N.J.M. ArtsGedragsneuroloog Afdeling KorsakovDe Gelderse Roos, WolfhezeHersenletselkliniek VesaliusAltrecht, Den Dolder

alcohol – (addiction to alcohol) –hersenbeschadiging -(brain damage)

Alcohol en het brein (III): blijvende schade door alcoholmisbruik

PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/JUNI 2005 111

•• A A N E E N M I D D E L G E B O N D E N S T O O R N I S

EXPRESINFORMATIEEen matig alcoholgebruik van 1 tot2 glazen per dag leidt tot een aan-toonbare vermindering van het risi-co van hart- en vaatziekten, CVA’sen verschillende dementieën. Dezepositieve effecten verdwijnen echtersnel wanneer de alcoholconsumptietoeneemt.

Heilzame effecten van alcoholgebruikDe effecten van alcohol zijn niet enkelschadelijk. Een zeer matig gebruiklevert een aantal duidelijke voordelenvoor de gezondheid op. Helaas willenuitspraken daarover nog wel eens dediscussie over de schadelijke effectenvan alcoholgebruik en alcoholmisbruikverstoren, en daarom worden de belang-rijkste feiten hier nog eens samengevat.

Sinds 1974 is bekend dat een matiggebruik van alcohol (tot 2 eenhedenper dag) een relatieve risicoreductievan ongeveer 35 % geeft op het krijgenvan ischemische hartaandoeningen.Een vergelijkbaar effect treedt op bijde overige hart- en vaatziekten.1-3 Ookhet risico van het krijgen van eenischemisch CVA is duidelijk lager bijmatige drinkers dan bij geheelonthou-ders en dit effect treedt mogelijk al opbij slechts één glas alcoholhoudendedrank per week.2-5 Parallel daaraan ishet risico van het ontstaan van vascu-laire dementieën afgenomen.2,3 Maarook het risico van het ontstaan van de

ziekte van Alzheimer neemt af bijmatig alcoholgebruik.2,3 Daarnaast ver-kleint matig alcoholgebruik de kans opde ontwikkeling van een niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus, osteo-porose, sommige schildklierziekten ensommige immunologische ziekten.2,3

Al deze positieve effecten veranderenvrij snel in negatieve effecten wanneerde dagelijkse alcoholconsumptie stijgtboven de twee eenheden per dag.3

Het is niet verstandig om geheelont-houders op basis van deze gegevensalcoholgebruik aan te raden. De be-schreven heilzame effecten wordennamelijk snel teniet gedaan door denegatieve effecten van alcoholgebruik:het risico van de ontwikkeling vanalcoholmisbruik en het toegenomenrisico van de ontwikkeling van andereziekten, zoals kanker, pancreasziekten,leverziekten en aandoeningen van hetspijsverteringskanaal. Op grond van dehuidige epidemiologische gegevenskan wel gesteld worden, dat er geenreden is om matige drinkers met eenstabiel drinkgedrag te adviseren hetdrinken volledig op te geven.

Neuropsychologische gevolgen van alcoholgebruikChronisch alcoholmisbruik kan leidentot een alcoholische encefalopathie.Dit is een beeld dat vooral wordtgekenmerkt door persoonlijkheidsver-anderingen, stoornissen van de execu-tieve en visuospatiële functies en

Alcohol heeft directe toxische effecten op het brein. De tijd dat hieraan kon wor-den getwijfeld is voorbij. Maar ondanks decennia van intensief onderzoekbestaan er op dit terrein nog veel onduidelijkheden. De mechanismen volgenswelke de toxische effecten van alcohol ontstaan zijn slechts ten dele opgehelderden het is ook nog niet duidelijk in hoeverre deze effecten reversibel zijn na eenlange periode van abstinentie. Dit gebrek aan kennis wordt mede veroorzaaktdoor het feit dat chronische alcoholisten door een ongezonde levensstijl kunnenlijden aan cognitieve en andere neurologische gevolgen van vitaminegebrek,leverbeschadiging en hersentrauma’s. Deze secundaire effecten zijn soms moei-lijk te differentiëren van de primaire, direct toxische gevolgen van alcohol.

PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/JUNI 2005

loopstoornissen. Pas in de jaren ‘60werden deze effecten van alcoholmis-bruik voor het eerst systematischbestudeerd, omdat in het tijdperk daar-voor bijna alle aandacht uitging naarde ernstige, secundaire gevolgen vanalcoholmisbruik, zoals het syndroomvan Wernicke-Korsakov.6 De directetoxische gevolgen van alcohol die totuitdrukking komen in een alcoholischeencefalopathie zijn over het algemeenmild, meestal pas na jaren goed zichtbaar en ten dele reversibel. Inovereenstemming met deze klinischebevindingen, worden in de moderneneuropsychologische literatuur drieverschillende hypothesen verdedigdmet betrekking tot de gebieden waarinalcohol de meeste schade aanricht:6,7

• alcohol beschadigt vooral de frontalecortex en de bijbehorende subcorti-cale structuren;

• alcohol beschadigt vooral de rechterhemisfeer van het brein;

• alcohol geeft vooral diffuse schadevan het brein.

