden met

GTP en de inactieve GDP gebonden toestand. Ras is een sleutelcomponent in het doorgeven van signalen

van geactiveerde receptoren naar proteïne kinasen (RTK receptor tyrosine kinase). Een deel van deze

signaalweg bestaat erin dat het geactiveerde Ras het signaal doorgeeft naar de Ras-RAF-mitogen-

activatedprotein-kinase (MAPKinase) signaalweg. Het geactiveerde MAPK fosforyleert een aantal

transcriptiefactoren die van belang zijn in de celcyclus en celdifferentiatie via specifieke eiwitten.

Eén puntmutatie op specifieke codons van de Ras genfamilie is genoeg voor oncogene activatie. Er is

aangetoond dat puntmutaties de GTPase activiteit van RAS duidelijk kunnen verminderen, en hierdoor

Resultaten


het RAS in een permanente actieve vorm laten. Dit is een gekende inductie van carcinogenese. Mutaties

van het RAS-gen vinden we terug bij verschillende maligniteiten.

De hoogste incidentie wordt gevonden in adenocarcinomen van de pancreas, colon, long en leukemieën.

De Ras genmutaties zijn uitgebreid bestudeerd in colonkanker en dragen bij om tot een model van initiatie

en progressie van de ziekte te komen [14-18].

Het c-erbB-2 proto-oncogen

Het proto-oncogen c-erbB-2, beter gekend als Her-2 of Neu, is een transmembranair eiwit dat

overeenkomsten vertoond met de epidermale groeifactor (EGF). Dit proto-oncogen is geamplificeerd in

ongeveer 40 % van primaire borst- en ovariumtumoren. De amplificatie zorgt voor verhoogde niveaus van

mRNA en eiwitten. De opvolging van de Her-2 status alsook de niveaus van mRNA en eiwitten zijn

belangrijk in deze tumoren voor de therapiekeuze.

EGFR

De epidermale groeifactor receptor (ErbB1, HER-1 of c-erbB) is lid van de ErbB familie van receptoren

die abnormaal geactiveerd zijn in vele epitheliale tumoren. EGFR speelt een cruciale rol bij zowel de

fysiologische celactiviteiten als in vele humane kankers zoals colorectale tumoren, borstkanker,

pancreaskanker, glioblastomen, hoofd -en halstumoren en ovariumkanker (zie ook paragraaf 3.2.2.).

EGFR draagt bij aan de pathogenese van deze tumoren door celproliferatie, regulatie van apoptose of

celdood, angiogenese en metastatische verspreiding van de tumor te beïnvloeden. Eén van de

“downstream” signaalwegen van EGFR is de MAPK signaalweg (zie hierboven). Hierbij functioneert Ras

als de centrale verdeler van het signaal via Phosphotidylinositol-3-kinase (PI3K) en Raf. Hierbij resulteert

activatie van Ras enerzijds tot een fosforylatiecascade, die via een signaal over Raf leidt tot de activatie

van de MAPKs (zie figuur 3). Deze laatste reguleren transcriptie van moleculen, gerelateerd aan

celproliferatie, overleving en transformatie. Via het MAPkinase wordt het G1 checkpunt gereguleerd en

de cellulaire proliferatie gecontroleerd. Anderzijds resulteert de activatie van RAS in de activatie van

PI3K, de tweede belangrijke “downstream” signaalweg van EGFR. Het signaal wordt via PI3K overgezet

op het meer “downstream” gelegen proteine-serine/threonine kinase Akt. De Akt signaalweg vormt een

cascade die belangrijk is in de celgroei, proliferatie, overleving. Een derde signaalweg die geactiveerd

wordt, is de STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) signaalweg, die zorgt voor de

bloedvatvorming en voor de migratie, adhesie en invasie van cellen in het omliggende weefsel [11].

Resultaten


Figuur 3: Overzicht van de verschillende stappen in de downstream signalisatie weg, getriggerd via EGFR

activatie [19].

Gezien de belangrijke rol van EGFR in kanker is het een belangrijk doelwit in de behandeling van

verschillende types tumoren. Het betreft hier de zogenaamde tyrosine kinase inhibitoren en de

monoclonale antilichamen (zie verder).

3.2.3 De antioncogenen of de tumorsuppressorgenen en hun rol in de carcinogenese.

Deze genen beperken overmatige celproliferatie en induceren het herstel of apoptose van cellen met

beschadigd DNA. Vandaar kunnen mutaties of deleties, die deze functie verstoren, leiden tot

ongecontroleerde en neoplastische celgroei in cellen.

Men maakt soms een onderscheid tussen de “gatekeepers” (p53; Rb, retinoblastoom) en de

“caretakers”(MSH2, mutS homolog2; BRCA, Breast cancer susceptibility protein). De “gatekeepers” zijn

tumorsuppressorgenen die rechtstreeks de proto-oncogene activiteit regelen. De “caretakers” staan eerder

in voor de genomische stabiliteit en integriteit alsook voor de correctie van mutaties tijdens de DNA-

replicatie en celdeling. Deze benamingen zijn eerder arbitrair en vele antioncogenen vertonen een overlap

tussen beide functies. Eén van de eerst beschreven tumorsuppressorgenen is het Rb gen. Mutaties in Rb

kunnen leiden tot retinoblastoom dat zowel sporadisch als familiaal kan voorkomen. Naast Rb zijn ook

andere tumorsuppressorgenen beschreven zoals het p53 gen. Mutaties in p53 worden teruggevonden in

ongeveer alle types van kankers (sporadische colorectale carcinomen, carcinomen van borst en long,

hersentumoren, leukemieën,…). Het eiwit gecodeerd door het p53 gen speelt een cruciale rol in het herstel

en synthese van DNA, in de controle van de transcriptie, in de celcyclus en celdifferentiatie en in

geprogrammeerde celdood. P53 is een DNA-bindend eiwit dat vele genexpressies reguleert, maar normaal

Resultaten


een korte halfwaarde tijd heeft. Het p53 is dus een zeer belangrijke tumorsuppressorgen. Mutaties in deze

tumorsuppressorgenen zorgen dat er sneller andere mutaties in het genetisch materiaal kunnen komen.

Tumorsuppressorgenen worden in tegenstelling tot de dominante oncogenen, gezien als recessieve genen.

Een verlies of inactivatie van één allel is meestal niet genoeg (in theorie) om tot een verandering in de

cellulaire functie te leiden. Het andere normale allel zal nog het fysiologische product produceren die een

negatieve werking heeft op de celgroei. Aantasting van beide allelen gaat typisch gepaard “loss of

function” van het gen.

Uitzonderingen hierop vinden we meer en meer terug en deze begrippen zullen in de toekomst

waarschijnlijk minder gebruikt worden, enerzijds ziet men dat sommige dominante mutaties geassocieerd

kunnen zijn met “loss of function”. Sommige genen zijn haplo-insufficiënt. Dit betekent dat beide allelen

nodig zijn voor de normale functie van het eiwit. Het verwijderen of de inactivatie van één allel van een

dergelijk gen leidt tot het mutant fenotype. Anderzijds bestaan er dominante negatieve mutaties, waarbij

de dominante mutatie voor een structurele verandering in het eiwit zorgt en hierdoor interfereert met de

normale functie van het eiwit (gecodeerd door het andere normale allel). Het fenotype dat men hierbij

verkrijgt is hetzelfde als hetgeen men krijgt bij een “loss of function” mutatie [8-10, 12].

Het Retinoblastoom gen

Het Rb tumorsuppressorgen is gekend van bij het voorkomen van erfelijke retinoblastomen. Hierbij

dragen de kiemcellen mutaties in het Rb gen. Eén bijkomende somatische mutatie is dan slechts nodig om

het volledige Rb gen te inactiveren. In de sporadische vorm van retinoblastomen en andere tumoren

waarbij we homozygote veranderingen terugvinden van de Rb locus, is de Rb inactivatie te wijten aan

somatische mutaties of inactivatie van één allel van het Rb gen gevolgd door verlies of inactivatie van het

andere allel door hetzelfde mechanisme of opnieuw door puntmutaties, insertie, translocatie of deletie

[20].

Tijdens de celcyclus is Rb betrokken in een complexe cascade van activeringen en inactiveringen.

Fosforylatie speelt hier een belangrijke rol en een functionele inactivatie van Rb zorgt dat de cel overgaat

in de G1 fase van de celcyclus ( zie figuur 4). In hypogefosforyleerde vorm kan het binden aan de E2F

transcriptiefactor. Fosforylatie van het Rb gen zorgt voor loskomen van de E2F transcriptiefactor.

Resultaten


Figuur 4: Het moleculaire mechanisme van het Rb gen [21].

Een aantal fysiologische groei-inhibitorische signalen (die vooral werken via modulatie van de activiteiten

van CDK’s) voorkomen Rb fosforylatie en blokkeren op deze manier dat de cel voorbij het restrictiepunt

gaat in de celcyclus en in de G1 fase terechtkomt. Bestraling en DNA-beschadigende agentia blokkeren

ook de Rb fosforylatie via cycline afhankelijke kinasen [20-22].

Het p53 gen

Het p53 gen is gelegen op de korte arm van chromosoom 17 en is één van de best gekende en meest

bestudeerde tumorsuppressorgenen. P53 is nauw betrokken in de controle van de celcyclus en heeft een

centrale rol in vele processen. Mutaties van het p53 gen zijn de meest voorkomende genetische

veranderingen die gevonden worden in maligniteiten. De passage doorheen de celcyclus is gecontroleerd

door vele moleculaire mechanismen. De werking van de cyclineproteïnen zijn hierin zeer belangrijk in de

verschillende stadia van de cyclus. De Rb en p53 eiwitten controleren de celcyclus en interageren met

deze cyclineproteïnen. Indien de cyclus wordt gestopt, zal dit leiden tot geprogrammeerde celdood. Het is

p53 dat in staat is genen tot expressie te laten brengen die leiden tot de inductie van celdood. De inductie

van p53 door DNA-schade gaat initieel DNA-herstelenzymen tot expressie brengen. Reeds 20 jaar terug

ontdekte men dat p53 een enorm belangrijk doelwit is en de complexiteit en de kennis van de

“downstream” effecten ervan blijven groeien [8, 23-26].

Resultaten


3.2.4 De rol van microRNA’s in humane kankers.

MicroRNA’s (miRNA) zijn kleine niet-coderende RNAs van 18-25 nucleotiden die een rol spelen in de

regulatie van genexpressie. MicroRNA’s gaan post-transcriptioneel de genexpressie regelen door ofwel

de mRNA translatie te inhiberen of door mRNA-degradatie te induceren (zie figuur 5). Op deze manier

nemen ze fysiologisch en pathologisch deel aan verschillende cellulaire processen.

Figuur 5: MicroRNA werkingsmechanisme; (a) MiRNA transcriptie door RNA polymerase II (pol II) leidt

tot lange primaire miRNA transcripten van variabele grootte (pri-miRNA), deze worden herkend en

gesplitst in de kern door het RNase III enzym Drosha. Dit resulteert in een precursor pre-miRNA. (b)

Deze pre-miRNA wordt getransporteerd naar het cytoplasma door exportine 5 en wordt verder bewerkt

door een ander RNase enzym Dicer (c). Het product is een 18 tot 24 lange nucleotide duplex. Van deze

miRNA duplex (mature miRNA) wordt één streng geïncorporeerd in een groot eiwit complex genaamd

RISC (RNA-induced silencing complex) (d). Het mature miRNA zorgt ervoor dat RISC het mRNA splitst

of induceert translationele repressie, dit afhankelijk van de graad van complementariteit tussen het

miRNA en zijn doelwit [27].

Recent onderzoek heeft aangetoond dat de deregulatie van miRNA’s correleert met verscheidene humane

kankers en eveneens betrokken is in de initiatie en progressie ervan. Vandaar worden de veranderingen die

optreden in miRNA’s vaak als zevende verandering aangegeven, aansluitend bij het carcinogenese model

van Hanahan en Weinberg (zie figuur 1). MicroRNA’s kunnen zich zowel gedragen als oncogenen of als

tumorsuppressorgenen door de expressie van kankergerelateerde genen te wijzigen. Vandaar dat

Resultaten


abnormale miRNA-expressie gezien wordt als een ‘normaal’ verschijnsel in carcinogenese. De

identificatie van miRNA’s en hun respectievelijke doelwitten zouden in de toekomst een groot potentieel

kunnen hebben in de diagnose, de prognose maar ook als nieuwe therapeutische strategie. De miRNAs

zijn dus ook één van de belangrijke spelers bij de studie van de carcinogenese zoals weergegeven in figuur

6 [28-36].

Figuur 6: De rol van microRNA’s in de ontwikkeling van kanker [32].

3.2.5 De rol van methylatie in humane kankers

DNA-methylatie is die epigenetische modificatie waarbij een methylgroep wordt aangebracht op het

cytosine residu in een CG dinucleotide. Als deze wijziging plaats vindt in een zogenaamd CpG eiland

(waar deze CG dinucleotiden dicht bij elkaar voorkomen) van de promoter van een gen, wordt dit gen niet

meer afgeschreven en zal zijn functie verloren gaan. De laatste jaren is er in de moleculaire biologie een

nieuw thema verschenen in de literatuur: epigenetica en methylatie. Nadat van vele species de volledige

genetische code beschikbaar was, bleek dat sommige kankers en ziektes niet konden verklaard worden

door een mutatie of een polymorfisme in het DNA. Een laag bovenop het DNA, de epigenetische

modificaties aan het DNA waarvan de methylatie van cytosine de belangrijkste is, bleek erg belangrijk te

zijn bij de ontwikkeling en de (wijzigingen in de) genregulatie bij kankerontwikkeling. Hierdoor verandert

de structuur van het DNA zodat het niet meer afleesbaar wordt voor transcriptie. Deze methylatie gaat

sterk achteruit bij het ouder worden en zou mede verantwoordelijk zijn voor het verouderingsproces.

DNA-methylatie wordt gemedieerd door DNA-methyltransferaseenzymes (DNMT). DNA-methylatie is

een epigenetische modificatie die vaak aangetroffen wordt in kanker (zie figuur 7). Er is aangetoond dat

hypermethylatie van de CpG-rijke gebieden, gelokaliseerd in de promotor van genen, zorgt voor

Resultaten


inactivatie van tumorsuppressorgenen in kanker (de expressie wordt dus afgeremd). Leeftijdsgerelateerde

CpG-eiland methylatie zien we ook in normaal weefsel, maar een sterke verhoging van deze methylatie in

kankercellen verklaart de hypermethylatie (van tumorsuppressors) die we terugvinden in vele tumoren en

vertelt ons iets over het verouderen en kankervorming [37].

Deze epigenetische veranderingen vinden we terug in de meerderheid van sporadische colontumoren en in

de meeste tumoren met Ras mutatie. Verder begrip van de factoren die leiden tot en invloed hebben op de

methylatie in kanker, kan ons in de toekomst belangrijke informatie bieden omtrent preventie en

behandeling van kanker. Een groter inzicht in deze elementen zou aanleiding kunnen geven tot snelle

detectietechnieken voor kankers en toepassingen waarbij producten die methylatie verhinderen specifiek

naar bepaalde regio’s worden gestuurd door “targeting” op basis van de sequentie of elementen die

specifiek in deze regio’s binden, in plaats van een globale invloed uit te oefenen op de methylatiegraad

van het genoom [37-39].

Figuur 7: DNA methylatie in normale en kankercellen. Witte cirkels: CpG regio’s; zwarte cirkels:

hypergemethyleerde regio’s; 1, 2, 3 zijn exonen van het weergegeven gen; rode X: transcriptionele

repressie; DNMT: DNA methyltransferasen [39].

Resultaten


3.3 Pediatrische hersentumoren

3.3.1 Inleiding

Ongeveer één kind op 500 ontwikkelt kanker voor de leeftijd van 15 jaar. Elk jaar zijn er 120 à 140

nieuwe kankergevallen per miljoen kinderen onder de leeftijd van 15 jaar. De types van maligniteiten bij

kinderen verschillen sterk van deze bij volwassenen. In de meeste gevallen is de exacte etiologie van de

kanker bij kinderen onduidelijk, hoewel het waarschijnlijk om een interactie tussen omgevingsfactoren en

genetische gevoeligheid gaat. Dit hoofdstuk zal de belangrijkste types van hersentumoren tijdens de

kindertijd bespreken op vlak van genetica en therapie. Verder zal in deze masterproef wordt er ingegaan

op de lange termijneffecten en de gevolgen van de therapie op dergelijk jonge leeftijd [4, 40]. Bij volwassenen domineren de tumoren van de longen, de gastro-intestinale tractus, de borst, de huid en

de prostaat. Tabel 1geeft de verdeling van de verschillende pediatrische tumoren weer.

Tabel 1: Relatieve frequenties van de verschillende Figuur 8: Vijfjaarsoverleving over de laatste 40

pediatrische tumoren [40]. jaar tonen duidelijk betere overleving (ALL,

acute lymfoblastische leukemie,NHL, Non

hodgkin lymfoom) [40].

Als we de overleving van de belangrijkste pediatrische tumoren in de laatste 40 jaar vergelijken in figuur 8

kunnen we zien dat deze duidelijk verbeterd is. Ondanks deze verbetering blijft kanker, na ongevallen, de

grootste oorzaak van overlijden bij kinderen ouder dan één jaar. De gestegen overleving is te danken aan

Resultaten


beter inzicht in de biologie van de tumoren, betere technische, chirurgische, radiotherapeutische en

chemotherapeutische mogelijkheden.

