Audiologische karakterisatie en genotype-fenotype ...

Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen

Academiejaar 2009-2010

Audiologische karakterisatie en genotype-fenotype correlatie

van de gehoorstoornissen bij Osteogenesis Imperfecta

Janssens Katelijne

Promotor: Prof. Dr. E. De Leenheer

Copromotor: Lic. F. Swinnen

Scriptie voorgedragen tot het behalen van de graad van master in de logopedische en

audiologische wetenschappen

Inhoud

Inhoud………………………………………………………………………………………………………

Nederlands absract..……………….……………………………………………………………………..

Engels abstract…………...………………………………………………………………………………..

1.Inleiding…………………………................................................................................................1

2. Methodologie…………………… …………………………………………………………………….6

2.1. Proefpersonen .................................................................................................................. 6

2.2 Instrumentarium en onderzoeksmethode .......................................................................... 6

2.2.1. Anamnese .................................................................................................................. 6

2.2.2. Micro-otoscopie ........................................................................................................ 6

2.2.3. Mutatieonderzoek ..................................................................................................... 6

2.2.4. Audiologische testbatterij ......................................................................................... 7

3. Resultaten ............................................................................................ 9

3.1. Demografische kenmerken en medische gegevens ......................................................... 9

3.2. Genetische gegevens ...................................................................................................... 10

3.3.1.Prevalentie gehoor gerelateerde kenmerken en voorgeschiedenis ........................... 10

3.3.2. Prevalentie van gehoorverlies ................................................................................. 10

3.3.3. Onset van het gehoorverlies .................................................................................... 11

3.3.4. Aard van het gehoorverlies ..................................................................................... 11

3.3.6. Configuratie van het gehoorverlies ......................................................................... 12

3.3.7. Asymmetrie ............................................................................................................. 13

3.3.8. Vocale audiometrie ................................................................................................. 13

3.3.9. Admittantiemetrie ................................................................................................... 14

3.3.10. Gehoorgerelateerde kenmerken en voorgeschiedenis ........................................... 16

3.4. Correlatie tussen gehoor en type OI .............................................................................. 17

3.5. Genotype-fenotype correlatie van de gehoorstoornissen ............................................... 18

4. Discussie . ......................................................................................... 19

4.1. Audiologische karakterisatie .......................................................................................... 19

4.1.1. Prevalentie gehoorverlies ............................................................................................... .19

4.1.2. Onset van het gehoorverlies .................................................................................... 19

4.1.3 Aard van het gehoorverlies ...................................................................................... 20

4.1.4. Graad van het gehoorverlies ................................................................................... 20

4.1.5. Configuratie van het gehoorverlies ..................................................................... 21

4.1.6. Asymmetrie ............................................................................................................. 21

4.1.7. Vocale audiometrie ................................................................................................. 22

4.1.8. Admittantiemetrie ................................................................................................... 22

4.1.9. Gehoor gerelateerde kenmerken ............................................................................. 23

4.2. Correlatie tussen gehoor en type OI .............................................................................. 24

4.3. Genotype-fenotype correlatie van de gehoorstoornissen .............................................. 24

5. Conclusie………………………………………………………………………………………….... . 25

6. Acknowledgement…………………………………………………………………………………... 26

7. Referenties…………………………………………………………………………………...…. ...... 27

8. Appendix ……………………………………………. ......................................................................... I

Abstract

Doelstellingen:

Inzicht verwerven in de audiologische karakteristieken en onderzoeken van een genotype-

fenotype correlatie van het gehoorverlies bij Osteogenesis imperfecta.

Methodologie:

Honderddrieënveertig personen tussen de 5 en 80 jaar werden uitgenodigd naar de

poliklinieken voor Neus-, Keel- & Oorheelkunde en Medische genetica van het Universitair

Ziekenhuis Gent of het St-Radboud Universitair Medisch centrum te Nijmegen. Het

onderzoek bestond achtereenvolgens uit een anamnesegesprek, micro-otoscopische inspectie

door de NKO-arts, bloedafname voor DNA-extractie en mutatie identificatie, en een

audiologisch onderzoek waarbij tonale liminaire audiometrie, vocale audiometrie en

admittantiemetrie werden uitgevoerd. Het genotype werd bij 96 personen geanalyseerd en

audiologische evaluatie gebeurde bij 276 personen, waarvan 53 oren een stapeschirurgie

ondergingen.

Resultaten:

50% heeft een objectief vastgesteld gehoorverlies dat bij de meesten bilateraal was en bij 64%

van conductieve of gemengde aard. Bij de overige 36% van de gehoorgestoorden werd een

zuiver neurosensorieel gehoorverlies gevonden, dat in elke leeftijdscategorie werd

teruggevonden en waarbij het verlies bij 2% beperkt bleef tot de hoge frequenties. De

subjectieve onset van het gehoorverlies werd door 59% tijdens de 2de

of 3de

decade

vastgesteld. De gehoorstoornis was bij de meerderheid te karakteriseren als een mild tot matig

verlies (34%) en het audiogram vertoonde bij het merendeel een vlakke configuratie (38%).

Er werd geen significant verband gevonden tussen het genotype en de kenmerken van het

gehoorverlies.

Conclusie:

Gehoorverlies, meestal van conductieve of gemengde aard, vinden we terug bij elk type van

Osteogenesis imperfecta en komt zoals verwacht bij ongeveer de helft van de personen voor.

Een correlatie tussen het onderliggend genotype en het gehoorverlies kon tot op heden niet

worden vastgesteld.

Abstract

Objectives:

To develop knowledge about the audiological characteristics and genotype-phenotype

correlation of hearing impairment in Osteogenesis imperfecta.

Methods:

Hundred and forty-three people between 5 and 80 years were invited to the clinic for

Otorhinolaryngology and Medical Genetics at the University Hospital of Ghent or the

Medical Centre of St. Radboud University Nijmegen. The study comprised a medical

anamnesis, a micro-otoscopy, a blood analysis for DNA-extraction and mutation

identification, and an audiological assessment containing pure tone audiometry, speech

audiometry, and an impedance audiometry. The genotype was analyzed in 96 individuals and

an audiological evaluation has been made of 276 ears, of which 53 ears were subject of a

stapes surgery.

Results:

50% of the patients showed an objectively verified hearing loss, mostly bilateral and of the

conductive or mixed type (64%). In the remaining 36% of the hearing impaired, a purely

sensorineural hearing loss was detected in each age group, and 2% showed a loss which was

only limited to the high frequencies. In 59% of hearing impaired patients, the onset of the

Hearing loss was subjectively situated in the 2d or 3th decade. The majority of the hearing

loss can be described as mild to moderate (34%), and the audiogram showed mostly a flat

configuration (38%). No significant correlations where found between the genotype and the

hearing loss characteristics.

Conclusion

Hearing loss, mostly of the mixed or conductive type, can be found in every type of

Osteogenesis imperfecta, and is observed with half of the examined population. Until now, a

correlation between the underlying genotype and the hearing loss could not be found.

1

1. Inleiding

Osteogenesis Imperfecta (OI) is een aangeboren en erfelijke aandoening waarbij de incidentie

1/10.000 tot 1/30.000 pasgeborenen bedraagt (Kuurila, Johansson, Kaitila & Grénman, 2002).

Bij deze ziekte is er een stoornis in de aanmaak van bindweefsel, die meestal wordt

veroorzaakt door een mutatie in het COL1A1- of het COL1A2 –gen. Deze genen coderen voor

de synthese van collageen type 1, een belangrijk eiwitbestanddeel dat voorkomt in de

extracellulaire matrix van tal van organen zoals bot, bloedvaten, huid,... .

(http://ghr.nlm.nih.gov/condition) (Jochems & Joosten, 2006)

Het was Adair-Dighton die in 1912 als typische symptomen van deze aandoening

botfragiliteit, gehoorverlies en blauwe sclerae beschreef. Deze triade werd in 1917 bevestigd

door Van der Hoeve en de Kleyn. Nadat Vrolik de naam Osteogenesis Imperfecta aan de

ziekte gaf, herkende Looser hierin twee types. (Cohen, 1984) Zo onderscheidde hij enerzijds

Osteogenesis Imperfecta congenita, een vorm waarbij reeds in utero fracturen kunnen

optreden en anderzijds Osteogenesis Imperfecta tarda, waarbij er vooral in de kindertijd

meerdere fracturen plaatsvinden en waarbij de frequentie van botbreuken vaak vermindert

naar de puberteit toe. (Carruth et al., 1978)

Tegenwoordig wordt echter gebruik gemaakt van een uitgebreidere indeling.

In 1970 stelde Sillence namelijk een classificatie in vier types voor op basis van klinische en

radiografische kenmerken. Type I komt het meest frequent voor en wordt gekenmerkt door

een milde tot ernstige botfragiliteit, een normale tot kortere lichaamslengte, blauwe sclerae en

een preseniel gehoorverlies. Type II is perinataal letaal en wordt gekarakteriseerd door

extreme botfragiliteit. Type III is een progressieve vorm van Osteogenesis Imperfecta en uit

zich in ernstige botfragiliteit, botdeformaties en dwerggroei. Type IV patiënten hebben vaak

normale of grijze sclerae, een korte gestalte en een botfragiliteit die ernstig kan variëren. De

classificatie bevat op basis van de aan- of afwezigheid van dentinogenesis Imperfecta, ook

nog de subtypes IA/B en IVA/B. (Sillence, Senn & Danks, 1979).

Bij nader onderzoek naar het genotype, is een autosomaal dominante mutatie in het COL1A1-

of COL1A2-gen in 90% van de gevallen de oorzaak voor OI. Een defect in deze genen mondt

uit in een kwalitatief of kwantitatief afwijkende synthese van collageen type 1. Nonsense en

frameshift mutaties, en sommige splice site mutaties resulteren in een vermindering van de

hoeveelheid collageen type 1 en hebben milde fenotypes, meestal type I, tot gevolg.

2

Missense mutaties en het merendeel van de splice site mutaties veroorzaken verstoringen in

de triple helix structuur van de collageen type 1– moleculen Deze storing veroorzaakt een

verscheidenheid aan fenotypes gaande van mild tot letaal. De ernst van het fenotype is dus

deels afhankelijk van het type en de locatie van de mutatie. (Hartikka et al., 2004)

(http://www.oiprogram.nichd.nih.gov/)

Op grond van toenemende kennis betreffende het onderliggend genotype werd de classificatie

van Sillence uitgebreid van vier naar acht types. De types V - VIII komen minder frequent

voor dan de types I-IV, kunnen niet geassocieerd worden met een collageen 1 mutatie en

worden ook niet door alle clinici erkend omdat ze eerder gebaseerd zijn op genetisch-

moleculaire in de plaats van klinische kenmerken. Meer recentelijk werd aangetoond dat

mutaties in de genen CRTAP-gen en LEPRE 1-gen kunnen verantwoordelijk zijn voor de

autosomaal recessieve vormen van OI, type VII en VIII, die over het algemeen geassocieerd

worden met een ernstiger fenotype. (Rauch & Glorieux, 2004) (Bodian et al., 2009)

(http://ghr.nlm.nih.gov/)

Mutaties in het COL1A1-, COL1A2-, CRTAP-, LEPRE 1-gen, die OI veroorzaken, geven allen

aanleiding tot stoornissen in de aanmaak van het bindweefsel. (Bodian et al, 2009) Deze

afwijkingen in het bindweefsel kunnen leiden tot o.a. botfragiliteit, botdeformaties, blauwe

sclerae, dentinogenesis Imperfecta, hypermobiele gewrichten, een translucente huid en een

triangulair gelaat. (Stoller, 1961) (Riedner, Levin & Holliday, 1980) (www.oif.org, 2007) De

mate waarin deze symptomen aanwezig zijn, is deels afhankelijk van de bestaande

(gen)mutatie, maar toch wordt OI klinisch gekenmerkt door een grote heterogeniteit.