Deze hypothesen hoeven elkaar nietvolledig uit te sluiten.

EXPRESINFORMATIEChronisch alcoholmisbruik leidtvooral tot executieve stoornissen,zoals planningsproblemen, vermin-derde zelfcontrole en verminderdezelfkritiek. Daarnaast treden snelstoornissen van de visuospatiëlefuncties op. De executieve stoornis-sen passen bij de aangetoondeschade in de frontale hersengebie-den, maar mogelijk ook bij schadein cerebellaire structuren en verbin-dingen. De toxische effecten vanalcohol zijn al meetbaar bij jonge,sociale drinkers.

De stoornissen van de executieve functies en de persoonlijkheidsver-anderingen die worden gevonden bijchronische alcoholisten, wijzen op

stoornissen van de prefrontale cortexen de bijbehorende corticale-subcorti-cale circuits.8 In de klinische praktijkziet men vooral planningsproblemen,afgenomen flexibiliteit, ontremmingvan het gedrag, en vermindering vaninzicht, empathie en emotionele con-trole. Milde varianten van deze stoor-nissen worden ook aangetroffen bijalcoholisten die geen klachten hebben,die in het dagelijkse leven niet vastlo-pen en bij wie geen stoornissen van hetgeheugen of de intelligentie kunnenworden vastgesteld.9 Bij onderzoekzijn duidelijke aanwijzingen gevondenvoor succesvolle compensatoire strate-gieën bij alcoholisten met lichte execu-tieve functiestoornissen.6

Parallel aan de neuropsychologischebevindingen, leveren anatomische, fy-siologische en pathologische-anatomi-sche onderzoeken bij alcoholistenduidelijke aanwijzingen op voor eenuitgesproken beschadiging van defrontale kwabben.8 Op een CT- enMRI-scan en bij pathologisch-anato-misch onderzoek worden duidelijkeaanwijzingen voor weefselverlies in defrontale gebieden gevonden, en bijPET- en SPECT-onderzoek wordenduidelijke aanwijzingen voor eenhypofunctie frontaal gezien.8,10 Het ver-lies aan weefselvolume in de frontalegebieden, dat kan oplopen tot 30%, isvooral het gevolg van een verlies aanwitte stof.8,10 Bij pogingen om de cere-brale atrofie en disfunctie in verbandte brengen met neuropsychologischestoornissen, is wel een duidelijke cor-relatie gevonden, maar deze is niet ergsterk. Een verklaring daarvoor ont-breekt.

Dat bij alcoholisten vooral de pre-frontale cortex en de bijbehorende cor-ticale-subcorticale circuits beschadigdraken, is geen verrassende bevinding.Al heel lang is bekend hoe kwetsbaardeze structuren zijn. Ook bij hy-poxieën, koolmonoxide-vergiftigingen

en andere toxische invloeden ontstaatvooral hier schade. Een deel van deverklaring is gelegen in het feit dat de frontale gebieden opvallend rijk zijnaan NMDA-receptoren, die onderpathologische omstandigheden cito-toxische processen kunnen initiëren(zie hieronder).

Bij alcoholisten kan in de vermisvan het cerebellum en in de cerebello-thalamocorticale vezels net zo’n uitge-sproken witte stofatrofie optreden alsin de frontale gebieden, en het is nietonwaarschijnlijk dat deze schade bij-draagt aan het ontstaan van executievestoornissen.6,11 Tot voor kort ging mener van uit dat het cerebellum uitslui-tend betrokken is bij de coördinatievan bewegingen, maar Schmahmannen anderen12 hebben de laatste tien jaaraannemelijk gemaakt dat het cerebel-lum ook een belangrijke rol speelt bijde ‘coördinatie’ van affect en cognitie.Bij pathologie van het cerebellum kaneen ‘cerebellair cognitief affectief syn-droom’ optreden,13 dat tot executievestoornissen leidt die alleen door hunmildheid verschillen van de stoor-nissen die optreden bij prefrontalepathologie, en daarvan dus niet of nau-welijks te onderscheiden zijn. De cere-bellaire atrofie bij alcoholisten moetdaarom niet alleen in verband wordengebracht met loop- en balansstoornis-sen, maar ook met executieve stoornis-sen. 11