De meeste pediatrische hersentumoren zijn primaire letsels in het centraal zenuwstelsel met een incidentie

van 2.5 à 4 per 100 000 kinderen per jaar. Pediatrische hersentumoren zijn de hoofdoorzaak van

kankergerelateerde morbiditeit en mortaliteit in de kindertijd. Met ongeveer 20 tot 25 % van alle primaire

pediatrische tumoren, zijn de pediatrische hersentumoren de tweede meest frequente vorm na de

hematologische maligniteiten. De prognose van de patiënten met hersentumoren is ook verbeterd tijdens

de laatste decennia, maar hedendaagse therapie brengt belangrijke bijwerkingen met zich mee, wat zeker

een probleem is in de zeer jonge populatie (<3 jaar). Tegenwoordig wordt een combinatie van chirurgie,

bestraling en chemotherapie gebruikt bij kinderen ouder dan drie jaar. Bij kinderen jonger dan drie jaar

probeert men radiotherapie te vermijden (zie verder) [41].

.

Figuur 9: weergave van de voorkeurlocatie van de belangrijkste pediatrische hersentumoren [4].

In figuur 9 ziet men de belangrijkste pediatrische hersentumoren en hun voorkeurslocatie. De pediatrische

hersentumoren verschillen van de tumoren die tijdens de volwassen leeftijd ontstaan qua relatieve

incidentie, histologie, locatie, antwoord op therapie en het spectrum van bijwerkingen.

Hersentumoren worden ingedeeld in primaire en secundaire tumoren. Primaire tumoren van/of rond het

centraal zenuwstelsel ontstaan uit hersenweefsel (meestal gliaweefsel, gliale tumoren), de hersenvliezen

(meningeomen), hersenbloedvaten (angiomen), hersenzenuwen (neurinomen), de hypofyse (adenoom) of

het bot (osteomen). Secundaire tumoren zijn uitzaaiingen (metastasen) van kwaadaardige tumoren elders

in het lichaam.

Resultaten


De conventionele indeling in goedaardige en kwaadaardige tumoren op histologische basis gaat voor

hersentumoren slechts ten dele op (zie verder) In tabel 2 worden de kenmerken van benigne en maligne

tumoren vergeleken. De lokalisatie en de bereikbaarheid van de tumor is van groot belang voor de

prognose. Door de mogelijkheid van inklemming ten gevolge van de volumetoename zijn in principe alle

hersentumoren potentieel kwaadaardig.

Tabel 2: vergelijking benigne en maligne kenmerken van tumoren

Eigenschap van de tumor Benigne tumoren Maligne tumoren

Celgroei Traag Snel

Wijze van groei Expansief Infiltratief

Uitzaaiingen - Vaak voorkomend

Recidief na resectie Beperkt Vaak voorkomend

Macroscopie Kapsel: meestal aanwezig Meestal afwezig

Necrose Zeldzaam Vaak voorkomend

Ulceratie Zeldzaam Vaak voorkomend

Microscopisch onderzoek

Cellulaire atypie

Gering Ernstig

Kernpolymorfisme Mild Uitgesproken

Mitotische activiteit Zeldzaam Hoge proliferatieve activiteit

Kerncytoplasma ratio Normaal Verhoogd

Celnucleolus Normaal Prominent

3.3.2 Gliomen

Gliomen zijn de meest frequente vorm van pediatrische hersentumoren. Ze variëren van benigne

laaggradige gliomen tot agressieve hersenstamtumoren. Deze tumoren ontstaan uit het steunweefsel van

de hersenen waarvan hun naam is afgeleid: astrocytomen van astrocyten, oligodendrocytomen van de

oligodendrocyten en ependymomen van ependymocyten. De grootste groep pediatrische tumoren zijn de

astrocytomen die tot meer dan 40 % van het totaal aantal pediatrische hersentumoren deel uitmaken. Ze

worden onderverdeeld in laaggradige (WHO graad I en II) en hooggradige (WHO graad III en IV)

tumoren waarbij de graad hun cellulaire kenmerken weerspiegelt. Laaggradige gliomen zijn minder

agressief en reageren beter op therapie dan de hooggradige tumoren.

Resultaten


Bij deze opdeling dient opgemerkt te worden dat door de lokalisatie en de bereikbaarheid de laaggradige

‘benigne’ gliomen ook grote morbiditeit en mortaliteit kunnen veroorzaken [42-46]. In tabel 3 worden de

verschillende vormen van gliomen, onderverdeeld volgens WHO-gradering weergegeven.

Tabel 3: Gliomen, Tumor Gradering en Frequentie volgens de World Health Organization

classificatie van de centraal zenuwstelsel tumoren [47]

Tumor Entiteit World Health Organization

Gradering

Frequentie (%)ª

1 2 3 4

Astrocytaire Tumoren 38.8

Subependymale reuzecel astrocytoom X 0.4

Pilocytair astrocytoom X 14.8

Pilomyxoid astrocytoom X -

Diffuus astrocytoom X 2.2

Pleomorf xanthoastrocytoom X 0.4

Anaplastisch astrocytoom X 1.9

Glioblastoom X 2.8

Reuzecel sarcoom X 0.1

Gliosarcoom X 0.1

Astrocytoom, niet verder gespecifieerd 15.6

Oligodendrogliale tumoren 1.5

Oligodendroglioom X 1.4

Anaplastisch oligodendroglioom X 0.1

Oligoastrocytaire tumoren 0.6

Oligoastrocytoom X -

Anaplastisch oligoastrocytoom X -

Ependymale tumoren 8.9

Subependymoom X 0.1

Myxopapillair ependymoom X 0.3

Ependymoom X 5.3

Anaplastisch ependymoom X 3.3

Resultaten


ªFrequentie bij pediatrische CZS tumoren zonder kiemceltumoren

3.3.2.1 Laaggradige gliomen

Laaggradige gliomen is een verzamelnaam voor van tumoren van astrocytaire, oligodendrogliale en

gemengde neurogliale oorsprong. Ze zijn de meest frequente groep van CZS tumoren tijdens de

kinderleeftijd en staan in voor 40-50% van het totale aantal pediatrische hersentumoren. Ze ontwikkelen

zich per definitie in het cerebellum hoewel ze ook kunnen voorkomen op de hypothalame of optische

banen, in de thalame regio, de cerebrale hemisferen, de hersenstam of het ruggenmerg. In dit werk zullen

enkel de meest voorkomende besproken worden.

Bij kinderen behoren de pilocytaire astrocytomen (PA) tot het meest voorkomende histologische subtype.

Pilocytaire astrocytomen zijn goed beschreven tumoren. Volgens de WHO classificatie (tabel 3) zijn het

graad І tumoren. Deze vorm zal zelden maligne transformatie ondergaan in vergelijking met andere

astrocytomen en wordt dus per definitie niet als maligne beschouwd. De PA vertonen zelden mitotische

activiteit, hebben soms hyperchromatische kernen en microvasculaire proliferatie en zijn niet infiltratief.

Cystevorming is vaak voorkomend en wordt gebruikt als diagnostisch hulpmiddel. PA hebben meestal

een gunstige prognose met een tienjaarsoverleving van meer dan 90%. De tumorale cellen van PA

vertonen vaak bifasische ‘piloïde’ patronen, Rosenthal vezels (figuur 10 A) en eosinofiele granulaire

lichaampjes. Sommige tumoren vertonen microvasculaire proliferatie (figuur 10 B). PA kleuren sterk

positief voor GFAP (gliale vezel zuur eiwit). De pilomyxoïde variant vertoont veel gelijkenissen met PA

maar heeft een prominente mucoïde matrix en angiocentrische cellen rond de bloedvaten. Pilomyxoïde

astrocytomen zijn tumoren die sneller hervallen en geclassificeerd worden als graad ІІ volgens de WHO.

Diffuse vormen (ook WHO ІІ) komen bij kinderen zes tot zeven maal minder voor dan PA. Deze diffuse

vormen gaan vaker evolueren tot hooggradige tumoren. In het CZS kunnen ze overal voorkomen maar één

derde bevindt zich in de frontale of temporale lobi en cerebellaire lokalisatie is zeldzaam. Histologisch

vertoont deze vorm matige cellulariteit, zijn mitotische figuren typisch afwezig en wordt GFAP opnieuw

gebruikt in routine diagnostisch onderzoek. Opvallend is dat de diffuse vorm bij kinderen uiteindelijk

slechts tien procent maligne progressie kent terwijl dit bij volwassen 60-70% bedraagt [47].

Resultaten


Figuur 10 A: Rosenthal vezels (witte pijlen) zijn Figuur 10 B: Sommige tumoren vertonen micro-

typische histopathologische bevindingen bij PA [47]. vasculaire proliferatie (witte pijlen) [47].

3.3.2.1.1 Moleculaire pathologie van laaggradige gliomen

Een vroege ontdekking in de biologie van de laaggradige gliomen was het gestegen risico op de

ontwikkeling van PA bij individuen met neurofibromatose type І (NF-І). Neurofibromatose type 1 is een

relatief frequente autosomaal dominante aandoening die aanwezig is bij 50 tot 70% van alle patiënten met

optische gliomen waarvan de grote meerderheid PA zijn. Vijftien procent van de personen met NF-1 gaat

dergelijk optisch glioom ontwikkelen. Het gen voor NF-1 is gelokaliseerd op chromosoom 17q.

Neurofibromine, het cytoplasmatisch eiwitproduct, gedraagt zich als een tumorsuppressorgen door zijn

negatieve activiteit op het Ras transductiesignaal. In fysiologische omstandigheden gaat neurofibromine

de astrocystische proliferatie en neuronale differentiatie controleren. Bij NF-1 ziet men een

neurofibrominedeficiëntie en dit resulteert in activatie van Ras waardoor de RAF/MEK/ERK cascade start

en men cellulaire proliferatie krijgt (zie figuur 11). Neurofibromine komt ook tussen via tuberine (zie

volgende paragraaf) dat via mTOR (mammalian target of rapamycin) tot dezelfde cellulaire proliferatie

leidt [42].

Resultaten


Figuur 11: Interacties tussen de receptor tyrosine kinase, Ras/Ras en de MEK/ERK signaalweg. De

aangeduide fysiologische inhiberende activiteit van neurofibromine valt weg bij personen met NF-1

mutatie waardoor de Ras signaalweg actief wordt [42].

Tubereuze sclerose (TSC) is een zeldzame, multi-systemische genetische ziekte waarbij men benigne

tumoren ziet in de hersenen, nieren, hart, ogen en huid gepaard gaande met leermoeilijkheden. TSC is een

autosomaal dominante aandoening waarbij vaak spontane mutaties optreden. Voor deze aandoening zijn

mutaties op het TSC1 gen (op 9q34 coderend voor tuberine) of op het TSC2 gen (op 16p13 coderend voor

hamartine) verantwoordelijk. De tubereus sclerose genproducten tuberine en hamartine werken samen als

een tumorsuppressorcomplex. Dit gebeurt via de GTPase modulerende functie van tuberine die het

GTPase in de hersenen naar een inactieve GDP-gebonden vorm brengt. In de actieve GTP gebonden vorm

is er een constitutieve activatie van mTOR. Wanneer mTOR actief is door mutaties in tuberine of

hamartine leidt dit tot hamartoom vorming in de hersenen, nieren, longen en andere organen. Verder

zorgen deze mutaties voor ontwikkeling van subependymale reuscel astrocytomen [48, 49].

Recente ontwikkelingen in de onderliggende biologie van de sporadische laaggradige gliomen hebben het

inzicht in de moleculaire signaaltransductiewegen van deze tumoren sterk verhoogd en zouden een

toekomstig potentieel kunnen vormen voor therapie. Bij de sporadische PA ziet men dikwijls een verlies

van heterozygositeit van chromosoom 17q (de lokalisatie van het NF1 gen). Omwille daarvan zou men

verwachten dat mutaties in het NF1 gen met verlies van expressie teruggevonden zouden worden in de

sporadische PA. Dit is echter niet altijd het geval aangezien men vaak een gestegen activiteit van NF1 in

de sporadische PA waarneemt, waarschijnlijk als reactie op de gestegen proliferatie. Dit staat dus in

contrast tot de PA die men aantreft bij personen met NF1, waar de tumoren gedaalde expressie vertonen

Resultaten


van NF1 [50]. Dit verschil is nog niet volledig begrepen. Verschillende genoom studies hebben

aangetoond dat PA focale chromosomale veranderingen vertonen in de 7q34 regio ( zie Figuur 12).

Verder onderzoek toonde aan dat deze veranderingen vaak veroorzaakt worden door tandem duplicaties

in de regio van het BRAF oncogen (BRAF is een serine/threonine kinase dat behoort tot de

RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) signaalweg die betrokken is in de transductie van mitogene signalen van

de celmembraan naar de kern). Veranderingen van dit oncogen vindt men terug in meer dan 50% van de

PA en leiden tot genherschikkingen met ontwikkeling van een fusiegen (samen met KIAA1549). Dit

fusiegen blijkt een continue kinase activiteit te hebben en resulteert in activatie van de MAPK signaalweg.

In PA zonder dit fusiegen ziet men MAPK activatie via andere mechanismen (zoals puntmutaties van

BRAF, wat wel minder frequent is). Het lijkt dat de MAPK signaalweg zowel in de erfelijke als de

sporadische juveniele PA een belangrijke rol speelt [42, 51].

Figuur 12: Grafische weergave van chromosomale afwijkingen met opvallende winst van 7q34 bij

pilocytaire en diffuse astrocytomen [47].

Opvallend bij de studie van deze genetische veranderingen zijn de verschillen met de volwassen gliomen;

hierbij ziet men typische veranderingen zoals amplificatie van EGFR en inactiverende mutaties van p53

die men weinig tot niet terugvindt bij pediatrische laaggradige gliomen. Bij de laaggradige gliomen ziet

men meestal een normaal karyotype. Indien er afwijkingen terug te vinden waren in deze tumoren, waren

Resultaten


deze niet consistent in verschillende studies. Pediatrische PA vertonen minder chromosomale

veranderingen dan de volwassen tumoren. De meest frequente afwijking hierbij was trisomie van

chromosoom 7 of 8 die in sommige studies in 30 % van de gevallen terug te vinden was. Deze

chromosomale afwijkingen kunnen erg variëren naargelang studie [52, 53].

3.3.2.1.2 Therapie en beeldvorming bij laaggradige gliomen

De moderne technologie heeft een grote impact gehad op de pediatrische neuro-oncologie.

Neurochirurgische procedures zijn veiliger en effectiever met computergeleide stereotaxie, het gebruik

van laser en intra-operatieve fysiologische monitoring en beeldvorming. Agressievere chirurgie kan nu

uitgevoerd worden met minder hersenbeschadiging. Figuur 13 toont magnetische resonantie beeldvorming

(MRI) met een hoog gedetailleerd zicht op de hersenanatomie en wordt versterkt door additionele MRI

technologieën zoals magnetische resonantie angiografie, functionele ‘brain mapping’ en spectroscopie.

Figuur 13: pilocytair astrocytoom. A

Axiaal T2 gewogen beeld toont de

cystische hyperintense lesie (pijl) B

coronale T2 gewogen beeld toont tumor

in de parahippocampale regio (pijl) C

Axiale T1 gewogen beeld toont het

hypointense karakter (pijl) D T1 gewogen

beeld na contrast toont het typische sterk

contrastcapterende karakter (pijl) [54].

Dynamisch gewogen beelden, contrast en perfusie MR beeldvorming kunnen helpen bij de differentiatie

van agressievere of laaggradige tumoren. Via conventionele radiotherapie (RT), intensiteit gemoduleerde

RT en proton bestraling (niet in België beschikbaar) zijn de resultaten beter ten opzichte van vroeger. De

Resultaten


ontwikkeling van effectieve(re) chemotherapie heeft ervoor gezorgd dat het progressievrije interval en de

algemene overleving verlengd kunnen worden als adjuvante therapie naast chirurgie en RT. Dit is meer

uitgesproken bij kinderen met maligne CZS tumoren zoals medulloblastomen (MB, zie verder) en

kinderen die te jong zijn voor RT zowel bij laaggradige gliomen als MB. Bij deze jonge groep van

kinderen kan chemotherapie eventueel gekozen worden als vervanger van RT om de lange

termijngevolgen van RT te vermijden (zie verder) [55].

Bij de laaggradige gliomen is chirurgie per definitie de eerste keuze indien resectie mogelijk is. Men ziet

een progressievrij interval van tien jaar bij meer dan 95% van de kinderen indien totale resectie mogelijk

was. Dit percentage daalt duidelijk indien subtotale of onvolledige resectie werd uitgevoerd. Wanneer de

locatie van de tumor geen resectie mogelijk maakt (meestal een tumor ter hoogte van de hersenstam, op de

optische baan of de hypothalamus) zonder significante neurologische morbiditeit te veroorzaken, dringt

andere therapie zich op. De keuze van adjuvante therapie hangt af van de locatie, de mate van resectie, de

leeftijd van het kind en de aanwezigheid van mutaties in het NF-1 gen. Bij kinderen met NF-1 en een

optisch glioom kan men kiezen om af te wachten aangezien 50% van de tumoren geen evolutie kent [56-

58].

