32 - Gastrointestinaltrakt

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32 Gastrointestinaltrakt Georg Löffler, Joachim Mössner

32.1 Gastrointestinale Sekrete – 105432.1.1 Speichel – 105432.1.2 Magensaft – 105432.1.3 Pankreassekrete – 105732.1.4 Galle – 106032.1.5 Duodenalsekret – 106232.1.6 Regulation der gastrointestinalen Sekretion – 106232.1.7 Pathobiochemie – 1067

32.2 Verdauung und Resorption einzelner Nahrungs-bestandteile – 1068

32.2.1 Kohlenhydrate – 106932.2.2 Lipide – 107032.2.3 Proteine, Peptide und Aminosäuren – 107332.2.4 Resorption von Wasser und Elektrolyten – 107432.2.5 Schicksal der Nahrungsstoffe im Colon – 107632.2.6 Pathobiochemie – 1076

32.3 Das Immunsystem des Intestinaltrakts – 1079

Literatur – 1080

1054 Kapitel 32 · Gastrointestinaltrakt

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>> Einleitung

Der Gastrointestinaltrakt ist eines der komplexesten Organsysteme des menschlichen Organismus. Er ist von vitaler Bedeutung für sämtliche Lebensvorgänge, da er für die Aufnahme der Nahrungsstoffe und damit für die Aufrechterhaltung der Energiezu-fuhr des Organismus verantwortlich ist.

Die Nährstoffe können i. Allg. in der angebotenen Form vom Organismus nicht aufgenommen werden, da es sich um hoch-molekulare bzw. nicht oder nur schwer wasserlösliche Verbindungen handelt. Die Aufgabe der Verdauungsvorgänge im Ma-gen-Darm-Trakt besteht darin, die Nahrungsstoffe zu einer für die anschließende Resorption im Duodenum, Jejunum und Ile-um geeigneten Form abzubauen. Dies geschieht durch hydrolytische Spaltung der hochmolekularen Verbindungen in ihre monomeren Bausteine. Sie erfolgt durch die in den verschiedenen Verdauungssäften des Magen-Darm-Traktes und in der Dünndarmmukosa enthaltenen Enzyme, deren Wirkung durch Milieubedingungen wie die Salzsäurekonzentration des Magens oder die Gallensäuren des Dünndarms beeinflusst wird. Die bei der Hydrolyse der Nahrungsstoffe entstehenden monomeren Einheiten werden von den Zellen der Dünndarmmukosa resorbiert und gelangen dadurch in die Blutbahn bzw. in das Lymph-system, von wo aus sie über den gesamten Organismus verteilt werden.

32.1.2 Magensaft

Die in der Magenschleimhaut gelegenen Magendrüsen pro-duzieren täglich etwa 3000 ml Magensaft, dessen Bestand-teile von den verschiedenen sekretorischen Zellen der Ma-genschleimhaut gebildet werden. Für die Produktion der einzelnen Bestandteile des Magensaftes sind jeweils unter-schiedliche Epithelzellen verantwortlich:4 Während die Nebenzellen des Antrums im Wesent-

lichen das für den Schutz der Magenschleimhaut vor Selbstverdauung notwendige Mucin produzieren

4 wird in den Parietalzellen (Belegzellen) des Magenfun-dus und Corpus die für den Magensaft charakteristische Salzsäure sezerniert

4 Die Protease Pepsin, sowie bei einigen Arten Renin, werden in den Hauptzellen der Magenschleimhaut ge-bildet

! Die Parietalzellen produzieren HCl und den intrinsic factor.

32.1 Gastrointestinale Sekrete

32.1.1 Speichel

In den Parotiden sowie den submaxillaren und sublin-gualen Speicheldrüsen werden je nach Menge und Art der aufgenommenen Nahrung pro Tag etwa 1000–1500 ml Speichel produziert. Die Speichelflüssigkeit besteht zu 99,5% aus Wasser und hat einen pH-Wert von etwa 7. Sie enthält mehrere unterschiedliche Mucine (7 Kap. 32.1.2), die die Nahrung gleitfähig machen. Verschiedene körper-fremde Substanzen wie Alkohol oder Morphin, außerdem anor ganische Ionen wie Kalium, Calcium, Hydrogencar-bonat und Jodid werden teilweise in die Speichelflüssigkeit sezerniert.

Die Speichelflüssigkeit enthält eine Reihe von Pro-teinen:4 Als antimikrobiell wirkende Komponenten wurden Ly-

sozym, Immunglobulin A, eine Gruppe histidinreicher Proteine, die Histatine sowie die als Proteinase-Inhibi-toren wirkenden Cystatine identifiziert

4 Von Bedeutung für die Zahnmineralisierung (7 Kap. 22.2.7) sind die sog. Prolinreichen Proteine (PRP’s) sowie die Statherine

4 Mucine machen die Nahrungsbissen gleitfähig und üben eine cytoprotektive Wirkung aus

4 Im Speichel kommt schließlich ein Stärke verdauendes Enzym, das Ptyalin, vor. Es handelt sich um eine -Amylase, die Stärke bis zur Maltose hydrolysiert. Infol-ge ihrer geringen Aktivität und der kurzen Verweilzeit der Speise in der Mundhöhle spielt sie allerdings nur eine geringe Rolle bei der Verdauung. Das pH-Opti-mum des Ptyalins liegt bei 6,7, bei pH-Werten unter 4 wird das Enzym rasch inaktiviert, sodass es im sauren Milieu des Magens nicht mehr wirksam ist

. Abb. 32.1. Mechanismus der Salzsäurebildung in den Belegzel-len der Magenschleimhaut. Die rot dargestellte H+/K+-ATPase ist imstande, die luminale H+-Konzentration auf etwa 0.1 mol/l (pH 1) zu erhöhen

32.1 · Gastrointestinale Sekrete321055

. Abbildung 32.1 zeigt die Vorgänge bei der Salzsäuresekre-tion durch die Parietalzellen. Morphologisch zeichnen sich diese durch ein spezifisches vesikuläres System aus, dessen Membranen nach Stimulierung der Belegzellen mit den Membranen eines intrazellulären Kanalsystems fusionie-ren. Dieses stellt die Verbindung mit der luminalen Seite der Belegzellen her. In die Vesikelmembranen ist eine Pro-tonenpumpe integriert, welche unter ATP-Verbrauch Pro-tonen im Austausch mit Kaliumionen gegen einen erhebli-chen Konzentrationsgradienten ins Lumen transportiert. Die Protonenkonzentration im Magensaft kann bis etwa 0,1 mol/l entsprechend einem pH-Wert von 1 betragen. Da die Protonenkonzentration intrazellulär bei etwa 10–7 mol/l (pH 7,0) liegt, entspricht dies einem Konzentra-tionsgradienten von etwa 106. Die für den Austausch benö-tigte Energie entstammt der Hydrolyse von ATP mit einer Stöchiometrie von je 2H+ bzw. K+ pro ATP.

Die für die Salzsäureproduktion benötigten Protonen werden mit Hilfe der Carboanhydrase aus CO2 und H2O gebildet. Das dabei entstehende Hydrogencarbonat wird durch einen auf der basolateralen Seite der Belegzellen lo-kalisierten Antiporter gegen Chloridionen ausgetauscht, die über einen speziellen Chloridkanal in das Lumen abge-geben werden. Auch die für das Funktionieren der Proto-nenpumpe notwendigen K+-Ionen gelangen durch einen entsprechenden Kanal auf die luminale Seite der Beleg-zellen.

Die Salzsäure spielt eine wichtige Rolle in der Pathoge-nese von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren und der Reflux-Ösophagitis. Daher war die Aufklärung der Struktur der Protonenpumpe des Magens sowie der Regu-lation ihrer Expression von großer Bedeutung. . Abbil-dung 32.2a zeigt die aus der Aminosäuresequenz abgeleitete Membrantopologie der Protonenpumpe. Es handelt sich

. Abb. 32.2. Mechanismus der H+/K+-ATPase der Belegzellen der Magenschleimhaut. a Membrantopologie der humanen H+/K+-ATPase. Die -Untereinheit besitzt zehn Transmembrandomänen. Die ATP-Bindungsstelle sowie das für den Katalysezyklus wichtige Aspar-tat387 befinden sich auf der cytosolischen, die K+-Bindungsstelle sowie die für die Hemmung durch Omeprazol verantwortlichen Cysteinylres-te Cys815 und Cys892 auf der luminalen Seite. Die -Untereinheit ist für die zelluläre Lokalisation und die Aktivität der Pumpe verantwortlich b Katalysezyklus der H+/K+-ATPase. Dargestellt ist die für den H+/K+-Antiport verantwortliche Phosphorylierung und Dephosphorylierung des Asp387. (Einzelheiten 7 Text)


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um ein dimeres Protein aus je einer - und β-Untereinheit. Die -Untereinheit ist für die ATP-Bindung, die ATPase- sowie die H+/K+-Austauschaktivität verantwortlich, die stark glycosylierte -Untereinheit ist für die intrazelluläre Lokalisation und die Aktivität der Pumpe notwendig. Strukturell zeigt die H+/K+-ATPase große Ähnlichkeit mit anderen ATPasen des P-Typs wie der Na+/K+-ATPase der Plasmamembran oder der Ca2+-ATPase des endoplasma-tischen Retikulums (7 Kap. 6.1.5). Dieser strukturellen Ähnlichkeit entspricht auch eine Ähnlichkeit im Transport-mechanismus (. Abb. 32.2b). Nach der Bindung von H+ auf der cytosolischen Seite erfolgt der Transfer des γ-Phosphats des ATP auf einen Aspartylrest der ATPase, sodass ein ener-giereiches gemischtes Säureanhydrid (Acylphosphatbin-dung) entsteht (1). Dies löst den Transport von H+ auf die luminale Seite aus (2). Die Bindung von K+ (3) verursacht die Hydrolyse der Acylphosphatbindung und den Trans-port von K+ auf die cytosolische Seite (4).

Die Entwicklung von spezifischen Hemmstoffen der Protonenpumpe der Belegzelle war ein wichtiger Fortschritt in der Therapie aller Erkrankungen, bei denen die Magen-säure eine pathogenetische Rolle spielt. Diese H+/K+-ATPa-se-Inhibitoren, die sog. Protonenpumpenblocker, hemmen die Säuresekretion wesentlich effektiver als Blocker der Histaminrezeptoren (H2-Blocker) oder Acetylcholinant-agonisten. Omeprazol war der erste Vertreter dieser Subs-tanzklasse, der therapeutisch zum Einsatz kam, später folg-ten Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol. Protonenpumpenblocker werden als ungeladene Moleküle von den Belegzellen des Magens aufgenommen und erfah-ren im sauren Milieu der Vesikel der Belegzellen eine Um-lagerung zu einem reaktiven Sulfenamid (. Abb. 32.3). Dieses reagiert mit Cysteinylresten der H+/K+-ATPase und inaktiviert auf diese Weise das Enzym in der Regel irrever-sibel. Eine erneute HCl-Produktion ist erst nach der Syn-these neuer Protonenpumpen möglich. Derzeit sind rever-sible Protonenpumpenblocker in Erprobung. Diese Subs-tanzen konkurrieren kompetitiv mit Kalium um die Aufnahme in die Parietalzellen (PCABs: potassium compe-titive acid inhibing blockers). Der Vorteil dieser Substanz-gruppe könnte ein schnellerer Wirkungseintritt der Säure-hemmung sein.

Die HCl-Produktion ist nicht die einzige Funktion der Parietalzellen. Sie sind für die Biosynthese und Sekretion des intrinsic factors verantwortlich, der bei der Resorption von Cobalamin (Vitamin B12) im terminalen Ileum eine entscheidende Rolle spielt (7 Kap. 23.3.9).

! Die Hauptzellen synthetisieren Pepsinogen und einige andere Hydrolasen.

Das wichtigste im Magensaft enthaltene Verdauungsenzym ist das Pepsin. Diese Protease wird in Form des inaktiven Proenzyms, des Pepsinogens, von den Hauptzellen der Ma-genmukosa synthetisiert und intrazellulär in Form der Zymogengranula gespeichert. Die Molekülmasse des Pep-

sinogens beträgt 42,6 kDa. Im sauren Milieu des Magenin-halts und unter Katalyse von bereits vorhandenem Pepsin werden in Form verschiedener Peptide insgesamt 44 Ami-nosäuren des Pepsinogens abgespalten, wobei das aktive Enzym Pepsin mit einer Molekülmasse von 34,5 kDa ent-steht. Eines der abgespaltenen Peptide wirkt bei neutralem pH als Pepsininhibitor, wird aber bei der sauren Reaktion des Magensaftes rasch vom Pepsin verdaut. Das pH-Opti-mum des aktiven Pepsins liegt bei 1,8. Das Enzym spaltet als Endopeptidase Peptidbindungen im Inneren von Pep-tidketten, besonders leicht diejenigen, an denen aroma-tische Aminosäuren (Phenylalanin, Tyrosin) beteiligt sind. Bei der Pepsinverdauung entstehen Polypeptide mit Mole-kulargewichten zwischen 600 und 3000 Da, die früher als Peptone bezeichnet wurden.

Pepsinogen kommt in einer seiner Sekretionsrate ent-sprechenden Konzentration im Serum vor und wird auch im Urin ausgeschieden (Uropepsinogen).

Neben dem Pepsin findet sich als weiteres proteolyti-sches Enzym im menschlichen Magensaft das Gastricin. Es unterscheidet sich vom Pepsin durch sein weniger saures

. Abb. 32.3. Struktur und Wirkungsweise von Omeprazol. Nach Umlagerung zum Sulfenamid reagiert der rot hervorgehobene Schwe-fel mit SH-Gruppen der H+/K+-ATPase. (Einzelheiten 7 Text)


pH-Optimum von 3,0. Seine Funktion dürfte dem im Ma-gen von jungen Wiederkäuern vorkommenden Renin (Labferment, Chymosin) entsprechen. Das wichtigste Subs-trat dieser Protease ist das lösliche Casein (Caseinogen) der Milch, das durch leichte Proteolyse in das unlösliche Casein (Paracasein) umgewandelt wird.

Außer diesen Proteasen produzieren die Hauptzellen noch die Magenlipase. Das pH-Optimum dieses Enzyms liegt bei 4–7, aber es ist relativ säurestabil, da auch bei ei-nem pH von 2 noch kein Aktivitätsverlust eintritt. Für die Fettverdauung beim Erwachsenen spielt es wahrscheinlich keine sehr große Rolle. Man nimmt dagegen an, dass die Magenlipase bei Säuglingen zur Hydrolyse der Milchlipide herangezogen wird, da dieses Enzym eine besondere Affi-nität zu Triacylglycerinen mit kurzkettigen Fettsäuren (Kettenlänge 4–8 C-Atome) hat, wie sie in der Milch vor-kommen.

! Die Produktion von Mucinen ist eine Funktion der Ne-benzellen.