Dat de rechter-hemisfeer gevoeligeris voor alcohol dan de linker-hemi-sfeer, wordt aannemelijk gemaakt doorhet feit dat alcoholisten vrij snel visuo-spatiële stoornissen ontwikkelen, maarniet snel lijden aan taalstoornissen.Ook bij ERP-onderzoek zijn duidelijkeaanwijzingen gevonden voor een ver-hoogde kwetsbaarheid van de rechterhersenhelft.7 Overtuigend aangetoondis deze asymmetrische kwetsbaarheidechter nog lang niet.10

Er zijn ook onderzoekers die degevonden links-rechts-verschillen toe-

112

schrijven aan testartefacten en diebenadrukken dat alcohol alle corticaleen subcorticale structuren beïnvloedt.Helemaal ongelijk hebben deze onder-zoekers niet, maar toch kan men nuniet meer stellen dat de invloed vanalcohol op het brein diffuus is.

Een andere kwestie is of alcoholaltijd toxische effecten heeft, en dusook bij zeer matige drinkers schadeveroorzaakt (de ‘continuümhypothe-se’), of dat er pas schade optreedt wan-neer het alcoholgebruik boven eenbepaalde kritische grens komt. Bijrecent Nederlands onderzoek7 zijn dui-delijke aanwijzingen gevonden vooreen vroeg optreden van de toxischeeffecten van alcohol. De effecten op decognitie zijn al waarneembaar bijmatig gebruik. Bij onderzoek metevent related potentials (ERP) zijn ver-anderingen van de hersenactiviteitwaargenomen boven de rechter fronta-le cortex bij jonge, sociale drinkers.Deze bevindingen zijn dus in overeen-stemming met de continuümhypotheseen met de eerder genoemde hypothe-sen, volgens welke de toxische effectenvooral optreden in de frontale gebie-den, en in de rechter hemisfeer eerderdan in de linker. Het gaat aanvankelijkom zeer milde effecten, die vooralzichtbaar worden bij complexe taken,maar wanneer het alcoholgebruik over-gaat in misbruik, treden er al frontalestoornissen van de hersenactiviteit opbij tamelijk eenvoudige taken. In deinternationale literatuur worden verge-lijkbare bevindingen beschreven.6,8

EXPRESINFORMATIEChronisch alcoholmisbruik gaatgepaard met atrofie van het brein,vooral in de frontale gebieden.Wanneer alcoholisten stoppen metdrinken, treedt een gedeeltelijk her-stel op van zowel de atrofie als decognitieve stoornissen.

Reversibele effectenWanneer alcoholisten stoppen metdrinken, treedt in de eerste weken totmaanden van de abstinentie een aan-zienlijk herstel op. In de meeste geval-len wordt niet alleen een opvallendeverbetering van de cognitieve stoornis-sen gezien, maar ook een verminderingvan de cerebrale atrofie. Zelfs een zeeraanzienlijke atrofie kan in het verloopvan een aantal weken bijna volledignormaliseren.10 Om die reden sprekensommige onderzoekers liever over eenbrein dat “krimpt” dan een brein dat“atrofieert”.

In het verleden is wel gesuggereerddat de atrofie en de normalisatie naabstinentie verklaard moeten wordendoor respectievelijk dehydratie en re-hydratie van het brein, maar dezehypothese is onjuist. Er blijkt weldegelijk een verlies van myeline op tetreden, maar dit proces blijkt ten delereversibel te zijn.

Net zo min als er een sterke correla-tie bestaat tussen de atrofie en de cog-nitieve stoornissen, bestaat er eensterke correlatie tussen het herstel vandeze stoornissen en de afname van deatrofie. Duidelijk is alleen dat de atro-fie en de cognitieve stoornissen zeldenvolledig herstellen. Meestal wordt inde eerste 6 weken van de abstinentieeen snelle en substantiële verbeteringgezien, die in de maanden daarop nogiets toeneemt, waarna er vrij stabielerestverschijnselen overblijven. Wan-neer een alcoholist na een periode vanabstinentie weer begint te drinken,stopt het herstel van de atrofie en decognitieve veranderingen onmiddellijk.

Pathologisch-anatomische verande-ringen na langdurig alcoholmisbruik.Ook al zijn de toxische effecten vanalcohol ten dele reversibel, het mecha-nisme van deze effecten blijft interes-sant, omdat een groot deel van dealcoholisten er niet in slaagt om van

hun verslaving af te komen. Wanneerwe kunnen achterhalen hoe de toxischeeffecten tot stand komen, ontstaat eruitzicht op een neuroprotectieve be-handeling voor deze verslaafden. Daar-naast zou deze kennis kunnen leidentot een behandeling van alcoholistendie wel hun verslaving overwonnenhebben, maar nog steeds lijden aan deirreversibele restverschijnselen van dealcoholische encefalopathie.

Bij dierexperimenteel onderzoek isgebleken dat de schadelijke effectenvan alcohol op twee manieren tot standkunnen komen: via het directe toxischeeffect van alcohol op de weefsels envia de neurofysiologische ontregelingdie optreedt na alcoholonttrekking.