De meeste patiënten met laaggradige gliomen, waarbij volledige resectie is gebeurd, vragen geen

adjuvante radiotherapie tenzij er bewijs is van herval of progressie. Radiotherapie is de meest effectieve

adjuvante therapie met succesratio’s tot 90% voor overleving en 60 tot 85 % voor progressievrij interval

na behandeling. Het gevaar van radiotherapie schuilt echter in de lange termijngevolgen die (verder

besproken worden) zich vooral manifesteren bij jonge kinderen (<10jaar) en kinderen met NF-1. Vandaar

dat bij zeer jonge kinderen (<3jaar) met sporadische tumoren en/ of kinderen met NF-1 die therapie

vereisen, chemotherapie met vincristine en carboplatin vaak verkozen wordt. Deze combinatie wordt als

standaard beschouwd, hoewel een optimale chemotherapie nog niet voor handen is [42].

Hoewel het overlevingspercentage van de pediatrische laaggradige gliomen goed is, tonen sommige

studies aan dat bij 50% progressie mogelijk is. Deze hoge percentages vinden we terug in de groepen

waar resectie niet volledig mogelijk was. Bij kinderen met progressie zal men overwegen voor verdere

cytotoxische chemotherapie of radiotherapie toe te dienen. Het gebruik van chemotherapie in

“metronomische” schemata in toediening met lage dosissen over een langere periode lijkt soms aan te

slaan en lijkt de kans op herval te verkleinen. Dit effect zou te wijten zijn aan de specifieke inhibitie van

angiogenese van de producten door inwerking op VEGF en PDGF [42].

Resultaten


De betere kennis van de moleculaire achtergrond van de laaggradige gliomen biedt veelbelovende

potentiële medicatie door in te spelen op de kritische signaalwegen. Mogelijkheden bevinden zich

enerzijds op het niveau van NF-1, de hyperactivatie van mTOR en de RAS signaalweg. Anderzijds is er de

mogelijkheid in het verkrijgen van het stilleggen of uitschakelen van BRAF waardoor de celproliferatie

stilvalt.

3.3.2.2 Hooggradige gliomen

Hooggradige gliomen zijn relatief zeldzaam bij kinderen in vergelijking met volwassenen. Bij de

volwassenen populatie is een glioblastoom de meest voorkomende primaire hersentumor. Het zijn

infiltrerende tumoren. Ze kunnen zich in principe overal ter hoogte van de hersenen lokaliseren, groeien

snel en zijn tevens de meest dodelijke. De maligne astrocytomen maken acht tot tien procent uit van alle

pediatrische hersentumoren. Ze komen meestal voor ter hoogte van de supratentoriële regio. In de

pediatrische oncologie wordt de term “hooggradig” gebruikt voor graad III en IV tumoren van

astrocytaire, oligodendrogliale of gemengde oorsprong. Hieronder vallen de anaplastische astrocytomen

(III), de glioblastomen (IV) en de anaplastische oligoastrocytomen (III). Een anaplastisch astrocytoom is

een diffuus infiltrerende tumor met verhoogde cellulariteit, kernatypieën en een verhoogde mitotische

activiteit. Glioblastomen hebben dezelfde kenmerken als anaplastische astrocytomen met meer prominente

microvasculaire proliferatie en necrose. Hooggradige oligodendrogliomen bij kinderen zijn zeer zeldzaam

en zijn goed gedifferentieerde diffuse infiltrerende gliale tumorcellen die meestal ontstaan in de cerebrale

cortex [59, 60].

3.3.2.2.1 Moleculaire pathologie van hooggradige gliomen

De moleculaire biologie van maligne astrocytomen bij volwassenen is reeds deels gekend, vandaar wordt

in dit stuk vaak verwezen naar de kennis van de volwassen vorm. Bij volwassenen gaat het ofwel om

primaire of “de novo” tumoren, die ontstaan zonder duidelijke voorafgaande letsels, ofwel om secundaire

tumoren, die zich ontwikkelen vanuit laaggradige astrocytomen. Men kan deze differentiëren door p53

mutaties en EGFR amplificatie of overexpressie op te sporen. In de primaire tumoren ziet men vooral

EGFR amplificatie of overexpressie, terwijl men in secundaire tumoren eerder p53 mutaties vindt. De

genetische veranderingen die men ziet bij pediatrische hooggradige gliomen zouden meer associatie

vertonen met de primaire vormen. Deze veranderingen (EGFR en p53) zijn slechts zelden samen aanwezig

in éénzelfde tumor. Wanneer dit wel het geval is, resulteert dit in een slechtere overleving [59, 61].

Studies bij volwassen glioblastomen hebben aangetoond dat voor de ontwikkeling van glioblastomen drie

signaalwegen betrokken zijn bij meer dan 80 % van de tumoren. Deze zijn RTK/Ras/PI3K, p53 en

Resultaten


retinoblastoom signalisatie [62]. De manier waarop deze signaalwegen zijn aangetast, kunnen tussen de

verschillende tumoren erg variëren. Meer dan 40 verschillende mutaties zijn beschreven. Dit toont de

complexiteit aan van deze agressieve tumoren. Abnormaliteiten in p53/MDM2 (Murine Double Minute 2)

zijn belangrijk bij de meerderheid van de volwassen glioblastomen. Bij kinderen is de link met p53

mutaties net als met de andere signaalwegen via RTK/RAS/PI3Kinase en Rb minder duidelijk [63-68].

EGFR wordt tot expressie gebracht bij 30 tot 50 % van de volwassen glioblastomen, waarbij we frequent

amplificatie van het EGFR gen waarnemen [69-71]. Er is een nauwe relatie tussen EGFR amplificatie en

EGFR overexpressie. Verschillende types EGFR gen mutaties zijn beschreven in glioblastomen. De meest

frequent optredende afwijking is de overexpressie van EGFRυIII die teruggevonden wordt in 45% van de

EGFR amplificaties bij volwassen glioblastomen. Deze mutatie heeft tot gevolg dat EGFR het ligand EGF

niet meer herkent, het constitutioneel actief wordt (ligand onafhankelijk) en celproliferatie stimuleert via

de PI3K signaalweg [72]. Van de EGFR amplificatie is aangetoond dat ze een onafhankelijke, significante

en ongunstige predictor is voor de overleving bij alle patiënten. Hierbij is de EGFRυIII overexpressie de

sterkste indicator van een slechte prognose (bij kinderen is de betekenis van deze expressie nog

onduidelijk) [73]. EGFR expressie wordt waargenomen in pediatrische hersentumoren maar, in

vergelijking met de maligne gliomen bij volwassenen, is de amplificatie van het EGFR gen hierbij minder

frequent (<10%). Nochtans vertoont meer dan 80% van de pediatrische tumoren immunoreactief een

stijging van EGFR ( wat het de meest waargenomen afwijking maakt). Dit duidt op een ander mechanisme

dan genamplificatie dat nog verder dient onderzocht te worden [74, 75].

PDGFR vertoont bij de volwassen hooggradige gliomen amplificatie in ongeveer 15% van de gevallen, dit

typisch in één derde van de tumoren waarbij ook EGFR amplificatie wordt in teruggevonden. In

tegenstelling tot EGFR vinden we deze amplificatie in dezelfde mate terug bij de pediatrische vormen.

Vergelijkende onderzoeken tonen dat deze amplificatie significante associatie vertoont bij de pediatrische

vormen met verlies van heterozygositeit op chromosoom 17p (loss of heterozygosity, LOH 17p). LOH

17p wordt bij 40% van de pediatrische hooggradige gliomen teruggevonden. Vandaar veronderstelt men

dat p53 en/of andere genen op 17p een rol kunnen spelen bij de inductie of progressie van hooggradige

gliomen bij kinderen. Aangezien PDGFR een belangrijke rol speelt in de angiogenese en een

groeistimulerende receptor is, wordt ook verondersteld dat PDGFR een belangrijke rol speelt in de

glioomvorming. De mechanisme hiervan is nog niet goed gekend [76].

Resultaten


Het gen O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT) is betrokken in het DNA herstel en zijn

methylatie toestand is één van de meest belangrijke prognostische factoren bij de volwassen glioblastomen

[77]. Indien de MGMT promotor gemethyleerd is, wordt het MGMT gen uitgeschakeld en dit betekent dat

er geen MGMT gemedieerd DNA herstel plaatsvindt. Dit betekent dat mogelijke DNA schade door

bijvoorbeeld chemotherapie zoals temozolomide (zie therapie) niet gecorrigeerd wordt. Dit gen en zijn

expressie blijken een relevante rol te spelen in de pediatrische gliomen [78]. Uit verschillende studies

blijkt dat de blootstelling aan alkylerende therapie, mismatch repair fouten zou kunnen induceren en

hierdoor resistentie aan temozolomide en andere chemotherapeutische middelen kan veroorzaken [79-83].

Glioblastomen zijn één van meest gevasculariseerde tumoren en de rol van angiogenese en hypoxie in

maligne gliomen is aldus een actief onderzoeksgebied voor mogelijke therapie [84, 85]. Vascular

Endothelial Growth Factor (VEGF) en zijn receptor (VEGFR) hebben een prominente rol gehad in de

studie van angiogenese in maligne gliomen. De ontwikkeling van tumorale vascularisatie en de rol van

hypoxie zijn erg complex. Therapeutische middelen zoals bevacuzimab zijn op deze kennis gebaseerd (zie

therapie) [86-89].

3.3.2.2.2 Therapie bij hooggradige gliomen

Hoewel de overleving van maligne gliomen bij kinderen iets beter is dan bij volwassenen, blijven de

hooggradige gliomen een moeilijke therapeutische uitdaging met een slechte prognose. De hoeksteen van

de therapie blijft totale chirurgische resectie gevolgd door bestraling. De uiteindelijke overleving bij

glioblastomen is zeer laag (<10%). De anaplastische astrocytomen kennen een beter

overlevingspercentage (<20%). De uitkomst wordt sterk bepaald door histologie en uitgebreidheid van de

tumor. Bepaalde moleculaire zaken zoals mutatie van p53 en amplificatie van MDM2 zijn geassocieerd

met een slechtere prognose [90]

Chirurgie heeft prognostisch significante voordelen indien men alles kan resecteren (>90%), zeker bij een

anaplastisch astrocytoom. Radiotherapie is de eerste keuze adjuvante therapie behalve bij zeer jonge

kinderen (<3jaar). Er is aangetoond dat hooggradige gliomen vaak terugkomen in een marge van 2cm van

de oorspronkelijke tumorlocatie. Meestal bestaat de adjuvante behandeling uit een cumulatieve dosis van

50 tot 60 Gy door externe bestraling in dagelijkse fracties van 180 tot 200 cGy. Een hogere

bestralingsdosis (totaal tot 72Gy) verbetert de overleving niet bij hooggradige gliomen [91]. In de jaren

‘80 kon men voor hooggradige gliomen het overlevingsvoordeel aantonen door adjuvante chemotherapie.

Er werd vastgesteld dat bijkomende chemotherapie naast radiotherapie een hogere overleving had dan

radiotherapie alleen na chirurgische resectie [92]. De vele cytotoxische chemotherapeutische middelen

vertonen echter geen voordeel in monotherapie. De chemotherapeutische middelen zijn vaak gebaseerd op

Resultaten


de volwassen vormen, waar men zag dat toevoeging van middelen zoals temozolomide tijdens en na RT

een betere overleving teweeg bracht. Vaak gebruikte chemotherapeutische middelen zijn lomustine en

vincristine. Hierbij dient afgewogen te worden of dat de pediatrische vormen biologisch verschillend zijn.

Verder onderzoek naar effectievere chemotherapie is noodzakelijk. Naast deze standaardtherapieën zijn

reeds vele selectieve proeftherapieën vooropgesteld die inspelen op de belangrijkste moleculaire

signaalwegen. Een voorbeeld hiervan is gefitinib (Iressa), een kleine molecule die EGFR inhibeert door

specifieke reversibele inhibitie van het intracellulaire tyrosine kinase domein van EGFR. De producten

gaan in competitie met ATP voor de binding op de actieve zijde van het EGFR kinase domein. Resistentie

hierbij is echter groot en een verdere oppuntstelling in de toekomst is nodig. Een andere benadering om

EGFR te moduleren zijn monoclonale antilichamen. De meest belangrijke hierbij is cetuximab. De

antilichamen gaan in competitie met TGF-alfa, EGF en andere natuurlijke liganden van de extracellulaire

bindingsplaatsen van EGFR, waardoor de autofosforylatie van de intracellulaire regio voorkomen wordt.

Dit alles leidt tot de inhibitie van de progressie van de celcyclus en promotie van de apoptose en de anti-

angiogenese signaalweg [42, 75].

Bij de hersenstamgliomen die verschijnen ter hoogte van de pons ziet men een mediane overleving van

negen maanden. Behalve biopsie is chirurgie hier vaak niet mogelijk. Bij deze tumoren is radiotherapie (

50-54 Gray in 30 sessies) de standaardtherapie. Deze palliatieve therapie helpt tot 70 % van de patiënten

maar leidt niet tot langdurig herstel bij de grote meerderheid. Vele studies omtrent dosis, schemata en

combinaties met radiosensitisers of bijkomende chemotherapeutische middelen hebben geen voordeel

kunnen aantonen bij de hooggradige hersenstamgliomen. Hun moleculaire pathologie echter is nog niet

goed gekend. Er wordt verondersteld dat ze afwijken van zowel de pediatrische als de volwassen

hooggradige gliomen op andere locaties.

3.3.3 Ependymomen

Ependymomen zijn de derde meest voorkomende vorm van hersentumoren bij kinderen. Ze staan in voor

tien procent van alle pediatrische hersentumoren en tot 30% van de tumoren bij kinderen jonger dan drie

jaar. Ze kunnen ontstaan op drie plaatsen: in het ruggenmerg, supratentorieel en in de fossa posterior.

Ependymomen op deze drie anatomische plaatsen zijn histologisch niet te onderscheiden. Recente studies

suggereren echter dat er biologische verschillen zouden bestaan tussen de ependymomen op de

verschillende locaties. Het zijn goed omschreven tumoren die bij kinderen in 90% van de gevallen

intracranieel ontstaan waarvan 70% in de fossa posterior, met een piekincidentie bij zes jarige kinderen

[93, 94]. Ze ontstaan uit de epitheliale cellaag die de ventriculaire wanden en het spinaal kanaal bekleedt.

Er zijn vier grote subtypes te onderscheiden: het klassieke ependymoom, het maligne of anaplastisch

Resultaten


ependymoom, het subependymoom en het myxopapillair ependymoom. Deze twee laatste worden zelden

gezien bij kinderen en zullen hier niet besproken worden. Net als bij de gliomen kunnen ependymomen

een waaier van anaplastische uitingen vertonen zoals een hoge mitotische ratio, necrose en vasculaire

proliferatie. Een klassiek ependymoom (WHO ІІ) vertoont perivasculaire pseudorosetten van gliale

tumorcellen die radiaal geschikt zijn rond de bloedvaten (figuur 14) en echte ependymale rosetten van

tumorcellen die een centraal lumen vormen (figuur 14). Een anaplastisch ependymoom (WHO ІІІ)

vertoont gestegen cellulariteit en mitotische activiteit alsook dezelfde perivasculaire pseudorosetten maar

met microvasculaire proliferatie. Tumorale necrose wordt soms gezien. Histopathologische gradering

tussen graad ІІ en ІІІ is vaak moeilijk waardoor de impact van histopathologische bevindingen op de

uiteindelijke overleving controversieel blijft. Antilichamen tegen GFAP en EMA (epitheliale membraan

antigen) worden gebruikt in routine diagnostiek [95].

Figuur 14: Histologische weergave van ependymoom [47].

3.3.3.1 Moleculaire biologie van ependymomen

Genetische afwijkingen zijn frequent in ependymomen maar er is weinig gekend over de genetische

initiatie en progressie ervan. Dit is te wijten aan de heterogeniteit van ependymomen en het beperkt aantal

studies. Chromosomale afwijkingen omvatten zowel een verlies als extra kopijen van chromosoomarmen

of gehele chromosomen. Er is een grote verscheidenheid in chromosomale veranderingen: men ziet

enerzijds toename van 1q, 2q, 5, 7, 8, 9, 12q en 20 en anderzijds verlies van chromosoom 1p, 3, 6q, 7q,

9p, 10q, 13q, 16p, 17, 21 en 22q [96, 97]. Het aantal kopijen dat toename of verlies vertoont, verschilt

sterk naargelang de studie, patiëntenleeftijd, het aantal bestudeerde tumoren, de verschillende locatie en de

gebruikte techniek. Verlies van chromosoom 22 is de meest teruggevonden afwijking in 25-70% van de

sporadische ependymomen. Zowel complete of partiële monosomie 22 wordt teruggevonden. Men vindt

voornamelijk verlies terug van 22q en dit iets meer bij volwassenen dan bij kinderen. Men heeft lang

gezocht naar een mogelijke tumorsuppressor op 22q en de meest waarschijnlijke is het neurofibromatose 2

Resultaten


gen (NF-2) dat gemuteerd is bij personen met NF type 2. Personen met NF type 2 ontwikkelen CZS

tumoren zoals ependymomen en meningiomen. Deze mutatie van NF-2 wordt zelden teruggevonden in

sporadische pediatrische intracraniële ependymomen (NF2 deleties worden wel vaak teruggevonden bij de

volwassen en in spinale ependymomen), wat suggereert dat er een ander tumor suppressorgen bestaat op

22q dat mede verantwoordelijk is voor pediatrische supra -en infratentoriële ependymomen [98-101].