Zoals hoger vermeld, behoort gehoorverlies tot de triade van symptomen die OI kenmerkt.

Zo vonden Paterson, Monk & Allison (2001) een incidentie van 32%, Kuurila et al. (2002)

een prevalentie van 57,9% en rapporteerden Stewart & O’Reilly (1989) dat 72,5% van hun

proefgroep gehoorverlies had. Deze uiteenlopende resultaten zijn onder andere te wijten aan

deelnameselectie, gebruik van verschillende definities van gehoorverlies en verschillende

exclusiecriteria. Zo blijkt uit onderzoek van Imani, Vijayasekaran & Lammigan (2003) dat de

prevalentie van gehoorverlies bij kinderen tussen de drie en negentien jaar 77% bedraagt. Na

het invoeren van het exclusiecriteria ‘gehoorverlies op basis van otitis media met effusie

daalde de prevalentie naar 23%.

Wanneer we nader ingaan op de kenmerken van het gehoorverlies stellen we vast dat er

omtrent de aard, de ernst, de aanvangsleeftijd en de evolutie van het gehoorverlies, nog geen

eenduidigheid bestaat. Zo is er nog heel wat discussie rond het ‘typisch’ gehoorverlies bij

http://www.oiprogram.nichd.nih.gov/

3

Osteogenesis Imperfecta. Volgens Pedersen (1984), Riedner et al. (1989) en Kuurila et al.

(2002) komt gemengd gehoorverlies het meest frequent voor bij personen met OI . Conductief

gehoorverlies zou wel predominant aanwezig zijn bij jongere personen. Riedner et al. (1980)

rapporteerden dat dit conductief verlies later in een gemengd of neurosensorieel gehoorverlies

overgaat. Pedersen (1984) noteerde een toenemend percentage van neurosensorieel

gehoorverlies boven de vijftig jaar, wat hij echter niet als typisch OI gehoorverlies

beschouwde wegens een invloed van het natuurlijk verouderingsproces. Opmerkelijk was dat

dit gehoorverlies met betrekking tot spraakverstaan geen ernstig dicrminatieverlies

veroorzaakt. Daarnaast kan er bij OI ook sprake zijn van een zuiver neurosensorieel

gehoorverlies (Quisling, Moore, Jahrdoerfer & Cantrell, 1979). Shapiro, Pikus, Weiss &

Rowe (1982) stelden vast dat neurosensorieel gehoorverlies het meest voorkomt. Bij

verscheidene patiënten vonden zij namelijk een mild hoogfrequent gehoorverlies op de

frequenties 6000Hz en 8000Hz dat al op jonge leeftijd kan opduiken en met progressie ook de

lagere frequenties bereikt. Deze karakteristieke configuratie van gehoorverlies moest volgens

hen gezien worden als een gehoorindicator voor progressief gehoorverlies.

Zowel conductief, als gemengd en neurosensorieel gehoorverlies kunnen dus voorkomen.

Volgens Bronson was dit conductief gehoorverlies te verklaren door een calciumdepositie in

het middenoor. Van der Hoeve en de Kleyn verantwoordden het als een vorm van otosclerose

omdat stapesfixatie een veelvoorkomende oorzaak was van conductief gehoorverlies bij

patiënten met OI. (Paterson et al., 2001) Nochtans zijn OI en otosclerose twee verschillende

aandoeningen. Zo is OI een gegeneraliseerde botafwijking terwijl otosclerose zich beperkt tot

het temporeel bot (Ferekidis, Stravroulaki, Vossinakus, Yiotakis, Manolopoulos &

Adamopoulos, 2000). Later werden er biochemische en histologische verschillen tussen beide

aandoeningen aangetoond (Cohen, 1984). Cox & Simmons (1982) schreef het ontstaan van

conductief gehoorverlies dan weer toe aan degeneratieve veranderingen in het middenoor,

terwijl Pillion en Shapiro (2008) het gehoorverlies associeerden met het verhoogde risico op

schedelfracturen bij patiënten met OI. Pedersen (1984) merkte op dat de conductieve

component behalve aan fixatie van de stapesvoetplaat, ook kon te wijten zijn aan fracturen

en/of atrofie van de stapes suprastructuren.

Bij audiologisch onderzoek blijkt dat de akoestische reflexdrempels ten gevolge van de

middenoorpathologie vaak verhoogd of afwezig zijn (Cox & Simmons, 1982). Ook het

tympanogram leidt tot afwijkende resultaten en wijst op structurele veranderingen van het

middenoor. Pillion en Shapiro (2008) rapporteerden dat 43% van de patiënten met OI jonger

4

dan twintig jaar een tympanogram type As, B of C (Jerger, 1970) vertoonden. Deze types

gingen vaak samen met de aanwezigheid van otitis media met effusie. Bij de groep personen

ouder dan twintig jaar vond men eerder een type Ad tympanogram. Dit is suggestief voor

ossiculaire discontinuïteit. Uit onderzoek van Shapiro et al. (1982) blijkt dat een verhoogde

compliantie van het trommelvlies en een onderbroken beentjesketen vaak niet gezien worden

bij impedantiemetingen indien er geen gebruik gemaakt wordt van een hoge probetoon

stimulus (678 Hz) bovenop de klassieke 226Hz tympanometrie.

Neurosensorieel gehoorverlies werd toegeschreven aan een verwikkeling aan de basale

winding van de cochlea (Shapiro et al., 1982), aan aantasting van de cochlea door abnormaal

bot en mechanische distortie van de basilaire membraan, aan mini-fracturen van de otische

capsule, hemoragie in het labyrinth, aan otosclerotische foci die bloed opeisen van de

cochleaire microcirculatie en daaruit resulterende interferentie met de mechano-elektrische

functie van haarcellen door toxische enzymen (Rotteveel, Beynon, Mens, Snik, Mulder &

Mylanus, 2008), en aan atrofie van de cochleaire haarcellen en de stria vascularis (Hartikka,

2005)).

Ook over de aanvangsleeftijd van het gehoorverlies, bestaat geen eenduidigheid. Shea en

Postma (1982) noteerden een onset rond de late tweede decade, begin de derde decade. Na

onderzoek van een pediatrische populatie met OI, concludeerde Imani et al (2003) echter dat

gehoorverlies vroeger begint dan de conventionele vaststelling (2de

-3de

decade). Volgens

Kuurila, Grénman, Johansson & Kaitila(2000) valt de onset van het gehoorverlies dan weer

samen met het tijdstip waarop het aantal fracturen daalt.

Omtrent de progressie van het gehoorverlies stelde Garretsen, Cremers & Huygen (1997) een

stijging van het gehoorverlies met toenemende leeftijd vast. Bij mensen met een gemengde

pathologie is er een progressie van 1dB fletcher index (FI) per jaar, waarvan 0,6dB te wijten

is aan progressie van de beengeleidingsdrempel en 0,4 dB aan progressie van de

luchtgeleidingsdrempel.

Aangaande de symmetrie, ernst en configuratie blijkt uit onderzoek van Stewart & O’Reilly

(1989) dat het gehoorverlies bij 84% van de personen bilateraal aanwezig is.

Neurosensorieel gehoorverlies begint als een mild hoogfrequent gehoorverlies en breidt

geleidelijk aan uit naar de lagere frequenties waardoor er een vlak gehoorverlies ontstaat.

Het conductief gehoorverlies vertoont meestal een vlakke configuratie.

5

Ook tinnitus en vertigo lijken zowel bij de normaalhorende als de gehoorgestoorde patiënten

met OI frequenter voor te komen. Zo rapporteerden Kuurila et al. (2002) dat 21,1% last had

van continue tinnitus en 45,9% een intermittente tinnitus waarnam. De tinnitus nam toe met

de leeftijd en kwam het meest voor bij een neurosensorieel en gemengd gehoorverlies.

Daarenboven lijdt 43,8% aan vertigo, die bij sommigen te interpreteren is in het kader van

basilaire impressie.

Hartikka et al. (2004) rapporteerden dat er op vlak van gehoor nog geen correlatie werd

gevonden tussen het gemuteerde gen of gemuteerde type enerzijds en het gehoor anderzijds.

Zij suggereerden dan ook dat de basis van het gehoorverlies in OI complex is en een

multifactoriële oorsprong kent. Paterson et al. (2001) stelden wel reeds vast dat mutaties die

aan de basis liggen van OI type IV minder vlug tot gehoorverlies leiden dan mutaties die OI

type I veroorzaken. Uit onderzoek van Swinnen, De Leenheer, Coucke, Cremers &Dhooghe

(2009) blijkt ook dat conductief gehoorverlies door stapesfixatie bij personen met OI,

mogelijks gelinkt is aan een mutatie in het COL1A1 gen.

Gezien er nog geen eenduidigheid is over een aantal audiologische aspecten van het

gehoorverlies dat bij Osteogenesis Imperfecta kan voorkomen, en er ook nog weinig geweten

is over de correlatie tussen het gehoorverlies bij OI en het genotype-fenotype, wensen wij dit

nader te onderzoeken. De hoofddoelstelling van deze studie is dan ook om de audiologische

kenmerken van het gehoorverlies met name onset, aard, ernst, configuratie en symmetrie bij

personen met Osteogenesis Imperfecta nauwkeurig te beschrijven. Nevendoelstellingen zijn

het bekijken van de prevalentie van o.a tinnitus en vertigo. Ook zullen we in deze studie

nagaan of er een correlatie bestaat tussen de karakteristieken van het gehoorverlies bij OI en

het gemuteerde gen, alsook het mutatie type die aan de basis liggen van de aandoening.

6

2. Methodologie

2.1. Proefpersonen

Aan deze studie namen in het totaal 143 OI patiënten deel, waarvan 63 mannen en 80

vrouwen. Geïnteresseerde OI patiënten, al dan niet slechthorend, werden uitgenodigd naar de

poliklinieken voor Neus-, Keel- & Oorheelkunde en Medische Genetica van het Universitair

Ziekenhuis Gent (UZ Gent) of het St-Radboud Universitair Medisch Centrum te Nijmegen

(RUMCN). De deelnemers werden gerekruteerd via contacten met de Belgische zelfhulpgroep

voor Osteogenesis Imperfecta, en via bekendmaking van de studie door behandelende artsen

van het UZ Gent en het RUMCN. Alle patiënten ondertekenden het informed consent

voorafgaand aan de onderzoeken.