EXPRESINFORMATIEDe cerebrale atrofie bij alcoholistenis vooral het gevolg van een verliesaan witte stof, maar er treedt ookeen duidelijk neuronenverlies op,vooral in de frontale gebieden, in hetcerebellum en in de hypothalamus.

Bij de directe toxische effecten vanalcohol moet een onderscheid wordengemaakt tussen de effecten op de grij-ze stof (de neuronen) en de effecten opde witte stof (de gemyeliniseerdevezels)14-17 Een verlies van witte stofwordt vooral gezien in de prefrontalegebieden en in het cerebellum. Hetmechanisme van de schade is nog nietmet zekerheid bekend, maar waar-schijnlijk gaat het om zowel een stoor-nis van de myelinisatie als om eenverstoring van de axonale integriteit.17

Een partiële verklaring voor deze ont-regelingen is gevonden in de vorm vaneen verminderde expressie van de metmyeline geassocieerde genen. Van driegenen die verantwoordelijk zijn voorde vorming van myeline-eiwitten isbekend dat ze verminderd tot expressiekomen in de frontale cortex van alco-

Alcohol en het brein (3)

113PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/JUNI 2005

PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/JUNI 2005

holisten.17,18 Deze bevinding wordtondersteund door een onderzoek vanSchweinsburg et al.19 Met behulp vanmagnetische resonantie spectroscopievonden ze bij recent gedetoxificeerdealcoholisten een verlaagde concentratievan metabolieten in de witte stof vande frontale hersengebieden: het gehalteaan N-acetyl aspartaat was met 15%afgenomen.

De atrofie bij een alcoholischeencefalopathie wordt vooral veroor-zaakt door myelineverlies, maar ertreedt toch ook een duidelijke bescha-diging van de grijze stof op, vooral inde prefrontale cortex, het voorste enhet midtemporale deel van de gyruscinguli, de vermis van het cerebellumen delen van de hypothalamus (supra-optische en paraventriculaire kernen).Het gaat hier om een verlies aan neuro-nen (vooral GABA-erge neuronen) ensynapsen. Mogelijk treedt er ookneuronenverlies op in de hippocampus,de amygdala en de locus coeruleus,maar hierover bestaat nog veel ondui-delijkheid. Tot op heden zijn er geenaanwijzingen gevonden voor schadeaan de basale ganglia, de nucleus basa-lis en de serotonerge raphekernen alsgevolg van chronisch alcoholmis-bruik.14 Bij patiënten met een syn-droom van Wernicke-Korsakov zijndeze laatste structuren juist wel forsbeschadigd.

Bij veel chronische alcoholistenworden ook pathologische weefselver-anderingen in de corpora mamillaria,de thalamus en andere structuren rondde derde en vierde ventrikel gevonden.Deze veranderingen zijn echter karak-teristiek voor het syndroom van Wer-nicke-Korsakov en het is daaromwaarschijnlijker dat deze veranderin-gen een gevolg zijn van een tekort aanvitamine B1, ook bij alcoholisten diegeen geheugenstoornissen hebben ont-wikkeld.14

EXPRESINFORMATIEAlcohol leidt tot een verlies aanneuronen. Bij de beschadiging vanhet foetale brein gebeurt dit vooraldoor een pathologische versterkingvan de apoptose, een normale pro-cedure om ongeschikte neuronen teelimineren. Bij volwassenen treedter vooral een necrose van neuronenop. Tijdens alcoholonttrekking komter via upgereguleerde NMDA-re-ceptoren te veel calcium de cel bin-nen. Hierdoor wordt een proces ingang gezet dat uiteindelijk leidt totde zelfdestructie van het neuron.

Neuronenverlies bij alcoholmisbruikDe laatste jaren is veel onderzoekgedaan naar de celdood van neuronenten gevolge van de blootstelling aanalcohol. Hieraan lijken ten minste tweeverschillende mechanismen ten grond-slag te kunnen liggen: necrose enapoptose.20,21

Necrose treedt op onder invloed vanallerlei traumatische of metabole in-vloeden en in het typische geval betreftdit een groep van aan elkaar grenzendecellen. De necrotiserende cellen zwel-len op en de celorganellen vallen uitelkaar. Uiteindelijk desintegreren ookde cellen. De celdebris is aanleiding tothet ontstaan van een lokale ontsteking,die aangrenzende cellen kan meesle-pen in het destructieproces.

Apoptose verloopt anders. Vaak ishet een vorm van geprogrammeerdeceldood, die gereguleerd wordt doorgenetische programma’s. In dat geval ishet een normaal fysiologisch proces,waarmee neuronen worden geëlimi-neerd die ‘niet succesvol’ zijn, omdatze niet in staat zijn geweest om vol-doende synapsen te vormen. Er be-staan ook pathologische vormen vanapoptose, waarbij dit proces op niet-fysiologische wijze wordt geïnduceerddoor pathogene factoren.