Een veel teruggevonden afwijking is de toename van 1q (zie figuur 15) en is geassocieerd met een

slechtere prognose (zie figuur 16). In sommige gevallen was de toename van 1q de enige verandering en

in andere tumoren werd ze pas gezien bij herval van de ziekte. Dit suggereert dat de aanwezigheid van één

of meerdere genen op 1q betrokken kunnen zijn bij de initiatie, progressie en/of reactie op therapie. De

kritische regio waar het over gaat, is gelokaliseerd op 1q22-31. Verder onderzoek naar de genen op 1q22-

31 is vereist om het onderliggende mechanisme verder te kunnen ontrafelen [102, 103].

Infratentoriële tumoren vertonen vaak (in sommige studies is het de meest frequente verandering) verlies

van chromosoom 6q. Tumoren die verlies vertonen van deze regio hebben typisch een betere prognose

dan tumoren met 1q toename. Verder kon men aantonen dat zowel de Notch als de Hedgehog signaalweg

(zie verder) betrokken zijn in intracraniële ependymoom vorming en amplificatie van de EGFR locus

werd ook in verschillende studies aangetoond. Uit deze bevindingen kan men besluiten dat de moleculaire

biologie achter de ependymomen verder opgehelderd dienen te worden [97, 104].

Figuur 15: Fish analyse toont toename van 1q25 Figuur 16: De grafiek toont een ongunstige

(groene signalen) [47]. prognose aan bij tumoren met 1q25 toename [47].

Resultaten


3.3.3.2 Therapie bij ependymomen

Bij de behandeling van een ependymoom blijft resectie een zeer belangrijke component. Met de huidige

RT erbij ziet men meer dan 75 % overleving zonder bewijs van herval binnen vijf jaar na diagnose van

infratentoriële ependymomen. Indien de tumor niet resectabel, recurrent of gemetastaseerd is, is de

prognose duidelijk lager. Figuur 16 toont de ongunstigere prognose bij 1q25 toename. Andere factoren

geassocieerd met prognose zijn de locatie, de leeftijd en de graad van anaplasie. Bovendien zijn er bij

overleving vaak grote neurologische gevolgen door de tumor zelf of de behandeling. Ondanks vele

klinische studies is de betekenis van chemotherapeutische middelen controversieel. Aangezien veel

kinderen een ependymoom ontwikkelen vóór drie jaar, bestaat de rol van chemotherapie er vaak in om tijd

te winnen tot radiotherapie kan toegepast worden. De huidige rol van chemotherapie bevindt zich vooral

bij patiënten met residuele of recurrente ziekte en wordt niet als standaard beschouwd [105-107].

3.3.4 Embryonale tumoren van het centraal zenuwstelsel

3.3.4.1 Inleiding

Embryonale tumoren van het CZS zijn de meest frequente maligne vormen van pediatrische

hersentumoren. Deze groep omvat de medulloblastomen (MB), de (supratentoriële) primitieve neuro-

ectodermale tumoren, de atypische teratoïde/ rhabdoïde tumoren (AT/RT), de ependymoblastomen en de

medulloepitheliomen. Vaak worden deze tumoren samen geclassificeerd onder primitieve neuro-

ectodermale tumoren (PNETs waar men de onderverdeling maakt tussen supra-en infratentoriële tumoren

en MB dat dan infratentorieel gelokaliseerd is in de fossa posterior). Volgens de huidige WHO

classificatie worden ze opgedeeld in verschillende types gebaseerd op de toenemende kennis van hun

respectievelijke klinische, pathologische, moleculair genetische, histologische en gedragskarakteristieken.

Verdere kennis omtrent hun histopathologie en moleculaire genetica is veelbelovend voor therapie in de

toekomst. MB, supratentoriële primitieve neuro-ectodermale tumoren en ependymoblastomen hebben een

gelijkaardige histologie en ongedifferentieerde morfologie. Medulloepitheliomen en AT/ RT daarentegen

hebben een verschillende histologie [59]. In dit hoofdstuk zal voornamelijk aandacht besteed worden aan

de medulloblastomen.

Resultaten


Tabel 4: Embryonale Tumoren, gradering,en frequentie volgens de WHO classificatie van CZS tumoren

[59, 108]

Tumor entiteit World Health Organization Gradering

Frequentie (%)ª

1 2 3 4

Embryonale tumoren 26.2

Medulloblastoom X 21.4

Centraal zenuwstelsel primitieve X 4.8

neuro-ectodermale tumoren

Atypisch teratoïd/ rhabdoïd tumoren X NA

ª frequentie bij pediatrische CZS tumoren zonder kiemceltumoren.

3.3.4.2 Medulloblastomen en primitieve neuro-ectodermale tumoren

Medulloblastomen zijn de meest frequente maligne tumoren (zie tabel 4) en maken ongeveer 20% uit van

alle pediatrische hersentumoren. Ze worden gediagnosticeerd in 1 op 200000 kinderen jonger dan 15 jaar.

MB ontstaan per definitie in de fossa posterior en staan in voor 40% van alle fossa posterior tumoren. De

piekincidentie ligt op 3-4 jarige leeftijd met een mannelijke voorkeur (×2) [109, 110]. Waar de klassieke

hersentumoren uit de voorgaande hoofdstukken typisch nooit metastaseren, is dit wel vaak het geval bij

MB (vaak drop metastasen genoemd). Metastasen (zie figuur 17) zijn de belangrijkste predictoren voor de

overleving en zijn bij 11 tot 43 % van de patiënten reeds bij diagnose aanwezig [111]. PNETs maken

ongeveer 4 % uit van alle pediatrische hersentumoren en zijn vaak gelokaliseerd in het cerebrum of de

epifysaire regio. Ze komen typisch voor bij kinderen minder dan tien jaar en metastasering is mogelijk.

Figuur 17: kind gediagnosticeerd met medulloblastoom, waarbij

de zwarte pijlen de metastasen aantonen in het ruggenmerg

[112].

Resultaten


MB worden verder opgedeeld in zes varianten: klassieke MB, desmoplastische/ nodulaire MB, MB met

uitgebreide nodulariteit en toegenomen neuronale differentiatie, grootcellig/ anaplastisch MB,

melanocytische MB en medullomyoblastomen. De klassieke variant is de meest voorkomende en zal hier

voornamelijk besproken worden [113].

De klassieke histologie van MB bestaat uit dense cellen met hyperchromatische kernen (figuur 18 A), een

niet te onderscheiden cytoplasma en verhoogde mitotische activiteit. PNETs zijn histologisch gelijkend

aan de klassieke MB.

Figuur 18 A klassiek B desmoplastisch C groot cellig/ anaplastisch [112].

Desmoplastische MB ( figuur 18 B) bevatten noduli van tumorcellen die vaak neurocytische differentiatie

vertonen en omgeven worden door collageen weefsel. De anaplastische variant (figuur 18 C) vertoont

grote tumorcellen met pleiomorfe nuclei, prominente nucleoli en overmatig cytoplasma. De

melanocytische en medullomyoblastoom varianten zijn zeer zeldzaam en zullen hier niet verder besproken

worden [114, 115].

3.3.4.2.1 Moleculaire biologie van medulloblastomen

Chromosomale afwijkingen worden vaak teruggevonden bij MB. In 30 tot 50 % van de patiënten met MB

ziet men een partiële of volledige deletie van de korte arm van chromosoom 17. Dergelijke 17p deleties

kunnen geïsoleerd voorkomen maar, worden typisch gezien als onderdeel van een isochromosoom van

17q, i(17q). Het tumorsuppressorgen p53 is gelokaliseerd op 17p maar blijkt slechts in 5 tot 10 % van de

gevallen gemuteerd te zijn bij MB. Dit suggereert een ander tumorsuppressorgen dat op 17p aanwezig is

en belangrijk moet zijn in de carcinogenese. Studies hebben verlies van regio 17p13.3 kunnen aantonen

als betrokken regio [116-118].

Resultaten


Verlies van chromosoom 1q en 10q wordt in 20 tot 40 % van de MB tumoren teruggevonden.

Een opvallend verschil van de maligne pediatrische MB en de maligne volwassen tumoren is dat de

pediatrische tumoren gemiddeld 11 mutaties vertoonden, terwijl dit aantal bij volwassenen vier tot vijf

maal hoger was [119].

Genamplificatie van c-myc (8q24), n-myc (2p24.1), EGFR (7p12) en andere worden teruggevonden in

10% van de tumoren. Het c-myc gen is het meest frequent geamplificeerde oncogen. C-myc dysregulatie

zou niet alleen via amplificatie betrokken zijn in MB. Myc promoot de celproliferatie en heeft anti-

apoptotische functies.

Verschillende erfelijke syndromen predisponeren voor de ontwikkeling van MB. Het Li-Fraumeni

syndroom is een familiaal syndroom gekarakteriseerd door een hoog risico op borstkanker,

osteosarcomen, leukemieën en hersentumoren. Kiembaanmutaties in p53 op chromosoom 17p13.1 zijn

meestal terug te vinden in deze families. Hersentumoren zoals astrocytomen, ependymomen, PNETs en

MB zijn beschreven in kinderen met dergelijk syndroom [120].

De onderliggende biologische kennis zorgt voor informatie omtrent de kritische genen in de pathogenese.

Naast chromosomale afwijkingen zien we frequent mutaties van genen die betrokken zijn in belangrijke

signaaltransductie wegen. In figuur 19 vinden we een overzicht van de voornaamste veronderstelde

betrokken signaalwegen in MB. Hieronder zullen de belangrijkste besproken worden.

Sonic Hedgehog Signaalweg

Het Gorlin syndroom is een autosomaal dominante aandoening met verschillende ontwikkelingsdefecten.

Personen met dit syndroom zijn gepredisponeerd voor de ontwikkeling van een basaal celcarcinoom,

rhabdomyosarcoom en medulloblastoom [121]. De betrokken tumorsuppressor in dit syndroom is

patched1 (PTCH1) en ligt op chromosoom 9q22.3. Dit gen codeert voor een extracellulaire

membraanreceptor voor Hedgehog eiwitten. De Hedgehog-Patched signaalweg controleert de normale

ontwikkeling van de externe granulaire laag van het cerebellum. Sonic Hedgehog is een product van

Purkinje cellen en bindt met de PTCH1 receptor. Dit induceert proliferatie van de cerebellaire granulaire

celprecursoren door de inhibitie op te heffen van Smoothened (Smo) en op deze manier

transcriptiefactoren te activeren van de Gli familie [122].

Activerende mutaties in verscheidene componenten van de SHH signaalweg zoals, PTCH1 en Smo,

vinden we terug in 30% van de sporadische MB (voornamelijk desmoplastisch MB). Deze tumoren

vertonen een verhoging van de belangrijke SHH doelwit genen zoals Gli1 en BMI1 (allebei “downstream”

moleculen van de SHH signalisatie, waarbij de overexpressie ervan mogelijks een alternatieve of

bijkomend mechanisme is van PTCH mutaties in de pathogenese van MB). Abnormale regulatie van

Resultaten


zowel Rb en p53 kunnen het resultaat zijn van de overexpressie van BMI1 in MB. Bijkomend bewijs van

de betrokkenheid van de SHH signaalweg wordt gezien in patiënten met deletie van 17p. Dit is de meest

voorkomende genetische afwijking in MB en is geassocieerd met slechtere prognose. Patiënten met een

deletie van chromosoom 17p missen REN, een negatieve regulator van tumorgroei die SHH inhibeert.

Onderzoek bevestigde de belangrijke rol van de SHH signaalweg in MB doordat behandeling met SHH

inhibitoren de groei remde. Slechts een klein deel van personen met afwijkingen in PTCH1 ontwikkelt

MB wat aantoont dat ook andere genetische defecten belangrijk zijn. [123, 124].

Figuur 19: Medulloblastoom en de

vooropgestelde betrokken moleculaire

signaalwegen. De rode lijnen stellen een

inhibitie signaal voor, de zwarte pijlen een

excitatoir signaal. Naast de aparte signaalwegen

moet men ook rekening houden met de

onderlinge beïnvloeding van de signaalwegen

[125].

WNT signaalweg

De Wnt signaal signaalweg is betrokken in de controle van de embryonale ontwikkeling van de hersenen.

Een bekend gen in deze signaalweg is het adenomateus polyposis coli gen (APC gen) dat gemuteerd is bij

personen met het Turcot syndroom. Deze personen zijn gepredisponeerd voor de ontwikkeling van

colonkanker, glioblastomen en medulloblastomen. APC vormt onder andere een eiwitcomplex met β

catenine en axine. Activatie van de Wnt signaalweg resulteert in verlaagde β catenine degradatie, wat

transcriptiefactoren activeert en uiteindelijk resulteert in activatie van de doelwitgenen zoals c-Myc en

cycline D1 (zie ook figuur 19) [126].

Resultaten


Activerende mutaties van de Wnt signaalweg zien we vaak terug in MB. De meeste mutaties worden

teruggevonden in het β catenine gen maar mutaties in het APC gen en andere zijn beschreven net als

deleties van axin1. Axin1 deleties worden echter ook teruggevonden in normaal weefsel wat suggereert

dat deze deleties polymorfismen of PCR artefacten kunnen zijn. Een andere manier waarop Wnt kan

betrokken zijn in MB, is de verhoogde expressie van survivine, een apoptose inhibitor. Survivine

overexpressie betekent een ongunstigere prognose onafhankelijk van histologie en staging.

Verder zien we dat de SHH en de Wnt signaalwegen een positieve feedback met elkaar vormen, samen

met andere signaalwegen zoals Notch (zie verder), en andere. Zo zien we bijvoorbeeld dat cycline D1 een

belangrijk doelwit van SHH, Wnt en Notch is en een belangrijke rol speelt in de proliferatie van granulaire

cerebellaire precursor cellen [127, 128].

ErbB signaalweg

ErbB behoort tot de familie van de RTKs bestaande uit vier receptoren ( ErbB1-ErbB4). Deze RTKs en

verscheidene liganden zoals neureguline (NRG) spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van

neuronaal weefsel. ErbB4 vertoont overexpressie in tumoren met laag Gli1 level, wat suggereert dat het

ErbB signaal gecontroleerd wordt door SHH. CYT1 is het enige isoform van ErbB4 dat in staat is de anti-

apoptotische PI3K signaalweg te activeren welke belangrijk is in MB. Overexpressie van het isoform

CYT1 van ErbB4 zien we terug bij anaplastische MB samen met ErbB2 expressie. Het ErbB2 gen is

gelokaliseerd op chromosoom 17q11.2-q12, een regio die vaak winst vertoont in MB. Vandaar wordt

ErB2 gezien als een potentieel oncogen in MB. ErbB2 expressie heeft zeker in combinatie met ErbB4

expressie een zeer slechte prognose en is geassocieerd met metastasen en een hoge mitotische index.

Ongeveer één derde van de MB met co-expressie van ErbB2 en ErbB4 vertonen een expressie van het

ErbB ligand NRG1, wat een autocriene stimulatie suggereert [129-132].

Notch signalisatie

Notch 2 komt voornamelijk tot expressie bij de prolifererende cerebellaire granulaire precursor cellen.

Notch 1 wordt teruggevonden bij de differentiatie van de interne granulaire laag neuronen. Notch 2

vertoont overexpressie in een aantal MB terwijl er nauwelijks Notch 1 expressie aanwezig is bij MB.

Activatie van de Notch signaalweg zorgt voor transcriptionele activatie van de helix-loop-helix

transcriptiefactoren HES1 en HES5. HES1 expressie is geassocieerd aan een lagere overleving bij MB.

Uit onderzoek kwam de hypothese naar voor dat HES1 een transcriptioneel repressor complex vormt met

FOXG1 om zo de differentiatie van neurale progenitor cellen negatief te regelen.

Resultaten


De functie van het FOXG1 gen is in de meeste MB gedereguleerd, waardoor veel interesse uitgaat naar dit

gen waarvan de functie nog niet goed gekend van is en verder onderzoek hopelijk in de toekomst inzicht

hierin verschaft [133-135].

C-Myc signalisatie

C-Myc behoort tot de Myc transcriptiefactoren en is belangrijk in de regulatie van de celcyclus, de

proliferatie en de differentiatie. C-Myc overexpressie wordt teruggevonden in vele maligniteiten en ook in

MB. Het wordt voornamelijk teruggevonden in het anaplastische subtype en gaat gepaard met een lage

overleving. C-Myc activatie kan veroorzaakt worden door activatie van de SHH en de Wnt signaalwegen

maar, ook door translocaties, activerende mutaties en amplificaties. Uit onderzoek blijkt dat c-Myc

activatie alleen niet genoeg is voor inductie van MB. Er wordt gesuggereerd dat c-Myc verbonden is met

SHH in de pathogenese van MB. N-Myc is een andere transcriptiefactor van dezelfde familie en is

geamplificeerd in 5% van de MB . N-Myc is een belangrijk doelwit van de SHH signaalweg waardoor de

celcyclus progressie wordt gepromoot bij het ontwikkelende cerebellum [136-138].