2.2 Instrumentarium en onderzoeksmethode

Het gehanteerde protocol voor dit onderzoek bestond achtereenvolgens uit een uitgebreid

anamnesegesprek, een micro-otoscopisch onderzoek door een NKO-arts, een bloedafname en

een audiologisch onderzoek.

2.2.1. Anamnese

Tijdens de anamnese werd informatie vergaard omtrent de medische voorgeschiedenis en

factoren die een invloed kunnen hebben op het gehoor, zoals het aantal en de aard van

doorgemaakte fracturen, tandproblemen, ooroperaties, middenoorontstekingen, lawaai-

blootstelling, ernstig hoofdtrauma, … Ook werd er gepolst naar klachten van gehoorverlies,

tinnitus of vertigo, alsook naar het familiaal voorkomen van OI en gehoorverlies.

2.2.2. Micro-otoscopie

De Neus-, Keel- & Oorarts inspecteerde de uitwendige gehoorgang en het trommelvlies en

verwijderde eventueel overtollig oorsmeer.

2.2.3. Mutatieonderzoek

Een EDTA-bloedstaal van 10 ml werd afgenomen, waaruit in het moleculair laboratorium van

het Centrum Medische Genetica in het UZ Gent volgens standaard-technieken genomisch

DNA (gDNA) kon worden geëxtraheerd voor mutatie-screening en/of –analyse van het

COL1A1- en/of COL1A2-gen.

7

2.2.4. Audiologische testbatterij

a) Tonale liminaire audiometrie

In een geluidsdichte kamer werden met behulp van een AC 40 clinical audiometer

(Interacoustics, Denemarken) en gecalibreerde hoofdtelefoon beiderzijds stimuli aangeboden

op de frequenties 250, 500, 1000, 3000, 4000, 6000 en 8000 Hz, met als doel het bepalen van

de luchtgeleidingsdrempels volgens de gemodificeerde Hughson-Westlake methode. Indien

nodig werd contralateraal gemaskeerd volgens de plateaumethode van Hood. Nadien werden

de beengeleidingsdrempels, gebruik makend van een beentriller en indien nodig contralaterale

maskering, bepaald op de frequenties 250, 500, 1000, 2000, 3000 en 4000 Hz.

Om uit te maken of iemand al dan niet gehoorverlies had, rekening houdend met leeftijd en

geslacht, werd gebruik gemaakt van de ISO-norm 7029. Onderstaande definities,

vergelijkbaar met diegene die gehanteerd werden door Shapiro et al (1982), Pedersen (1984)

en Hartikka et al (2004), werden toegepast om de verschillende types van gehoorverlies te

karakteriseren.

1. Conductief gehoorverlies: gemiddelde ABG (500, 1000 en 2000Hz) ≥15dB HL en de

gemiddelde beengeleidingdrempel op diezelfde frequenties < 15dB HL.

2. Neurosensorieel gehoorverlies: gemiddelde luchtgeleidingsdrempel (500, 1000 en 2000

Hz) ≥15dB HL, met een overeenkomstige ABG < 15dB HL.

3. Gemengd gehoorverlies: gemiddelde ABG (500, 1000 en 2000Hz) ≥15dB HL, met een

overeenkomstige beengeleidingsdrempel ≥5dB HL.

4. Hoogfrequent neurosensorieel gehoorverlies: gemiddelde luchtgeleidingsdrempel voor de

frequenties 4000, 6000 en 8000Hz bedraagt ≥40dB HL.

De graad van het gehoorverlies werd geclassificeerd op basis van de gemiddelde

luchtgeleidingsdrempel op 500Hz, 1000Hz, 2000Hz en 4000Hz; waarbij we over ‘mild’

spreken bij een verlies ≥15dB HL en 40, ‘matig’ voor een verlies >40dB HL en ≤70dB HL,

‘ernstig’ bij een verlies >70dB HL en ≤95dB HL en ‘diep’ als het verlies meer dan 95dB HL

bedroeg.

Een gehoorverlies werd als asymmetrisch beschouwd wanneer er op ten minste twee

frequenties een verschil >10dB HL tussen de oren aanwezig was met een verschil van

minstens 20dB HL in PTA tussen beide oren.

De configuratie van het gehoorverlies werd als volgt geclassificeerd: ‘sloping’ voor een

verschil ≥15dB HL tussen de gemiddelde luchtgeleidingdrempels op 500-1000Hz en 4000-

8000Hz; ‘vlak’ voor een verschil <15dB HL tussen de gehoordrempels op 250Hz en 8000Hz;

’U-vormig’ voor een verschil ≥15dBHL tussen de gemiddelde gehoordrempels op 1000Hz en

8

2000Hz, en deze van 4000Hz en 500Hz; ‘Oplopend naar de lage frequenties’ voor een

verschil ≥15dB HL tussen de gemiddelde luchtgeleidingdrempels van de lage (500Hz-

1000Hz) en de hoge frequenties (4000Hz-8000Hz); ‘andere’ voor een configuratie die op

basis van bovenstaande criteria niet kon worden geclassificeerd. (Liu et al, 2005)

b) Vocale audiometrie

In het UZ Gent werd de NVA-monosyllabische woordenlijst binauraal in het vrije veld zonder

maskering afgenomen. In Nijmegen echter, werd het linker- en rechteroor apart getest,

waarbij de NVA-monosyllabische woordenlijst via hoofdtelefoon met contralaterale

maskering werd aangeboden. Onder deze omstandigheden werden telkens de maximale

spraakverstaanbaarheid (Pb-max) en de spraakverstaanbaarheidsdrempel (SRT) bepaald.

Resultaten werden als abnormaal beschouwd indien de SRT voor kinderen/volwassenen

groter was dan 30dB of wanneer er geen 100% spraakverstaanbaarheid werd gehaald.

c) Admittantiemetrie: tympanometrie

Met de GSI TympStar (grason-stadler, USA) werd de compliantie als functie van de druk in

de gehoorgang, voor beide oren nagegaan door middel van een 226 Hz tympanogram en 2-

componenten admittantiemetrie bij een probetoon van 678Hz. Bij de meting vond er een

automatische drukvariatie plaats van 200 tot -400 daPa. De verschillende tympanometrische

vormen, bekomen na 226 Hz tympanometrie, werden ingedeeld volgens de classificatie van

Jerger. Hoogfrequente tympanometrie werd geïnterpreteerd met behulp van het Vanhuyse

model (Vanhuyse, Creten, & Van Camp, 1975).

d) Admittantiemetrie: Stapediusreflexmeting

Gebruikmakend van de GSI TympStar werden de ipsi- en contralaterale drempels aan beide

oren bepaald voor de frequenties 500 Hz, 1000 Hz, 2000 Hz, 4000Hz en Broad Band Noise.

Reflexen werden als verhoogd beschouwd indien het uitgelokt sensatieniveau tussen 90dB

HL en 109dB HL bedroeg alvorens de reflex zichtbaar werd. Indien er op 110dB HL geen

reflex optrad, werd deze als afwezig beschouwd.

e) Statistische analyse

Voor de verwerking van de gegevens werd gebruik gemaakt van het softwareprogramma

SPSS, versie 15. De voornaamste statistische test voor categorische variabelen was de chi-

square test. Indien meer dan 20% van de verwachte frequenties in de cellen kleiner waren dan

5, werd gebruik gemaakt van de fisher exact test. Het significantieniveau bedroeg P≤0,05

(tweezijdig). Voor continue variabelen werd gebruik gemaakt van beschrijvende parameters.

9

3. Resultaten

Vooraf dient opgemerkt te worden dat:

- 143 personen deelnamen aan dit onderzoek, maar we op het moment van de

resultaatverwerking slechts bij 138 onder hen beschikten over audiometrische resultaten.

- 55 oren een stapesoperatie ondergingen, maar we slechts bij 53 onder hen over

audiologische gegevens beschikten op het moment van de verwerking.

3.1. Demografische kenmerken en medische gegevens

Aan deze studie namen in totaal 143 personen met OI deel, waarvan 89 in België en 54 in

Nederland. Op het moment van deelname varieerde de leeftijd van de patiënten tussen vijf

jaar en tachtig jaar,met een mediaan van 38 jaar. Onder hen hadden 87 personen OI type I, 6

personen OI type III, 18 personen OI type IV en werd het type OI bij 32 participanten niet

vastgesteld. Dit werd grafisch weergegeven in het schijfdiagram (figuur 1). In figuur 2 wordt

een staafdiagram weergegeven met het aantal deelnemende personen aan dit onderzoek per

leeftijdscategorie.

Figuur 1 Schijfdiagram met het aantal personen (%) per type Figuur 2: Staafdiagram met het aantal deelnemende personen

Osteogenesis Imperfecta (classificatie volgens Sillence,1970). aan dit onderzoek per leeftijdscategorie.

Bij 127 personen (89%) was er sprake van een positieve familiale anamnese voor OI. Zij

waren afkomstig uit 42 verschillende families waarbij het aantal geïncludeerde familieleden

per familie varieerde van 1 tot 7. Zestien OI-patiënten (11%) hadden een geïsoleerde vorm

van Osteogenesis Imperfecta. Alle personen met OI type III hadden een geïsoleerde vorm van

de aandoening.

Onderzoek naar de frequentie van enkele typische symptomen bij deze aandoening, leverde

volgende resultaten op: 126/135 (93%) van de personen had blauwe sclerae en 57 van de 134

(43%) hadden tandklachten. Het aantal botbreuken schommelde tussen de 0 en 350 met een

mediaan van 11 breuken.

87

61%

6

4%

18

13%

32

22%

type I

type III

type IV

Niet-gedefinieerd

7

17

3124

28

19 17

05

101520253035

Aan

tal p

erso

nen

per

leef

tijd

cate

gori

e

Leeftijdscategorie

10

3.2. Genetische gegevens

Bij nader onderzoek naar het onderliggend genotype van de onderzochte populatie

(beschikbaar bij 96 personen) vonden we 79 personen met een gemuteerd COL1A1-gen (82%)

en 17 met een COL1A2-gen (18%).

Uit figuur 3, waarin het aantal personen per type mutatie grafisch werd weergegeven, bleek

dat frameshift mutaties het meest frequent voorkwamen (42%). Missense mutaties kwamen

bij 22% voor, splice site bij 21% en nonsense bij 15%.

Figuur 3 Staafdiagram met de frequentieverdeling van de type mutaties bij 96 personen met OI.

3.3. Audiologische kenmerken

3.3.1.Prevalentie gehoor gerelateerde kenmerken en voorgeschiedenis

Na bestudering van de populatie bleek dat 79 van de 252 (31%) oren een dun trommelvlies

hadden, 53 van de 268 (20%) hadden last van recidiverende middenoorproblemen, 16 van de

136 personen (12%) hadden vertigo, 84 van de 272 (31%) oren hadden klachten van tinnitus

en 19 van de 143 (13%) personen liepen ooit een ernstig hoofdletsel op. Onder de

gehoorgestoorde personen droegen 31 personen een hoortoestel, 22 bilateraal en 9 unilateraal.