Tijdens apoptose zwelt de cel nietop maar krimpt hij juist. Het DNA inde cel valt uiteen in kleine fragmenten,maar de celorganellen blijven intact.Vervolgens valt de cel uiteen in kleine-re lichaampjes die nog steeds omgevenworden door een celmembraan. Deze‘apoptotische lichaampjes’ worden tenslotte opgeruimd door macrofagen.21

Alcohol lijkt zowel de necrose alsde apoptose van neuronen te kunneninduceren, maar een pathologische ver-sterking van de apoptose door alcoholtreedt vrijwel uitsluitend op tijdensbepaalde ontwikkelingsstadia van hetbrein, namelijk op het moment en op de plaats waar synaptogeneseplaatsvindt. Alcohol stimuleert deGABAA-receptoren van het dempendeGABA-systeem en remt de NMDA-receptoren van het excitatoire glutami-nerge systeem. Beide mechanismenleiden derhalve tot een demping van deneuronen. Mogelijk is de verminderdeactiviteit van deze neuronen vervol-gens een signaal waardoor regulatievemechanismen in werking treden. Doorde verminderde activiteit hebben debetreffende neuronen zich immersvoorgedaan als ‘niet-succesvol” endaarmee als kandidaten voor eliminatievia apoptose.20,21

Waarschijnlijk spelen deze dooralcohol geïnduceerde dempende effec-ten een sleutelrol bij het ontstaan vanhet Foetale Alcohol Syndroom.

Bij volwassenen treedt celdood doorapoptose niet of nauwelijks op.16,17 Hetbelangrijkste mechanisme is hier waar-schijnlijk necrose als gevolg van exci-totoxiciteit, die het gevolg is van eenexcessieve calciuminflux via upgere-guleerde NMDA-receptorkanaalcom-plexen. Zoals in het vorige artikel werdbeschreven, dempt alcohol de NMDA-receptoren en reageert het glutaminer-ge systeem hierop met een upregulatievan deze receptoren. Wanneer de alco-holintake dan tijdelijk wegvalt, ontstaat

114

een problematische situatie: de upgere-guleerde receptoren worden niet meerdoor de alcohol gedempt en het excita-toire glutaminerge systeem is daardoorhyperreactief geworden. Dit probleemwordt nog versterkt doordat het rem-mende GABA-systeem onder invloedvan alcohol is gedownreguleerd en nietmeer corrigerend kan optreden. Doorde pathologische overgevoeligheid vanhet glutaminerge systeem komt er viade NMDA-receptorkanalen te veel cal-cium de cel binnen en worden er cito-toxische processen in gang gezet.

Deze processen verlopen via demitochondrieën in het neuron. De over-maat aan calciumionen wordt in demitochondria opgenomen en leidt daartot de productie van vrije zuurstofradi-calen, die interfereren met de functievan de mitochondrieën en die van deplasmamembraan.17

Mogelijk worden er niet alleen vrijezuurstofradicalen gevormd via excito-toxiciteit, maar ook door een stimule-rend effect van alcohol op oxidasen.16

Chronisch alcoholmisbruik leidtmogelijk ook tot cerebrale schade viade beïnvloeding van neurotrofe facto-ren, met name neurotrofines, die eencruciale rol spelen bij de rijping enoverleving van neuronen, en tevens bijde regulatie van de natuurlijke celdoodvia apoptosis. Wanneer er een gebrekaan deze neurotrofe factoren ontstaat,raakt het normale patroon van synaps-vorming verstoord of treedt er celdoodop. Recente studies hebben aanwijzin-gen opgeleverd voor een verminderdebeschikbaarheid van neurotrofe factorenen een vermindering van neurotrofine-receptoren als gevolg van langdurigalcoholmisbruik.16,17

Alcohol zou ten slotte ook tot geno-toxiciteit kunnen leiden, omdat alcoholhet DNA beschadigt en de normaleDNA-reparatieprocessen verstoort, metname in de prefrontale cortex en dehippocampus.17

EXPRESINFORMATIEBijna alle patiënten met de diagnose“alcoholische dementie” blijken aansecundaire gevolgen van alcoholmis-bruik te lijden of aan een bijkomen-de neurologische ziekte. Het isbovendien onduidelijk welke neuro-pathologische afwijkingen er bijdeze diagnose zouden moetenhoren. Waarschijnlijk kan het directetoxische effect van alcohol wel totgedragsveranderingen en milde ofmatige cognitieve stoornissen leiden,die bovendien deels reversibel zijn,maar niet tot een echte dementie.