IGF/ PI3K signalisatie

De IGF (insulin-like growth factor) cascade speelt een belangrijke rol in de neurale ontwikkeling en is

betrokken in de vorming van hersentumoren. De meeste MB vertonen overexpressie van IGF-1 receptor

(IGF-1R) en meer dan de helft van de MB vertonen de geactiveerde gefosforyleerde vorm van IGF-1R. In

de meeste MB vinden we de geactiveerde “downstream” signaal moleculen van IGF-1R zoals insuline

receptor substrate-1 (IRS-1), PI3K en Erk-1. Bij inhibitie van IGF-1R zien we dat de tumorale groei van

MB verminderd. Uit verder onderzoek zag men dat constitutieve fosforylatie van GSK3-β (Glycogen

synthase kinase 3-β) deze inhibitie vermeerderd. Uit deze waarnemingen zou de gecombineerde inhibitie

van IGF-1R en de fosforylatie van GSK3-β mogelijks een effectieve behandeling zijn van MB. De

liganden IGF-1 en IGF-2 van IGF-1R zijn belangrijke mitose stimulerende moleculen van de cerebellaire

granulaire precursoren en spelen een rol bij MB. Onderzoek toonde autocriene stimulatie aan van IGF-1R

via deze liganden en proliferatie van MB. IGF-2 is een doelwit van de SHH signaalweg en vandaar ziet

men IGF-2 overexpressie voornamelijk in desmoplastisch MB. De IGF-1R signaalweg kan activatie van

de Ras/MAPK signaalweg veroorzaken. Dit zien we voornamelijk in de gemetastaseerde MB [139-141].

3.2.4.2.2 Therapie bij medulloblastomen

Bij MB zijn de leeftijd van de patiënt op het ogenblik van de diagnose, het subtype, de uitgebreidheid van

postoperatief residu en tumorale metastasen de belangrijkste factoren in de prognose en voor de

Resultaten


risicobepaling (normaal of hoog risico) [111]. Met de huidige therapie wordt tot 80% vijf jaarsoverleving

waargenomen in normaal risico en maximaal 60% bij kinderen met hoog risico[142].

Recent genetisch onderzoek suggereert dat MB onder te verdelen valt in twee grote moleculaire

subgroepen, één subgroep geassocieerd met mutaties van de genen betrokken in de SHH signaalweg en

één subgroep geassocieerd met mutaties van de genen betrokken in de Wnt signaalweg. Deze

onderverdeling zou het mogelijk maken de kinderen te identificeren die baat hebben bij therapieën gericht

op deze signaalwegen. Het SHH subtype vinden we eerder terug bij zeer jonge kinderen, het grootcellig/

anaplastisch MB en het desmoplastisch MB. dit subtype heeft een duidelijk slechtere prognose. Het Wnt

subtype vinden we eerder terug bij oudere kinderen en heeft een betere prognose. Opvallend is dat het

Wnt subtype anatomisch verschillend blijkt van het SHH type en dat het vaker werd teruggevonden ter

hoogte van het vierde ventrikel en de dorsale hersenstam. Deze onderzoeken suggereren dat de

histologisch subtypes van MB een verschillend onderliggend moleculair mechanisme zouden hebben.

Deze bevindingen zouden in de toekomst mits verder onderzoek gerichte therapie kunnen toelaten [143].

Hetzelfde onderzoek vond mutaties in een aantal genen die instaan voor transcriptionele regulatie namelijk

de histon-lysine N-methyltransferasen MLL2 of MLL3. Afwijkingen in deze genen werden voordien niet

opgenomen in de pathogenese van MB. Het onderliggende mechanisme waardoor deze genetische

afwijkingen bijdragen tot de pathogenese van MB is echter nog niet bekend, maar het ondersteunt wel de

rol die histon-methylatie heeft in de carcinogenese [119].

Patiënten jonger dan drie jaar met MB hebben een hogere kans (×2) op progressie binnen de vijf jaar in

vergelijking met oudere kinderen. Eén van de redenen van deze leeftijdsafhankelijke progressie is de

beperking die de leeftijd met zich meebrengt op vlak van therapie. Hoewel RT een zeer effectieve

behandeling is voor MB, kan het zware schade veroorzaken op de ontwikkelende hersenen [144]. De

initiële therapie bestaat voor jonge kinderen uit chirurgie en chemotherapie alleen. Deze benadering zorgt

voor een mediane progressie na 9 maanden. Jongere patiënten met MB hebben over het algemeen ook een

slechtere prognose dan de oudere door de biologische verschillen [145]. Subtotale resectie en metastasen

zijn de indicatoren voor een slechte overleving. MB heeft de neiging om te metastaseren en metastasen

zijn reeds bij één derde van de patiënten aanwezig bij diagnose. Medulloblastoom wordt behandeld met

maximale chirurgische resectie, eventueel gevolgd door chemotherapie en gehele neuroaxiale RT.

Radiotherapie is een zeer efficiënte behandeling voor MB maar het gezonde omliggende hersenweefsel

kan beschadigd worden (zie hoofdstuk 5). Vandaar werd in de VS de standaard neuroaxiale bestraling

verlaagd van 36 Gy naar 23.4 Gy. De adjuvante chemotherapie heeft ervoor gezorgd dat het aantal

genezen kinderen hetzelfde blijft ondanks de lagere bestraling. Deze lagere bestraling (23.4 Gy) blijft

echter geassocieerd met neurologische toxiciteit zeker in jonge kinderen (<10 jaar). Er zijn studies lopende

Resultaten


die bestuderen wat de effecten zijn indien de bestraling nog verlaagd wordt tot 18 Gy voor kinderen met

gemiddeld risico MB met een leeftijd tussen drie en acht jaar [90]. De huidige therapie bestaat voor

normaal risico uit postoperatieve craniospinale bestraling van 23.4 Gy gevolgd door een boost tot 54 Gy

gevolgd door 12 maanden chemotherapie. Bij de hoog risico MB bestaat de behandeling postoperatief uit

een craniospinale bestraling van 36 Gy met een boost tot 54 Gy, gevolgd door chemotherapie [90].

3.3.4.3 Atypische teratoïde en rhabdoïde tumoren

Door studies bij jonge kinderen heeft men de AT/ RT geïdentificeerd. Het zijn zeer agressieve embryonale

tumoren die genetisch en morfologisch verschillend is van MB en voornamelijk voorkomen in kinderen

jonger dan 3 jaar. AT/ RT zijn maligne embryonale tumoren bestaande uit rhabdoïd cellen met variabele

componenten van primitief neuro-ectodermaal, mesenchymaal en epitheliaal weefsel. De exacte incidentie

is onbekend maar sommigen suggereren dat tot 15 % van de kinderen jonger dan drie jaar waarvan

gedacht wordt dat ze MB hebben, in feite AT/ RT zouden hebben [146]. De grote meerderheid van AT/

RT vertoont monosomie 22 of deleties van de chromosomale band 22q11. Zoals eerder gezien vertonen

andere hersentumoren van kinderen ook abnormaliteiten van chromosoom 22 en is deze afwijking dus niet

voldoende voor de diagnose te stellen van AT/ RT. MB en andere tumoren vertonen naast chromosoom 22

vaak andere afwijkingen [147]. Meer dan 85 % van de AT/ RT vertoont mutaties van het hSNF5/INI1

gen. De directe functie van dit gen is nog niet volledig duidelijk, maar waarschijnlijk zorgt het voor

transcriptionele regulatie van andere genen. De mutaties in dit gen zijn voornamelijk puntmutaties die

resulteren in een inactief eiwit [148]. De overleving bij deze tumoren is zeer slecht, minder dan 20% leeft

nog één jaar na de diagnose.

3.3.5 Craniofaryngiomen

Craniofaryngioom is de meest voorkomende pediatrische intracraniale niet-gliale tumor en staat in voor

twee tot negen procent van de pediatrische hersentumoren. Deze tumor kan op elke leeftijd voorkomen

met een piek van vijf tot negen jaar. Bij de kliniek zien we vaak endocriene stoornissen. Groei stop wordt

gezien in 93% van de gevallen. Ze ontstaan typisch in de regio van de epitheliale overblijfselen van het

zakje van Rathke. Histologisch zijn ze benigne maar ze zijn lokaal zeer agressief en invaderen kritische

structuren zoals de nervus opticus, hypofyse, derde ventrikel en andere. Zowel CT als MR zijn handig bij

de diagnose. CT toont vaak een cystische massa met calcificatie, MR toont de relatie met het ventriculaire

systeem preciezer aan. Vaak ziet men ventriculaire dilatatie door obstructie van het foramen van Monroe.

Chirurgie kan worden uitgevoerd indien de ventrikels gedecompresseerd zijn en de patiënt stabiel is.

Resultaten


Chirurgie (eventueel met intracystische instillatie van chemotherapie) in een goede optie maar de kritische

structuren maken het soms moeilijk en herval wordt gezien in 30 % [149, 150].

3.4 Klinische aspecten van pediatrische hersentumoren

In de twee tabellen hieronder worden de belangrijkste symptomen en bevindingen bij pediatrische

hersentumoren schematisch weergegeven. In tabel 5 naargelang locatie en in tabel 6 bij tekenen van

verhoogde intracraniële druk. Als opmerking hierbij geldt dat in de pediatrie ochtendbraken altijd een

alarmsymptoom is dat verder onderzocht dient te worden.

Tabel 5: Schematische weergave van klinische symptomen afhankelijk van locatie [45].

Tekenen en symptomen van hersentumoren volgens locatie

Hersenstamtumoren Craniale neuropathieën

Lange baan symptomen

Ataxie

Late ontwikkeling van verhoogde

intracraniële druk

Tumoren van cerebrale hemisferen Hemiparese

Hemisensorisch verlies

Hemivisueel verlies

Cognitieve veranderingen

Spasmen

Middellijntumoren Visueel verlies

Endocrinopathieën (verhoogde en verlaagde

eetlust, vroegtijdige puberteit)

Verandering in persoonlijkheid

Niet gelokaliseerde symptomen van verhoogde

intracraniële druk

Cerebellaire tumoren Ataxie

Gescandeerde spraak

Hypotonie

Nystagmus

Vroege ontwikkeling van verhoogde intracraniële

druk

Resultaten


Tabel 6: Klinische uiting van verhoogde intracraniële druk [45].

Tekenen en symptomen van verhoogde intracraniële druk

Niet gelokaliseerde tekenen Vergrote hoofdomtrek

Paralytische squint

Niet gelokaliseerde symptomen Hoofdpijn

Braken (’s ochtends)

Diplopie

Persoonlijkheidsveranderingen

Irritabiliteit

3.5 Gevolgen van de behandeling op jonge leeftijd

De huidige therapie voor hersentumoren bij kinderen bestaat net als bij de volwassenen uit neurochirurgie,

radiotherapie, chemotherapie of typisch combinaties hiervan. Hoewel histopathologie helpt om de juiste

therapie(combinatie) te kiezen, en moleculaire pathologie nog geen belangrijke rol heeft gespeeld in de

aanpak van pediatrische hersentumoren, zal dit in de toekomst waarschijnlijk veranderen. Toenemende

kennis omtrent de biologie van gliomen en andere hersentumoren zorgt dat dit een impact krijgt op de

farmaceutische ontwikkelingen naar effectievere therapie [42, 47].

Een belangrijk punt om bij stil te staan is in welke mate de therapie lange termijn gevolgen met zich

meebrengt. De gevolgen van chirurgie zijn logisch indien men teveel heeft weggesneden of belangrijke

structuren heeft geraakt. Wat echter van groot belang is, is om te weten in welke mate chemotherapie en

radiotherapie secundaire tumoren kunnen induceren en andere schade met zich mee kunnen brengen.

Hierop zal worden ingegaan omdat dit zeker bij kinderen zeer belangrijk is.

De etiologie van secundaire tumoren is multifactorieel waarbij naast radiotherapie en chemotherapie ook

de levensstijl en patiënt gebonden determinanten een rol spelen. Tot op heden heerst nog onzekerheid over

het verloop van de dosis responscurve waarbij het Linear no-treshold model (LNT zie figuur 20) de

algemene standaard is.

Daarnaast is de verschillende radiosensitiviteit tussen de weefsels onderling en de leeftijd bij blootstelling

van primordiaal belang om een risico-inschatting te maken. Uiteindelijk zijn de parameters dosis,

frequentie en leeftijd doorslaggevend voor de gevolgen. De technologische vooruitgang wordt

verantwoordelijk geacht voor een risicoverschuiving waarbij de intensiteit gemoduleerde radiotherapie

(IMRT) mogelijks meer carcinogeen is.

Resultaten


Figuur 20: Grafische weergave van de dosis respons relatie en het risico op kanker [151].

Daar waar radiotherapie voornamelijk berucht is om solide tumoren te induceren, heeft de chemotherapie

veel meer potentieel om acute meyloïde leukemie te induceren.

Een probleem dat zich stelt bij de bepaling van inductierisico door radiotherapie en chemotherapie is dat

vaak geen geschikte controlegroep aanwezig is. Een ander probleem om het inductierisico in te schatten is

de onzekerheid over de dosisresponscurve [151]. De eerste vaststellingen dat kanker door straling

veroorzaakt kan worden werd geleverd door epidemiologische studies over nucleaire explosies en

atoombomoverlevenden. Hieruit bleek dat er een lineaire relatie bestaat tussen risico en dosis, gaande van

0.1 Gy tot 2.5 Gy. Deze lineaire relatie geldt als de gouden standaard en wordt het linear no-treshold

model genoemd dat ervan uitgaat dat het tumorinducerend effect van radiotherapie lineair toeneemt met

de dosis . Cellulaire effecten zoals het bijstaander effect en genetische instabiliteit stellen deze lineariteit

in vraag. Dit heeft tot gevolg dat zowel onder als boven dit interval een aanzienlijke onzekerheid heerst.

Als conclusie kan men stellen dat het risico op tumorinductie door chemotherapie en radiotherapie zeker

aanwezig is, maar niet opweegt ten opzichte van de voordelen ervan. In de toekomst zullen verder studies

ondernomen moeten worden om de interactie tussen de verschillende factoren, zoals genetica, omgeving

en leeftijd duidelijker aan te tonen.

Bij Intensiteit gemoduleerde bestralingstherapie (IMRT) krijgen weefselstructuren stralingsdosissen van

tientallen Gray. Het is dus belangrijk een schatting te maken van de andere extremiteit van de curve.

Volgens het standaardmodel wordt reeds lange tijd aangenomen dat het risico op de inductie van tumoren

daalt naarmate de toegediende dosis hoger wordt. De hoge dosissen straling doden de cellen en kunnen zo

geen maligniteit meer induceren [152]. Epidemiologische studies trekken dit model echter in twijfel. Een

Resultaten


verklaring hiervoor zou zijn dat ioniserende straling in een aantal stamcellen premaligne signaalwegen

activeert. Op deze wijze kunnen secundaire tumoren ontstaan [153].

In de pediatrische oncologie is het effect van radiotherapie van groot belang. Kinderen zijn tot 15 maal

gevoeliger voor straling in vergelijking met volwassenen [152]. Er treden dus sneller mutaties op in

weefsels en een aantal kinderkankers hebben een genetische instabiliteit als basis van ontstaan (zie

hierboven). Bovendien heeft de strooistraling een relatief groter effect hebben op het kind omdat kinderen

in vergelijking met volwassenen kleiner zijn (zie figuur 20).

Figuur 20: Grafische weergave van het relatief groter effect van de strooistraling bij kinderen [154].

Verschillende chemotherapeutische middelen zijn gekende mutagenen en carcinogenen. Globaal kan

gesteld worden dat het gebruik van chemotherapeutische middelen, in vergelijking met radiotherapie,

meer kans geeft op de ontwikkeling van leukemie, al dan niet voorafgegaan door myelodysplastisch

syndroom [155].

Alkylerende agentia vormen alkylgroepen die vooral guanine DNA-bindingsplaatsen binden. In de

overgrote meerderheid resulteert dit in celdood. Echter, enkele interacties zijn niet lethaal, maar mutageen

waardoor afwijkingen ontstaan. Chromosoom vijf en zeven zijn het meest frequent aangetast. Uit

onderzoek blijkt dat het risico op ontwikkeling van myelodysplastisch syndroom na één à twee jaar na de

start van chemotherapie begint en een piek bereikt na vijf tot acht jaar, gevolgd door een daling [156].

Bij kinderen is de overleving van de maligne hersentumoren soms niet hoog ( zie hierboven). Er werd een

sterke lineaire dosis-respons correlatie gevonden tussen de radiotherapie en de incidentie van secundaire

Resultaten


CZS tumoren. Chemotherapie bleek geen verhoogd risico te hebben. In hun conclusie stelden Neglia et al.

“exposure to radiation is the most important risk factor for the development of a new CNS tumor in

survivors of childhood cancer” [157]. Het risico om een meningioom te ontwikkelen was hierbij groter in

vergelijking met een glioom maar, gliomen ontwikkelen zich vlugger (in de eerste tien jaar en zelden na

15 jaar) in tegenstelling met meningiomen waar de meerderheid pas na 15 jaar verscheen [158]. Het

grootste risico op de ontwikkeling van een glioom werd gevonden bij de kinderen die bestraald werden

vóór de leeftijd van vijf jaar omdat er waarschijnlijk een grotere gevoeligheid bestaat voor de nog

ontwikkelende hersenen [157].

Men kan dus stellen dat inductie van secundaire tumoren een belangrijk probleem vormt.

Minstens even belangrijk of zelfs belangrijker probleem zijn de neurocognitieve gevolgen die men ziet bij

kinderen na behandeling. Retrospectieve en prospectieve studies hebben aangetoond dat kinderen met

craniospinale bestraling een significant risico hebben op progressieve intellectuele achteruitgang. Deze

achteruitgang komt soms pas na twee of drie jaar tot uiting. De grootste achteruitgang is waar te nemen in

zeer jonge kinderen. Kinderen jonger dan 6 jaar bij diagnose, hebben een risico op een daling in IQ van 10

tot 30 punten binnen de drie jaar na radiotherapie. Bij lagere dosissen is deze daling kleiner. Als

opmerking hierbij dient gezegd te worden dat IQ punten slechts een grove meting zijn van de intellectuele

functies [45, 159, 160].