Zevenenzeventig oren ondergingen een ingreep aan het middenoor, meer bepaald werd er bij

20 oren een diabolo geplaatst en bij 55 oren een stapesoperatie uitgevoerd. Bij 2 oren vond

een cochleaire implantatie plaats.

3.3.2. Prevalentie van gehoorverlies

In deze studie bleek dat 56% van de oren door de patiënt als subjectief slechthorend werd

waargenomen (155 van de 276 oren). Na objectivering, namelijk door afname van een tonaal

audiogram, werd dit tot 50% van de oren herleid, waarbij postoperatief normaalhorende oren

(6 oren) als gehoorgestoord beschouwd werden. Uit een nadere vergelijking tussen de

subjectieve perceptie, en de interpretatie van het tonaal audiogram, bleek dat 16% van de

personen subjectieve gehoorklachten hadden, die niet via audiometrie werden vastgesteld.

Daartegenover staat dat 8% zich niet bewust was van een aanwezig gehoorverlies.

14

41

20

21

Nonsense

Frameshift

Splice site

Missences

0 10 20 30 40 50

Frequentie

Typ

e m

uta

tie

11

3.3.3. Onset van het gehoorverlies

Bij 58 van de 131 oren met een gehoorverlies, beschikten we ook over de gegevens met

betrekking tot de subjectieve onset van deze gehoorstoornis. Het beginnend gehoorverlies

werd bij 9 personen (16%) tussen 0 en 9 jaar, bij 22 (38%) tussen 10 en 19 jaar, bij 12 (21%)

tussen 20 en 29 jaar, bij 10 (17%) tussen 30 en 39 jaar, bij 5 (8%) tussen de 40 en 49 jaar en

bij geen enkele persoon boven een leeftijd van 50 jaar subjectief opgemerkt.

3.3.4. Aard van het gehoorverlies

De analyse van de aard van het gehoorverlies (276 oren) toonde aan dat, 145 (53%) oren

normaalhorend waren en 79 (29%) oren een neurosensorieel, 38 (14%) een gemengd, 11 (4%)

een conductief en 3 (1%) oren een hoogfrequent gehoorverlies hadden. Bij 53 van de 276 oren

beschikten we over postoperatieve (stapeschirurgie) audiometrische resultaten. Gezien dit

onze bekomen resultaten met betrekking tot de aard kon beïnvloeden; werd de

frequentieverdeling in figuur 4, rekening houdend met het aandeel van postoperatieve oren,

herberekend. In figuur 5 werden de bevindingen aangaande de aard van het gehoorverlies bij

postoperatieve oren (po) samengevat.

Figuur 4 Procentuele verdeling en absolute waarden van het aantal oren Figuur 5 Procentuele verdeling en absolute waarden van de

(276) per type gehoorverlies. populatie die reeds een stapesoperatie onderging (53);

overeenkomstig met de aard van het gehoorverlies.

In figuur 6 werd het aantal personen per type gehoorverlies binnen een bepaalde

leeftijdscategorie uitgezet. Hieruit werd opgemaakt dat een normaal gehoor tot de leeftijd van

39 jaar overheerste en de meerderheid van de personen ouder dan 40 jaar een

voorgeschiedenis van stapeschirurgie hadden. Bij de gehoorgestoorden zonder een

voorafgaande stapesoperatie, kwam neurosensorieel gehoorverlies in elke leeftijdscategorie

het meest frequent voor.

53

19%

10

4%

24

9%

47

17%3

1%

139

50%

Voorgeschiedenis stapesoperaties

Conductief

Gemengd

Neurosensorieel

Hoogfrequent

Normaal

6

11%

1

2%

14

27%

32

60%

Normaal po

Conductief po

Gemengd po

Neurosensorieel po

12

Figuur 6 Staafdiagram met het aantal oren per type gehoorverlies binnen een leeftijdscategorie.

3.3.5. Graad van het gehoorverlies

Aangaande de ernst van het gehoorverlies constateerden we dat 145 van de 276 oren een

normaal gehoor hadden (53%) en 75 oren (27%) een mild, 44 (16%) een matig, 8 (3%) een

ernstig en 4 oren (1%) een diep gehoorverlies hadden. Vermits een stapeschirurgie

veranderingen kan teweegbrengen in de ernst van het gehoorverlies, werd de

frequentieverdeling van de 276 oren herberekend zonder de oren die een stapesoperatie

ondergingen (53 oren). Onder hen hadden 139 van de 223 oren (62%) een normaal gehoor, 55

oren (25%) een mild, 23 (10%) een matig, 4 (2%) een ernstig en 2 (1%) oren een diep

gehoorverlies. Onder de oren die een stapesoperatie ondergingen, waren er op het moment

van de metingen 6 (11%) met een postoperatief normaal gehoor, 20 (38%) met een

postoperatief mild, 21 (40%) met een postoperatief matig, 4 (7%) met een postoperatief

ernstig en 2 (4%) met een postoperatief diep gehoorverlies.

Uit een vergelijking tussen de graad en aard van het gehoorverlies bij oren zonder

voorafgaande stapesoperatie, weerhouden we dat een mild verlies werd teruggevonden bij alle

types gehoorverlies, terwijl een ernstig en diep gehoorverlies enkel voorkwam bij een

neurosensorieel en gemengd gehoorverlies. (Appendix tabel I)

3.3.6. Configuratie van het gehoorverlies

Uit analyse van de configuratie van gehoorverlies, bleek dat 145 van de 276 oren (53%) een

vlak, 80 (29%) een sloping, 7 (2%) een sloping verlies oplopend naar de lage frequenties en 3

(1%) oren een u-vormig gehoorverlies hadden. Eenenveertig oren (15%) werden

geclassificeerd onder ‘andere’.

Om een natuurgetrouw beeld over de configuratie van het gehoorverlies bij OI patiënten te

bekomen, werden de normaalhorende oren (145) en oren met een voorgeschiedenis van

stapeschirurgie (47) geëxcludeerd bij de frequentie weergave in figuur 7.

0

10

20

30

40

50

0-9j 10-19j 20-29j 30-39j 40-49j 50-59j ≥ 60j

Aan

tal ore

n

Leeftijdcategorie (jaar)

Normaal gehoor

Conductief gehoorverlies

Nerurosensorieel gehoorverlies

Gemengd gehoorverlies

Hoogfrequent gehoorverlies

Voorgeschiedenis van stapeschirurgie

13

Figuur 7 Schijfdiagram met de procentuele verdeling en absolute waarden van het

aantal oren (84) overeenkomstig met de configuratie van het gehoorverlies.

Uit een kruistabel met de variabelen configuratie en aard van het gehoorverlies bij

gehoorgestoorde oren zonder voorafgaande stapesoperatie, stelden we een vlakke configuratie

vast bij 6 van de 10 oren (60%) met een conductief, bij 17 van de 45 oren (38%) met een

neurosensorieel en bij 7 van de 24 oren (29%) met een gemengd gehoorverlies. Drie van de

tien oren met een conductief, 12 van de 45 oren (27%) met een neurosensorieel, 8 van de 24

oren (33%) met een gemengd en alle oren met een hoogfrequent verlies, vertonen een sloping

configuratie. Een slopingconfiguratie naar de lage frequenties toe werd bij 4 oren met een

neurosensorieel en bij 2 oren met een gemengd verlies vastgesteld. Een u-vormig

gehoorverlies vonden we enkel bij een neurosensorieel gehoorverlies. (Appendix tabel II)

3.3.7. Asymmetrie

Van de 138 personen hadden 54 personen een bilateraal (39%) en 23 personen een unilateraal

(17%) gehoorverlies. Het gehoorverlies was bij 6 personen met een bilateraal gehoorverlies

asymmetrisch. Bij nader onderzoek naar het type gehoorverlies bij de unilateraal

gehoorgestoorden, stelden we vast dat 4 personen een conductief, 13 een neurosensorieel, 1

een gemengd en 1 een hoogfrequent gehoorverlies had.

3.3.8. Vocale audiometrie

De maximale spraakverstaanbaarheid (Pbmax) in vrije veld (België) bedroeg bij 24 van de 27

gehoorgestoorde personen 100%, bij 2 tussen de 88% en 95% en bij 1 betrokkene 0%.

Uit een vergelijking tussen de variabelen ‘Pbmax’ en ‘type gehoorverlies’, konden we

afleiden dat alle personen met een conductief (2) of een hoogfrequent (1), 88% van de

personen met een neurosensorieel (15/17) en 86% van deze met een gemengd gehoorverlies

(6/7), een maximale spraakverstaanbaarheid van 100% behaalden. Het minst goede resultaat

bedroeg in vrije veld 0% en werd behaald door een persoon met een neurosensorieel

gehoorverlies. De maximale spraakverstaanbaarheid onder koptelefoon met contralaterale

maskering (Nederland) was bij 34 oren 100% en lag bij 16 oren tussen de 80% en 95%.

26

31%

32

38%

3

4%

6

7%

17

20%Sloping

Vlak

U-vorm

Andere

Oplopend naar de lage frequenties

14

Wanneer we ook hier de Pbmax en het type gehoorverlies naast elkaar stelden, merkten we op

dat 75% van de oren met een conductief (3/4), 69 % van deze met een neurosensorieel

(24/35) en 60% van deze met een gemengd gehoorverlies (6/10) een score van 100%

behaalden. Ook het éne oor dat een hoogfrequent gehoorverlies toonde, scoorde 100%. Onder

koptelefoon behaalden 2 oren met een gemengd gehoorverlies 80%, hetgeen het zwakste

resultaat was.

De SRT was bij 50 van de 148 (34%) oren in vrije veld en bij 17 van de 82 (21%) oren onder

koptelefoon abnormaal. Uit de bekomen gegevens (tabel 1) aangaande de SRT in functie van

de aard van het gehoorverlies, konden we afleiden dat de SRT bij gehoorgestoorden met een

hoogfrequent en conductief gehoorverlies lager lag dan bij deze met een neurosensorieel en

gemengd gehoorverlies.

Tabel 1: Mediaan en range in functie van het type gehoorverlies.

Bij onderzoek naar de relatie tussen de gevonden gehoordrempels met tonale audiometrie en

het gevoeligheidsverlies in vrije veld, vonden we bij 70 van de 74 personen (95%) een

verschil van minder dan 10dB tussen beide variabelen. Bij 4 personen stelden we een

discrepantie van meer dan 10dB tussen het tonaal- en spraakaudiogram vast; waarbij we bij 3

personen een groot en bij 1 persoon een klein gevoeligheidsverlies vonden. Bij vergelijking

tussen de gehoordrempels en het gevoeligheidsverlies onder koptelefoon vonden we bij 74

oren een overeenkomst tussen beide variabelen en was het gevoeligheidsverlies bij 8 oren

groot.