Primaire alcoholische dementie:een problematisch begripBij chronische alcoholisten wordenniet alleen milde tot matige cognitievestoornissen gevonden, die voor eenbelangrijk deel verdwijnen na eenabstinentie van enkele maanden, maarsoms ook een uitgesproken dementie,die niet of nauwelijks afneemt na hetstoppen met drinken. Dit heeft geleidtot het concept van een ‘alcoholischedementie’, maar dat is altijd omstredengebleven, omdat er nooit een duidelijkpathologisch anatomisch substraat isaangetoond voor deze vorm vandementie. Victor en Adams22,23 hebbeneen groot aantal patiënten met een ver-meende alcoholische dementie onder-zocht en zijn daarbij tot de conclusiegekomen dat zoiets als een ‘alcoholi-sche dementie’ mogelijk helemaal nietbestaat. Bij de grote meerderheid vande door hen onderzochte patiëntenwerden aanwijzingen gevonden vooreen doorgemaakt Wernicke-Korsakov-syndroom. Bij de overige gevallen wer-den andere, voor alcoholisten typischevormen van secundaire cerebrale scha-de gevonden, zoals hypovitaminosen(pellagra, de ziekte van Marchiafava-Bignami), toxisch-metabole aandoe-ningen (hepathische encefalopathie) enhersenletsel (oude contusies of subdu-

rale hematomen), of afwijkingen diepassen bij dementieën en andere,bekende cerebrale aandoeningen. Zijconcludeerden daarom dat het idee vaneen alcoholische dementie zonder zinen betekenis is, zo lang niemandkarakteristieke of specifieke patholo-gisch-anatomische veranderingen heeftbeschreven die bij het klinische con-cept zouden kunnen passen.

Voorstanders van het concept24,25

betogen dat de secundaire gevolgenvan alcoholmisbruik en allerlei vormenvan bijkomende hersenpathologie niet alle gevallen van ‘alcoholischedementie’ kunnen verklaren, en dat detoxische effecten van alcohol op ver-schillende kernsystemen helder zijnaangetoond, maar overtuigende hypo-thesen heeft dit tot dusverre niet opge-leverd.

ConclusieChronisch alcoholmisbruik leidt totduidelijke cognitieve stoornissen, overwegend van de executieve en devisuospatiële functies, maar dezestoornissen zijn mild tot matig vanernst en verbeteren geleidelijk tijdensabstinentie. In de eerste weken is ereen snel herstel, dat in de maandendaarna nog iets toeneemt, waarna ereen vrij stabiele resttoestand optreedt.De stoornissen die dan nog zijn over-gebleven, kunnen zelden of nooit alseen ‘dementie’ gekarakteriseerd wor-den, maar bijna altijd als persoonlijk-heidsverandering, een dysexecutiefsyndroom of als visuospatiële stoornis-sen. Daarnaast worden er in wisselen-de mate andere cognitieve stoornissengezien. Bij alcoholisten die werkelijkdementeren worden bijna altijd aanwij-zingen gevonden voor een bijkomendeneurologische aandoening of voor eenvan de secundaire gevolgen van alco-holmisbruik.

Dat de effecten van alcohol ten delereversibel zijn, is een schrale troostwanneer het slechts weinigen lukt om

Alcohol en het brein (3)

115PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/JUNI 2005

uit de neergaande spiraal te ontsnappenwaarin alcoholmisbruik, cerebraleschade en karakterverandering elkaarversterken. Via prefrontale en mogelijkook via cerebellaire schade leidt alco-holmisbruik tot ontremming en tot eenvermindering van oordeelsvermogen,zelfkritiek en zelfcontrole. Daarmeezijn de ideale voorwaarden geschapenvoor een continuering van het versla-vingsprobleem en voor een verderebeschadiging van het brein. Alleenwanneer deze vicieuze cirkel kan wor-den doorbroken, hebben alcoholistenuitzicht op een menswaardig bestaan.

■

Referenties:1. Rimm E. Alcohol and cardiovascular disease. CurrAtheroscler Rep 2000;2:529-35.