Seitdem Ferchault de Reaumur im 18. Jahrhundert zeigte, dass Magensaft Fleisch verdauen kann, hat es Physiologen und Kliniker beschäftigt, warum der Magen sich nicht selbst verdaut. Eine Erklärung für dieses Phänomen liefert die Tatsache, dass viele Epithelien von Säugern eine etwa 200–500 μm dicke Schleimschicht synthetisieren können, die zwischen dem Epithel und der Umgebung lokalisiert ist. Den wichtigsten Bestandteil dieser Schleimschicht bilden die sog. Mucine. Mucine sind Glycoproteine mit Molekül-massen von vielen hunderttausend, die sich durch einen besonders hohen Gehalt an O-glycosidisch verknüpften Saccharidseitenketten auszeichnen (mehr als 50% der Masse). Bis heute sind die Gene von 12 unterschiedlichen Mucin-Proteinen kloniert und analysiert worden. . Abbil-dung 32.4 stellt die Domänenstruktur des von den Neben-

zellen produzierten Mucin 1 dar, welches durch eine Trans-membranhelix in der Membran verankert ist. Auffallend an dem Mucinmolekül sind repetitive Aminosäuresequenzen, in denen Seryl- und Threonylreste etwa 25–30% der Ami-nosäuren ausmachen und als Träger von Kohlenhydratsei-tenketten dienen.

Im Magen kommen darüber hinaus weitere Mucine vor, die nicht membranverankert sind, sondern sezerniert wer-den. Ein Beispiel hierfür ist das Mucin 6 (. Abb. 32.5). Es zeigt in der glycosylierten Domäne repetitive Aminosäure-sequenzen, die 30% Threonin und 18% Serin enthalten. Diese sind in O-glycosidischer Bindung mit Kohlenhydrat-ketten von durchschnittlich 12 Zuckerresten Länge ver-knüpft, was einem sehr hohen Glycosylierungsgrad ent-spricht. Über die Cysteinylreste kommen Quervernetzun-gen zwischen Mucinmonomeren zustande, die ein Grund für die besonders hohe Viskosität der Mucinschicht sind.

Eine Reihe von Untersuchungen hat gezeigt, dass die Mucinschicht des Magens tatsächlich dafür verantwortlich ist, dass ein pH-Gradient von einem pH-Wert von 1–2 im Magenlumen bis zu 6–7 an der Zelloberfläche aufrecht er-halten werden kann. Man nimmt an, dass die von den Be-legzellen synthetisierte Salzsäure als wässrige Lösung durch kanalähnliche Strukturen der Mucinschicht an die lumina-le Oberfläche des Magens gelangt und sich dort ausbreitet. Eine Diffusion von Salzsäure erfolgt dann nicht oder nur sehr langsam.

32.1.3 Pankreassekrete

Feste Nahrungsbestandteile werden durch die Motilität des Magenantrums (»Antrummühle«) auf eine Partikelgröße kleiner als 2 mm zermahlen und dann über den Pylorus in das Duodenum abgegeben. So wird der Mageninhalt oder

. Abb. 32.4. Domänenstruktur des Mucin 1. Das MUC1-Gen be-steht aus 7 Exons und hat eine Größe von ungefähr 6 kb. Die zugehöri-ge mRNA umfasst eine Signalsequenz (SIG) sowie eine für den Einbau in die Plasmamembran notwendige Transmembrandomäne (TM). Die glycosylierte Region enthält eine core region aus 41 repetitiven Sequenzen (dunkelblau) aus je 60 Basenpaaren. Die Codons für die

Aminosäuren Threonin und Serin kommen besonders häufig vor und werden nach der Translation zum großen Teil glycosyliert. An die cytosolische Domäne (CYT) schließt sich eine nicht translatierte Se-quenz UT an. T = Threonin; S = Serin; P = Prolin; Y = Tyrosin (modifiziert nach Patton S, Gendler SJ, und Spicer AP 1995)


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Chymus, der von cremiger Konsistenz ist, schubweise in das Duodenum befördert und mischt sich dort mit dem duodenalen Verdauungssaft, einer Mischung aus den Se-kreten der Mukosa sowie der Brunner-Drüsen des Duode-nums, der Gallenflüssigkeit und des Pankreassekrets.

! Alle wichtigen Verdauungsenzyme werden im Pankreas gebildet.

Beim Menschen werden in Abhängigkeit von der Nah-rungszufuhr pro Tag etwa 3000 ml Pankreassaft sezerniert, dessen Enzymgehalt in . Tabelle 32.1 dargestellt ist. Unter seinen anorganischen Bestandteilen ist von besonderer Be-deutung der hohe Hydrogencarbonatgehalt, der dem Pan-kreassaft sein typisches alkalisches Milieu von etwa pH 8,0 verleiht und zur Neutralisierung des sauren Mageninhalts beiträgt.

! Die Proteasen des Pankreas werden als inaktive Proen-zyme sezerniert.

Von besonderer Bedeutung für die Verdauung sind die im Pankreassaft reichlich vorhandenen proteolytischen En-zyme. Es handelt sich um die4 Endopeptidasen Trypsin und Chymotrypsin4 Exopeptidasen Carboxypeptidase A und B sowie4 Elastase

Diese werden in den exokrinen Zellen (Acinuszellen) des Pankreas in Form inaktiver Proenzyme synthetisiert und intrazellulär in den Zymogengranula gespeichert.

Ähnlich wie Pepsinogen zeichnen sich die inaktiven Vorstufen Trypsinogen, Chymotrypsinogen und die Pro-carboxypeptidasen gegenüber den aktiven Enzymproteinen dadurch aus, dass sie aus einer längeren Peptidkette beste-hen und durch Abspaltung von Teilsequenzen aktiviert werden (7 Kap. 4.5.3). Normalerweise findet dieser Vor-gang erst im Duodenum statt. Die in der intestinalen Mu-kosa produzierte Enteropeptidase (früher Enterokinase), ein Glycoprotein mit einem Kohlenhydratanteil von 45%,

aktiviert Trypsinogen zu Trypsin. Die Umwandlung von Chymotrypsinogen zu Chymotrypsin sowie der Procarb-oxypeptidasen zu Carboxypeptidasen erfolgt unter Kata-lyse von Trypsin.

Wie Pepsin sind Trypsin und Chymotrypsin Endopep-tidasen, allerdings mit einem pH-Optimum zwischen 7,5 und 8,5. Denaturierte Proteine werden besonders leicht ge-spalten. Unter der Einwirkung von Trypsin und Chymo-trypsin werden die durch die peptische Aktivität des Ma-gensaftes entstandenen Proteinbruchstücke in kleinere Polypeptide zerlegt. Über die Substratspezifität von Trypsin und Chymotrypsin 7 Kap. 3.2.3.

Die Exopeptidase Carboxypeptidase ist ein Zinkprote-in mit einer Molekülmasse von 34 kDa, das vom Pankreas ebenfalls als inaktive Vorstufe (Procarboxypeptidase, Mo-lekülmasse 90 kDa) sezerniert und erst durch die Einwir-kung von Trypsin aktiviert wird. Das Enzym spaltet die am Carboxylende stehenden Aminosäuren von Polypeptiden ab. Man unterscheidet zwei pankreatische Carboxypeptida-sen:4 die Carboxypeptidase A hat eine besondere Affinität zu

aromatischen Endgruppen (Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan)

4 die Carboxypeptidase B zu basischen Endgruppen (Ly-sin, Arginin, Histidin)

! Andere hydrolytische Enzyme des Pankreassekrets spalten Glycogen, Lipide oder Nucleinsäuren.

Außer den proteolytischen Enzymen enthält das Pankreas-sekret Hydrolasen zur Aufspaltung von Kohlenhydraten, Lipiden und Nucleinsäuren. Die Pankreasamylase ent-spricht in ihren Eigenschaften dem Ptyalin. Es handelt sich um eine Endoamylase oder -Amylase, die die 1,4- -gly-cosidischen Bindungen in Polysacchariden wie Stärke oder Glycogen aufspaltet. Da das Enzym die 1,6-glycosidischen Bindungen nicht zu spalten vermag und seine Affinität zum Substrat mit Abnahme der Kettenlänge des Polysac-charidmoleküls geringer wird, sind ihre Reaktionspro-

. Abb. 32.5. Schematischer Aufbau des gastrischen Mucins 6. Der glycosylierte Anteil ist hervorgehoben und besteht überwiegend aus O-glycosidisch verknüpften Oligosacchariden (wellenförmige Linien) sowie aus wenigen N-glycosidisch verknüpften Oligosacchari-

den (verzweigte Strukturen). Die dargestellten Disulfidbrücken sind inter- und intramolekular lokalisiert (modifiziert nach Bansil R, Stanley E, LaMont JT 1995)


dukte unterschiedlich große Bruchstücke der Polysaccha-ridmoleküle.

Die -Amylase wird in geringen Mengen an das Blut abgegeben und wegen ihres niedrigen Molekulargewichts mit dem Urin ausgeschieden.

Die Pankreaslipase ist zur Hydrolyse von Triacylglyce-rinen imstande, wobei als Reaktionsprodukte v.a. Mono-acylglycerine, daneben Fettsäuren, Glycerin und in gerin-gem Umfang Diacylglycerine entstehen. Ihre Anwesenheit

ist zur Fettverdauung unbedingt erforderlich. Das Enzym katalysiert bevorzugt die hydrolytische Abspaltung der in 1- bzw. 3-Positionen ( bzw. -Position) stehenden Fett-säuren aus den Triacylglycerinen, die dabei entstehenden

-Monoacylglycerine spielen bei der Fettverdauung als Emulgatoren eine wichtige Rolle. Weitere an der Lipidver-dauung beteiligte Pankreasenzyme sind die Carboxyleste-rase, die u.a. die Hydrolyse der Cholesterinester katalysiert, sowie Phospholipasen.

. Tabelle 32.1. Wichtige gastrointestinale Verdauungsenzyme

Bildungsort Enzym Inaktive Vorstufe

Cofaktoren ph-Optimum Substrat Reaktions-produkt

SpeicheldrüsenMagenschleim-haut

Ptyalin – Cl– 6,7 Stärke Maltose

Pepsin Pepsinogen 1–2 Proteine Peptide

Renin – Ca2+ 3–4 Lösliches Casein Unlösliches Ca-sein

Pankreas,exokrin

Trypsin Trypsinogen – 7–8 Proteine,Polypeptide

Oligopeptide

Chymotrypsin Chymo-trypsinogen

– 7–8 Proteine,Polypeptide

Oligopeptide

Carboxypeptidasen A u. B

Procarboxy-peptidasenA und B

– 7–8 C-terminaleAminosäurenvon Proteinen

AminosäurenPeptide

Elastase Proelastase Elastin

Lipase – GallensäurenColipase

8 Triacylglycerine Fettsäuren,- u. β-Mono-

acylglycerine

Cholesterinesterase – Gallensäuren 8 Cholesterinester Cholesterin,Fettsäuren

α-Amylase – – 8 Stärke Maltose

Ribonuclease – – 7–8 Ribonuclein-säuren

Ribonucleotide

Desoxyribonuclease – – 7–8 Desoxyribo-nucleinsäuren

Desoxyribo-nucleotide

Intestinale Mukosa

Aminopeptidase – – – N-terminale Aminosäuren von Proteinen

Aminosäuren,Peptide

Dipeptidasen – – – Dipeptide Aminosäuren

Enteropeptidase – – – Trypsinogen Trypsin

Saccharase – – 5–7 Saccharose Fructose, Glucose

Maltase – – 5–7 Maltose Glucose

Lactase – – 5–7 Lactose Galactose,Glucose

Isomaltase – – 5–7 Isomaltose Glucose

Polynucleotidase – – – Nucleinsäuren Nucleotide

Nucleosidasen – – – Nucleoside Purin- bzw.Pyrimidinbase,Pentose

Phosphatase – – 8 Organische Phosphorsäure-ester

Phosphat


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Der Nachweis der Lipaseaktivität im Serum hat sich als wertvolles diagnostisches Hilfsmittel bei entzündlichen Pankreaserkrankungen bewährt.

Für die Verdauung von Nucleinsäuren sind schließlich im Pankreassaft Ribonuclease und Desoxyribonuclease enthalten, deren Spezifität und Wirkungsweise in 7 Kapitel 5 besprochen wurde.

32.1.4 Galle

! Galle ist für Verdauung und Resorption unerlässlich.

Für die im Darmlumen ablaufenden Verdauungsprozesse spielt auch die Leber eine wichtige Rolle, da sie die Bil-dungsstätte der Galle ist. Beim Menschen und vielen ande-ren Warmblütern wird die von der Leber sezernierte Galle (Lebergalle) in der Gallenblase gespeichert und konzen-triert. . Tabelle 32.2 zeigt die Zusammensetzung menschli-cher Leber- und Blasengalle.

Die Bedeutung der Gallenflüssigkeit bei den Ver-dauungsvorgängen lässt sich v.a. auf ihren hohen Gehalt an Gallensäuren zurückführen, deren Anwesenheit im Duodenalsaft eine Voraussetzung der für die Lipidre-sorption notwendigen Mizellenbildung (7 Kap. 2.2.6) ist.

. Tabelle 32.2. Zusammensetzung menschlicher Leber- und Bla-sengalle

Lebergalle [% desGesamtgewichts]

Blasengalle [% desGesamtgewichts]

Wasser 96,64 86,7

Gallensäuren 1,9 9,1

Mucin und Gallenfarbstoffe

0,5 3,0

Cholesterin 0,06 0,3

Fettsäuren 0,1 0,3

Anorganische Salze 0,8 0,6

pH 7,1 6,9–7,7

. Abb. 32.6. Bildung von Gallensäuren und Gallensäurenkonjugaten. (Einzelheiten 7 Text)


Die wichtigsten Gallensäuren der menschlichen Galle sind4 Cholsäure und4 Chenodesoxycholsäure

deren Strukturen in . Abb. 32.6 dargestellt sind.Sie werden in der Leberzelle aus Cholesterin syntheti-

siert. Der erste Schritt besteht in einer Hydroxylierung des Cholesterins in Position 7α, die wahrscheinlich der ge-schwindigkeitsbestimmende Schritt der Gallensäurenbio-synthese ist. Die Hydroxylierung wird durch ein im endo-plasmatischen Retikulum lokalisiertes Enzym katalysiert, das Sauerstoff und NADPH/H+ benötigt und teilweise durch Kohlenmonoxid gehemmt wird. Trotz der offen-sichtlichen Ähnlichkeiten mit den Monooxygenasen (7 Kap. 15.2.2) ist eine Beteiligung des Cytochroms P450 bei der Synthese von Gallensäuren noch nicht bewiesen. Der größte Teil der Gallensäuren wird nach Aktivierung zum Co enzym-A-Ester mit Glycin oder Taurin konjugiert und in die Gallengänge ausgeschieden.

! Gallensäuren durchlaufen einen enterohepatischen Kreislauf.