3.3.9. Admittantiemetrie

Wegens een mogelijke beïnvloeding van de admittantieresultaten, werden er noch

tympanometrieën, noch reflexen afgenomen bij oren die reeds een stapesoperatie

ondergingen. Uit analyse van een 226Hz tympanogram bij 209 oren waarvan één oor met

een type B tympanogram werd geëxcludeerd wegens een middenoorontsteking op het

moment van afname; weerhouden we dat 159 oren een type A (76%), 33 een type Ad (16%),

SRT in vrije veld (dB) SRT onder koptelefoon (dB)

Aantal oren Mediaan Range Aantal oren Mediaan Range

Normaal gehoor 98 25 [15,50] 32 33 33 [25,55]

Conductief gehoorverlies 4 35 [30,40] 4 50 [45,65]

Neurosensorieel gehoorverlies 31 40 [20,70] 34 50 [40,75]

Gemengd gehoorverlies 13 60 [30,70] 10 70 [60,95]

Hoogfrequent gehoorverlies 2 30 [25,35] 1 40 40

15

12 een type C (6%) en 4 oren een type As (2%) hebben. In figuur 9 werden de absolute

waarden van de types tympanometrie binnen de aard van het gehoorverlies weergegeven.

Figuur 8 Frequentieverdeling van het type tympanogram in functie van het type gehoorverlies.

Daarnaast bestudeerden we de relatie tussen oren met een dun trommelvlies en het type

tympanometrie. 41 van de 159 (27%) oren met een type A, 1 van de 4 (25%) oren met een

type As, 9 van de 33 (29%) oren met een type Ad en 3 van de 12 (25%) oren met een type C

tympanogram bleken een dun trommelvlies te hebben. Met behulp van de fisher exact test

werd geen significant (P=0,981) verband gevonden.

Uit analyse van hoogfrequente admittantiemetrie (678Hz-probetoon), die bij 166 oren werd

uitgevoerd, bleken 143 oren stijfheidsdominant (86%) en 23 oren (14%) massadominant te

zijn. Bij 152 oren (92%) vonden we normale admittantiekarakteristieken, bij 10 oren een

abnormale stijfheidsdominantie (6%) en bij 4 oren een abnormale massadominantie (2%).

Uit een kruistabel met het aantal oren met abnormale hoogfrequente (678Hz)

admittantiekarakteristieken per type gehoorverlies, deduceerden we dat 8 normaalhorende

oren en 2 oren met een conductief gehoorverlies, abnormaal stijfheidsdominant waren.

Abnormale massadominantie vonden we terug bij 1 normaalhorend oor, 1 oor met een

neurosensorieel, 1 oor met een gemengd en bij 1 oor met een hoogfrequent gehoorverlies.

(Appendix tabel III)

Reflexmetingen werden bij 193 oren ipsilateraal en bij 189 oren contralateraal uitgevoerd,

waarbij het aantal meetbare (aanwezig of verhoogd) reflexen verschilde tussen de frequenties

500Hz, 1000Hz, 2000Hz en breedbandruis. Bij alle vier de frequenties is het aantal

ipsilateraal aanwezige reflexen groter dan het aantal afwezige reflexen, die op hun beurt

talrijker zijn ten opzichte van de verhoogde reflexen. Contralateraal vinden we echter een

groter aantal verhoogde reflexen dan deze die aan- of afwezig zijn. Ipsilaterale reflexen

bleken op 4000Hz echter reeds bij 62% van de normaalhorende oren verhoogd en bij 100%

van de gehoorgestoorde oren verhoogd of afwezig te zijn.

110

429

15

1

3

1

13

4

11

3

2

7 1 4

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Normaal Conductief Neurosensorieel Gemengd Hoogfrequent

type C

type Ad

type As

type A

16

Uit een kruistabel met de variabelen ’reflex op 500Hz’, ‘graad van het gehoorverlies’ en aard

van het gehoorverlies, bleken de reflexen afwezig te zijn bij 9 van de 124 oren (38%) met een

normaal gehoor, bij 6 van de 7 oren (86%) met een mild conductief gehoorverlies, bij 23 van

de 33 oren (70%) met een mild neurosensorieel verlies, bij alle oren met een matig

neurosensorieel gehoorverlies, bij 1 van de 3 oren (33%) met een mild hoogfrequent

gehoorverlies, bij alle oren met een mild of ernstig gemengd gehoorverlies en bij 10 van de 11

oren (91%) met een matig gemengd gehoorverlies. Voor uitgebreidere resultaten verwijzen

we naar de appendix. (Appendix tabel IV-XIII)

3.3.10. Gehoorgerelateerde kenmerken en voorgeschiedenis

Na bestudering van de variabele ‘tinnitus’ met de ‘aard van het gehoorverlies’ bij 268 oren,

had 19% van de normaalhorenden oorsuizen, ten opzichte van 43% bij de gehoorgestoorden.

Bij specificatie van de aard van het gehoorverlies in correlatie met tinnitus; bleek dat aan 27

van de 142 (19%) normaalhorende oren, 5 van de 11 (45%) oren met een conductief, 28 van

de 75 (37%) oren met een neurosensorieel en aan 21 van de 37 (57%) oren met een gemengd

gehoorverlies tinnitus werd ervaren.

We vonden aan de hand van een chi-square test een sterk significant verband (P<0,001)

tussen het frequent doormaken van otitis (ook als volwassen persoon) en gehoorverlies.

Procentueel gezien had 12% van de oren zonder een gehoorverlies frequent last van

oorontstekingen. Daartegenover stond dat 40% met gehoorverlies vaak een episode van otitis

media doormaakte; meer specifiek had 36% met een conductief, 36% met een gemengd en

25% met een neurosensorieel gehoorverlies frequent episodes van otitis gehad, wat bleek uit

het anamnesegesprek.

Uit onderzoek naar de mogelijke invloed van hoofdletsels op gehoorverlies bleek dat 18% van

de personen met een gehoorverlies ooit een hoofdletsel (commotio of schedelfractuur)

opliepen. Bij specificatie naar het type gehoorverlies hadden 27% met een conductief, 24%

met een gemengd en 14% met een neurosensorieel gehoorverlies in het verleden een

hoofdletsel opgelopen.

In onze populatie vermeldden 25 personen tijdens het anamnesegesprek, frequent blootgesteld

te worden aan lawaai. Uit een kruistabel leidden we af dat 42% onder hen een

neurosensorieel, 34% een normaal, 20% een gemengd en 4% een conductief gehoorverlies

hadden.

17

Bij 107 personen die invulden niet aan lawaai te worden blootgesteld, had 58% een normaal

gehoor, 4% een conductief, 24% een neurosensorieel, 12% een gemengd en 2% een

hoogfrequent gehoorverlies.

Tussen gehoorverlies en dun trommelvlies werd met behulp van de pearson chi-square geen

significant verband gevonden.

3.4. Correlatie tussen gehoor en type OI

In dit onderzoek had 50% met OI type III (6 van de 12 oren) een gehoorverlies; 45% met type

I (74 van de 166 oren) en 36% met type IV (13 van de 36 oren). Op basis van de fisher exact

test vonden we een significantie (P=0.007) tussen het type gehoorverlies en het type OI.

Neurosensorieel gehoorverlies kwam bij 28% van de personen met OI type I voor, ten

opzichte van 16% bij type III en 19% bij type IV. Voorts stelden we vast dat 33% van de

personen met OI type III een conductief gehoorverlies hadden, tegenover 1% bij type I en 3%

bij type IV. Een gemengd gehoorverlies bleek afwezig bij OI type III.

Een frequentieverdeling werd in figuur 9 weergegeven.

Figuur 9 Frequentieverdeling van het type gehoorverlies in functie van het type OI.

Gebruik makend van de criteria ‘graad van het gehoorverlies’ konden we bij type I 92 oren

met een normaal gehoor (55%), 63 met een mild tot matig gehoorverlies (38%) en 11 met een

ernstig tot diep gehoorverlies (7%) onderscheiden. Onder type III konden we 10 oren

classificeren als normaal (50%) en 6 oren als mild (50%). Een normaal gehoor vonden we bij

23 oren met OI type IV (64%) en de overige 13 hadden een mild tot matig gehoorverlies

(36%). We vonden echter geen significante associaties tussen de graad en het type OI.

(Appendix tabel XIV)

92 623

24 146

27

24 52

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Type I Type III Type IV

Hoogfrequent

Gemengd

Neurosensorieel

Conductief

Normaal

18

3.5. Genotype-fenotype correlatie van de gehoorstoornissen

De vergelijkende resultaten tussen de aard en graad van het gehoorverlies enerzijds en

gemuteerde gen anderzijds, werd in tabel 2 samengevat. Vier van de zes personen (67%) met

een conductief verlies, bleken een COL1A2-gen mutatie te hebben.

Dit in tegenstelling tot de andere soorten gehoorverlies waarbij voornamelijk mutaties in het

COL1A1-gen voorkwamen. Een significant verband kon echter niet worden aangetoond

(P=0,215 bij COL1A1-gen en P=1,00 bij COL1A2-gen).

Tabel 2 Aantal oren per type gehoorverlies overeenkomstig met het gemuteerd gen en het type mutatie.

Gemuteerd gen Aard gehoorverlies Normaal Conductief Neurosensorieel Gemengd Hoogfrequent Totaal

COL1A1 soort mutatie nonsense 19 0 5 2 0 26

frameshift 45 1 20 8 2 76

splice site 17 1 8 10 0 36

missense 4 0 5 3 0 12

COL1A2 soort mutatie splice site 4 0 0 0 0 4

missense 21 4 5 0 0 30

Total 110 6 43 23 2 184

Bij nader onderzoek tussen de variabelen: aard van het gehoorverlies en de afwijkende

synthese van het collageen type 1, werden splice site mutaties voor de berekeningen

geëxcludeerd. Zij kunnen namelijk zowel resulteren in een kwalitatief als kwantitatief

afwijkende synthese van het collageen type 1. Bij 64 van de 89 (72%) normaalhorende oren

en bij 1 van de 5 (20%) oren met een conductief, 25 van de 35 (71%) met een

neurosensorieel, 10 van de 13 (77%) met een gemengd en alle oren met een hoogfrequent

gehoorverlies; werd een kwantitatief afwijkende synthese gevonden. Met behulp van de

fisher’s exact test werd geen significant verband gevonden (P=0,175).

19

4. Discussie

Het doel van deze studie was om enerzijds inzicht te verwerven in de audiologische

karakteristieken bij Osteogenesis Imperfecta en anderzijds correlaties tussen het type OI,

genotype en de gehoorstoornis te bestuderen.

4.1. Audiologische karakterisatie

4.1.1. Prevalentie gehoorverlies

Wereldwijd heeft ongeveer 10%, iets minder bij kinderen en iets meer bij ouderen, van de

bevolking gehoorverlies. In de populatie met OI ligt dit percentage beduidend hoger.

Objectief gehoorverlies werd namelijk bij 50% van de onderzochte populatie vastgesteld. Dit

percentage is vergelijkbaar met eerdere bevindingen van Kuurila et al. (2002) en Pedersen et

al. (1984).