Andere waarnemingen waren slechter korte termijn geheugen, lagere snelheid van verwerking van nieuwe

informatie, leer -en aandachtsmoeilijkheden, gehoorstoornissen en gedragsveranderingen. Bij kinderen

waarvan de intellectuele functie goed bewaard bleef zag men ook zeer frequent schoolproblemen

optreden. Deze functionele stoornissen gaan vaak gepaard zonder anatomische zichtbare schade.

De verklaring voor deze problemen is dat hersenen van kinderen nog volop in ontwikkeling en dus

kwetsbaar zijn. Om deze redenen probeert men radiotherapie te vermijden bij kinderen onder de drie jaar

(en bij uitbreiding tot 6 jaar). Groeistoornissen en andere endocriene stoornissen waren vroeger frequenter.

Bij de hedendaagse (radio)therapie probeert men de hypofyse en hypothalamus te sparen.

Doordat de spieren en botten bij kinderen zeer gevoelig zijn voor bestraling kunnen deze ook bijdragen tot

groeistoornissen. Bestraling van het spinaal kanaal kan resulteren in kleinere gestalte en misvormingen,

met de bijkomende fysische en psychische problemen [160].

Men kan besluiten dat hersentumoren bij kinderen en de gebruikte therapieën heel wat nevenwerkingen

met zich kunnen meebrengen. Men zal steeds de voordelen moeten afwegen ten opzichte van de nadelen.

Discussie


4 Discussie In deze scriptie werden de belangrijkste pediatrische hersentumoren besproken op vlak van genetische

achtergrond en therapeutische mogelijkheden. De genetische afwijkingen in deze hersentumoren zijn vaak

zeer complex. Uit verschillende studies zijn een aantal genen en signaalwegen naar voor gebracht als

kritische elementen in de carcinogenese. Bij pilocytaire astrocytomen, de meest voorkomende pediatrische

hersentumoren, ziet men vaak een verlies van heterozygositeit van chromosoom 17q. Dit is de lokalisatie

van het NF1 gen. Om deze reden zou men kunnen verwachten dat mutaties in het NF1 gen met verlies van

expressie vaak zouden teruggevonden worden in sporadische PA. Dit blijkt echter meestal niet het geval te

zijn. Integendeel, men ziet zelfs een gestegen activiteit van NF1, waarschijnlijk als reactie op de gestegen

proliferatie. Dit staat dus in contrast met de PA die men aantreft bij personen met neurofibromatose type

1, waar de tumoren een gedaalde expressie vertonen van NF1. Deze bevindingen suggereren de

aanwezigheid van een ander tumorsuppressorgen op 17q. Voorts tonen deze bevindingen aan dat de

genetische achtergrond van de PA nog niet volledig begrepen is en dat er om eenzelfde tumor te

ontwikkelen verschillende mechanismen bestaan [50, 51].

Onderzoek toonde de betrokkenheid van de MAPK signaalweg in meer dan de helft van de sporadische

PA. Activatie van deze signaalweg kan opnieuw via verschillende mechanismen plaatsvinden en lijkt

cruciaal te zijn in het ontstaan.

De moleculaire studies met betrekking tot hooggradige gliomen bij kinderen zijn vaak gebaseerd op de

kennis die men reeds had van de volwassen vormen. Bij volwassenen met deze hooggradige letsels vindt

men in meer dan 80 % van de gevallen afwijkingen terug in de p53, Ras/PI3K of Rb signaalweg. Er zijn

meer dan 40 verschillende mutaties beschreven om uiteindelijk afwijkingen terug te vinden in één van

deze drie signaalwegen. Dit toont de complexiteit van deze agressieve tumoren aan. Een probleem hierbij

is dat de link met deze signaalwegen bij kinderen minder duidelijk is [42, 64].

Bij medulloblastomen gaat de laatste tijd veel interesse naar de SHH en Wnt signaalweg. Recent genetisch

onderzoek suggereert dat MB onder te verdelen valt in twee grote moleculaire subgroepen: één subgroep

wordt geassocieerd met mutaties van de genen betrokken in de SHH signaalweg en één subgroep wordt

geassocieerd met mutaties van de genen betrokken in de Wnt signaalweg. Deze onderverdeling zou het

mogelijk maken om kinderen te identificeren die baat hebben bij therapieën gericht op deze signaalwegen.

Het SHH subtype vinden we eerder terug bij zeer jonge kinderen, bij grootcellige/anaplastische MB en

Discussie


desmoplastische MB. Dit subtype heeft een duidelijk slechtere prognose. Het Wnt subtype vinden we

eerder terug bij oudere kinderen en heeft een betere prognose.

Opvallend is dat het Wnt subtype anatomisch verschillend blijkt van het SHH type en dat het vaker werd

teruggevonden ter hoogte van het vierde ventrikel en de dorsale hersenstam. Deze onderzoeken

suggereren dat de histologische subtypes van MB een verschillend onderliggend moleculair mechanisme

zouden hebben. Deze bevindingen zouden in de toekomst mits verder onderzoek gerichte therapie kunnen

toelaten [143].

Hoewel de behandelingsmogelijkheden en resultaten over de laatste jaren verbeterd zijn, blijven zowel de

overleving als de ziektegevolgen soms problematisch. Verder inzicht in de biologie van de tumoren lijkt

veelbelovend om in de toekomst gerichte(re) therapie te verkrijgen. De laatste jaren staat de gentherapie

op de voorgrond. Gentherapie omvat de transfer of introductie van een therapeutisch gen in cellen en

weefsels van een individu met de bedoeling de aandoening te genezen of het verloop ervan te vertragen. In

strikte zin beoogt gentherapie om een defect allel te vervangen door of te complementeren met een

functioneel exemplaar. Vandaag de dag wordt alleen somatische gentherapie toegelaten. Deze vorm van

gentherapie beoogt dus de introductie van therapeutische genen in somatische cellen, waarbij de

wijzigingen en effecten beperkt blijven tot de patiënt zelf en niet overerfbaar zijn. De specifieke

technische en veiligheidsaspecten hebben de implementatie van gentherapie in de klinische praktijk

vertraagd.

De ontrafeling van het menselijk genoom, naast de beschikbaarheid van nieuwe moleculaire technieken,

heeft ook gezorgd voor een stroomversnelling in de ontwikkeling van “targeted therapies” of doelgerichte

therapieën. Tot deze groep behoren nieuwe middelen zoals de monoklonale antilichamen en de groep van

“small molecules” zoals tyrosine kinase remmers die reeds besproken werden in deze scriptie bij de

hooggradige gliomen [75]. Het principe van “targeted therapy” is het ontwikkelen van geneesmiddelen

tegen een (geneesmiddelgevoelig) doelwit zoals een proteïnekinase dat belangrijk is in één of meerdere

kankerprocessen. Andere potentiële doelwitten van deze geneesmiddelen zijn groeifactoren, celcyclus

eiwitten, signaaltransductiemoleculen of angiogeneseremmers. Onderzoek naar nieuwe(re)

geneesmiddelen en de werkzaamheid ervan is dus een belangrijke uitdaging voor de kinderoncologie.

Met de huidige therapie bij sommige tumoren (zoals PA) is het mogelijk om bij meer dan 95 % vijf

jaaroverleving te verkrijgen. Bij gemetastaseerde MB is dit percentage nog slechts 15 tot 30%. Om het

vooruitzicht van de kinderen met een slechte prognose te verbeteren, zijn de hierboven genoemde

nieuwe(re) therapieën meer dan nodig. Bovendien kunnen nieuwe geneesmiddelen leiden tot

Discussie


verbeteringen in de behandeling van kinderen die wel genezen van kanker, zodat de behandeling

bijvoorbeeld minder nadelige effecten heeft op het latere leven.

Geneesmiddelenonderzoek bij kinderen is echter minder vanzelfsprekend dan bij volwassenen. Allereerst

zijn er een aantal wettelijke bepalingen om te zorgen dat de veiligheid van kinderen voldoende

gewaarborgd is. Daarnaast is het aantal kinderen dat voor deze studies in aanmerking komt veel kleiner

dan bij volwassenen. Dat is te verklaren door het lager aantal kinderen die kanker krijgt en het

genezingspercentage dat ook hoger ligt dan bij volwassenen. Dat betekent dat er heel zorgvuldig

geselecteerd moet worden welke geneesmiddelen het meest veelbelovend zijn en dat alleen studies met

deze geneesmiddelen kunnen worden uitgevoerd. Kinderen hebben er recht op dat er voor hen nieuwe

geneesmiddelen ter beschikking komen en dat deze voldoende getest zijn.

Na een (curatieve) behandeling van een primaire tumor, is verdere follow-up van de patiënt cruciaal.

Motivatie van de ouders (en het kind) is hierbij nodig. Een deel van de patiënten denkt immers volledig

genezen te zijn, en vermoedt geen baat meer te hebben bij verdere opvolging. Andere patiënten zijn

angstig, vrezen voor herval en het herdiagnosticeren van een (secundaire) maligniteit en trachten via

vermijdingsgedrag verdere onderzoeken te ontlopen. Dit alles neemt niet weg dat screening, zeker bij

hoogrisicopatiënten, noodzakelijk blijft.

Opvallend bij de verschillende studies is de heterogene groep die de hersentumoren bij kinderen vormen.

Enerzijds zijn er verschillende wegen om tot dezelfde tumor te leiden. Anderzijds vindt men in studies

vaak afwijkingen waarvan het moleculair en klinisch belang (nog) niet duidelijk is. Indien genetische

afwijkingen worden teruggevonden bij een minderheid moet men zich steeds de vraag stellen of deze

afwijkingen kritische gebeurtenissen zijn, of secundair zijn ten gevolge van de genetische instabiliteit door

andere afwijkingen. Zowel de observatie dat nog niet alle moleculaire mechanismen gekend zijn als het

inzicht in het bestaan van verschillende mechanismen om tot dezelfde tumor te komen, maken het

moeilijk om de volledige puzzel van de carcinogenese op te lossen.

Een belangrijk aandachtspunt bij de pediatrische hersentumoren zijn de lange termijneffecten. De

neurocognitieve problemen zijn hierbij de belangrijkste en werden besproken in een apart onderdeel. Het

is de rol van de arts om de ouders (en het kind indien mogelijk) de aandoening uit te leggen samen met de

verschillende behandelingsmogelijkheden en de respectievelijke gevolgen hiervan. Belangrijk hierbij is

dat men de mogelijke voordelen en de potentiële risico’s kritisch beoordeelt om zo de beste keuze te

maken in functie van het kind. De keuzes hierbij zijn vaak moeilijk, dit is zeker het geval bij

vergevorderde en agressieve tumoren die vaak agressieve therapie vereisen. De ouders moeten hierbij

Discussie


enerzijds beseffen dat deze agressieve tumoren per definitie fataal zullen zijn voor het kind indien geen

behandeling zal worden ingezet.

Anderzijds kan het kind door de behandeling (en de tumor zelf) grote neurologische schade oplopen. De

gevolgen van radiotherapie met te hoge dossissen is hiervan een bekend voorbeeld.

Een ander probleem bij de lange termijngevolgen is de moeilijke voorspelling van bijvoorbeeld IQ en

andere parameters.

Tot slot wordt nog een overzicht gegeven van hedendaagse problemen die in de toekomst verder

onderzocht moeten worden:

• Inzicht in de ontstaansmechanismen bij de verschillende tumoren

• Behandelingsmogelijkheden die rechtstreeks inwerken op de tumor

• Identificatie en screening naar secundaire tumoren bij hoogrisicopatiënten

• Therapeutische mogelijkheden die minder tot geen nadelige effecten hebben

• Interactie tussen omgeving en genetica

Referentielijst


5 Referentielijst

1. Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Zipursky SL, et al. Cancer. In: Molecular

Cell Biology 5th edition. W. H. Freeman and company, New York. 2004;935-944.

2. Kalifa C, Grill J. The therapy of infantile malignant brain tumors: current status? Journal of neuro-

oncology. 2005;75(3):279-85.

3. Cuvelier C. Oncologie: uit CURSUS PATHOLOGIE. Universiteit Gent. 2007;74-83.

4. Lissauer T, Clayden G. Malignant disease. In Illustrated textbook of paediatrics 3th edition. Mosby

Elsevier, Philadelphia. 2007;350-355.

5. Nussbaum R, McInnes R, Willard H. Patterns of single-gene inheritance. In: Genetics in medicine

6th edition. Saunders, Philadelphia. 2004;51-56.

6. Nussbaum R, McInnes R, Willard H. Genetics and cancer. In: Genetics in medicine 6th edtition.

Saunders, Philadelphia. 2004;311-315.

7. Nussbaum R, McInnes R, Willard H. Principles of molecular disease: lessons from the

hemoglobinopathies. In: Genetics in medicine 6th edition Saunders Philadeplhia. 2004;180-190.

8. Diamandis EP. Clinical applications of tumor suppressor genes and oncogenes in cancer. Clin

Chim Acta. 1997;257(2):157-80.

9. Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Zipursky SL, et al. Molecular genetic

techniques and genomics. In: Molecular Cell Biology 5th edition. W. H. Freeman and company,

New York. 2004;351-354.

10. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57-70.

11. Overman MJ, Hoff PM. EGFR-targeted therapies in colorectal cancer. Diseases of the colon and

rectum. 2007;50(8):1259-70.

12. Knudson AG, Cancer genetics. Am J Med Genet. 2002;111(1):96-102.

13. Onnis A, De Falco G, Antonicelli G, Onorati M, Bellan C, Sherman, et al. Alteration of

microRNAs regulated by c-Myc in Burkitt lymphoma. PloS one. 2010;5(9).

14. Bos JL. The ras gene family and human carcinogenesis. Mutation research. 1988;195(3):255-71.

15. Bos JL. Ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer research. 1989;49(17):4682-9.

16. Karga H, Lee JK, Vickery AL Jr, Thor A, Gaz RD, Jameson JL, et al. Ras oncogene mutations in

benign and malignant thyroid neoplasms. The Journal of clinical endocrinology and metabolism.

1991;73(4):832-6.

Referentielijst


17. Slebos RJ, Kibbelaar RE, Dalesio O, Kooistra A, Stam J, Meijer CJ, et al. K-ras oncogene

activation as a prognostic marker in adenocarcinoma of the lung. The New England journal of

medicine. 1990;323(9):561-5.

18. Sukumar S. An experimental analysis of cancer: role of ras oncogenes in multistep carcinogenesis.

Cancer cells. 1990;2(7):199-204.

19. Adjei AA. Novel combinations based on epidermal growth factor receptor inhibition. Clinical

cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research.

2006;12(14 Pt 2):4446-4450.

20. Cavenee WK, Hansen MF, Nordenskjold M, Kock E, Maumenee I, Squire JA, et al. Genetic

origin of mutations predisposing to retinoblastoma. Science. 1985;228(4698):501-3.

21. Bartek J, Bartkova J, Lukas J. The retinoblastoma protein pathway in cell cycle control and

cancer. Exp Cell Res. 1997;237(1):1-6.

22. Weinberg RA. The retinoblastoma protein and cell cycle control. Cell. 1995;81(3):323-30.

23. Levine AJ, Momand J, Finlay CA. The p53 tumour suppressor gene. Nature.

1991;351(6326):453-6.

24. Levine AJ. The p53 tumour suppressor gene and product. Cancer surveys. 1992;12:59-79.

25. Soussi T, Gros Y, Lubin R, Ory K, Schlichtholz B. Multifactorial analysis of p53 alteration in

human cancer: a review. International journal of cancer. Journal international du cancer.

1994;57(1):1-9.

26. Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC. p53 mutations in human cancers. Science.

1991;253(5015):49-53.

27. Garzon R, Calin GA, Croce CM. MicroRNAs in Cancer. Annual review of medicine.

2009;60:167-79.

28. Dalmay T, Edwards DR. MicroRNAs and the hallmarks of cancer. Oncogene.

2006;25(46):6170-5.

29. Deng S, Calin GA, Croce CM, Coukos G, Zhang L. Mechanisms of microRNA deregulation in

human cancer. Cell Cycle. 2008;7(17):2643-6.

30. Garofalo M, Croce CM. microRNAs: Master Regulators as Potential Therapeutics in Cancer.

Annual review of pharmacology and toxicology. 2011;51:25-43.

31. Mirnezami AH, Pickard K, Zhang L, Primrose JN, Packham G. MicroRNAs: key players in

carcinogenesis and novel therapeutic targets. Eur J Surg Oncol. 2009;35(4):339-47.

32. Ruan, K, Fang X, Ouyang G. MicroRNAs: novel regulators in the hallmarks of human cancer.

Cancer Lett. 2009;285(2):116-26.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kibbelaar%20RE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Dalesio%20O%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kooistra%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Stam%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Meijer%20CJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hansen%20MF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Nordenskjold%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kock%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Maumenee%20I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Squire%20JA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Legros%20Y%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lubin%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ory%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Schlichtholz%20B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sidransky%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Vogelstein%20B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Harris%20CC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Calin%20GA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Croce%20CM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Coukos%20G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Zhang%20L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Pickard%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Zhang%20L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Primrose%20JN%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Packham%20G%22%5BAuthor%5D

Referentielijst


33. Voorhoeve PM. MicroRNAs: Oncogenes, tumor suppressors or master regulators of cancer

heterogeneity? Biochimica et biophysica acta. 2010;1805(1):72-86.