Unter der Annahme einer täglichen Gallensekretion der menschlichen Leber von etwa 500 ml lässt sich anhand der in . Tabelle 32.2 angegebenen Daten errechnen, dass der tägliche Umsatz an Gallensäuren 10 g beträgt. Wie experi-mentell mit Hilfe von radioaktiv markierten Vorstufen von Gallensäuren gemessen werden konnte, synthetisiert die Leber jedoch täglich nur 200–500 mg Gallensäuren. Dieser Wert entspricht genau der täglichen Ausscheidung mit den Faeces. Offensichtlich ersetzt also die Leber nur den tägli-chen Verlust von Gallensäuren im Stuhl, während eine weitaus größere Menge von Gallensäuren sich in der Gal-lenflüssigkeit bzw. dem Duodenalinhalt befindet. Tatsäch-lich konnte gezeigt werden, dass die mit der Galle in das Duodenum eingebrachten Gallensäuren zu über 90% im Ileum mit Hilfe eines aktiven Transportsystems resorbiert und über das Pfortadersystem zur Leber zurückgebracht werden, wo sie für die erneute Sekretion in die Gallenflüs-sigkeit zur Verfügung stehen. Dieser enterohepatische Kreislauf der Gallensäuren erfolgt mit beträchtlicher Ge-schwindigkeit, sodass die relativ geringe Gesamtmenge an Gallensäuren des menschlichen Organismus (3–5 g) etwa sechs- bis zehnmal pro Tag den Kreislauf durchläuft.

Die Ausscheidung von Gallensäuren mit den Faeces ist für den Organismus die einzige Möglichkeit zur Eliminie-rung von Cholesterin und seinen Derivaten, da Säugetiere nicht über die zur Aufspaltung des Cholesterin-Ring systems notwendigen Enzyme verfügen. Die Bestimmung der tägli-chen Ausscheidung von Gallensäuren ist infolgedessen ein gutes Maß zur Bestimmung der Cholesterinausscheidung.

! Gallensäuren sind für die Lipidresorption unerlässlich und beeinflussen die Cholesterinbiosynthese.

Die Gallensäuren besitzen eine Reihe wichtiger Stoffwech-selfunktionen. Für die Fettverdauung stellen sie eine uner-lässliche Komponente dar, da sie im Duodenum mit den unter der Einwirkung der Pankreaslipase entstehenden Fettsäuren und Monoacylglycerinen Mizellen bilden. Die Lipase selbst wird durch Gallensäuren gehemmt. In mizel-lärer Form ist die Resorption lipophiler Substanzen be-trächtlich erleichtert (7 Kap. 32.2.2).

Gallensäuren sind nicht nur die Ausscheidungsform des Sterangerüstes, sondern regulieren auch die Choleste-rinbiosynthese. Diese wird primär durch die Cholesterin-zufuhr mit der Nahrung gesteuert. An Versuchstieren mit Gallengangsfisteln konnte jedoch gezeigt werden, dass bei Ableitung der Gallenflüssigkeit nach außen die Geschwin-digkeit der Cholesterinbiosynthese in der Leber und im Darm deutlich zunimmt. Bei Verfütterung eines nicht re-sorbierbaren Ionenaustauscherharzes (7 Kap. 2.3.4, 3.2.1) mit hoher Affinität zu Gallensäuren (Cholestyramin) wer-den die Gallensäuren gebunden und ihre Rückresorption verhindert. Die Cholesterinbiosynthese der Leber nimmt entsprechend zu. Trotzdem sinkt der Cholesterinspiegel im Blut ab, da durch die Verhinderung der Gallensäurenrück-resorption und die Verminderung der Gallensäurekonzen-tration in der Leber die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren stark beschleunigt wird. Der gegenteilige Ef-fekt, nämlich eine Hemmung der Cholesterinbiosynthese, wird durch orale Zufuhr von freien und konjugierten Gal-lensäuren in hohen Konzentrationen erreicht.

Diese Wechselbeziehungen zwischen Cholesterinbio-synthese und Gallensäurenresorption werden auch klinisch ausgenutzt. So können Hypercholesterinämien durch Cho-lestyramin oder drastischer durch Entfernung des Ileums als Ort der Gallensäurenrückresorption behandelt werden.

In der Gallenflüssigkeit selbst wirken Gallensäuren als Lösungsvermittler für das dort, wenn auch nur in geringen Mengen (0,26% der Gesamtgalle) vorkommende Choleste-rin. In dieser Konzentration ist es praktisch unlöslich in wässrigen Medien. Ein Ausfallen kann nur dadurch verhin-dert werden, dass mit Gallensäuren und dem ebenfalls in der Galle vorkommenden Phosphatidylcholin mizelläre Cholesterin-Lösungen gebildet werden. Das in . Abb. 32.7 dargestellte Diagramm ermöglicht die Bestimmung der maximalen Löslichkeit von Cholesterin in menschlicher Blasengalle. Es wurde aus Untersuchungen des Verhaltens von Mischungen aus Gallensäuren, Phosphatidylcholin und Cholesterin in Wasser konstruiert. Bei allen Zusam-mensetzungen der Gallenflüssigkeit, die außerhalb des Be-reiches micellärer Lösungen liegen, kommt es zur Bildung von Cholesterinkristallen, die die Keime von Cholesterin-steinen sein können.

Da 80% der Gallensteine cholesterinreich und 50% rei-ne Cholesterinsteine sind, nimmt man an, dass Änderun-gen des Mischungsverhältnisses der drei genannten Verbin-dungen für das Entstehen von Gallensteinen verantwortlich sind. Bei der sog. lithogenen Galle findet sich dementspre-


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chend auch häufig eine Abnahme des Phosphatidylcholin-Gehaltes. Diese Beobachtungen waren der Anlass dafür, Gallensteinleiden mit Gallensäuren zu behandeln. Diese greifen nicht nur ändernd in das Verhältnis von Choleste-rin, Phosphoglyceriden und Gallensalzen ein, sondern hemmen in der Leber die Cholesterinbiosynthese und da-mit die Cholesterinausscheidung. In einigen Fällen konnte das Weiterwachsen von Cholesterin-(Gallen-)Stei nen nicht nur verhindert, sondern sogar eine Auflösung bereits vor-handener Steine erreicht werden.

Die Gallenflüssigkeit ist ein wichtiges Vehikel für eine Vielzahl körpereigener und körperfremder Substanzen. So werden z.B.4 die Gallenfarbstoffe Biliverdin und Bilirubin als Glucu-

ronide sowie4 von den Hormonen v.a. die Steroide der Nebennieren-

rinde und der Gonaden mit der Gallenflüssigkeit aus-geschieden

Mit der Galle werden auch viele Medikamente aus dem Or-ganismus entfernt. Störungen des Gallenflusses behindern deswegen häufig die Eliminierung von Arzneimitteln.

32.1.5 Duodenalsekret

Die Dünndarmschleimhaut bildet täglich 1000–2000 ml eines eigenen Verdauungssekrets. Ein wesentlicher Be-

standteil dieses Darmsaftes sind Mucine, welche die Schleimhaut vor der Einwirkung der Magensäure oder an-derer schädigender Nahrungsbestandteile schützen. Dane-ben kommt Albumin vor, das im Darm durch Proteolyse abgebaut wird. Etwa 1/5 des gesamten Albuminabbaus er-folgt durch Abgabe an das Duodenum. Die bei der Album-inhydrolyse entstehenden Aminosäuren werden resorbiert und der Leber für eine erneute Proteinbiosynthese zur Ver-fügung gestellt (enterohepatischer Kreislauf von Amino-säuren).

Noch ungeklärt ist die Frage, ob auch Verdauungs-enzyme aus der Dünndarmmukosa sezerniert werden. Im Darmsaft wurden zwar eine Reihe von Enzymen wie Ami-nopeptidasen, Dipeptidasen, Saccharase, Maltase, Isomal-tase, alkalische Phosphatase, Polynucleotidase und Phos-pholipase nachgewiesen, es ist jedoch noch nicht sicher, ob es sich hierbei um tatsächliche Sekretionsprodukte handelt oder ob die betreffenden Enzyme aus abgeschilferten und zugrunde gegangenen Zellen stammen.

Gesichert ist lediglich, dass durch die duodenale Muko-sa die für die Trypsinogenaktivierung notwendige Entero-peptidase abgegeben wird.

32.1.6 Regulation der gastrointestinalen Sekretion

! Der Intestinaltrakt enthält ein umfangreiches endokri-nes System.

Im Intestinaltrakt erfolgt die Aufarbeitung und Resorption eines ständig wechselnden Angebots an Nahrungsmitteln. Es ist daher verständlich, dass die funktionellen Zustände einzelner Darmabschnitte sowie der anderen an der Ver-dauung beteiligten Organe sehr genau aufeinander abge-stimmt werden müssen, damit eine optimale Verdauung und Resorption der Nahrungsstoffe gewährleistet ist. Im Intestinaltrakt werden darüber hinaus große Mengen an Flüssigkeit umgesetzt, außerdem muss der größte Teil der mit den Verdauungssäften in den Intestinaltrakt gelangen-den Elektrolyte hier wieder rückresorbiert werden. Die ko-ordinierte Regulation dieser Prozesse erfolgt bei höheren tierischen Organismen sowie beim Menschen durch eine große Zahl gastrointestinaler Hormone sowie parakrin wirksamer hormonartiger Faktoren. Diese werden nicht von einzelnen endokrinen Drüsen sezerniert, sondern von endokrinen Zellen, die über den Intestinaltrakt verstreut sind. Die Bedeutung dieses endokrinen Systems wird allein aus der Tatsache verständlich, dass die Gesamtmasse der hormonell aktiven Zellen im Intestinaltrakt größer ist als die Masse aller anderen endokrinen Drüsen des Organis-mus. . Tabelle 32.3 stellt eine Auswahl gastrointestinaler Peptidhormone und Neurotransmitter zusammen. Es han-delt sich ausschließlich um Peptide mit Molekülmassen unter 10 kDa. Interessanterweise kommt ein beträchtlicher

. Abb. 32.7. Löslichkeit von Cholesterin in Lipid-Wasser-Mi-schungen. Löst man Cholesterin, Phosphatidylcholin und Gallensäu-ren in einer Gesamtkonzentration von 10% in Wasser, so bestimmt das Verhältnis von Phosphatidylcholin, Gallensäuren und Cholesterin die Löslichkeit des letzteren. Bei Mischungsverhältnissen innerhalb des rot markierten Bereiches liegt Cholesterin in mizellärer Lösung vor, bei allen anderen Verhältnissen befindet es sich in übersättigter Lösung und fällt aus


Teil von ihnen auch im Zentralnervensystem vor und wirkt dort als Neurotransmitter.

Über die physiologische Bedeutung der Enterohormo-ne Gastrin, Sekretin, Cholecystokinin sowie gastroinhi-bitorisches Peptid liegen einigermaßen gesicherte Er-kenntnisse vor (7 u.). Über andere in der . Tabelle 32.3 genannte Peptide weiß man jedoch wesentlich weniger; ihre Wirkung lässt sich häufig nur anhand experimenteller Mo-dellsysteme nachweisen. Es ist offenbar so, dass die einzel-nen funktionellen Zustände des Gastrointestinaltrakts je-weils durch eine Vielzahl von Regulationsfaktoren stabili-siert werden, deren Zusammenspiel die geordnete Funktion des Intestinaltrakts garantiert. Wie kompliziert die Verhält-nisse sind, geht aus der Tatsache hervor, dass allein für die Regulation der HCl-Produktion im Magenfundus und -corpus 16 hemmende bzw. aktivierende Faktoren beschrie-ben worden sind.

! Die Magensaftsekretion wird hormonell und nerval reguliert.

Salzsäuresekretion. Die Salzsäureproduktion der Parietal-zellen hängt von der gleichzeitigen Erhöhung der intrazel-lulären Calcium- und cAMP-Konzentration ab. Die Wir-kung beider intrazellulärer Botenstoffe beruht auf einer

Verlagerung der für die Salzsäuresekretion verantwortli-chen H+/K+-ATPase aus intrazellulären Vesikeln in die api-kale Plasmamembran. Die Einzelheiten der dabei ablaufen-den Vorgänge sind nicht genau bekannt. Folgende extrazel-luläre Signale sind für Stimulierung bzw. Hemmung der Salzsäuresekretion verantwortlich (. Abb. 32.8):4 Der wichtigste, die Salzsäuresekretion stimulierende

Faktor ist Histamin, das biogene Amin der Aminosäu-re Histidin. Es wird in den Enterochromaffin-ähnlichen Zellen (enterochromaffin-like cells, ECL-Zellen) der Ma-genmukosa produziert. Diese Zellen befinden sich in enger Nachbarschaft zu den Belegzellen (Parietalzel-len), das von ihnen abgegebene Histamin wirkt als para-kriner Faktor. Es reagiert mit H2-Histaminrezeptoren der Parietalzellen. Diese stimulieren die Adenylatcycla-se, was über erhöhte intrazelluläre cAMP-Konzentra-tionen zu einer Aktivierung der Proteinkinase A führt

4 Enteroendokrine Zellen im Antrum des Magens, sog. Gastrinzellen (G-Zellen), setzen als Antwort auf Deh-nungsreize, Anstieg des pH-Wertes, Alkohol, Coffein sowie vor allen Dingen auf bei der Proteinverdauung entstehende Peptide das Peptidhormon Gastrin frei. Von diesem kommen durch Proteolyse entstehende Formen mit 34, 17 oder 13 Aminosäuren vor. Für die

. Tabelle 32.3. Gastrointestinale Peptidhormone und Neurotransmitter

Bezeichnung Aminosäurereste Vorkommen Wichtigste Funktion

Hormone

Gastrin 17 bzw. 34 Antrum des Magens, oberes Duodenum Stimulierung der HCl-Sekretion

Sekretin 27 Duodenum,Jejunum

Stimulierung der pankreatischen HCO3

–-Sekretion

Cholecystokinin/Pankreozymina

33 DuodenumJejunum

Stimulierung der pankreatischen En-zymsekretion,Kontraktion der Gallenblase

Gastroinhibitorisches Peptid (GIP)

43 Duodenum bis oberes Jejunum Stimulierung der Insulinsekretion

Motilin 22 Oberes Jejunum,Duodenum

Stimulierung der Motilität von Magen und Dünndarm

Neurotensin 13 Unterer Dünndarm,Colon

Stimulierung der Sekretion von Insu-lin, Glucagon, Gastrin?

Enteroglucagon ~70 Ileum und Colon Trophischer Faktor für Epithelzellen des Intestinaltraktes

Somatostatina 14 Gesamter Intestinaltrakt,Pankreas

Hemmung sekretorischer Vorgänge

Neurotransmitter

Vasoaktives intestinales Peptida 14/28 Neurone und Nervenfasern des Intestinal-trakts

Vasodilatation, Relaxation der glatten Muskulatur

Substanz Pa

Bombesina1114

Gesamter IntestinaltraktMagen,Duodenum,Jejunum

Kontraktion der glatten MuskulaturPankreassekretion?