4.1.2. Onset van het gehoorverlies

In de literatuur werd beschreven dat de onset van het gehoorverlies overeenkomt met een

daling van het aantal fracturen (Kuurila et al., 2000). Wij beschikten echter over onvoldoende

gegevens om dit te bekrachtigen, maar onze bevinding, beginnend gehoorverlies ontstaat

voornamelijk tijdens de 2de

(38%) en 3de

(21%) decade, bevestigt de bevindingen uit andere

studies (Shea & Postma, 1982; Pedersen et al, 1984). Toch mogen we het aantal personen met

een subjectieve onset van het gehoorverlies tijdens de eerste decade (16%) niet onderschatten.

We volgen dan ook Imani et al. (2003) in de noodzaak tot opvolging van het gehoor bij

patiënten met OI vanaf jonge leeftijd.

Betreffende de relatie tussen de onset en de aard van het gehoorverlies constateerden Riedner

et al (1980) en Quisling et al. (1979) dat het gehoorverlies meestal conductief begint tijdens

de 2de

en 3de

decade en dat er op latere leeftijd een perceptieve component optreedt. Het is

moeilijk om deze bevindingen te onderschrijven aangezien we enerzijds slechts bij 58

personen over een subjectieve onset van het gehoorverlies beschikten en we anderzijds de

aard van hun gehoorverlies op dat moment niet kenden. We kunnen echter wel met zekerheid

zeggen dat personen die reeds stapeschirurgie ondergingen, op jongere leeftijd een aanwezige

middenoorcomponent hadden. Maar of deze al dan niet eerst conductief en pas later gemengd

werd, weten we niet. Een longitudinaal onderzoek is met het oog op het bestuderen van de

aard van het gehoorverlies bij onset, en de progressie ervan, meer geschikt.

20

4.1.3 Aard van het gehoorverlies

Onafhankelijk van de leeftijd, bleek op het eerste gezicht een neurosensorieel gehoorverlies in

dit onderzoek aanzienlijk meer voor te komen dan een gemengd gehoorverlies dat op zijn

beurt in hogere mate voorkwam in vergelijking met conductief gehoorverlies. Het merendeel

van eerdere rapporteringen toonde een gemengd gehoorverlies als voornaamste verlies aan

(Garretsen et al., 1997) (Stewart & O’Reilly, 1989) (Pedersen, 1984). Aangezien 53 van de

geïncludeerde oren in deze studie reeds een stapesoperatie ondergingen met als doel een

eliminatie of reductie van de air-bone gap, dienen we deze oren eigenlijk te beschouwen als

behorend tot de groep met een conductief of gemengd gehoorverlies. Het aantal oren met een

zuiver perceptief verlies wordt dan herleid naar 50 oren (18%), een kleiner aantal dan het

aantal met een gemengd of conductief gehoorverlies (87 oren) (32%). Deze verdeling komt

min of meer overeen met die van eerdere studies (Garretsen et al., 1997) (Pedersen, 1984)

(Stewart & O’Reilly, 1989).

Betreffende de relatie tussen de leeftijd en aard van het gehoorverlies, rapporteerden Kuurila

et al. (2002) dat het percentage gehoorgestoorden toeneemt met de leeftijd. We sluiten ons

aan bij deze bevinding, aangezien het aantal normaalhorenden in onze populatie afnam met de

leeftijd. Vanaf de leeftijd van 40 jaar bleken meer oren gehoorgestoord dan normaalhorend te

zijn. Garretsen et al. (1997) stelden in hun studie met 142 OI-patiënten vast dat er slechts tot

de leeftijd van 30 jaar een meerderheid was met normaal gehoor. Mogelijks is dit kleine

verschil met onze studie toe te schrijven aan de verschillen in leeftijdsverdeling van beide

proefgroepen. Overigens rapporteerden Kuurila et al. (2002) dat een gemengd en

neurosensorieel gehoorverlies in alle leeftijdscategorieën voorkwam. Een conductief verlies

bleek daarentegen bij jongere personen voor te komen. Rekening houdend met het feit dat

alle patiënten met OI ouder dan 16 jaar moesten zijn om deel te nemen aan de studie van

Kuurila et al. (2002), en hun eerste leeftijdscategorie met deze leeftijd begint, kunnen we

zeggen dat onze resultaten overeenstemmen. Wij constateerden namelijk dat neurosensorieel

gehoorverlies in alle leeftijdscategorieën voorkwam, gemengd in al de leeftijdscategorieën

vanaf 20 jaar en conductief voornamelijk tussen de 20 en 29 jaar.

4.1.4. Graad van het gehoorverlies

Met het oog op een gehoorverbetering ondergingen 53 oren, met preoperatief een conductief

of gemengd gehoorverlies, een stapesoperatie. Gezien dit een weerslag heeft op de ernst van

het gehoorverlies, al dan niet met een verbetering (Shea & Postma, 1982), elimineerden we

deze 53 oren bij analyse van de graad van het gehoorverlies in onze proefgroep. Meer dan de

21

helft (62%) had een normaal gehoor, 35% een mild tot matig gehoorverlies en 3% een ernstig

tot diep gehoorverlies. Het aantal normaalhorende oren is namelijk logischerwijs afhankelijk

van de gevonden prevalentie met een gehoorverlies. Achtenzeventig van de vierentachtig oren

met gehoorverlies bleken een mild tot matig gehoorverlies te hebben (93%). Dit is in

overeenstemming met eerdere bevindingen van Imani et al. (2003), Carruth (1978) en Cox &

Simmons (1982). De prevalentie met een ernstig of diep gehoorverlies lag bij Kuurila et al

(2002) echter hoger (22%).

4.1.5. Configuratie van het gehoorverlies

Uit onze studie bleek de meerderheid onder de gehoorgestoorden een vlak (38%) of sloping

(31%) verlies te hebben. In onze totale populatie classificeerden we 41 van de 276 oren (15%)

onder de categorie andere. Dit omdat de vooropgestelde criteria met betrekking tot de

configuratie van het gehoor niet sluitend waren. We raden derhalve een ander criteriagebruik

aan. Vergelijking met eerdere studies is moeilijk gezien de schaarste aan eerdere bestudering

van de configuratie an sich. In voorgaande studies werd echter wel de relatie tussen de aard en

configuratie van het gehoorverlies bestudeerd. Shapiro et al. (1982) rapporteerden dat een

neurosensorieel gehoorverlies als een hoogfrequent verlies begint en geleidelijk uitbreidt naar

de lagere frequenties waardoor een vlak gehoorverlies ontstaat. Een conductief gehoorverlies

zou meestal een vlakke configuratie vertonen. Wij vonden echter bij zowel een conductief als

neurosensorieel gehoorverlies voornamelijk een vlakke configuratie. Mogelijks was het

neurosensorieel verlies eerst enkel beperkt tot de hoge frequenties. Al kunnen we dit in vraag

stellen gezien slechts 3 van de 84 oren in onze populatie een hoogfrequent neurosensorieel

gehoorverlies vertoonden en we dit aantal dan toch hoger zouden verwachten. Voor een meer

nauwkeurige beschrijving van de relatie tussen de configuratie en aard van het gehoorverlies,

is een longitudinaal onderzoek aangewezen.

4.1.6. Asymmetrie

Onze resultaten aangaande de symmetrie stemmen overeen met eerdere bevindingen,

gehoorverlies komt bij personen met OI vaker bilateraal dan unilateraal voor.

Doch onze prevalentie met betrekking tot unilateraal gehoorgestoorden lag iets hoger (36%)

dan bij Hartikka et al. (2004) (25%) en Stewart & O’Reilly (1989) (16%). Mogelijks is deze

discrepantie te wijten aan een verschillend gebruik van criteria. We kunnen dit echter niet met

zekerheid zeggen gezien zowel in de studie van Hartikka als Stewart & O’Reilly, geen

definitie voor asymmetrisch gehoorverlies werd vermeld.

22

4.1.7. Vocale audiometrie

Onze resultaten aangaande spraakverstaan komen overeen met de bevindingen uit de

literatuur (Shapiro et al., 1982). Gehoorgestoorde OI patiënten vertonen geen ernstig

discriminatieverlies. Dit suggereert een cochleaire impact met een afwezigheid aan distorsie

effecten, wat we normaal bovenop het attenuatie effect verwachten bij personen met een

sensorieel en gemengd gehoorverlies, hier de overgrote meerderheid van onze populatie

gehoorgestoorden. Bij een deel van de participanten werd vocale audiometrie echter onder

koptelefoon met contralaterale maskering afgenomen, en lagen de resultaten iets minder goed

dan in vrije veld. Dit verschil is te wijten aan binauraal luisteren in vrije veld (stereo effect).

Het lijkt aangewezen om in de toekomst spraakaudiometrie in ruis boven stilte te verkiezen

omwille van het vlugger tot uiting komen van auditieve problemen in ruis.

Voorts constateerden we een minder goede SRT bij spraakaudiometrie onder koptelefoon met

contralaterale maskering ten opzichte van spraakaudiometrie in vrije veld (1); en bij

neurosensoriële en gemengde gehoorverliezen ten opzichte van conductieve en hoogfrequente

verliezen (2). Dit eerste is zoals hierboven reeds vermeld, te wijten aan het stereo-effect en de

luistersituatie. Gezien het gevoeligheidsverlies in overeenkomst is met het tonaal verlies, kan

het tweede verklaard worden doordat personen met een neurosensorieel en gemengd

gehoorverlies een ernstigere graad van verlies vertonen dan deze met een conductief of

hoogfrequent gehoorverlies.

4.1.8. Admittantiemetrie

In de algehele populatie vonden we bij 76% een type A tympanogram. Gebruik makend van

onze gevonden frequentieverdeling aangaande de types tympanometrie in functie van de aard

van de gehoorverliezen, constateerden we een aanwezigheid van het type A en Ad

tympanogram in elk type gehoorverlies. Het type Ad tympanogram was het meest

voorkomend abnormaal tympanogram, hetgeen overeenstemt met eerder onderzoek van Cox

& Simmons (1982) en Riedner et al. (1980). Dit type wijst, ondanks een vaak beschreven

stapesfixatie bij deze populatie, eerder op een hypermobiele beweeglijkheid van de

beentjesketen of het trommelvlies. Aangezien een dun trommelvlies kan resulteren in

hypermobiliteit onderzochten we dit nader. We vonden echter ook bij de andere types

tympanometrie een gelijkaardig percentage met een dun trommelvlies. Mogelijks is een

hypermobiele ossiculaire keten de oorzaak van de gevonden oren met een type Ad.

Gezien hoogfrequente admittantiemetrie als een aanvulling op een 226Hz tympanometrie kan

worden beschouwd en het bovendien informatie verschaft over abnormale

23

dominantiecomponenten; wees Shapiro et al. (1982) tevens op de noodzaak tot afname

hiervan. We concludeerden dat 10 oren een abnormale stijfheidsdominantie, mogelijks ten

gevolge van otosclerose; en 4 oren een abnormale massadominantie hadden waarvan een

trommelvlies pathologie de oorzaak zou kunnen zijn.