2. Standridge JB, Zylstra RG, Adams SM. Alcohol con-sumption: An overview of benefits and risks. SouthernMed J 2004;97:664-72.3. Handy RC, Aukerman MM. Alcohol on trial: The evi-dence. Southern Med J 2005;98:34-68.4. Reynolds K, Lewis LB et al. Alcohol consumption andrisk of stroke. JAMA 2003;289:579-88.5. Mukamal KJ, Ascherio A et al. Alcohol and risk forischaemic stroke in men: the role of drinking patterns andusual beverage. NEJM 2005;142:11-9. 6. Scheurich A. Neuropsychological functioning and alco-hol dependence. Curr Opinion Psychiatry 2005;18:319-23.7. Bijl S. Functional changes in the brains of socialdrinkers. Proefschrift; Utrecht, 2004. 8. Moselhy HM, Georgiou G, Kahn A. Frontal lobechanges in alcoholism: a review of the literature. Alcohol& Alcoholism 2001;36:357-68.9. Ihara H, Berrios GE. Group and case study of thedysexecutive syndrome in alcoholism without amnesia. JNeurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:731-7.10. Oscar-Berman M, Marinkovic K. Alcoholism and thebrain: An overview. Alcohol Res Health 2003;27:125-33.11. Sullivan EV. Compromised pontocerebellar and cere-bellothalamocortical systems: speculations on their contri-butions to cognitive and motor impairments in nonamnesicalcoholism. Alcohol Clin Exp Re. 2003;27:1409-19.12. Schmahmann JD, ed. The Cerebellum and Cognition.International Review of Neurobiology, vol. 41. AcademicPress: San Diego, 1997. 13. Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cogni-tive affective syndrome. Brain 1998;121:561-79.14. Harper C. The neuropathology of alcohol-specific

brain damage, or does alcohol damage the brain? J Neuro-pathol Exp Neurol 1998;57:101-10.15. Krill JJ, Halliday GM, Svoboda MD, Cartwright H.The cerebral cortex is damaged in chronic alcoholics.Neuroscience 1997;79:983-98.16. Crews FT. Alcohol and neurodegeneration. CNS DrugReviews 1999;5:379-94.17. Harper C, Matsumoto I. Ethanol and brain damage.Curr Opinion Pharmacol 2005;5:73-8.18. Lewohl JM, Dodd PR et al. Application of DNAmicroarrays to study human alcoholism. J Biomed Sci2001;8:28-36.19. Schweinsburg BC, Taylor MJ et al. Chemical patholo-gy in brain white matter of recently detoxified alcoholics:A 1H magnetic resonance spectroscopy investigation ofalcohol-associated frontal lobe injury. Alcohol Clin ExpRes 2001;25:924-34.20. Olney JW, Wozniak DF et al. Drug-induced apoptoticneurodegeneration in the developing brain. Brain Pathol2002;12:488-98.21. Goodlett CR, Horn KH. Mechanisms of alcohol-induced damage to the developing nervous system. 22. Victor M, Adams RD. The alcoholic Dementias. In:Frederiks JAM, ed. Handbook of Clinical Neurology, Vol.46. Elsevier: Amsterdam, 1985.23. Victor M. Alcoholic Dementia. Can J Neurol Sci1994;21:88-99. 24. Smith DM, Atkinson RM. Alcoholism and Dementia.Int J Addictions 1995;30:1843-69.25. Lishman WA. Organic Psychiatry. The PsychologicalConsequences of Cerebral Disorder. 3rd edition. Blackwell:Oxford, 1998.

116

Verkorte productinformatie CYMBALTA

Naam en farmaceutische vorm: CYMBALTA 30 mg harde maagsapresistente capsules en CYMBALTA 60 mg

harde maagsapresistente capsules. Samenstelling: Het werkzame bestanddeel in CYMBALTA is duloxetine.

Elke capsule bevat ofwel 30 mg ofwel 60 mg duloxetine als duloxetinehydrochloride. Farmacotherapeutische

categorie: Geneesmiddel voor de behandeling van depressie. Indicaties: Behandeling van depressieve episo-

den. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor duloxetine of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik

van CYMBALTA met niet-selectieve, irreversibele Monoamine-Oxidaseremmers (MAO-remmers). Een lever-

aandoening die leidt tot leverfunctiestoornis. In combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine

(krachtige CYP1A2-remmers) aangezien de combinatie leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van duloxeti-

ne. Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Waarschuwingen: Met voorzichtigheid gebrui-

ken bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met bipolaire stoornis en/of convulsies. Mydriasis is

gemeld in samenhang met duloxetine. Voorzichtigheid is geboden wanneer CYMBALTA wordt voorgeschreven

aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom. Bij

patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende controle van de bloeddruk aan-

bevolen. Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctie-

stoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min). Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van

CYMBALTA in combinatie met antidepressiva, met name gebruik met selectieve reversibele MAO-remmers

wordt niet aanbevolen. Ongewenste effecten kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van CYMBAL-

TA en kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum). Depressie staat in verband met een ver-

hoogd risico van suïcidale gedachten, zichzelf letsel toebrengen en suïcide. Het risico blijft bestaan totdat

belangrijke remissie optreedt. Nauwkeurig toezicht houden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering

optreedt. Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxe-

tine of vlak na het staken van de behandeling. Intensief toezicht op patiënten met een hoog suïciderisico is

noodzakelijk. Patiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om

toezicht te houden op het optreden van suïcidale gedachten/gedrag of gedachten van zichzelf letsel toebrengen

en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen. Bij gebrek aan klinische

ervaring mag duloxetine niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar voor de behan-

deling van een depressieve episode. Er is melding gemaakt van suïcidaal gedrag bij gebruik van SSRI/SNRI’s.