Enkephalina 5 Gesamter Intestinaltrakt ?a Vorkommen im Zentralnervensystem gesichert.


32

biologische Aktivität sind vor allem die 4 C-terminalen Aminosäuren der Gastrine verantwortlich. Über den Blutweg gelangen sie zu den Parietalzellen des Magen-fundus und reagieren dort mit Gastrinrezeptoren. Diese gehören zur Familie der CCK-Gastrinrezeptoren und sind heptahelicale Membranproteine. G-Protein-vermittelt führen sie zur Aktivierung der Phospholipase C und damit zu einer Erhöhung der Calcium- und Diacylglycerin-Konzentration (7 Kap. 25.6.3)

4 Vom Zentralnervensystem über den Nervus Vagus aus-gehende Impulse stimulieren über muscarinische Ace-tylcholinrezeptoren der Klasse 3 die Salzsäureproduk-tion der Parietalzellen. Auch diese Rezeptoren lösen eine Aktivierung der Phospholipase Cβ und damit eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration aus

4 Diese Regelkreise können weiter moduliert werden: Über muscarinische Acetylcholinrezeptoren stimuliert der Nervus Vagus sowohl die Histaminproduktion der ECL-Zellen als auch die Gastrinsekretion der G-Zellen

4 Von peptidergen postganglionären parasympathischen Nervenfasern und Neuronen des enteralen Nervensys-tems wird ein Peptid aus 27 Aminosäuren freigesetzt, das Strukturhomologie zu einem Peptid in der Frosch-haut, dem Bombesin, zeigt und als gastrin releasing pep-tide (GRP) bezeichnet wird. GRP stimuliert die Gas-trinsekretion von Gastrinzellen

4 Somatostatin ist ein sehr wirkungsvoller Hemmstoff der Salzsäureproduktion. Es wird in enteroendokrinen Zellen des Intestinaltrakts, den sog. D-Zellen, gebildet.

In der Magenschleimhaut wird die Somatostatinfreiset-zung dieser Zellen auf der basolateralen Seite durch cholinerge Neuronen, Gastrin und GRP gehemmt und von der luminalen Seite durch hohe Protonenkonzen-trationen stimuliert. Somatostatin hemmt die His-taminfreisetzung der ECL-Zellen sowie direkt die Salz-säureproduktion der Parietalzellen. Der Somatostatin-Rezeptor gehört zu der Gruppe der inhibitorischen Rezeptoren des Adenylatcyclasesystems, d.h. seine Sti-mulierung führt zu einer Senkung des cAMP-Spiegels der betroffenen Zellen (7 Kap. 25.6.2)

Mucinsekretion. Von großer Bedeutung für den Schutz des Magenepithels vor Selbstverdauung ist die Mucinsekretion durch die Mucinzellen der Magenmukosa (. Abb. 32.9). Auch sie wird durch eine hohe Protonenkonzentration in der Magenflüssigkeit stimuliert, steht daneben aber eben-falls unter neurokriner, endokriner und parakriner Kon-trolle.4 Acetylcholin sowie Sekretin stimulieren die Mucin-

sekretion. Der Sekretinrezeptor gehört zu den stimu-lierenden Rezeptoren des Adenylatcyclasesystems

4 Prostaglandine des E-Typs sind wichtige Stimulatoren der Mucinsekretion. Diese fördern außerdem die Zell-regeneration und die Durchblutung. Sie wirken damit cytoprotektiv gegen Schädigungen z.B. durch die Salz-säure. Prostaglandin E hemmt ferner über den Rezep-tor-Subtyp EP3 die Adenylatcyclase der Parietalzellen und damit die HCl-Sekretion

4 Glucocorticoide sind sehr wirksame Hemmstoffe der Mucinsekretion (über die pathobiochemische Bedeu-

. Abb. 32.8. Regulation der Salzsäureproduktion durch die Belegzellen. Für die Regulation der Salzsäureproduktion ist das Zusammenspiel des aus ECL-Zellen stammenden Histamins mit dem aus den Gastrinzellen (G-Zellen) stammenden Gastrin, zentralnervö-

sen cholinergen (Acetylcholin) Impulsen (N. vagus) und dem durch die D-Zellen gebildeten Somatostatin notwendig. GRP = gastrin releasing peptide. (Einzelheiten 7 Text)


tung der genannten Faktoren bei der Entstehung des Magen- und Duodenalgeschwürs 7 Kap. 32.1.7)

Pepsinogen-Sekretion. Die Sekretion von Pepsinogen durch die Hauptzellen des Magenfundus wird durch cho-linerge nervale Reize sowie durch Gastrin stimuliert. Ein wesentlicher weiterer Reiz für die Pepsinogen-Sekretion ist eine hohe Protonenkonzentration des Magensaftes (. Abb. 32.9).

! Sekretin und Cholecystokinin/Pankreozymin regulieren die Pankreassekretion.

Die Bildung des Pankreassekrets wird durch eine Reihe neurokriner und endokriner Faktoren gesteuert (. Abb.

32.10). Sie wird im Wesentlichen von zwei Zelltypen ge-tragen,4 den für die Sekretion der Verdauungsenzyme verant-

wortlichen Acinuszellen sowie4 den Pankreasgangzellen, die Wasser und Hydrogencar-

bonat sezernieren

Pankreatische Enzymsekretion. Der wichtigste physiologi-sche Stimulus für die pankreatische Enzymsekretion ist die durch das parasympathische Nervensystem hervorgerufe-ne Freisetzung von Acetylcholin, das über muscarinische Acetylcholinrezeptoren des Typs M1 auf den Acinuszellen zu einer Aktivierung der Phospholipase C führt (. Abb. 32.10). Dies löst eine Erhöhung der intrazellulären Calcium-

. Abb. 32.9. Regulation der Mucin- und Pepsinogensekretion der Magenmukosa. (Einzelheiten 7 Text)

. Abb. 32.10. Enzym-, Wasser- und Hydrogencarbonat-Sekretion in Aci-nus- bzw. Gangzellen des Pankreas. VIP vasoaktives intestinales Peptid. (Einzelheiten 7 Text)


32

konzentration und damit einhergehend eine Stimulierung der Enzymsekretion aus.

Ein weiterer wichtiger Mechanismus zur Stimulierung der pankreatischen Enzymsekretion beruht auf dem durch die im Duodenum und Jejunum lokalisierten I-Zellen pro-duzierten Peptid Cholecystokinin. Dieses ist mit dem 1943 entdeckten Pankreozymin identisch, weswegen das Hor-mon gelegentlich auch als Cholecystokinin-Pankreozymin (CCK-PZ) bezeichnet wird. Ähnlich wie beim Gastrin kommen auch beim Cholecystokinin Peptide unterschied-licher Größe vor, die posttranslational durch Proteolyse entstehen. Die vorherrschende Form ist das CCK 33. Die biologisch aktive Region des CCK ist in den C-terminalen sieben Aminosäuren lokalisiert. Die 5 C-terminalen Ami-nosäuren des CCK entsprechen denen des Gastrins, was bei der Bestimmung der biologisch aktiven Formen beider Hormone Schwierigkeiten verursachen kann.

Für die Freisetzung von CCK verantwortliche Stimuli sind Fettsäuren, Aminosäuren und Peptide im duodenalen Lumen. Außer einer gesteigerten pankreatischen Enzymse-kretion löst CCK eine Kontraktion der Gallenblase mit Ent-leerung der Gallenflüssigkeit in das Duodenum sowie eine Aktivierung des Sättigungsgefühls aus (7 u.).

CCK-Rezeptoren gehören zur Familie der heptahelica-len Rezeptoren, die die Phospholipase Cβ stimulieren und so zu einer Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzen-tration führen. Der CCK-Rezeptor A ist spezifisch für CCK, der CCK-Rezeptor B ist identisch mit dem Sekretin-Rezep-tor und wird sowohl durch CCK als auch durch Sekretin aktiviert. Bei Nagern wie der Ratte und der Maus finden sich CCK-Rezeptoren des Typs A direkt auf den Acinuszellen, weswegen CCK einen direkten stimulierenden Einfluss auf die Enzymsekretion hat. Beim Menschen sind die Verhält-nisse grundsätzlich anders, da keine CCK-Rezeptoren Typ A auf den Acinuszellen nachweisbar sind. Derartige Rezep-toren finden sich jedoch auf vagalen afferenten Nerven, so-dass man annimmt, dass CCK hier indirekt, d.h. über eine Stimulierung der Acetylcholin-Freisetzung, wirkt

Pankreatische Wasser- und Hydrogencarbonat-Sekretion. Für die ebenfalls im Pankreas erfolgende Sekretion von Wasser und dem für die Neutralisation der Salzsäure not-wendigen Hydrogencarbonat sind die Pankreasgangzellen verantwortlich. Ausgelöst wird die Wasser- und Hydrogen-carbonat-Sekretion dabei durch Sekretin, ein Peptid aus 27 Aminosäuren (. Abb. 32.10). Es wird im Duodenum und Jejunum gebildet und zeigt enge Verwandtschaft mit dem vasoaktiven intestinalen Peptid (. Tabelle 32.3). Der Sekre-tinrezeptor gehört zur Familie der Glucagonrezeptoren, die Bindung seines Liganden löst eine Aktivierung des Ade-nylatcyclasesystems aus.

! Gallensäuren stimulieren die Gallenbildung.

Substanzen, die die Gallensekretion durch Hepatozyten sti-mulieren, werden als Choleretica bezeichnet. Unter phy-

siologischen Bedingungen sind die wichtigsten Choleretica die Gallensäuren. Damit hängt die Gallensekretion sehr eng mit dem enterohepatischen Kreislauf der Gallensäuren zu-sammen (7 Kap. 32.1.4). Eine leicht choleretische Wirkung hat auch Sekretin. Es führt ähnlich wie am Pankreas zu einer Wasser- und Hydrogencarbonat-Sekretion in die Gal-lenflüssigkeit.

Ein ganz anderes Wirkungsspektrum für die Gallenbil-dung hat CCK. Es löst eine Kontraktion der Gallenblase mit Entleerung von Gallenflüssigkeit in das Duodenum aus.

! Im Intestinaltrakt werden Signale erzeugt, die Nahrungs-aufnahme und Nahrungsverwertung regulieren.

Die Regulation der Nahrungsaufnahme durch Hunger- bzw. Sättigungsgefühl erfolgt in den hypothalamischen Kerngebieten und hängt von einer großen Zahl verschie-dener endokrin und parakrin wirkender Faktoren ab (7 Kap. 21.4). Auch die im Folgenden aufgeführten, im In-testinaltrakt gebildeten Faktoren spielen dabei eine große Rolle.

Cholecystokinin. Cholecystokinin reguliert nicht nur die Funktion des Pankreas und der Gallenblase (7 o.), sondern hemmt auch das Hungergefühl. Über CCK-A-Rezeptoren im Intestinaltrakt bewirkt Cholecystokinin eine Unter-drückung der Nahrungsaufnahme, was wahrscheinlich durch den N. vagus und die hypothalamischen Zentren des Hunger- bzw. Sättigungsgefühls weitergeleitet wird. Auch andere intestinale Peptide wie Enterostatin oder GLP-1 (7 Kap. 26.2.2) vermindern das Hungergefühl.

Ghrelin. Ghrelin ist ein aus 28 Aminosäuren bestehendes Peptid, das von Epithelzellen der Magenschleimhaut gebil-det wird. Für seine Wirkung ist die Acylierung des Serins 3 mit Octanoat erforderlich. Ghrelin wird bei Nahrungska-renz verstärkt sezerniert. Spezifische Ghrelin-Rezeptoren finden sich in der Hypophyse und im Hypothalamus. In der Hypophyse stimuliert Ghrelin die Sekretion von Wachs-tumshormon, im Hypothalamus steigert es das Hunger-gefühl und wirkt als Antagonist des Leptins (7 Kap. 16.1.3, 21.4).

Gastroinhibitorisches Peptid (GIP). Durch Glucose, aber auch durch Aminosäuren und Fettsäuren, wird die Sekre-tion des gastroinhibitorischen Peptids im Duodenum und oberen Jejunum ausgelöst. Die durch GIP bewirkte Hem-mung der Magenmotorik tritt allerdings nur in unphysiolo-gisch hohen Konzentrationen auf. Sein physiologischer Ef-fekt ist eine durch Erhöhung der cAMP-Konzentration her-vorgerufene Stimulierung der Insulinsekretion durch die

-Zellen der Langerhans’schen Inseln des Pankreas. Es ist damit dafür verantwortlich, dass resorbierte Nahrungsstoffe auch rasch verwertet werden können (7 Kap. 26.1.3). Ein physiologischer Hemmstoff der Magenmotorik scheint das Cholecystokinin/Pankreozymin (CCK/PZ) zu sein.


32.1.7 Pathobiochemie

Magen- und Duodenalulcus. Bei Störungen des Gleichge-wichts zwischen Salzsäure- bzw. Pepsinsekretion und Pro-duktion der für das Epithel des oberen Intestinaltrakts es-sentiellen Schutzschicht aus Mucinen entstehen Geschwüre, die unbehandelt zu schweren Blutungen und im Extremfall zu Perforationen führen können. Auslöser hierfür sind i. Allg. zwei unterschiedliche Pathomechanismen:4 Eine verminderte Produktion oder Funktion der Muci-

ne oder4 eine gesteigerte Produktion von Salzsäure

Hemmung der Mucinproduktion. Eine Hemmung der Mu-cinproduktion kann u.a. verursacht werden:4 Durch Glucocorticoide. Diese können endogen durch

die Nebennierenrinde produziert werden (z.B. bei Stress) oder als Medikamente zugeführt werden

4 Durch Hemmung der Synthese von Prostaglandin E. Diese wird häufig durch Aspirin (7 Kap. 12.4.2) oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) ausgelöst

4 Durch die verschiedensten Noxen (Hitze, Kälte, Rönt-genbestrahlung, Kochsalz, Nitrate usw.) kann es zu ei-ner Verminderung der Bindungsstellen für Mucine an den Mukosazellen und damit zu einer Störung der Mu-kosabarriere kommen

Steigerung der Salzsäuresekretion. Eine Überproduktion von Salzsäure ist die Folge einer gesteigerten Stimulierung der Belegzellen durch Vagusreize, Histamin oder Gastrin. Das Ausmaß der hierdurch ausgelösten Hypersekretion hängt allerdings von der angeborenen Parietalzellmasse ab. Gastrin bildende Tumoren (z.B. Zollinger-Ellison-Syn-drom) führen allein durch die von ihnen ausgelöste exzes-sive Säurestimulation zu schweren Geschwüren.