De resultaten van akoestische reflexmetingen waren in overeenkomst met de literatuur. Milde

gehoorverliezen, van om het even welke aard, zijn reeds voldoende om aanleiding te geven tot

een verhoogde of afwezige reflex (Cox & Simmons, 1982). Bovendien kon met een

stimulusintensiteit van 4000Hz, bij geen enkele gehoorgestoorde, een reflex worden

opgemeten. Dit ondersteunt eerdere bevindingen van Pillion & Shapiro (2008). Zij

rapporteerden dat de kans op een meetbare akoestische reflex afnam naarmate de frequentie

van de stimulus toenam. We volgen Riedner et al. (1980) in het feit dat het grote aantal oren

zonder akoestische reflexen, het moeilijk maakt om akoestische reflexen als voorspeller van

de middenoorstatus te gebruiken bij patiënten met OI.

4.1.9. Gehoor gerelateerde kenmerken

In onze populatie had 19% van de normaalhorenden en 43% van de gehoorgestoorden,

klachten van tinnitus. Vergelijking met eerdere onderzoeken is moeilijk gezien gebrek aan

eenduidige bevindingen (Kuurila et al., 2003) (Shea & Postma, 1982). Oren met een

conductief of gemengd gehoorverlies bleken, in tegenstelling tot de bevindingen van Kuurila

et al. (2002), meer frequent aan tinnitus te lijden dan deze met een neurosensorieel

gehoorverlies. Mogelijks is dit deels te verklaren met behulp van onderzoek naar

beïnvloedende factoren op de conductieve component. Zevenentwintig procent van de

populatie met een conductieve component liep namelijk een hoofdletsel op (commotio,

schedelfractuur), met tinnitus als mogelijke complicatie.

Daarnaast komt vertigo in hogere mate voor bij personen met OI. Toch lag de prevalentie in

onze studie beduidend lager in vergelijking met eerdere onderzoeken (Kuurila et al., 2003).

Verder onderzoek hieromtrent lijkt interessant.

Bij de 25 personen die tijdens het anamnesegesprek aangaven frequent blootgesteld te worden

aan lawaai, vonden we een hoger percentage neurosensorieel gehoorgestoorden en een lager

percentage normaalhorenden. Gezien de moeilijkheid tot uitspraak over het zuiver te wijten

zijn aan lawaaiblootstelling en de definiëring ervan, werden alle personen in het onderzoek

opgenomen hetgeen de studie mogelijks beïnvloedde. Bovendien zijn personen met OI

mogelijks gevoeliger voor lawaaischade (http://www.ctds.info/). Omgevingsfactoren zouden

24

microfracturen in de otische capsule kunnen veroorzaken (Martini, Stephens, Read, 2007)),

die op hun beurt kunnen leiden tot neurosensorieel gehoorverlies (Rotteveel et al., 2008).

4.2. Correlatie tussen gehoor en type OI

Paterson et al. (2001) suggereerden dat gehoorverlies vaker voorkwam bij OI type I dan bij OI

type IV. Nochtans vonden wij een gelijkaardig percentage gehoorverlies tussen beide types

OI, wat congrueert met eerdere constateringen van Kuurila et al. (2002) en Hartikka et al.

(2004). Daarnaast had 50% van de personen met OI type III gehoorverlies. Dit ondersteunt

eerder onderzoek omtrent het voorkomen van gehoorverlies bij OI type III (Kuurila et al.,

2002) (Paterson et al., 2001). Het is belangrijk op te merken dat het aantal personen met OI

type I en IV in onze proefgroep ongelijk verdeeld was en dat het aantal proefpersonen met OI

type III zeer klein was. Wat de aard van het gehoorverlies betreft, concludeerde Kuurila et al.

(2002) dat een binnenoorgerelateerd gehoorverlies meer voorkwam bij OI type I dan bij OI

type III en IV, wat wordt ondersteund door ons onderzoek. Gezien het kleine aantal personen

met OI type III zijn sluitende conclusies omtrent het type gehoorverlies bij dit type voorbarig.

Niettegenstaande we een significant verband vonden tussen de aard van het gehoorverlies en

type OI, lijkt verder onderzoek aangewezen.

Verder valt op te merken dat, ondanks de bevinding dat personen met OI type I algemeen

gezien een milder fenotype hebben, het gehoorverlies daarentegen in een meer ernstige vorm

aanwezig leek te zijn in vergelijking met type IV en type III. We vonden echter geen

significant verband, wat de eerdere bevinding van Kuurila et al. (2002) bevestigt.

4.3. Genotype-fenotype correlatie van de gehoorstoornissen

Deze studie toonde geen significante verbanden tussen het gemuteerde gen en mutatie type

enerzijds en de aard van het gehoorverlies anderzijds. Dit stemt overeen met eerdere

bevindingen van Hartikka et al (2004). Nochtans bleek de meerderheid met een zuiver

geleidingsverlies een gemuteerd COL1A2-gen te hebben en kwamen alle andere types

gehoorverlies voornamelijk voor bij een COL1A1-mutatiegen. Mogelijks vonden we geen

significant resultaat ten gevolge van een te kleine populatie met een zuiver geleidingsverlies.

Ook bij analyse tussen kwalitatieve en kwantitatieve synthesen van het collageen type 1 met

de aard van het gehoorverlies, werd geen significant verband gevonden. Met uitzondering

van een conductief gehoorverlies, kwam een kwantitatief afwijkende synthese van het

collageen type 1 namelijk bij alle types gehoorverlies het meest frequent voor. Verder

onderzoek naar het onderliggend genotype in correlatie met de gehoorstoornis is wenselijk.

25

5. Conclusie

Gehoorverlies is een belangrijk kenmerk van Osteogenesis Imperfecta dat bij alle types van

deze aandoening wordt teruggevonden. Vijftig procent van onze populatie heeft een objectief

vastgestelde gehoorstoornis, meestal bilateraal en conductief of gemengd van aard. Zuiver

neurosensorieel gehoorverlies werd in elke leeftijdscategorie teruggevonden en bleef slechts

bij drie oren beperkt tot een hoogfrequent verlies. Bij de meerderheid kunnen we dit

gehoorverlies karakteriseren als een mild tot matig verlies, waarbij het audiogram meestal

gekenmerkt wordt door een vlakke of sloping configuratie. De subjectieve onset van het

gehoorverlies situeert zich voornamelijk tijdens de tweede of derde decade. Tinnitus en

vertigo kunnen onafhankelijk van de aard van het gehoorverlies voorkomen. Er blijkt tot op

heden geen verband te zijn tussen het onderliggende genotype en de kenmerken van het

gehoorverlies.

Deze resultaten suggereren een complexe, multifactoriële oorsprong van het gehoorverlies

met een gebrek aan eenduidige bevindingen. Verder onderzoek inzake het onderliggend

genotype en type OI, in correlatie met de gehoorstoornis is aangewezen. Daarenboven is een

longitudinaal onderzoek naar de karakteristieken van het gehoorverlies wenselijk.

26

6. Acknowledgement

Graag zou ik enkele personen willen bedanken zonder wie deze scriptie niet tot stand was

gekomen.

Allereerst dank aan alle personen die deelnamen aan dit onderzoek.

Voorts wil ik ook de artsen , verpleegkundigen en audiologen van de poliklinieken voor

Neus-, Keel- & Oorheelkunde en Medische Genetica van het Universitair Ziekenhuis Gent en

het St-Radboud Universitair Medisch Centrum te Nijmegen; bedanken voor het meewerken

aan deze studie.

Speciale dank gaat echter uit naar mijn promotor Professor E. de Leenheer, en mijn

copromotor licenciaat F. Swinnen die steeds klaarstonden om te antwoorden op vragen en

suggesties gaven waar nodig. Bovendien wil ik mijn copromotor ook nog bedanken voor de

mogelijkheid tot het bijwonen van audiologische onderzoeken in Nijmegen.

Tot slot zou ik ook mijn familie en vrienden willen bedanken op wie ik indien nodig kon

rekenen.

27

7. Referenties

Bodian, D., Chan, T-H., Poon, A., Schwarze, U., Yang, K., Byers, P., et al. (2009). Mutation

and polymorphism spectrum in osteogenesis Imperfecta type II: implications for

genotype-phenotype relationships. Human Molecular Genetics, 18, 463-471.

Carruth, J., Lutman, M., & Stephens, S. (1978). An audiological investigation of Osteogenesis

Imperfecta. Southampton. Journal of Laryngology and Otology, 92, 853-860.

Cohen, B. (1984). Osteogenesis Imperfecta and hearing loss. Ear, Nose and Throat Journal,

63, 283-288.

Cox, J., & Simmons, C. (1982). Osteogenesis Imperfecta and associated hearing loss in five

kindreds. Southern Medical Journal, 75, 1222-1226.

Declau, F., & De Heyning, P. (2007). Otosclerosis a genetic update.In A. Martini, D.

Stephens & P. Read, Genes, hearing and deafness: from molecular biology to clinical

practice. (pp. 116-117).United Kingdom: Informa healthcare.

Ferekidis, E., Stravroulaki, P., Vossinakis, I., Yiotakis, J., Manolopoulos, L., &

Adamopoulos, G. (2000). Stapedotomy in osteogenesis Imperfecta patients. Journal of

Laryngology and Otology, 114, 424-428.

Garretsen, A., Cremers, C., & Huygen, P. (1997). Hearing loss (in non operated ears) in

relation to age in osteogenesis Imperfecta type 1. Annals of Otology, Rhinology and

Laryngology, 106, 575-582.

Hartikka, H., Kuurila, K., Körkkö, J., Kaitila, I., Grénman, R., Pynnönen, S., et al. (2004).

Lack of correlation between the type of COL1A1 or COL1A2 mutation and hearing loss

in osteogenesis imperfect patients. Human Mutation, 24, 147-154.

Hartikka, H. (2005). Genetic factors in bone disorders: Osteogenesis imperfecta, juvenile

osteoporosis and stress fractures. (Faculty of Medicine, Oulou, 2005). Retrieved from

http://herkules.oulu.fi/isbn 951427718X/

Imani, P., Vijayasekaran, S., & Lannigan, F. (2003). Is it necessary to screen for hearing loss

in the paediatric population with osteogenesis Imperfecta?. Clinical Otolaryngology, 28,

199-202.

http://herkules.oulu.fi/isbn

28

Jerger, J. (1970). Clinical experience with impedance audiometry. Archives of

Otolaryngology, 92, 311-324.

Jochens, A., & Joosten, F. (2006). Zakwoordenboek der Geneeskunde (28ste

druk, pp159).

Doentinchem 2006: Elsevier Gezondheidszorg.

Kuurila, K., Grénman, R., Johansson, R., & Kaitila, I. (2000). Hearing loss in children with

osteogenesis Imperfecta. European Journal of Pediatrics, 159, 515-519.

Kuurila, K., Johansson, R., Kaitila, I., & Grénman, R. (2002). Hearing loss in Finnisch adults

with osteogenesis Imperfecta: a nationwide survey. Otology Rhinology Laryngology,

111, 939-946.

Kuurila, K., Kentala, E., Karjalainen, S., Pynnönnen, S., Kavero, O., Kaitila, I., et al. (2003).

Vestibular dysfunction in adult patients with osteogenesis Imperfecta. American

Journal of Medical Genetics, 120, 350-358.