CYMBALTA harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose. Patiënten met de zeldzame erfelijke pro-

blemen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sacharose-isomaltase-insufficiëntie dienen dit

geneesmiddel niet te gebruiken. Bij Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI’s) is melding gemaakt

van cutane bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen en purpura. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die

gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie

beïnvloeden en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben. Hyponatriëmie is zelden

gemeld, voornamelijk bij ouderen, wanneer CYMBALTA met andere geneesmiddelen van dezelfde farmacody-

namische klasse wordt toegediend. Enkele patiënten kunnen symptomen ervaren bij het stopzetten van CYM-

BALTA (duizeligheid, misselijkheid, slapeloosheid, hoofdpijn, angst), in het bijzonder indien de behandeling

abrupt wordt stopgezet. Voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van ouderen. Duloxetine wordt toege-

past onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (zowel depressieve episoden als Stress-

Urine-Incontinentie). Het gelijktijdig gebruik van meer dan één van deze producten dient te worden vermeden.

Bijwerkingen: zeer vaak ( ? 10%): misselijkheid, droge mond, obstipatie; vaak ( ? 1%, < 10%): verminderde eet-

lust, gewichtsverlies, slapeloosheid, verminderd libido, anorgasmie, duizeligheid, slaperigheid, tremor, ver-

troebeld zicht, opvliegers, diarree, overgeven, overmatig zweten, erectiele disfunctie, uitgestelde ejaculatie, eja-

culatiestoornis, vermoeidheid. In klinische onderzoeken werd behandeling met duloxetine in verband gebracht

met in aantal significante, maar niet klinisch gerelateerde toenamen van ALT (GPT), AST (GOT) en creatinine-

fosfokinase (CPK); voorbijgaande, afwijkende waarden van deze enzymen werden niet vaak waargenomen bij

met duloxetine behandelde patiënten in vergelijking met patiënten behandeld met placebo. Het is bekend dat

duloxetine de uretrale weerstand beïnvloedt. In placebo-gecontroleerde onderzoeken werd vertraagde urinelo-

zing zelden (< 1%) gemeld bij mannelijke patiënten. Als zich symptomen van vertraagde urinelozing ontwikke-

len tijdens behandeling met duloxetine, dient er rekening mee te worden gehouden dat dit mogelijk genees-

middelgerelateerd is. Afleverstatus: UR. Prijs: Zie Z-index. Datum revisie: december 2004.

Registratiehouder/informatie: Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, tel. 030-6025800.

Neuroscience

Nieuwe GeneratieAtypisch Antipsychoticum

Bristol-Myers Squibb B.V., Postbus 514, 3440 AM Woerden

Verkorte productinformatie Abilify®

Samenstelling: Abilify tabletten bevatten 15 of 30 mg aripiprazole. Farmacotherapeutische groep: Antipsychotica. Indicaties: Behandeling van schizofrenie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor aripiprazole of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Bij optreden van tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen.Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behande-ling optreden. Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MaligneNeuroleptica Syndroom (MNS) ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bij-komende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotica, inclusief aripiprazolete worden gestaakt. Bij een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies dient aripiprazole met voorzichtigheid teworden gebruikt. Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief aripiprazole,dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie, en patiëntenmet diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te wordengecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole. In klinische onderzoeken met aripiprazole waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentievan aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden. In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met aandementie gerelateerde psychose zijn bij 1,3% van de met aripiprazole behandelde patiëntencerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6% van de patiënten behandeldmet placebo. Bijwerkingen: Onder andere zijn gemeld licht gevoel in het hoofd, slapeloos-heid, akathisie, slaperigheid, tremor, wazig zien, tachycardie, orthostatische hypotensie, misselijkheid, braken, dyspepsie, obstipatie, hoofdpijn, asthenie, allergische reactie, maligneneuroleptica syndroom, tardieve dyskinesie, convulsies, cerebrovasculaire bijwerkingen inoudere patiënten met dementie, hyperglykemie en diabetes mellitus. Dosering: Aanbevolenstart- en onderhoudsdosering: 15 mg éénmaal daags. Interacties: Gelijktijdig gebruik metCYP2D6 remmers of CYP3A4 remmers of inductoren kan leiden tot dosisaanpassing van aripiprazole. Afleverstatus: UR. Vergoeding en prijzen: zie Z-index.

Zie volledige IB1-tekst indien aanvullende informatie nodig is.Bristol-Myers Squibb B.V., Woerden, maart 2005.

Abilify is ontwikkeld i.s.m.

Alcohol en het brein (3)