In der Regel führt eine nur leicht erhöhte oder mäßige Säureproduktion alleine nicht zu einem Ulcus. Eine wesent-

liche Voraussetzung ist die Besiedlung der Magenschleim-haut mit dem Bakterium Helicobacter pylori. Dieser an das saure Milieu der Magenschleimhaut angepasste Erreger löst eine – häufig asymptomatisch verlaufende – Gastritis aus. Diese ist offenbar an der Ulcus-Entstehung beteiligt, sodass der Leitsatz gilt »ohne Säure kein Ulcus, ohne Helicobacter pylori kein Ulcus«. Man weiß noch nicht genau, wie die bakteriell ausgelöste Gastritis zur Entstehung von Ulcera führt. Eine Erklärung wäre, dass Helicobacter große Men-gen an Ammoniumionen produziert, möglicherweise um dem stark sauren Magenmilieu zu entgehen. Dies führt je-doch zu einer gesteigerten Gastrinsekretion mit reaktiver Steigerung der Salzsäureproduktion.

Bei rezidivierendem Ulcusleiden führt meist eine er-folgreiche Therapie der Infektion mit Helicobacter pylori bereits zu einer Heilung. Zusätzlich ist eine Hemmung der Salzsäuresekretion durch Protonenpumpenblocker wie Omeprazol (7 Kap. 32.1.2) notwendig.

Pankreasinsuffizienz. Die wichtigsten Störungen der exo-krinen Pankreasfunktion sind:

Akute Pankreatitis. Die häufigsten Ursachen der akuten Pankreatitis sind Erkrankungen der Gallenwege und Al-koholabusus (je 40% der Fälle). Die Pathogenese der Er-krankung ist noch nicht vollständig geklärt. Auslösende Faktoren sind u.a. Steine im Pankreas-Gangsystem mit da-durch ausgelöster Druckerhöhung, die zu einer veränderten Permeabilität der Acinuszellen führt. Chronischer Alkohol-abusus führt zu Stoffwechselstörungen der Acinuszellen. Der akuten Pankreatitis liegt immer eine vorzeitige Aktivie-rung der als Zymogene vorliegenden Proteasen, insbeson-dere des Trypsinogens, zugrunde. Dabei spielt eine Störung des Transportes der Zymogengranula in den Acinuszellen eine wichtige Rolle. Dies löst eine Fusionierung der Zymo-gengranula mit Lyosomen, eine sog. Crinophagie, aus. Durch die in den Lysosomen vorhandene Protease Kathep-

InfoboxNobelpreis für Medizin 2005 an Robin Warren und Barry Marshall

In der Vorstellung, dass diese Bakterien etwas mit Gastritis und Magengeschwüren zu tun haben müssten, wurden Warren und Marshall u.a. durch einen durchaus schmerzhaften Selbstversuch bekräftigt. Warren trank den Inhalt einer größeren Kulturflasche mit Helicobacter und erkrankte prompt an einer schweren Gastritis, die mit Antibiotika geheilt werden konnte.

Heute weiß man, dass etwa die Hälfte der Weltbevölke-rung mit Helicobacter infiziert ist und dass etwa 10% der Infizierten im Laufe ihres Lebens ein Magen- oder Zwölffin-gerdarm-Geschwür entwickeln. Zur Standardtherapie der Erkrankung gehört eine Behandlung mit Protonenpum-pen-Inhibitoren und Antibiotika.

Weitere Informationen: http://nobelprize.org

Anfang der 80 Jahre entdeckte der australische Patholo-ge Robin Warren in der Magenschleimhaut von Pa tienten mit Magen- oder Duodenalgeschwüren spiralförmige Bakterien. Dieser Befund wurde zunächst von der Fach-welt angezweifelt, da die gängige Lehrmeinung besagte, dass der Mageninhalt wegen des stark sauren Milieus steril sei. Erst recht stieß seine Vermutung auf Unglau-ben, dass die Entstehung von Magengeschwüren etwas mit diesen Bakterien zu tun haben sollte. Robin Warren ließ jedoch nicht locker. Zusammen mit dem Mikrobiolo-gen und Internisten Barry Marshall gelang es, diese Bak-terien zu kultivieren. Sie wurden der Ordnung Campylo-bacteriales zugeordnet und als Helicobacter pylori be-zeichnet.


32

sin B wird Trypsinogen zu Trypsin aktiviert, was zur Selbst-verdauung des Pankreas (Pankreasnekrose) führt. Diese geht mit einem schweren Krankheitsverlauf einher, wobei besonders die Infektion der Pankreasnekrosen durch Dick-darmbakterien von Bedeutung ist.

Chronische Pankreatitis. Die chronische Pankreatitis ist in 60–80% der Fälle die Folge eines chronischen Alkoholabu-sus. Sie entwickelt sich wahrscheinlich aus der Folge meh-

rerer Schübe einer akuten Pankreatitis und führt zur chro-nischen Pankreasinsuffizienz. Andere Ursachen der chro-nischen Pankreasinsuffizienz können eine verminderte Sekretion von Sekretin bzw. CCK sein. Durch die nicht aus-reichende Freisetzung dieser Hormone kommt es zur sog. pankreatico-cibalen Dyssynchronie. Weitere Ursachen der chronischen Pankreasinsuffizienz können Pankreas-karzinome oder Abfluss-Störungen des Pankreassekrets sein.

In Kürze

Im Intestinaltrakt finden zwei unterschiedliche Vorgänge statt, nämlich5 der als Verdauung bezeichnete Abbau von Nahrungs-

stoffen zu monomeren Bausteinen sowie5 die Resorption dieser Bausteine und damit ihre Auf-

nahme in den Organismus

Die Verdauung der Nahrungsstoffe beginnt bereits in der Mundhöhle, wird im Magen fortgesetzt und im Dünn-darm abgeschlossen. Sie wird katalysiert durch die Aktivi-tät der von den verschiedenen Verdauungsdrüsen freige-setzten Hydrolasen. Diese spalten Polysaccharide zu Oli-go- und Monosacchariden, Proteine zu Oligopeptiden und Aminosäuren, Lipide zu Monoacylglycerinen und Fettsäuren sowie Nucleinsäuren zu Nucleosiden.

Die zeitgerechte Freisetzung der Verdauungsenzyme muss sehr genau reguliert werden, damit in der zur Verfü-gung stehenden Passagezeit durch das Duodenum und Je-junum auch ein vollständiger Abbau als Voraussetzung für die Resorption erzielt werden kann. Diese Regulation er-folgt über eine große Zahl von Hormonen und Transmit-tern, die durch zentralnervöse Reize, durch parakrine Signa-le sowie durch nervale Impulse freigesetzt werden. Für die Sekretion des Magensaftes ist das wichtigste Hormon das Gastrin, die Pankreassekretion wird durch Sekretin und Cholecystokinin reguliert. Das letztere sorgt darüber hinaus durch die Entleerung der Gallenblase für die Bereitstellung der für die Lipidresorption benötigten Gallensäuren.

32.2 Verdauung und Resorption einzelner Nahrungsbestandteile

Durch die enzymatischen Aktivitäten sowie die Oberflä-cheneigenschaften der verschiedenen Verdauungssäfte werden die Nahrungsbestandteile so aufbereitet, dass sie im Dünndarm resorbiert werden können. Für diesen Vorgang steht prinzipiell die gesamte Dünndarmlänge zur Verfü-gung, jedoch wird der größte Teil der Nahrungsstoffe im Duodenum und Jejunum resorbiert (. Abb. 32.11). Durch Dünndarmzotten und Mikrovilli der Mukosazellen wird die Resorptionsfläche auf etwa 200 m2 vergrößert.

Für die Aufnahme von Substanzen aus dem Dünn-darmlumen in die Mukosazellen bestehen verschiedene Möglichkeiten. Bei der einfachen passiven Diffusion er-folgt die Aufnahme entlang eines Konzentrationsgefälles. Sie kann also nur dann erfolgen, wenn die Konzentration der betreffenden Substanz im Dünndarmlumen höher als in der Mukosazelle ist und außerdem die Möglichkeit einer unbehinderten Passage durch die luminale Membran der Mukosazelle besteht. Die wichtigste, durch passive Diffusi-on transportierte Substanz ist das Wasser. Wegen ihrer gu-ten Membrangängigkeit können lipophile Substanzen wie Fettsäuren, Glyceride, fettlösliche Vitamine, aber auch lipo-phile Arzneimittel ebenfalls durch passive Diffusion aufge-nommen werden. Die Aufnahmegeschwindigkeit ist von

. Abb. 32.11. Schematische Darstellung der Resorptionsorte der wichtigsten Nahrungsstoffe im Duodenum, Jejunum und Ileum. (Einzelheiten 7 Text)

321069

der Molekülgröße abhängig. Substanzen mit einem Mole-kulargewicht über 400 Da werden i. Allg. nicht mehr mit messbarer Geschwindigkeit passiv aufgenommen.

Häufiger als durch passive Diffusion erfolgt die Resorp-tion gegen ein Konzentrationsgefälle als aktiver Transport. Gelegentlich muss nicht nur ein chemischer Gradient, son-dern auch eine Ladungsdifferenz zwischen innen und au-ßen (elektrochemischer Gradient) überwunden werden. Die für den aktiven Transport benötigte Energie wird aus der Spaltung von ATP bezogen.

32.2.1 Kohlenhydrate

! Nahrungskohlenhydrate werden durch α-Amylase sowie verschiedene Disaccharidasen gespalten.

Vor ihrer Resorption müssen Kohlenhydrate in die zugrun-de liegenden Monosaccharideinheiten zerlegt werden. Der Abbau der mengenmäßig bedeutsamsten Polysaccharide Glycogen und v.a. Stärke beginnt durch die Einwirkung der in der Speichel- und Pankreasflüssigkeit enthaltenen -Amylase. Dabei entsteht ein Gemisch aus Dextrinen (Oli-gosaccharide aus 4–10 Glucosylresten), Maltotriose und Maltose. Neben diesen Bruchstücken müssen außerdem noch die in manchen Nahrungsmitteln enthaltenen Disac-charide Saccharose und Lactose gespalten werden. Die hier-für verantwortlichen Enzyme Amylo-1,6-α-Glucosidase, Isomaltase, verschiedene Maltasen, Lactase sowie Saccha-rase sind im Bürstensaum der Mukosazellen lokalisiert, hier findet wahrscheinlich auch die Spaltung statt. Man nimmt an, dass die Disaccharidasen der Mukosazellen in enger Nachbarschaft zu den für die Monosaccharidresorption (7 u.) benötigten Transportsystemen angeordnet sind.

! Für die Resorption von Monosacchariden werden spe-zifische Transportsysteme benötigt.

In unmittelbarer Nachbarschaft zum Ort der Disaccharid-spaltung im Bürstensaum der Mukosazellen befinden sich die für die Monosaccharidresorption zuständigen Trans-portsysteme. Sie zeigen folgende Eigenschaften:4 Verschiedene Hexosen wie Glucose oder Fructose wer-

den mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten resor-biert

4 Der Transportvorgang erfolgt stereospezifisch. So wird beispielsweise die natürlich vorkommende D-Glucose, nicht aber die L-Glucose resorbiert

4 die Konzentration resorbierter Monosaccharide, insbe-sondere der von Glucose ist in der Mukosazelle wesent-lich größer als im intestinalen Lumen

4 der Monosaccharidtransport in die Mukosazelle erfolgt nur in Anwesenheit von Natriumionen

Diese Beobachtungen haben zur Entdeckung des in . Ab-bildung 32.12 dargestellten Natrium-abhängigen Glucose-

transporters SGLT (sodium dependent glucose transporter 7 Kap. 6.1.5) geführt. An der luminalen Seite der Mukosazel-le binden Glucose und Natriumionen an den SGLT. Da in-folge der Aktivität der an der basolateralen Seite gelegenen Na+/K+-ATPase die Natriumkonzentration in der Mukosa-zelle niedrig ist und zusätzlich ein negatives Potential von etwa 40 mV gegenüber dem intestinalen Lumen besteht, kann Na+ entlang eines elektrischen Gradienten durch die Membran des Bürstensaums in die Mukosazelle gelangen und nimmt dabei das am gleichen Carrier angelagerte Monosaccharid mit, auch wenn damit ein Transport gegen einen Konzentrationsgradienten verbunden ist.

Von den bis heute beschriebenen Isoformen des SGLT kommt im Intestinaltrakt nur SGLT-1 vor. In den Epithelien der renalen Tubulussysteme finden sich außer dem SGLT-1 noch die Isoformen 2 und 3 (7 Kap. 28.1.5).

Der SGLT-1 arbeitet solange die intrazelluläre Natrium-konzentration durch die ATP-abhängige Natrium-Kalium-Pumpe niedrig bleibt. Er kommt infolgedessen zum Er-liegen, wenn deren Aktivität abnimmt, sei es durch Hemm-stoffe wie Ouabain oder durch Störungen des Energie -stoffwechsels. Auf der basalen Seite der Enterozyten be -findet sich ein weiteres Transportsystem für Glucose, das die erleichterte Diffusion intrazellulärer Glucose in die extrazelluläre Flüssigkeit und damit in das Blut ermög-licht. Es handelt sich um einen Glucosetransporter aus der GLUT-Familie, nämlich den GLUT1 (7 Kap. 11.4.1).

SGLT-1 zeigt eine besonders hohe Affinität zu Hexosen, die am C-Atom2 die D-Konfiguration haben und dement-sprechend an dieser Stelle nicht substituiert sein dürfen (. Abb. 32.13. Hierzu passt, dass SGLT-1 Galactose mit etwa der gleichen Geschwindigkeit wie Glucose transpor-tiert.

. Abb. 32.12. Natriumabhängiger Transportmechanismus für Glucose. (Einzelheiten 7 Text)

32.2 · Verdauung und Resorption einzelner Nahrungsbestandteile


32

Für die Resorption von Fructose wird dagegen das zur Familie der GLUT-Transporter gehörige GLUT5-Trans-portsystem benötigt.

32.2.2 Lipide

Infolge ihrer geringen Wasserlöslichkeit müssen Nahrungs-lipide (Triacylglycerine, Cholesterin sowie die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K) im intestinalen Lumen in eine resorptionsfähige Form überführt werden. Dies geschieht durch teilweisen Abbau sowie feinste Emulgierung. Nach Aufnahme in die Mukosazellen erfolgt sodann ein Umbau der aufgenommenen Lipide in eine für den Transport im Serum geeignete Form.

! Triacylglycerine der Nahrung werden durch die Pankreas-lipase abgebaut.

Abbau und feine Dispersion der Triacylglycerine im intes-tinalen Lumen werden durch deren partielle Spaltung durch Lipasen katalysiert. Etwa 15% der Esterbindungen in Tri acylglycerinen werden bereits durch die Magenlipase (7 Kap. 32.1.2) gespalten, der Hauptteil jedoch im Duode-num durch die Pankreaslipase.