34. Lee YS, Dutta A. MicroRNAs in cancer. Annual review of pathology. 2009;4:199-227.

35. Bentwich I, Avniel A, Karov Y, Aharonov R, Gilad S, Barad O. Identification of hundreds of

conserved and nonconserved human microRNAs. Nature genetics. 2005;37(7):766-70.

36. Kent OA, Mendell JT. A small piece in the cancer puzzle: microRNAs as tumor suppressors and

oncogenes. Oncogene. 2006;25(46):6188-96.

37. Kurkjian C, Kummar S, Murgo AJ. DNA methylation: its role in cancer development and therapy.

Curr Probl Cance. 2008;32(5):187-235.

38. Toyota M, Issa JP. The role of DNA hypermethylation in human neoplasia. Electrophoresis.

2000;21(2):329-33.

39. Baylin SB. DNA methylation and gene silencing in cancer. Nature clinical practice. Oncology.

2005;2(Suppl1):S4-11.

40. Stiller CA. Epidemiology and genetics of childhood cancer. Oncogene. 2004;23(38):6429-44.

41. Legler JM, Ries LA, Smith MA, Warren JL, Heineman EF, Kaplan RS, et al. Cancer surveillance

series [corrected]: brain and other central nervous system cancers: recent trends in incidence and

mortality. Journal of the National Cancer Institute. 1999;91(16):1382-90.

42. Hargrave D. Paediatric high and low grade glioma: the impact of tumour biology on current and

future therapy. British journal of neurosurgery. 2009;23(4):351-63.

43. Faria C. Pediatric brain tumors: genetics and clinical outcome. Journal of neurosurgery. Pediatrics.

2010;5(3):263-70.

44. Allen ED, Byrd SE, Darling CF, Tomita T, Wilczynski MA. The clinical and radiological

evaluation of primary brain tumors in children, Part I: Clinical evaluation. Journal of the National

Medical Association. 1993;85(6)445-51.

45. Duffner PK, Cohen ME, Freeman AI. Pediatric brain tumors: an overview. CA: a cancer journal

for clinicians. 1985;35(5):287-301.

46. Packer RJ. Brain tumors in children. Archives of neurology. 1999;56(4):421-5.

47. Pfister S, Hartmann C, Korshunov A. Histology and molecular pathology of pediatric brain

tumors. Journal of child neurology. 2009;24(11):1375-86.

48. Platten M, Giordano MJ, Dirven CM, Gutmann DH, Louis DN. Up-regulation of specific NF 1

gene transcripts in sporadic pilocytic astrocytomas. The American journal of pathology.

1996;149(2):621-7.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Avniel%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Karov%20Y%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Aharonov%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gilad%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Barad%20O%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ries%20LA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Smith%20MA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Warren%20JL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Heineman%20EF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kaplan%20RS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Giordano%20MJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Dirven%20CM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gutmann%20DH%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Louis%20DN%22%5BAuthor%5D

Referentielijst


49. Wimmer K, Eckart M, Meyer-Puttlitz B, Fonatsch C, Pietsch T. Mutational and expression

analysis of the NF1 gene argues against a role as tumor suppressor in sporadic pilocytic

astrocytomas. Journal of neuropathology and experimental neurology. 2002;61(10):896-902.

50. Gutmann DH, Donahoe J, Brown T, James CD, Perry A. Loss of neurofibromatosis 1 (NF1) gene

expression in NF1-associated pilocytic astrocytomas. Neuropathology and applied neurobiology.

2000;26(4): 361-7.

51. Pfister S, Janzarik WG, Remke M, Ernst A, Werft W, Becker N, et al. BRAF gene duplication

constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. The Journal of

clinical investigation. 2008;118(5):1739-49.

52. White FV, Anthony DC, Yunis EJ, Tarbell NJ, Scott RM, Schofield DE. Nonrandom

chromosomal gains in pilocytic astrocytomas of childhood. Human pathology. 1995;26(9):979-86.

53. Sanoudou D. Analysis of pilocytic astrocytoma by comparative genomic hybridization. British

journal of cancer. 2000;82(6):1218-22.

54. Mentzel HJ, Seidel J, Fitzek C, Eichhorn A, Vogt S, Reichenbach JR, et al. Pediatric brain MRI in

neurofibromatosis type I. European radiology. 2005;15(4):814-22.

55. Law M, Young RJ, Babb JS, Peccerelli N, Chheang S, Gruber ML, et al. Gliomas: predicting time

to progression or survival with cerebral blood volume measurements at dynamic susceptibility-

weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. Radiology. 2008;247(2):490-8.

56. de Haas V, Grill J, Raquin MA, Couanet D, Habrand JL, Sainte-Rose C, et al. Relapses of optic

pathway tumors after first-line chemotherapy. Pediatric blood & cancer. 2009;52(5):575-80.

57. Grill J, Laithier V, Rodriguez D, Raquin MA, Pierre-Kahn A, Kalifa C. When do children with

optic pathway tumours need treatment? An oncological perspective in 106 patients treated in a

single centre. European journal of pediatrics. 2000;159(9):692-6.

58. Mikaeloff Y, Chaix Y, Grill J, Adamsbaum C, Bursztyn J, Rubie H, et al. [Optic pathway gliomas

in neurofibromatosis type I. Longitudinal study of 30 cases in two multidisciplinary practices].

Archives de pediatrie : organe officiel de la Societe francaise de pediatrie. 2002;9(8):797-804.

59. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO

classification of tumours of the central nervous system. Acta neuropathologica.

2007;114(2):97-109.

60. Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW. The new WHO classification of brain tumours. Brain

pathology. 1993;3(3):255-68.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Eckart%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Meyer-Puttlitz%20B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Fonatsch%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Pietsch%20T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Donahoe%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Brown%20T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22James%20CD%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Perry%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Janzarik%20WG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Remke%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ernst%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Werft%20W%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Becker%20N%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Anthony%20DC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Yunis%20EJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Tarbell%20NJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Scott%20RM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Schofield%20DE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Seidel%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Fitzek%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Eichhorn%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Vogt%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Reichenbach%20JR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Young%20RJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Babb%20JS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Peccerelli%20N%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Chheang%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gruber%20ML%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Grill%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Raquin%20MA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Couanet%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Habrand%20JL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sainte-Rose%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Laithier%20V%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rodriguez%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Raquin%20MA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Pierre-Kahn%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kalifa%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Chaix%20Y%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Grill%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Adamsbaum%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Bursztyn%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rubie%20H%22%5BAuthor%5D

Referentielijst


61. Ruano Y, Ribalta T, de Lope AR, Campos-Martín Y, Fiaño C, Pérez-Magán E, et al. Worse

outcome in primary glioblastoma multiforme with concurrent epidermal growth factor receptor

and p53 alteration. American journal of clinical pathology. 2009;131(2):257-63.

62. Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, Angenendt P, et al. An integrated genomic

analysis of human glioblastoma multiforme. Science. 2008;321(5897):1807-12.

63. Pollack IF, Finkelstein SD, Burnham J, Holmes EJ, Hamilton RL, Yates AJ, et al. Age and TP53

mutation frequency in childhood malignant gliomas: results in a multi-institutional cohort. Cancer

research. 2001;61(20):7404-7.

64. Pollack IF, Finkelstein SD, Woods J, Burnham J, Holmes EJ, Hamilton RL, et al. Expression of

p53 and prognosis in children with malignant gliomas. The New England journal of medicine.

2002;346(6):420-7.

65. Louis DN, Rubio MP, Correa KM, Gusella JF, von Deimling A. Molecular genetics of pediatric

brain stem gliomas. Application of PCR techniques to small and archival brain tumor specimens.

Journal of neuropathology and experimental neurology. 1993;52(5):507-15.

66. Cheng Y, Ng HK, Zhang SF, Ding M, Pang JC, Zheng J. Genetic alterations in pediatric high-

grade astrocytomas. Human pathology. 1999;30(11):1284-90.

67. Sung T, Miller DC, Hayes RL, Alonso M, Yee H, Newcomb EW. Preferential inactivation of the

p53 tumor suppressor pathway and lack of EGFR amplification distinguish de novo high grade

pediatric astrocytomas from de novo adult astrocytomas. Brain pathology. 2000;10(2):249-59.

68. Wong KK, Tsang YT, Chang YM, Su J, Di Francesco AM, Meco D, Riccardi R. Genome-wide

allelic imbalance analysis of pediatric gliomas by single nucleotide polymorphic allele array.

Cancer research. 2006;66(23):11172-8.

69. Muracciole X, Romain S, Dufour H, Palmari J, Chinot O, Ouafik L, et al. PAI-1 and EGFR

expression in adult glioma tumors: toward a molecular prognostic classification. International

journal of radiation oncology, biology. physics. 2002;52(3):592-8.

70. Saito T, Hama S, Kajiwara Y, Sugiyama K, Yamasaki F, Arifin MT, et al. Prognosis of cerebellar

glioblastomas: correlation between prognosis and immunoreactivity for epidermal growth factor

receptor compared with supratentorial glioblastomas. Anticancer research. 2006;26(2B):1351-7.

71. Smith JS, Tachibana I, Passe SM, Huntley BK, Borell TJ, Iturria N, et al. PTEN mutation, EGFR

amplification, and outcome in patients with anaplastic astrocytoma and glioblastoma multiforme.

Journal of the National Cancer Institute. 2001;93(16):1246-56.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ribalta%20T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22de%20Lope%20AR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Campos-Mart%C3%ADn%20Y%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Fia%C3%B1o%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22P%C3%A9rez-Mag%C3%A1n%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Jones%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Zhang%20X%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lin%20JC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Leary%20RJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Angenendt%20P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Finkelstein%20SD%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Burnham%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Holmes%20EJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hamilton%20RL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Yates%20AJ%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Woods%20J%22%5BAuthor%5D




http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rubio%20MP%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Correa%20KM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gusella%20JF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22von%20Deimling%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ng%20HK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Zhang%20SF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ding%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Pang%20JC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Zheng%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Miller%20DC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hayes%20RL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Alonso%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Yee%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Newcomb%20EW%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Tsang%20YT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Chang%20YM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Su%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Di%20Francesco%20AM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Meco%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Riccardi%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Romain%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Dufour%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Palmari%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Chinot%20O%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ouafik%20L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hama%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kajiwara%20Y%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sugiyama%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Yamasaki%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Arifin%20MT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Tachibana%20I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Passe%20SM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Huntley%20BK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Borell%20TJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Iturria%20N%22%5BAuthor%5D

Referentielijst


72. Narita Y, Nagane M, Mishima K, Huang HJ, Furnari FB, Cavenee WK. Mutant epidermal growth

factor receptor signaling down-regulates p27 through activation of the phosphatidylinositol 3-

kinase/Akt pathway in glioblastomas. Cancer research. 2002;62(22):6764-9.

73. Shinojima N, Tada K, Shiraishi S, Kamiryo T, Kochi M, Nakamura H, et al. Prognostic value of

epidermal growth factor receptor in patients with glioblastoma multiforme. Cancer research,

2003;63(20):6962-70.

74. Pollack IF, Hamilton RL, James CD, Finkelstein SD, Burnham J, Yates AJ, et al. Rarity of PTEN

deletions and EGFR amplification in malignant gliomas of childhood: results from the Children's

Cancer Group 945 cohort. Journal of neurosurgery. 2006;105(5 Suppl):418-24.

75. Bredel M, Pollack IF, Hamilton RL, James CD, et al. Epidermal growth factor receptor expression

and gene amplification in high-grade non-brainstem gliomas of childhood. Clinical cancer

research : an official journal of the American Association for Cancer Research.

1999;5(7):1786-92.

76. Rood BR, MacDonald TJ. Pediatric high-grade glioma: molecular genetic clues for innovative

therapeutic approaches. Journal of neuro-oncology. 2005;75(3):267-72.

77. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, et al. MGMT gene

silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. The New England journal of medicine.

2005;352(10):997-1003.

78. Pollack IF, Hamilton RL, Sobol RW, Burnham J, Yates AJ, Holmes EJ, et al. O6-methylguanine-

DNA methyltransferase expression strongly correlates with outcome in childhood malignant

gliomas: results from the CCG-945 Cohort. Journal of clinical oncology : official journal of the

American Society of Clinical Oncology. 2006;24(21):3431-7.

79. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways.

Nature. 2008;455(7216):1061-8.

80. Hunter C, Smith R, Cahill DP, Stephens P, Stevens C, Teague J, et al. A hypermutation phenotype

and somatic MSH6 mutations in recurrent human malignant gliomas after alkylator chemotherapy.

Cancer research. 2006;66(8):3987-91.

81. Cahill DP, Codd PJ, Batchelor TT, Curry WT, Louis DN. MSH6 inactivation and emergent

temozolomide resistance in human glioblastomas. Clinical neurosurgery. 2008;55:165-71.

82. Cahill DP, Levine KK, Betensky RA, Codd PJ, Romany CA, Reavie LB, et al. Loss of the

mismatch repair protein MSH6 in human glioblastomas is associated with tumor progression

during temozolomide treatment. Clinical cancer research : an official journal of the American

Association for Cancer Research. 2007;13(7):2038-45.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Nagane%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Mishima%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Huang%20HJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Furnari%20FB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Cavenee%20WK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Tada%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Shiraishi%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kamiryo%20T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kochi%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Nakamura%20H%22%5BAuthor%5D






http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Pollack%20IF%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Diserens%20AC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gorlia%20T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hamou%20MF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22de%20Tribolet%20N%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Weller%20M%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sobol%20RW%22%5BAuthor%5D




http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Smith%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Cahill%20DP%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Stephens%20P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Stevens%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Teague%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Codd%20PJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Batchelor%20TT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Curry%20WT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Louis%20DN%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Levine%20KK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Betensky%20RA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Codd%20PJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Romany%20CA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Reavie%20LB%22%5BAuthor%5D

Referentielijst


83. Eckert A, Kloor M, Giersch A, Ahmadi R, Herold-Mende C, Hampl JA, et al. Microsatellite

instability in pediatric and adult high-grade gliomas. Brain pathology. 2007;17(2):146-50.

84. Oka N, Soeda A, Inagaki A, Onodera M, Maruyama H, Hara A, et al. VEGF promotes

tumorigenesis and angiogenesis of human glioblastoma stem cells. Biochemical and biophysical

research communications. 2007;360(3):553-9.

85. Bodey B, Siegel SE, Kaiser HE. Up-regulation of VEGF expression and related neo-angiogenesis

in childhood high-grade gliomas: implications for anti-angiogenic anti-neoplastic therapy. In vivo.

2006;20(4):511-8.

86. Puputti M, Tynninen O, Sihto H, Blom T, Mäenpää H, Isola J, et al. Amplification of KIT,

PDGFRA, VEGFR2, and EGFR in gliomas. Molecular cancer research : MCR.

2006;4(12):927-34.

87. Joensuu H, Puputti M, Sihto H, Tynninen O, Nupponen. Amplification of genes encoding KIT,

PDGFRalpha and VEGFR2 receptor tyrosine kinases is frequent in glioblastoma multiforme. The

Journal of pathology. 2005;207(2):224-31.

88. Chi AS, Sorensen AG, Jain RK, Batchelor TT, et al. Angiogenesis as a therapeutic target in

malignant gliomas. The oncologist. 2009;14(6):621-36.

89. Jensen RL. Brain tumor hypoxia: tumorigenesis, angiogenesis, imaging, pseudoprogression, and

as a therapeutic target. Journal of neuro-oncology. 2009;92(3):317-35.

90. Mueller S, Chang S. Pediatric brain tumors: current treatment strategies and future therapeutic

approaches. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental

NeuroTherapeutics. 2009;6(3):570-86.

91. Fulton DS, Urtasun RC, Scott-Brown I, Johnson ES, Mielke B, Curry B, et al. Increasing radiation

dose intensity using hyperfractionation in patients with malignant glioma. Final report of a

prospective phase I-II dose response study. Journal of neuro-oncology. 1992;14(1):63-72.

92. Sposto R, Ertel IJ, Jenkin RD, Boesel CP, Venes JL, Ortega JA, et al. The effectiveness of

chemotherapy for treatment of high grade astrocytoma in children: results of a randomized trial. A

report from the Childrens Cancer Study Group. Journal of neuro-oncology. 1989;7(2):165-77.

93. Kun LE, Kovnar EH, Sanford RA. Ependymomas in children. Pediatric neuroscience.

1988;14(2):57-63.

94. Sanford RA, Gajjar A. Ependymomas. Clinical neurosurgery. 1997;44:559-70.

95. Godfraind C. Classification and controversies in pathology of ependymomas. Child's nervous

system : ChNS : official journal of the International Society for Pediatric Neurosurgery.

2009;25(10):1185-93.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kloor%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Giersch%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ahmadi%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Herold-Mende%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hampl%20JA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Tynninen%20O%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sihto%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Blom%20T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22M%C3%A4enp%C3%A4%C3%A4%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Isola%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sorensen%20AG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Jain%20RK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Batchelor%20TT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Urtasun%20RC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Scott-Brown%20I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Johnson%20ES%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Mielke%20B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Curry%20B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ertel%20IJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Jenkin%20RD%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Boesel%20CP%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Venes%20JL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ortega%20JA%22%5BAuthor%5D

Referentielijst


96. Mendrzyk F, Korshunov A, Benner A, Toedt G, Pfister S, Radlwimmer B, Lichter P, et al.

Identification of gains on 1q and epidermal growth factor receptor overexpression as independent

prognostic markers in intracranial ependymoma. Clinical cancer research : an official journal of

the American Association for Cancer Research. 2006;12(7 Pt 1):2070-9.