Liu, X., Pandya, A., Angeli, S., Telischi, F., Arnos, K., Nance, W., et al. (2005). Audiological

features of GJB2 (Connexin 26) deafness. Ear & Hearing, 361-369.

Paterson, C., Monk, E., & McAllion, S. (2001). How common is hearing impairment in

osteogenesis imperfect? . The Journal of Laryngology and Otology, 115, 280-282.

Pedersen, U. (1984). Hearing loss in patients with osteogenesis Imperfecta. A clinical and

audiological study of 201 patients. Scandinavian Audiology, 13, 67-74.

Pilion, J., & Shapiro, J. (2008). Audiological findings in osteogenesis Imperfecta. J American

Academy of Audiology, 19, 595-601.

Quisling, R., Moore, G., Jahrdoerfer, R., & Cantrell, R. (1979). Osteogenesis Imperfecta.

Archives of Otolaryngology, 105, 207-211.

Rauch, F., & Glorieux, F. (2004). Osteogenesis Imperfecta. Lancet, 363(9418), 1377-1385.

Riedner, E., Levin, L., & Holliday, M. (1980). Hearing patterns in dominant osteogenesis

Imperfecta. Archives of Otolaryngology, 106, 737-740.

Rotteveel, L., Beynon, A., Mens, L., Snik, Ad., Mulder, J., & Mylanus, E. (2008). Cochlear

Implantation in 3 patients with Osteogenesis imperfecta: Imaging, surgery and programming

issues. Audiology and Neurotology, 13, 73-85.

29

Shapiro, J., Pikus, A., Weiss, G., & Rowe, D. (1982). Hearing and middle ear function in

Osteogenesis Imperfecta. Journal of the American Medical Association, 247, 2120-

2126.

Shea, J., & Postma, D. (1982). Findings and long-term surgical results in the hearing loss of

osteogenesis Imperfecta. Archives of Otolaryngology, 108, 467-470.

Sillence, D., Senn, A., & Danks, D. (1979) Genetic heterogeneity in Osteogenesis imperfecta.

Journal of Medical Genetics, 16, 101-116.

Stewart, E., & O'Reilly, B. (1989). A clinical and audiological investigation of osteogenesis

Imperfecta. Cinical Otolaryngology, 14, 509-514.

Stoller, F. (1961). The ear in Osteogenesis imperfecta. Laryngoscope, 855-869.

Swinnen, F., De Leenheer, E., Coucke, P., Cremers, C., & Dhooghe, I. (2009). Audiometric,

surgical, and genetic findings in 15 ears of patients with osteogenesis Imperfecta.

Laryngoscope, 119(6), 1171-1179

Van Dijk, F., Pals, G., Van Rijn, R., Nikkels, P., & Cobben, J. (2009). Classification of

Osteogenesis imperfecta revisited. Elsevier Masson SAS,

Vanhuyse, V., Creten, W., & Van Camp, K. (1975). On the W-notching of tympanograms.

Scandinavian Audiology, 4, 45-50.

I

8. Appendix

Tabel I Aantal oren zonder stapesoperatie per graad van het gehoorverlies overeenkomstig met de aard van het verlies.

GraadHL * Aard gehoorverlies * ooroperatie Crosstabulation

Graad gehoorverlies Aard gehoorverlies

Normaal Conductief Neurosensorieel Gemengd Hoogfrequent Totaal

Normaal gehoor 139 0 0 0 0 139

Mild Gehoorverlies 0 9 37 6 3 55

Matig gehoorverlies 0 1 8 14 0 23

Ernstig gehoorverlies 0 0 1 3 0 4

Diep gehoorverlies 0 0 1 1 0 2

139 10 47 24 3 223

Tabel II Aantal oren zonder stapesoperatie per configuratie type overeenkomstig met de aard van het gehoorverlies.

Configuratie gehoor Aard gehoorverlies

Normaal Conductief Neurosensorieel Gemengd Hoogfrequent Totaal

Sloping 18 3 12 8 3 44

Vlak 102 6 19 7 0 134

Uvorm 0 0 3 0 0 3

Sloping laag 1 0 4 2 0 7

Andere 18 1 9 7 0 35

139 10 47 24 3 223

Tabel III Aantal oren per type gehoorverlies overeenkomstig met de hoge admittantie dominantiecomponent.

Aard

gehoorverlies

Normale of abnormale bevindingen dominantiecomponent

normaal abnormaal

stijfheidsdominant

abnormaal

massadominant

Totaal

Normaal 106 8 1 115

Conductief 4 2 0 6

Neurosensorieel 28 0 1 29

Gemengd 13 0 1 14

Hoogfrequent 1 0 1 2

152 10 4 166

II

Tabel IV Vergelijking van de aard en graad van het gehoorverlies met de ipsilaterale reflexmeting op 500Hz (aantal oren).

Aard gehoorverlies Graad gehoorverlies Reflex op 500Hz is aanwezig, verhoogd of afwezig

Aanwezig Verhoogd Afwezig Totaal

Normaal gehoor Normaal 79 36 9 124

Conductief

gehoorverlies

Mild 1 6 7

Matig 1 0 1

Neurosensorieel gehoorverlies

Mild 4 23 33

Matig 2 0 5 7

Gemengd gehoorverlies Mild 0 3 3

Matig 1 10 11

Ernstig 0 2 2

Hoogfrequent

gehoorverlies

Mild 1 1 1 3

88 44 59 191

Tabel V Vergelijking van de aard en graad van het gehoorverlies met de ipsilaterale reflexmetingen op 1000Hz (aantal oren).

Aard gehoorverlies Graad gehoorverlies Reflex op 1000Hz is aanwezig, verhoogd of afwezig

Reflex

aanwezig

Reflex

verhoogd

Reflex

afwezig

Totaal



Mild 1 1 5 7

Matig 0 1 0 1

Neurosensorieel

gehoorverlies

Mild 8 7 18 33

Matig 1 1 5 7


Matig 0 11 11

Ernstig 0 2 2

Hoogfrequent

gehoorverlies

Mild 2 1 3

89 50 52 191

III

Tabel VI Vergelijking van de aard en graad van het gehoorverlies met de ipsilaterale reflexmetingen op 2000Hz (aantal oren).

Aard gehoorverlies Graad gehoorverlies

Reflex op 2000Hz is aanwezig, verhoogd of afwezig



Conductief

gehoorverlies

Mild 2 5 7

Matig 1 0 1

Neurosensorieel

gehoorverlies

Mild 9 5 19 33

Matig 0 1 6 7


Mild 3 3

Matig 11 11

Ernstig 2 2

Hoogfrequent

gehoorverlies

Mild 3 3

81 51 59 191

Tabel VII Vergelijking van de aard en graad van het gehoorverlies met de ipsilaterale reflexmeting op 4000Hz (aantal oren).

Aard

gehoorverlies Graad gehoorverlies Reflex op 4000Hz is aanwezig, verhoogd of afwezig

Afwezig Verhoogd Aanwezig Totaal


4 8 1 13

Conductief

gehoorverlies

Mild 1 1

Matig 1 1

2 2

Neurosensorieel

gehoorverlies

Mild 8 8

Matig 2 2

10 10


Matig 1 1

1 1

Hoogfrequent

gehoorverlies

Matig 1 1

1 1

8 44 2 54

IV

Tabel VIII Vergelijking van de aard en graad van het gehoorverlies met de ipsilaterale reflexmeting met breedbandruis (aantal oren).

Aard gehoorverlies Graad

gehoorverlies

Reflex met breedbandruis is aanwezig, verhoogd of

afwezig



Conductief

gehoorverlies

Mild 1 5 6


Mild 5 5 15 25

Matig 0 0 5 5

Gemengd

gehoorverlies

Mild 3 3

Matig 10 10

Ernstig 2 2

Hoogfrequent

gehoorverlies

Mild 1 1 2

75 32 57 164

Tabel IX Vergelijking van de aard en graad van het gehoorverlies met de contralaterale reflexmeting op 500Hz (aantal oren).

Aard gehoorverlies Graad gehoorverlies





Mild 2 5 7

Matig 1 0 1

Neurosensorieel

gehoorverlies

Mild 1 8 23 32

Matig 1 1 5 7

Gemengd

gehoorverliess

Mild 3 3

Matig 11 11

Ernstig 2 2

Hoogfrequent gehoorverlies

Mild 2 1 3

15 99 75 189

Tabel IX Vergelijking van de aard en graad van het gehoorverlies met de contralaterale reflexmeting op 100Hz (aantal oren).

Aard

gehoorverlies

Graad

gehoorverlies




Conductief gehoorverlies Mild 1 1 5 7

Matig 0 1 0 1

Neurosensorieel

gehoorverlies

Mild 10 22 32

Matig 2 5 7

Gemengd gehoorverlies Mild 3 3

Matig 11 11

Ernstig 2 2

V

Hoogfrequent gehoorverlies Mild 3 3

15 103 71 189

Tabel XI Vergelijking van de aard en graad van het gehoorverlies met de contralaterale reflexmeting op 2000Hz (aantal oren).

Aard

gehoorverlies

Graad

gehoorverlies




Conductief gehoorverlies Mild 1 1 5 7

Matig 0 1 0 1

Neurosensorieel

gehoorverlies

Mild 2 7 23 32

Matig 0 2 5 7


Matig 1 10 11

Ernstig 0 2 2

Hoogfrequent gehoorverlies Mild 1 2 3

22 92 75 189

Tabel XII Vergelijking van de aard en graad van het gehoorverlies met de contralaterale reflexmeting op 4000Hz (aantal oren).

Aard

gehoorverlies

Graad

gehoorverlies


Afwezig Verhoogd Afwezig Totaal


Conductief gehoorverlies Mild 0 1 1

Matig 1 0 1


Mild 8 8

Matig 2 2

Gemengd gehoorverlies Matig 1 1

Hoogfrequent gehoorverlies Mild 1 1

2 9 16 27

Tabel XIII Vergelijking van de aard en graad van het gehoorverlies met de contralaterale reflexmeting met breedbandruis (aantal oren).

Aard

gehoorverlies

Graad

gehoorverlies

Reflex met breedbandruis is aanwezig, verhoogd of

afwezig



Conductief gehoorverlies Mild 1 5 6


Mild 2 1 21 24

Matig 0 1 4 5

Gemengd gehoorverlies Mild 3 3

Matig 10 10

Ernstig 2 2

Hoogfrequent gehoorverlies Mild 1 1 2

27 33 102 162

VI

Tabel XIV Aantal oren per type OI overeenkomstig met de graad van het gehoorverlies

type Osteogenesis Imperfecta

type I type III type IV Totaal

GraadHL Normaal gehoor 92 6 23 121

Mild Gehoorverlies 41 6 6 53

Matig gehoorverlies 22 0 7 29

Ernstig gehoorverlies 8 0 0 8

Diep gehoorverlies 3 0 0 3

Total 166 12 36 214

Audiologische karakterisatie en genotype-fenotype ...

Documents

Transcript of Audiologische karakterisatie en genotype-fenotype ...