In Anbetracht der Bedeutung der Nahrungslipide für die Aufrechterhaltung der Versorgung mit Energie, essen-tiellen Fettsäuren und fettlöslichen Vitaminen ist dieses Enzym von ganz besonderem Interesse. Seine aus einer Röntgenstukturanalyse gewonnene Raumstruktur ist in . Abb. 32.14 dargestellt. Das Enzym besteht aus zwei Do-mänen, wobei die N-terminale Domäne das aktive Zent-rum enthält, welches das für die Esterspaltung essentielle Serin trägt. Durch eine Art Deckel ist das aktive Zentrum verschlossen. Die C-terminale Domäne enthält die Bin-dungsstelle für ein Hilfsprotein, ohne das die Lipase nicht in die aktive Form überführt werden kann. Dieses Hilfsprotein wird als Colipase bezeichnet und vermittelt die Assoziation der Lipase an Lipidgrenzflächen mit Phospholipiden und Gallensäuren. Diese Assoziation führt dazu, dass sich der Deckel über dem aktiven Zent-

rum öffnet und damit die Lipase katalytisch aktiv werden kann.

Neben der Triacylglycerin-spezifischen Pankreaslipase kommt im intestinalen Lumen eine weitere Lipase vor, die im Gegensatz zur Pankreaslipase auch -Monoacylglyceri-ne zu spalten imstande ist. Dieses Enzym wird durch Gal-lensäuren aktiviert und zeigt eine sehr weite Substratspezi-fität. Außer Acylglycerinen werden von dieser Carb-oxylesterase auch Cholesterinester und Phospholipide gespalten. Interessanterweise ist die Carboxylesterase auch mit großer Aktivität in der Muttermilch enthalten. Diese liefert also nicht nur die für den Säugling notwendigen Tria-cylglycerine, sondern auch das für deren Spaltung notwen-dige Enzym, das im Intestinaltrakt des Säuglings durch die dort vorhandenen Gallensäuren aktiviert wird.

Vervollständigt wird das Repertoire an Lipid-spalten-den Enzymen des Pankreassekretes durch eine Phospholi-pase A.

Die durch die Pankreaslipase katalysierte Triacylglyce-rinverdauung führt im Wesentlichen zu β-Monoacylglyce-

. Abb. 32.13. Strukturelemente, die für den Natrium-abhängi-gen Hexosetransport wichtig sind. Die hervorgehobenen Gruppen und die Pyranosekonfiguration sind für den Transport durch SGLT-1 notwendig

. Abb. 32.14. Schematische Darstellung der Raumstruktur des Lipase-Colipase-Komplexes und Aktivierung der Lipase durch Kontakt mit Grenzflächen. In Abwesenheit von Grenzflächen ist der Deckel über dem aktiven Zentrum der Lipase geschlossen. Der durch die Colipase vermittelte Kontakt mit Grenzflächen aus Phospholipiden oder Gallensäuren führt zu einer Konformationsänderung, die den Deckel vom aktiven Zentrum abzieht. (Nach Lowe 1997)

321071

rin und Fettsäuren. Die vollständige Aufspaltung in Glyce-rin und Fettsäuren findet nur in geringem Umfang statt, ebenso treten nur kleine Mengen von Diacylglycerinen als Reaktionsprodukte auf.

! Die Bildung von Mizellen ist eine Voraussetzung für die Lipidaufnahme in die Mukosazellen.

Durch die Aktion der verschiedenen Lipid-spaltenden En-zyme im intestinalen Lumen entsteht ein Gemisch aus Fett-säuren, Monoacylglycerinen und Cholesterin. Unter der Einwirkung der aus der Gallenflüssigkeit stammenden Gal-lensäuren lagern sich diese Verbindungen zu Mizellen zu-sammen, die auch weitere Lipide, vor allem die fettlöslichen Vitamine (7 Kap. 23.2) einschließen. Die Bildung dieser Mizellen ist eine Voraussetzung für die Lipidresorption. Bei allen Störungen des Gallenflusses wird also die Lipid-aufnahme in den Organismus blockiert sein und es zu sog. Fettstühlen kommen. Eine Ausnahme von dieser Regel machen Triacylglycerine, die – wenn auch mit deutlich ver-ringerter Geschwindigkeit – in Abwesenheit von Gallen-säuren resorbiert werden, wenn sie nur in Monoacylglyce-rine und Fettsäuren aufgespalten und anschließend mög-lichst fein verteilt werden.

! Bei Kontakt mit dem Bürstensaum der Mukosa zerfallen die Mizellen und ihre verschiedenen Bestandteile wer-den einzeln resorbiert.

Resorption von Acylglycerinen und Fettsäuren. Es sind zwar unterschiedliche Fettsäuretransportproteine, vor al-lem das CD 36 sowie FATP-Proteine (7 Kap. 12.1.3) in der Mukosazelle beschrieben worden, allerdings verläuft die Resorption von Acylglycerinen und Fettsäuren auch bei solchen Versuchstieren mit normaler Geschwindigkeit, bei denen diese Proteine gentechnisch ausgeschaltet wurden. Fettsäuren und Monoacylglycerine scheinen daher über-wiegend passiv durch die Lipidphase der apikalen Plasma-membran der Mukosazellen zu diffundieren.

Resorption von Sterolen. Wesentlich komplexer sind dage-gen die Verhältnisse beim Cholesterin und verwandten Verbindungen. Bei ausgewogener Diät werden pro Tag etwa 250–500 mg Cholesterin, aber auch 200–400 mg andere Sterole aufgenommen. Diese sind wie das Sitosterol (7 Kap. 2.2.5) überwiegend pflanzlicher Herkunft. . Abbil-dung 32.15 zeigt die Grundzüge der Resorption dieser Ver-bindungen. Für die Aufnahme der aus den zerfallenden Mizellen freigesetzten Sterole in die Mukosazelle ist ein spe-zifisches Transportprotein verantwortlich, das als Niemann-Pick C 1-like 1 (NPC 1 like 1) bezeichnet wird. Das Protein gehört in die Familie der Niemann-Pick-C1-Proteine, die am intrazellulären Cholesterintransport beteiligt sind und deren Mutationen den Typ C der Niemann-Pick’schen Li-pidspeicherkrankheit auslösen. NPC 1 like 1 ist ein inte-grales Membranprotein der apikalen Plasmamembran der intestinalen Mukosazellen, das dort mit 13 Transmem-

brandomänen verankert ist. Es ist für die Cho lesterin-aufnahme in die Mukosazellen verantwortlich, kann aber nicht zwischen Cholesterin und den anderen meist pflanz-lichen Sterolen unterscheiden. Erst ein in dem vesikulä-ren Kompartiment der Mukosazellen lokalisierter Sor tie-rungsvorgang trennt Cholesterin und die anderen Sterole. Diese werden mit Hilfe der ABC-Transporter ABCG5 und ABCG8 wieder in das duodenale Lumen zurück-transportiert. Hemmstoffe des NPC 1 like 1-Transporters werden auch zur Behandlung der Hypercholesterinämie (7 Kap. 18.6.2) eingesetzt.

! In der Mukosazelle erfolgt die Resynthese von Triacylgly-cerinen sowie die Assemblierung von Chylomikronen.

Resynthese von Triacylglycerinen. Nach der Aufnahme der durch die intestinale Lipidverdauung entstandenen Fett-säuren und β-Monoacylglycerine finden die in . Abb. 32.16 dargestellten Reaktionen am endoplasmatischen Retiku-lum der Mukosazelle statt. Ihr Zweck ist die Umwandlung der aus dem Darm aufgenommenen Lipide in eine in Lymphe und Blut transportable Form. Dabei kommt es zunächst durch Reveresterung von Fettsäuren zur Triacyl-glycerinbildung. Der Mukosazelle stehen hierfür ver-schiedene Möglichkeiten zur Verfügung. Einmal können die aus dem intestinalen Lumen aufgenommenen -Mono-acylglycerine direkt mit aktivierten Fettsäuren, also mit Acyl-CoA, verestert werden. Acyl-CoA entsteht unter Ein-wirkung der in der intestinalen Mukosa in hoher Aktivität vorkommenden Acyl-CoA-Synthetase (7 Kap. 12.2.1). Ne-ben diesem für die Mukosazelle typischen Reveresterungs-mechanismus kommt als weitere Möglichkeit die Triacyl-glycerinbiosynthese aus -Glycerophosphat und Acyl-CoA in Frage, wie sie in vielen Zellen des Organismus

. Abb. 32.15. Resorption von Sterolen. NPC 1 like 1 = Niemann-Pick C like 1 Steroltransporter; ABCG5 und ABCG8 = ABC-Transporter, die den Export von Sitosterol und ähnlichen Verbindungen über-nehmen, Chol = Cholesterin, Sito = Sitosterol. (Einzelheiten 7 Text)



32abläuft. Das für diesen Vorgang notwendige Acyl-CoA entsteht aus resorbierten Fettsäuren oder durch hydrolyti-sche Abspaltung aus den aufgenommenen Monoacylglyce-rinen mit Hilfe einer in der Mukosazelle vorkommenden Monoacylglycerinlipase. Das -Glycerophosphat ent-stammt im Wesentlichen der Glycolyse, kann aber auch durch direkte Phosphorylierung von Glycerin mit Hilfe einer ATP-abhängigen Glycerokinase entstehen. Diese ver-schiedenen Wege zur Triacylglycerinbildung bieten für die Mukosazelle Vorteile. Unter normalen Bedingungen wer-den aufgenommene Monoacylglycerine direkt zu Triacyl-glycerinen acyliert. Bei einem Überschuss von nicht ver-esterten Fettsäuren kann zusätzlich die Möglichkeit der Triacylglycerinbiosynthese aus -Glycerophosphat und Fettsäuren in Anspruch genommen werden. Durch die mukosaspezifische Monoacylglycerinlipase kann schließ-lich ein Monoacylglycerin-Überschuss abgebaut und die dabei entstehenden Fettsäuren der Triacylglycerinbio-synthese zugeführt werden. Außer der Tri acylglycerin-bildung erfolgt in der Mukosazelle auch die Veresterung von Cholesterin, das nur in freier Form resorbiert werden kann.

Assemblierung von Chylomikronen. Im Anschluss an die Biosynthese von Triacylglycerinen und Cholesterinestern erfolgt ihre Assoziation an das Apolipoprotein B48, wobei Chylomikronen entstehen (7 Kap. 18.5.2). Hierzu müssen die im glatten endoplasmatischen Retikulum syn theti-sierten Triacylglycerine, Cholesterinester und Phos pho-lipide durch das Triglycerid-Transfer-Protein zum Golgi-Apparat transportiert werden. Das Triglycerid-Transfer-Protein ist ein heterodimeres Protein, dessen eine Untereinheit aus der Protein-Disulfidisomerase (7 Kap. 9.2.2) besteht und die andere wesentlich größere Unterein-heit in relativ hoher Konzentration in Intestinaltrakt und Leber vorkommt. Dies sind die beiden einzigen Or gane, die zur Biosynthese von Apolipoprotein B-haltigen Lipo-proteinen imstande sind (7 Kap. 8.5.4). Im Golgi-Apparat erfolgt dann die Assemblierung der Triacylglycerine, Cho-lesterinester und Phospholipide mit dem Apolipoprotein B48 zu Chylomikronen. Diese werden durch Exozytose von den Enterozyten freigesetzt (7 Kap. 18.5.2). Es ist zur-zeit nicht klar, wie die Chylomikronen vom Interzellu-lärraum durch die Basalmembran in die Lymphgefäße ge-langen.

. Abb. 32.16. Intestinale Spaltung und Resynthese von Triacylglycerinen. R = Acylrest. (Weitere Einzelheiten 7 Text)

321073

32.2.3 Proteine, Peptide und Aminosäuren

Beim Erwachsenen werden Proteine und Peptide der Nah-rung nicht als intakte Moleküle resorbiert und in das Blut abgegeben, sondern durch die proteolytischen Enzyme der gastrointestinalen Säfte sowie der Mukosazellen zerlegt. Dementsprechend kommt es nach einer proteinreichen Mahlzeit im Pfortaderblut zu einer der Proteinzusammen-setzung entsprechenden Zunahme der Konzentrationen einzelner Aminosäuren; Di-, Tri- oder gar Oligopeptide sind dagegen nicht vermehrt nachweisbar. Da besonders nach proteinreichen Mahlzeiten die Verweildauer im Duo-denum zu kurz für eine vollständige Aufspaltung von Pro-tein in Aminosäuren ist, ist schon vor Jahren die Resorption kleinerer Peptide als wesentlicher Mechanismus der Prote-inresorption postuliert worden (7 u.).

Im Gegensatz zum Erwachsenen findet beim Neugebo-renen eine – wenn auch nur geringe – Aufnahme von intak-ten Proteinen durch die Mukosazellen statt, wahrscheinlich durch Pinozytose. Auf diese Weise können besonders in der Muttermilch enthaltene Immunglobuline von der Mutter auf den Säugling übertragen werden. Nach neueren Unter-suchungen spielt dieser Vorgang jedoch im Vergleich zum placentaren Übertritt von mütterlichen Immunglobulinen beim Menschen eine geringe Rolle.

! Oligopeptide werden mit einem H+-abhängigen Trans-portsystem resorbiert.

Aus Beobachtungen, dass die Verweildauer im Duodenum für vollständige Proteolyse zu Aminosäuren zu kurz, die Konzentrationen von Di- und Tripeptiden im Duodenallu-men fünf- bis zehnmal größer als die Konzentration von freien Aminosäuren und die Resorptionsgeschwindigkeiten von Di- und Tripeptiden größer als diejenige freier Amino-säuren sind, muss geschlossen werden, dass ein erheblicher Teil der Nahrungsproteine nicht in Form freier Aminosäu-ren, sondern als Di- und Tripeptide von den Mukosazellen aufgenommen wird. Diese enthalten außerordentlich aktive cytoplasmatische Peptidasen, sodass man davon ausgehen kann, dass die aufgenommenen Peptide intrazellulär auf die Stufe freier Aminosäuren gespalten und von dort in das Pfortaderblut abgegeben werden.

Die Aufnahme von Peptiden in die Mukosazelle erfolgt nach dem Prinzip des sekundär aktiven Transportes. Im Gegensatz zu der Aufnahme von Aminosäuren oder Glu-cose ist sie allerdings nicht natrium- sondern protonenab-hängig (. Abb. 32.17). Der in den intestinalen Mukosazel-len nachgewiesene Peptidtransporter PepT1 (grün) gehört in eine größere Familie von Peptidtransportern, die u.a. auch in den Bürstensaumepithelien der renalen Tubuli nachgewiesen wurden. PepT1 zeigt eine außerordentlich breite Substratspezifität und transportiert außer Di- und Tripeptiden auch eine Reihe von Arzneimitteln, z.B. -Lac-tam-Antibiotika wie Penicillin. Der für den Transport notwendige Protonengradient wird durch einen Natrium-

Protonen-Austauscher (blau) aufrecht erhalten, der an die basolateral gelegene Na +/K+ -ATPase (rot) gekoppelt ist.

! Aminosäuren werden durch spezifische Transportpro-teine aufgenommen.