97. Modena P, Lualdi E, Facchinetti F, Veltman J, Reid JF, Minardi S, et al. Identification of tumor-

specific molecular signatures in intracranial ependymoma and association with clinical

characteristics. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical

Oncology. 2006;24(33):5223-33.

98. Vagner-Capodano AM, Zattara-Cannoni H, Gambarelli D, Figarella-Branger D, Lena G, Dufur H,

et al. Cytogenetic study of 33 ependymomas. Cancer genetics and cytogenetics.

1999;115(2):96-9.

99. Wernicke C, Thiel G, Lozanova T, Vogel S, Kintzel D, Jänisch W, et al. Involvement of

chromosome 22 in ependymomas. Cancer genetics and cytogenetics. 1995;79(2):173-6.

100. Rogatto SR, Casartelli C, Rainho CA, Barbieri-Neto J. Chromosomes in the genesis and

progression of ependymomas. Cancer genetics and cytogenetics. 1993;69(2):146-52.

101. Ward S, Harding B, Wilkins P, Harkness W, Hayward R, Darling JL, et al. Gain of 1q and loss of

22 are the most common changes detected by comparative genomic hybridisation in paediatric

ependymoma. Genes, chromosomes & cancer. 2001;32(1):59-66.

102. Kramer D, Parmiter AH, Rorke LB, Sutton LN, Biegel JA. Molecular cytogenetic studies of

pediatric ependymomas. Journal of neuro-oncology. 1998;37(1):25-33.

103. Tamber MS, Bansal K, Liang ML, Mainprize TG, Salhia B, Northcott P, et al. Current concepts in

the molecular genetics of pediatric brain tumors: implications for emerging therapies. Child's

nervous system : ChNS : official journal of the International Society for Pediatric Neurosurgery.

2006;22(11):1379-94.

104. Rand V, Prebble E, Ridley L, Howard M, Wei W, Brundler MA, et al. Investigation of

chromosome 1q reveals differential expression of members of the S100 family in clinical

subgroups of intracranial paediatric ependymoma. British journal of cancer. 2008;99(7):1136-43.

105. Merchant TE, Fouladi M. Ependymoma: new therapeutic approaches including radiation and

chemotherapy. Journal of neuro-oncology. 2005;75(3):287-99.

106. Spiegler BJ, Bouffet E, Greenberg ML, Rutka JT, Mabbott DJ. Change in neurocognitive

functioning after treatment with cranial radiation in childhood. Journal of clinical oncology :

official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2004;22(4):706-13.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Korshunov%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Benner%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Toedt%20G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Pfister%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Radlwimmer%20B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lichter%20P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lualdi%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Facchinetti%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Veltman%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Reid%20JF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Minardi%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Zattara-Cannoni%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gambarelli%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Figarella-Branger%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lena%20G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Dufour%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Thiel%20G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lozanova%20T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Vogel%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kintzel%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22J%C3%A4nisch%20W%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Casartelli%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rainho%20CA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Barbieri-Neto%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Prebble%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ridley%20L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Howard%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Wei%20W%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Brundler%20MA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Bouffet%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Greenberg%20ML%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rutka%20JT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Mabbott%20DJ%22%5BAuthor%5D

Referentielijst


107. Mabbott DJ, Spiegler BJ, Greenberg ML, Rutka JT, Hyder DJ, Bouffet E. Serial evaluation of

academic and behavioral outcome after treatment with cranial radiation in childhood. Journal of

clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.

2005;23(10):2256-63.

108. Kaatsch P, Rickert CH, Kühl J, Schüz J, Michaelis J., Population-based epidemiologic data on

brain tumors in German children. Cancer. 2001;92(12):3155-64.

109. Gurney JG, Davis S, Severson RK, Fang JY, Ross JA, Robison LL. Trends in cancer incidence

among children in the U.S. Cancer. 1996;78(3):532-41.

110. Gurney JG, Ross JA, Wall DA, Bleyer WA, Severson RK, Robison LL. Infant cancer in the U.S.:

histology-specific incidence and trends, 1973 to 1992. Journal of pediatric hematology/oncology :

official journal of the American Society of Pediatric Hematology/Oncology. 1997;19(5):428-32.

111. Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL, Albright AL, Rorke LB, Milstein JM, et al. Metastasis stage,

adjuvant treatment, and residual tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children:

conclusions from the Children's Cancer Group 921 randomized phase III study. Journal of clinical

oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1999;17(3):832-45.

112. Gilbertson RJ. Medulloblastoma: signalling a change in treatment. The lancet oncology.

2004;5(4):209-18.

113. Fuller G, Scheithauer BW. The 2007 Revised World Health Organization (WHO) Classification

of Tumours of the Central Nervous System: newly codified entities. Brain pathology.

2007;17(3):304-7.

114. Eberhart CG, Kepner JL, Goldthwaite PT, Kun LE, Duffner PK, Friedman HS, et al.

Histopathologic grading of medulloblastomas: a Pediatric Oncology Group study. Cancer.

2002;94(2):552-60.

115. Ellison D. Classifying the medulloblastoma: insights from morphology and molecular genetics.

Neuropathology and applied neurobiology. 2002;28(4):257-82.

116. Gilbertson R. Paediatric embryonic brain tumours. biological and clinical relevance of molecular

genetic abnormalities. European journal of cancer. 2002;38(5):675-85.

117. Brandes AA, Paris MK, Basso U. Medulloblastomas: do molecular and biologic markers indicate

different prognoses and treatments? Expert review of anticancer therapy. 2003;3(5):615-20.

118. Nicholson J, Wickramasinghe C, Ross F, Crolla J, Ellison D. Imbalances of chromosome 17 in

medulloblastomas determined by comparative genomic hybridisation and fluorescence in situ

hybridisation. Molecular pathology : MP. 2000;53(6):313-9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Spiegler%20BJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Greenberg%20ML%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rutka%20JT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hyder%20DJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Bouffet%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rickert%20CH%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22K%C3%BChl%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sch%C3%BCz%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Michaelis%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Davis%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Severson%20RK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Fang%20JY%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ross%20JA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Robison%20LL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ross%20JA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Wall%20DA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Bleyer%20WA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Severson%20RK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Robison%20LL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Boyett%20JM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Finlay%20JL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Albright%20AL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rorke%20LB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Milstein%20JM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kepner%20JL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Goldthwaite%20PT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kun%20LE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Duffner%20PK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Friedman%20HS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Wickramasinghe%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ross%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Crolla%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ellison%20D%22%5BAuthor%5D

Referentielijst


119. Parsons DW, Li M, Zhang X, Jones S, Leary RJ, Lin JC, et al. The genetic landscape of the

childhood cancer medulloblastoma. Science. 2011;331(6016):435-9.

120. Dhall G. Medulloblastoma. Journal of child neurology. 2009;24(11):1418-30.

121. Cowan R, Hoban P, Kelsey A, Birch JM, Gattamaneni R, Evans DG. The gene for the naevoid

basal cell carcinoma syndrome acts as a tumour-suppressor gene in medulloblastoma. British

journal of cancer. 1997;76(2):141-5.

122. Wechsler-Reya RJ, Scott MP. Control of neuronal precursor proliferation in the cerebellum by

Sonic Hedgehog. Neuron. 1999;22(1):103-14.

123. Leung C, Lingbeek M, Shakhova O, Liu J, Tanger E, Saremaslani P, et al. Bmi1 is essential for

cerebellar development and is overexpressed in human medulloblastomas. Nature.

2004;428(6980):337-41.

124. Romer JT, Kimura H, Magdaleno S, Sasai K, Fuller C, Baines H, et al. Suppression of the Shh

pathway using a small molecule inhibitor eliminates medulloblastoma in Ptc1(+/-)p53(-/-) mice.

Cancer cell. 2004;6(3):229-40.

125. Crawford JR, MacDonald TJ, Packer RJ. Medulloblastoma in childhood: new biological

advances. Lancet neurology. 2007;6(12):1073-85.

126. Polakis P. Wnt signaling and cancer. Genes & development. 2000;14(15):1837-51.

127. Thompson MC, Fuller C, Hogg TL, Dalton J, Finkelstein D, Lau CC, et al. Genomics identifies

medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. Journal of clinical

oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(12):1924-31.

128. Pizem J, Cört A, Zadravec-Zaletel L, Popovic M. Survivin is a negative prognostic marker in

medulloblastoma. Neuropathology and applied neurobiology. 2005;31(4):422-8.

129. Gilbertson RJ, Clifford SC, MacMeekin W, Meekin W, Wright C, Perry RH, et al. Expression of

the ErbB-neuregulin signaling network during human cerebellar development: implications for the

biology of medulloblastoma. Cancer research. 1998;58(17):3932-41.

130. Ferretti E, Di Marcotullio L, Gessi M, Mattei T, Greco A, Po A, et al. Alternative splicing of the

ErbB-4 cytoplasmic domain and its regulation by hedgehog signaling identify distinct

medulloblastoma subsets. Oncogene. 2006;25(55):7267-73.

131. Elenius K, Choi CJ, Paul S, Santiestevan E, Nishi E, Klagsbrun M. Characterization of a naturally

occurring ErbB4 isoform that does not bind or activate phosphatidyl inositol 3-kinase. Oncogene.

1999;18(16):2607-15.

132. Bal MM, Das Radotra B, Srinivasan R, Sharma SCet. Expression of c-erbB-4 in medulloblastoma

and its correlation with prognosis. Histopathology. 2006;49(1):92-3.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Li%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Zhang%20X%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Jones%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Leary%20RJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lin%20JC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hoban%20P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kelsey%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Birch%20JM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gattamaneni%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Evans%20DG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lingbeek%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Shakhova%20O%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Liu%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Tanger%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Saremaslani%20P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kimura%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Magdaleno%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sasai%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Fuller%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Baines%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Fuller%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hogg%20TL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Dalton%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Finkelstein%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lau%20CC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22C%C3%B6rt%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Zadravec-Zaletel%20L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Popovic%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Clifford%20SC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22MacMeekin%20W%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Meekin%20W%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Wright%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Perry%20RH%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Di%20Marcotullio%20L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gessi%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Mattei%20T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Greco%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Po%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Choi%20CJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Paul%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Santiestevan%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Nishi%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Klagsbrun%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Das%20Radotra%20B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Srinivasan%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sharma%20SC%22%5BAuthor%5D

Referentielijst


133. Fan X, Mikolaenko I, Elhassan I, Ni X, Wang Y, Ball D, et al. Notch1 and notch2 have opposite

effects on embryonal brain tumor growth. Cancer research. 2004;64(21):7787-93.

134. Baron M. An overview of the Notch signalling pathway. Seminars in cell & developmental

biology. 2003;14(2):113-9.

135. Adesina AM, Nguyen Y, Mehta V, Takei H, Stangeby P, Crabtree S, et al. FOXG1 dysregulation

is a frequent event in medulloblastoma. Journal of neuro-oncology. 2007;85(2):111-22.

136. Eberhart CG, Kratz J, Wang Y, Summers K, Stearns D, Cohen K, et al. Histopathological and

molecular prognostic markers in medulloblastoma: c-myc, N-myc, TrkC, and anaplasia. Journal of

neuropathology and experimental neurology. 2004;63(5):441-9.

137. Henriksso M, Luscher B. Proteins of the Myc network: essential regulators of cell growth and

differentiation. Advances in cancer research. 1996;68:109-82.

138. He TC, Sparks AB, Rago C, Hermeking H, Zawel L, da Costa LT, et al. Identification of c-MYC

as a target of the APC pathway. Science. 1998;281(5382):1509-12.

139. Wang JY, Del Valle L, Gordon J, Rubini M, Romano G, Croul S, et al. Activation of the IGF-IR

system contributes to malignant growth of human and mouse medulloblastomas. Oncogene.

2001;20(29):3857-68.

140. Hartmann W, Koch A, Brune H, Waha A, Schüller U, Dani I, et al. Insulin-like growth factor II is

involved in the proliferation control of medulloblastoma and its cerebellar precursor cells. The

American journal of pathology. 2005;166(4):1153-62.

141. Urbanska K, Trojanek J, Del Valle L, Eldeen MB, Hofmann F, Garcia-Echeverria C, et al.

Inhibition of IGF-I receptor in anchorage-independence attenuates GSK-3beta constitutive

phosphorylation and compromises growth and survival of medulloblastoma cell lines. Oncogene.

2007;26(16):2308-17.

142. Rossi A, Caracciolo V, Russo G, Reiss K, Giordano A. Medulloblastoma: from molecular

pathology to therapy. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for

Cancer Research. 2008;14(4):971-6.

143. Gibson P, Tong Y, Robinson G, Thompson MC, Currle DS, Eden C, et al. Subtypes of

medulloblastoma have distinct developmental origins. Nature. 2010;468(7327):1095-9.

144. Palmer SL, Goloubeva O, Reddick WE, Glass JO, Gajjar A, Merchant TE, et al. Patterns of

intellectual development among survivors of pediatric medulloblastoma: a longitudinal analysis.

Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.

2001;19(8):2302-8.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Mikolaenko%20I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Elhassan%20I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ni%20X%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Wang%20Y%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ball%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Nguyen%20Y%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Mehta%20V%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Takei%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Stangeby%20P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Crabtree%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kratz%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Wang%20Y%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Summers%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Stearns%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Cohen%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sparks%20AB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rago%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hermeking%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Zawel%20L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22da%20Costa%20LT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Del%20Valle%20L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gordon%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rubini%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Romano%20G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Croul%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Koch%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Brune%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Waha%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sch%C3%BCller%20U%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Dani%20I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Trojanek%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Del%20Valle%20L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Eldeen%20MB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hofmann%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Garcia-Echeverria%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Caracciolo%20V%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Russo%20G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Reiss%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Giordano%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Tong%20Y%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Robinson%20G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Thompson%20MC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Currle%20DS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Eden%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Goloubeva%20O%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Reddick%20WE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Glass%20JO%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gajjar%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Merchant%20TE%22%5BAuthor%5D

Referentielijst


145. Heideman RL. Overview of the treatment of infant central nervous system tumors:

medulloblastoma as a model. Journal of pediatric hematology/oncology : official journal of the

American Society of Pediatric Hematology/Oncology. 2001;23(5):268-71.

146. Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA. Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of

infancy and childhood: definition of an entity. Journal of neurosurgery. 1996;85(1):56-65.

147. Biegel JA, Rorke LB, Packer RJ, Emanuel BS. Monosomy 22 in rhabdoid or atypical tumors of

the brain. Journal of neurosurgery. 1990;73(5):710-4.

148. Sevenet N, Sheridan E, Amram D, Schneider P, Handgretinger R, Delattre O. Constitutional

mutations of the hSNF5/INI1 gene predispose to a variety of cancers. American journal of human

genetics. 1999;65(5):1342-8.

149. Kalapurakal JA. Radiation therapy in the management of pediatric craniopharyngiomas--a review.

Child's nervous system : ChNS : official journal of the International Society for Pediatric

Neurosurgery. 2005;21(8-9):808-16.

150. Tomita T, Bowman RM. Craniopharyngiomas in children: surgical experience at Children's

Memorial Hospital. Child's nervous system : ChNS : official journal of the International Society

for Pediatric Neurosurgery. 2005;21(8-9):729-46.

151. Hall EJ. Intensity-modulated radiation therapy, protons, and the risk of second cancers.

International journal of radiation oncology, biology physics. 2006;65(1):1-7.

152. Hall EJ, Wuu CS. Radiation-induced second cancers: the impact of 3D-CRT and IMRT.

International journal of radiation oncology, biology, physics. 2003;56(1):83-8.

153. Sachs RK, Brenner DJ. Solid tumor risks after high doses of ionizing radiation. Proceedings of the

National Academy of Sciences of the United States of America. 2005;102(37):13040-5.

154. Gykiere P. Inductie van secundaire tumoren door behandelingen tegen kanker (chemotherapie en

radiotherapie). Masterproef in het kader van de opleiding tot arts. Universiteit Gent.

2008;42-45.

155. Packer RJ. Progress and challenges in childhood brain tumors. Journal of neuro-oncology.

2005;75(3):239-42.

156. Leone G, Mele L, Pulsoni A, Equitani F, Pagano L. The incidence of secondary leukemias.

Haematologica. 1999;84(10):937-45.

157. Neglia JP, Robison LL, Stovall M, Liu Y, Packer RJ, Hammond S, et al. New primary neoplasms

of the central nervous system in survivors of childhood cancer: a report from the Childhood

Cancer Survivor Study. Journal of the National Cancer Institute. 2006;98(21):1528-37.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rorke%20LB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Packer%20RJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Emanuel%20BS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sheridan%20E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Amram%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Schneider%20P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Handgretinger%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Delattre%20O%22%5BAuthor%5D

Referentielijst


158. Robison LL. Treatment-associated subsequent neoplasms among long-term survivors of

childhood cancer: the experience of the Childhood Cancer Survivor Study. Pediatric radiology.

2009;39(Suppl1):S32-7.

159. Packer RJ, Cogen P, Vezina G, Rorke LB. Medulloblastoma: clinical and biologic aspects. Neuro-

oncology. 1999;1(3):232-50.

160. Turner CD, Rey-Casserly C, Liptak CC, Chordas C. Late effects of therapy for pediatric brain

tumor survivors. Journal of child neurology. 2009;24(11):1455-63.

Genetische defecten in pediatrische...

Documents

Transcript of Genetische defecten in pediatrische...