Für die Aufnahme von Aminosäuren in die Mukosazellen des Intestinaltrakts stehen, wie aufgrund der unterschied-lichen Struktur und Ladung der Aminosäureseitenketten nicht anders zu erwarten, unterschiedliche Transportsys-teme zur Verfügung. So sind apikal lokalisierte Transport-systeme für saure, neutrale und basische Aminosäuren be-schrieben worden, wobei die letzteren neben basischen Aminosäuren auch Cystin transportieren. Vom Transport-mechanismus her unterscheidet man4 Na+-abhängige Transportsysteme. Diese gleichen in ih-

rer Transportkinetik den Na+-abhängigen Zuckertrans-portsystemen wie dem SGLT1 (7 Kap. 6.1.5)

4 Na+-unabhängige Transportsysteme. Hier handelt es sich um eine Reihe heterodimerer Transportproteine, die speziell für die Aufnahme basischer Aminosäuren und des Cystins verantwortlich sind

Auf der basolateralen Seite erfolgt die Aminosäureabgabe aus den Mukosazellen in das Blut durch entsprechende Uniporter. Es besteht grundsätzlich eine große Ähnlichkeit der Aminosäureaufnahmesysteme der intestinalen Muko-sazellen mit entsprechenden Transportern in den renalen Tubulusepithelien.

. Abb. 32.17. Mechanismus der Aufnahme von Peptiden oder Peptidantibiotika durch den Peptidtransporter PepT1. Der Trans-port durch den Peptidtransporter PepT1 (grün) in die Mukosazellen erfolgt gegen ein Konzentrationsgefälle in Form eines Protonenco-transports. Blau: Na+/H+-Antiporter, rot: Na/K-ATPase, lila: Aminosäure-transporter serosaseitig (Einzelheiten 7 Text)



32

32.2.4 Resorption von Wasser und Elektrolyten

Mit dem Übergang der Meeresbewohner zum Leben auf dem Land ergab sich die Notwendigkeit, spezielle Mecha-nismen zur möglichst effektiven Konservierung von Wasser und Elektrolyten zu entwickeln. Neben den Nieren und den Schweißdrüsen fällt dabei dem Magen-Darm-Trakt eine Hauptaufgabe zu. Hierfür sind v.a. zwei Gründe verant-wortlich. Einmal ist der Magen-Darm-Trakt unter physio-logischen Bedingungen die einzige Aufnahmestelle für Wasser und Elektrolyte. Beim Menschen müssen täglich etwa 2–3 Liter Wasser sowie 300 mmol (ca. 7 g) Natrium und 100 mmol (ca. 4 g) Kalium, die mit dem Harn und Schweiß verloren gehen, ersetzt werden. Zum anderen müssen im Magen-Darm-Trakt erhebliche Mengen der Plasma-isotonen Flüssigkeit resorbiert werden, die aus den Sekreten der Verdauungsdrüsen und der Leber stammt. Wie vorne diskutiert, beträgt die Gesamtmenge dieser Se-krete beim Menschen pro Tag etwa 6–9 l. Da sie eine dem Plasma entsprechende Elektrolytzusammensetzung haben, müssen also nicht nur Wasser, sondern auch entsprechende Mengen an Elektrolyten resorbiert werden, um schwere, mit dem Leben nicht zu vereinbarende Elektrolytverluste zu vermeiden.

Im Gegensatz zu Aminosäuren, Zuckern oder Elektro-lyten ist die Resorption von Wasser ein passiver Vorgang und erfolgt entlang eines osmotischen Gradienten. Da die Elektrolyte Natrium, Chlorid und Hydrogencarbonat den überwiegenden Teil der osmotisch aktiven Substanzen im Bereich des Magen-Darm-Traktes ausmachen, sind die Vorgänge der Wasserresorption untrennbar mit denjenigen des Elektrolyttransports verbunden und werden deshalb im Folgenden auch zusammen behandelt.

! Wasser- oder NaCl-Sekretion in Magen und Duodenum macht den Speisebrei isoton.

Im Magen und Duodenum findet keine Wasserresorption statt. Im Gegenteil, es kommt hier bei Vorliegen eines hy-pertonen Speisebreis zur Wassersekretion, bis ein annä-hernd Plasma-isotoner Wert erreicht wird. Werden dage-gen hypotone Lösungen (Wassertrinken) zugeführt, so wird Natriumchlorid bis zur Isotonie in das duodenale Lu-men sezerniert.

! Im Jejunum erfolgt der größte Teil der Wasserrückre-sorption.

Der wichtigste Ort der gastrointestinalen Wasserrückre-sorption ist das Jejunum. Ist der Darminhalt an dieser Stel-le noch hypoton, verlässt Wasser infolge der osmotischen Druckdifferenz zwischen Plasma und Lumen den Darm. Unter normalen Bedingungen ist jedoch die Speiseflüssig-keit im Bereich des Jejunums eine isotone Lösung, die sich in etwa in ionischem Gleichgewicht mit dem Plasma befin-det. Unter diesen Bedingungen können nur geringe Men-

gen von Na+, Cl– oder Wasser resorbiert werden (. Abb. 32.18). Der Resorptionsvorgang kommt jedoch sofort in Gang, wenn zusätzlich Zucker oder Aminosäuren im Darmlumen vorhanden sind. Eine Erklärung findet dieses Phänomen darin, dass die treibende Kraft für den passiv erfolgenden Wassertransport der aktive Natriumtransport aus dem Darmlumen in das Plasma ist, der wiederum in diesem Teil des Magen-Darm-Trakts mit dem Transport von Monosacchariden bzw. Aminosäuren gekoppelt ist.

Die im Jejunum vorliegenden Verhältnisse werden in schematischer Form in . Abb. 32.19 dargestellt. Natrium-ionen werden mit Monosacchariden oder Aminosäuren aus dem intestinalen Lumen in die Mukosazelle transpor-

. Abb. 32.18. Abhängigkeit der Wasserresorption vom Hexose-transport. 30 cm normalen menschlichen Jejunums wurden mit einer Geschwindigkeit von 20 ml/min mit den angegebenen Lösungen perfundiert und die Wasserresorption gemessen. Die Perfusionslösun-gen enthielten in isotonischer Kochsalzlösung (0,9%) jeweils 2,5% der angegebenen Zucker. (Einzelheiten 7 Text)

. Abb. 32.19. Kopplung von Na+- und Flüssigkeitstransport im Jejunum. Rot: aktiver Transport von Na+-Ionen (Na/K-ATPase, grün: an Hexose- bzw. Aminosäure-Transport gekoppelter Na+-Transport. (Weitere Einzelheiten 7 Text)

321075

tiert. Durch die vor allen Dingen an der basolateralen Seite der Mukosazellmembran gelegene energieabhängige Natri-umpumpe wird der Natriumgehalt der Mukosazelle niedrig gehalten, im Interzellulärspalt jedoch ein osmotischer Gra-dient aufgebaut, sodass passiv Wasser aus dem Lumen in den Interzellulärspalt nachfließt. Ein Wasserausgleich in Richtung des intestinalen Lumens ist unmöglich, da der Interzellulärspalt der luminalen Seite durch die sog. Zonula occludens verschlossen ist.

Eine weitere wichtige Rolle bei der Wasserresorption spielt das Hydrogencarbonat. Infolge seiner hohen Kon-zentrationen in der Gallenflüssigkeit sowie im Pankreas-sekret gelangen relativ große Mengen des Anions in das Jejunum, aus dem sie rasch resorbiert werden. An die Hydrogencarbonatresorption ist der Transport von Na-trium und Wasser geknüpft. Ein gleichartiger Vorgang fin-det in den proximalen Tubulusepithelien der Niere statt (. Abb. 28.8).

! Ileum und Colon enthalten spezifische Transportsyste-me für die Wasser- und Elektrolytresorption.

Im Gegensatz zum Jejunum erfolgt im Ileum und Colon die Resorption von Natrium und Wasser unabhängig von der Anwesenheit von Monosacchariden, Aminosäuren oder Hydrogencarbonationen. Prinzipiell können zwei unterschiedliche Transportmechanismen unterschieden werden.4 Die elektroneutrale NaCl-Resorption. Für diesen

Vorgang, der in . Abbildung 32.20, oberer Teil, schema-tisch dargestellt ist, werden ein Na+/H+- sowie ein Cl–/HCO3

–- Austauscher benötigt. Für die Regenerierung der im Austausch gegen NaCl aufgenommenen Proto-nen und des Hydrogencarbonats sind zwei Carboanhy-drasen erforderlich, von denen eine im Bürstensaum, die andere in der Mukosazelle lokalisiert ist. Auf der basolateralen Seite findet der Na+- (und Cl–-) Export durch die Na+/K+-ATPase oder entsprechende Kanäle statt

4 Elektrogene Na+-Aufnahme durch den epithelialen Natriumkanal (epithelial natrium channel, ENaC). Die-ser in vielen epithelialen Geweben vorkommende regu-lierbare Natriumkanal ist für die luminale Na+-Aufnah-me verantwortlich (. Abb. 32.20, unterer Teil). Sie wird durch eine entsprechende Cl–-Aufnahme komplettiert. Diese kann über Chloridkanäle oder durch parazellulä-ren Transport erfolgen. Auf der basolateralen Seite fin-det der Na+- (und Cl–-)Export durch die Na+/K+-ATPa-se oder entsprechende Kanäle statt

Von entscheidender Bedeutung für die Rückresorption von Wasser ist, dass durch die genannten Natrium-Rückresorp-tionsvorgänge ein osmotischer Gradient aufgebaut wird, der für den Wassertransport aus dem luminalen in den ba-solateralen Raum verantwortlich ist. Es ist noch nicht ge-klärt, inwieweit Aquaporine an ihm beteiligt sind.

! Aldosteron und Angiotensin regulieren Natrium- und Wasserrückresorption.

Die in den unteren Abschnitten des Dünndarms und im Dickdarm vorhandenen Natrium- und damit auch Wasser-konservierenden Enzymsysteme gehören zu den für Land-lebewesen essentiellen Schutzmechanismen, die mit der Nahrung nicht wieder einbringbare Verluste von Wasser und Natrium verhindern sollen. Sie entsprechen damit funktionell gleichartigen Systemen, die in den Nieren Was-ser- und Elektrolytverluste sowie in den Schweißdrüsen Elektrolytverluste zu verhindern haben.

Es ist deshalb sinnvoll, dass auch im Magen-Darm-Trakt die Mineralocorticoidhormone im Sinne einer Natri-umkonservierung wirken. Dies trifft v.a. für das Aldoste-ron (7 Kap. 28.4.2) zu, das neben seiner renalen Wirkung auch an Ileum und Colon die Rückresorption von Natrium stimuliert. So steigt beim normalen Menschen 24 h nach Aldosterongabe die Geschwindigkeit der Natriumresorpti-on im Colon um etwa das Dreifache an. Der Wirkungsme-chanismus des Aldosterons beruht auf der vermehrten In-duktion der an der Na+-Rückresorption beteiligten Kanäle und Transporter, v. a. des ENac und der Na+/K+-ATPase.

Eine weitere wichtige Rolle bei der Natrium- und Was-serkonservierung im Magen-Darm-Trakt spielt das Angio-tensin II (7 Kap. 28.1.10). Ähnlich wie in den Nieren sti-muliert es auch im Ileum und Colon die Natriumrückre-sorption und begünstigt so die Wasseraufnahme durch den Darm.

! Im Intestinaltrakt können Wasser und Elektrolyte sezer-niert werden.

. Abb. 32.20. Elektroneutrale und elektrogene Reabsorption von Na+, Cl– und Wasser im Ileum und Colon. (Einzelheiten 7 Text)



32

Neben der Aufnahme von Wasser und Elektrolyten durch die Darmwand finden ständige Flüssigkeits- und Elektro-lytbewegungen in der umgekehrten Richtung, d.h. in Richtung auf das Darmlumen statt. Die absolute, als Absorp tionsrate bezeichnete Größe des Stofftransports durch die Darmwand ergibt sich aus der Geschwindig-keitsdifferenz des Transports vom Lumen durch die baso-laterale Membran und damit ins Blut (Insorption) und der als Exsorption bezeichneten Bewegung von Wasser bzw. Elektrolyten durch die apikale Membran in das Darmlumen hinein.

Dass die Exsorption nicht ausschließlich durch passive Rückdiffusion hervorgerufen wird, geht aus der Beobach-tung hervor, dass bei der Cholera eine massiv gesteigerte Flüssigkeits- und Elektrolytsekretion durch das Jejunum in das Lumen erfolgt, obwohl die Mukosa histologisch normal ist und die insorptiven Vorgänge wie aktiver Transport von Monosacchariden und Aminosäuren sowie Natriumtrans-port ungestört ablaufen.

Eine entscheidende Rolle bei der intestinalen Sekre-tion von Elektrolyten und Wasser spielt der Chloridtrans-port durch ein als CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) bezeichnetes Protein. CFTR, des-sen Mutationen die cystische Fibrose (7 Kap. 9.2.5) aus-lösen, ist ein in vielen Epithelzellen in der apikalen Mem-bran lokalisierter Chloridkanal. Zusammen mit entspre-chenden Transportsystemen für Na+ und K+-Ionen ist er für die Sekretion von NaCl in das intestinale Lumen ver-antwortlich, dem ein entsprechender Wassertransport folgt.

Das CFTR-Protein unterliegt einer sehr fein gesteuer-ten hormonellen Regulation. Es kann durch eine Reihe von Proteinkinasen (Proteinkinase A, cGMP-abhängige Prote-inkinase, Proteinkinase C, CaM-Kinase) phosphoryliert werden, was jeweils zu einer Aktivierung der Chloridsekre-tion und damit auch des Wassertransports führt.

! Resorption anderer Nahrungsbestandteile.

Für eine Reihe wichtiger Nahrungsbestandteile wie Vitami-ne, Calcium, Magnesium, Phosphat und Eisen bestehen spezielle Resorptionsmechanismen, die bei der Bespre-chung des Stoffwechsels der einzelnen Substanzen abge-handelt werden (7 Kap. 22, 23).

32.2.5 Schicksal der Nahrungsstoffe im Colon

Duodenum, Jejunum und in geringerem Umfang Ileum sind die Hauptorte der resorptiven Vorgänge. Hat der Spei-sebrei diese Darmabschnitte passiert, so hört die Resorpti-on mit Ausnahme der oben besprochenen Wasser- und Elektrolytaufnahme auf. Die im Darminhalt noch vorhan-denen Reste der Nahrungsstoffe werden durch die im Co-lon vorkommenden Bakterien zersetzt.

Kohlenhydrate und Lipide werden zu niedermolekula-ren organischen Säuren wie Lactat, Acetat und Butyrat ver-goren, wobei verschiedene Gase wie CO2, Methan und Wasserstoff entstehen können.

Proteine und Aminosäuren unterliegen dagegen im Dickdarm einem bakteriell induzierten Fäulnisvorgang.

Viele Aminosäuren werden durch die intestinale Bakte-rienflora zu toxischen Aminen decarboxyliert. Auf diese Weise entsteht4 aus Lysin Cadaverin4 aus Arginin Agmatin4 aus Tyrosin Tyramin4 aus Ornithin Putrescin und4 aus Histidin Histamin

Tryptophan wird in einer mehrstufigen Reaktion durch die Darmbakterien in Indol und Scatol (Methylindol) umge-wandelt.

Diese mehr oder weniger toxischen Abbauprodukte werden z.T. resorbiert und gelangen über die Pfortader zur Leber, wo sie durch Kopplung an Sulfat oder Glucuronat für die Nieren ausscheidungsfähig gemacht werden. Die aus Indol durch Kopplung an Schwefelsäure entstehende In-doxylschwefelsäure wird auch als Indican bezeichnet und kann relativ leicht in Serum bzw. Urin nachgewiesen wer-den, da sie zu Indigo oxidiert werden kann.

Nimmt infolge chronischer Lebererkrankungen die Fä-higkeit des Leberparenchyms zum Abbau bzw. zur Entgif-tung toxischer Amine ab, so steigt deren Serumkonzentra-tion an. Dies führt zu einer Funktionsstörung des Zentral-nervensystems, die auch als hepatische Enzephalopathie bezeichnet wird. Ein ähnliches Krankheitsbild kann sich auch dann entwickeln, wenn zur Senkung des Drucks im Bereich der Pfortader ein Kurzschluss zwischen Pfortader und V. cava operativ oder radiologisch interventionell (TIPS: transjugulärer intrahepatischer portosystemischer stentshunt) angelegt wird und auf diese Weise ein Teil des Pfortaderbluts ohne Leberpassage direkt in den großen Kreislauf gelangt.

32.2.6 Pathobiochemie

! Störungen der Kohlenhydratverdauung und Resorption beruhen auf Defekten von Enzymen oder Transportern.

Eine Reihe von Störungen der Kohlenhydratverdauung und -resorption sind auf verminderte Aktivitäten bzw. vollstän-digen Mangel an Disaccharidasen zurückzuführen. Kön-nen Nahrungsdisaccharide nicht verdaut und damit auch nicht resorbiert werden, gelangen sie in tiefere Darmab-schnitte. Dort lösen sie eine osmotische Diarrhoe und we-gen der Fermentierung durch Darmbakterien Meteorismus aus. Man unterscheidet im Einzelnen zwischen primärem, sekundärem und relativem Disaccharidasenmangel.

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Primärer Disaccharidasenmangel. Die häufigste Form des primären Disaccharidasenmangels ist der primäre Lacta-semangel, der auch als Lactose-Intoleranz bezeichnet wird. Bei diesem Leiden kommt es zu einer genetisch fi-xierten Abnahme der zum Zeitpunkt der Geburt noch nor-malen Lactaseaktivität mit zunehmendem Lebensalter. Das Leiden, das gelegentlich familiär gehäuft vorkommt, bevor-zugt bestimmte Rassen. Bei amerikanischen Schwarzen, Bewohnern des Vorderen Orients und der australischen Urbevölkerung tritt es wesentlich häufiger auf als bei Euro-päern. Das Krankheitsbild ist abzugrenzen von dem sehr seltenen kongenitalen Fehlen der enteralen Lactase des Säuglings. Die Behandlung des primären Lactasemangels besteht in der Vermeidung von Milch und Milchprodukten. Neben dem primären Lactasemangel kommt, wenn auch wesentlich seltener, ein primärer Saccharase-Isomaltase-Mangel vor.

Sekundärer Disaccharidasenmangel. Auch beim sekundä-ren Disaccharidasenmangel überwiegt der Lactasemangel. Der sekundäre Lactasemangel ist eine Begleiterscheinung bei vielen gastrointestinalen Erkrankungen, beispielsweise bei der Gliadin-induzierten Sprue (7 u.), dem Kwashiorkor (7 Kap. 21.5.1) und dem M. Crohn (eine chronisch ent-zündliche Darmerkrankung) bei Dünndarmbefall. Er kann auch durch chemische Substanzen wie Colchicin und Neo-mycin, Chemotherapie bei malignen Erkrankungen oder durch Röntgenbestrahlung hervorgerufen werden.

Relativer Disaccharidasenmangel. Der relative Disacchari-dasenmangel ist durch ein Missverhältnis der in der Muko-sa vorhandenen Disaccharidasen zu den mit der Nahrung zugeführten Disacchariden gekennzeichnet. Funktionell kann der relative Disaccharidasenmangel nach Magenre-sektion entstehen, wenn es zu einer zu raschen Entleerung des Chymus aus dem Restmagen kommt. Außerdem kann jede besonders disaccharidreiche Diät einen relativen Di-saccharidasenmangel erzeugen.

Grundsätzlich kommt es beim Erwachsenen mit der normalerweise auftretenden Verminderung der Zufuhr milchhaltiger Nahrungsmittel zu einem relativen Disaccha-ridasenmangel. Dieser ist i. Allg. reversibel, da die Di-saccharidasen der Dünndarmmukosa durch Zufuhr ihres Substrats induziert werden.

Glucose-Galactose-Malabsorption. Die Glucose-Galacto-se-Malabsorption ist eine sehr seltene Erbkrankheit, die auf einem Defekt des luminalen Glucosetransporters SGLT1 beruht. Die Patienten können deswegen weder Glucose noch Galactose resorbieren. Da diese Zucker in die tieferen Darmabschnitte gelangen, lösen sie dort osmotische Di-arrhoen aus und werden bakteriell abgebaut. Für die betrof-fenen Kinder ist dies eine lebensgefährliche Erkrankung, die lediglich dadurch behandelt werden kann, dass ihre Diät frei von Saccharose, Lactose, Glucose oder Galactose gehal-

ten wird. I. Allg. wird Fructose als Kohlenhydrat verwen-det, da diese über den GLUT 5-Transporter resorbiert wird.

! Mangel an Gallensäuren geht mit Störungen der Fettre-sorption einher.

Eine Reihe von Pathomechanismen führen zu Störungen der Fettresorption, die sich i. Allg. am Auftreten von Fett-stühlen (Steatorrhoe) erkennen lassen und deswegen be-sonders bedeutsam sind, weil sie mit Resorptionsstörungen essentieller lipophiler Verbindungen wie fettlöslicher Vita-mine und essentieller Fettsäuren einhergehen.

Häufig werden Fettresorptionsstörungen durch eine verminderte intestinale Gallensäurekonzentration ausge-löst, die durch Verlegung der ableitenden Gallenwege oder durch eine hepatische Störung der Gallensäuresynthese verursacht werden kann. Viel seltenere Ursachen sind Lipa-se- bzw. Colipasemangel bei Pankreasinsuffizienz oder als hereditäre Erkrankung. Ein durch massive Lipid-Einlage-rungen in den Mukosazellen gekennzeichnetes Krankheits-bild findet sich schließlich bei der sehr seltenen here-ditären A-β-Lipoproteinämie. Die betroffenen Patienten zeichnen sich dadurch aus, dass in ihrem Plasma keinerlei Lipoproteine mit Apolipoproteinen des Typs B nachweisbar sind. Eine genauere Untersuchung hat ergeben, dass sie zwar durchaus imstande sind, das ApolipoproteinB100 bzw. B48 zu synthetisieren, jedoch keinerlei Triacylglycerin-Transfer-Proteine besitzen, da diese durch Mutationen ausgeschaltet sind. Triacylglycerin-Transfer-Proteine wer-den für die Verpackung von Triacylglycerinen in Chylomi-kronen-Vesikel benötigt. Dieser Befund weist auf die enor-me Bedeutung des Lipidtransfers zwischen Membranen für die Biosynthese von Lipoproteinen hin.

! Die Sitosterolämie zeigt die Symptomatik einer famili-ären Hypercholesterinämie.

Wie in 7 Kap. 32.2.2 beschrieben, erfolgt die Aufnahme von Sterolen durch das NPC 1-like 1-Transportprotein, das al-lerdings nicht zwischen Cholesterin und pflanzlichen Ste-rolen unterscheiden kann. Unter normalen Umständen werden diese im vesikulären Kompartiment der Mukosa-zellen sortiert und durch die Lipidtransporter ABCG5 und ABCG8 wieder in das intestinale Lumen exportiert. Defek-te dieser beiden Lipidtransporter lösen das Krankheitsbild der Sitosterolämie aus. Bei den Patienten findet man eine erhöhte Konzentration von pflanzlichen Sterolen in den Mukosazellen und im Blut. Die Betroffenen zeigen Xantho-me und leiden unter verfrühter schwerer Arteriosklerose mit häufiger koronarer Herzerkrankung.

! Defekte von Proteinverdauung und Resorption haben verschiedenste Ursachen.

Die häufigsten Defekte der Proteinverdauung und Resorp-tion finden sich bei der exkretorischen Pankreasinsuffi-zienz, bei einer Atrophie bzw. Funktionseinschränkung der



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Dünndarmzotten (Sprue) sowie auch nach Dünndarmre-sektion. Nicht verdaute bzw. resorbierte Proteine gelangen dann in tiefere Darmabschnitte, wo sie bakteriell abgebaut werden, was häufig zur Bildung toxischer Produkte führt (7 Kap. 32.2.5).

Seltenere Erkrankungen sind hereditäre Defekte pro-teolytischer Enzyme, z.B. des Trypsinogens oder der Ente-ropeptidase.

Gendefekte von Aminosäuretransportsystemen sind4 die Hartnup-Krankheit, die durch eine Aufnahmestö-

rung neutraler Aminosäuren verursacht wird4 die Cystinurie (7 Kap. 13.6.4)4 die Methionin-Malabsorption und4 die Prolin-Malabsorption

Die Bedeutung der Peptidspaltung innerhalb der Mukosa-zellen für Verdauung und Resorption lässt sich gut am Bei-spiel der Gliadin-induzierten Sprue zeigen (unter dem Begriff Sprue werden eine Reihe von Durchfallerkran-kungen unterschiedlicher Genese zusammengefasst). Bei diesem Krankheitsbild findet sich eine allgemeine Störung der Verdauung und Resorption von Nahrungsstoffen infol-ge einer weitgehenden Atrophie der Dünndarmzotten mit entsprechenden Veränderungen des Dünndarmepithels.

Diese im Kindesalter auch als Zöliakie bezeichnete Er-krankung ist eine Autoimmunerkrankung mit genetischen, immunologischen und Umweltkomponenten. Gliadine sind Peptide aus 6–7 Aminosäuren, die bei der Verdauung des Weizenproteins Gluten entstehen. Besonders nach Des-amidierung von Glutaminresten durch eine enterale Trans-glutaminase 2 lösen Gliadine bei den Betroffenen eine kom-plexe zur oben beschriebenen Symptomatik führende Re-aktion aus. Es ist bis jetzt noch nicht sicher bekannt, ob die Gliadine selbst auf das Dünndarmepithel toxisch wirken oder ob es sich um eine Autoimmunreaktion aufgrund von Kreuzreaktivität handelt. Gliadine werden auch in die Blut-bahn aufgenommen und führen dort zur Bildung spezifi-scher Antikörper, die sich bei allen Patienten mit Sprue nachweisen lassen und die ihrerseits für die Schädigung des Dünndarmepithels verantwortlich sein könnten. Ferner finden sich im Serum Antikörper gegen Transglutaminase. Die Erkrankung ist assoziiert mit Genen die für die HLA Antigene DQ2 und DQ8 kodieren.

! Man unterscheidet osmotische und sekretorische Diar-rhoen.

Weltweit sterben jährlich an akuten Diarrhoen mehrere Millionen Patienten, vor allem Kinder. Die meisten Fälle ereignen sich in Entwicklungsländern mit schlechten hy-gienischen Verhältnissen und einer unzureichenden ärzt-lichen Versorgung. Aber auch in industrialisierten Ländern mit entsprechender Infrastruktur sind akute oder chro-nische Durchfälle keinesfalls eine Seltenheit.

Für die große Gruppe der akuten Durchfallerkrankun-gen ist folgende Einteilung üblich:

4 Osmotische Durchfälle und4 Sekretorische Durchfälle

Osmotische Durchfälle. Zu osmotischen Durchfällen kommt es immer dann, wenn nicht oder nur schlecht resor-bierbare niedermolekulare wasserlösliche Verbindungen in die tieferen Darmabschnitte gelangen. Sie lösen dort auf-grund ihrer hohen osmotisch wirksamen Konzentration einen Transport von Wasser in das intestinale Lumen aus, dem Na+ und Cl–-Ionen nachfolgen.

Eine Ursache für osmotische Durchfälle kann der Ver-zehr nicht oder schlecht resorbierbarer Zucker sein. Bei-spiel hierfür ist die Verwendung von Sorbitol oder Xylitol als Nahrungszusätze. Eine weitere Ursache osmotischer Durchfälle sind die oben geschilderten Defekte der enzy-matischen Systeme, die für die Aufspaltung von Disaccha-riden oder die Resorption von Monosacchariden verant-wortlich sind.

Sekretorische Durchfälle. Sekretorische Durchfälle werden durch eine gesteigerte Sekretion von Na+ und Cl - Ionen in das intestinale Lumen ausgelöst, denen passiv Wasser nach-folgt. Besonders gut untersucht ist dabei die durch den Cho-leraerreger Vibrio Cholerae ausgelöste Diarrhoe. Dieser produziert ein Enterotoxin, welches aus einer dimeren A-Untereinheit und fünf identischen B-Untereinheiten be-steht (7 Kap. 25.6.2). Die B-Untereinheiten sind für die Bin-dung des Choleratoxins an das Gangliosid GM 1 verant-wortlich, das einen wesentlichen Bestandteil der intestinalen Bürstensaummembranen darstellt. Anschließend kann die A-Untereinheit aufgenommen werden, die nun die ADP-Ribosylierung (7 Kap. 23.3.4) des stimulierenden G-Pro-teins (Gs) der Adenylatcyclase auslöst. Hierdurch wird die-ses konstitutiv aktiv und führt zu einer Dauerstimulierung der Adenylatcyclase. In den Mukosazellen des Intestinal-trakts löst dies über die Proteinkinase A eine Aktivierung des CFTR-Chloridkanals aus. Die Folge ist eine gesteigerte Sekretion von Chlorid und ihm folgend von Natriumionen und Wasser.

Dieses pathogenetische Prinzip findet sich nicht nur beim Choleratoxin, sondern auch bei den Toxinen einer Reihe anderer Mikroorganismen sowie im Rahmen der IgE-vermittelten mukosalen Immunantwort (7 Kap. 32.3). Außerdem kommt es bei einem sehr seltenen endokrinen Tumor, dem Werner-Morrison-Syndrom vor. Dieser zeich-net sich durch eine vermehrte Sekretion von VIP (vasoak-tives intestinales Peptid) aus.

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In Kürze

Für die Resorption von Monosacchariden, Aminosäu-ren und Oligopeptiden stehen spezifische Transport-mole küle zur Verfügung, die den Na+- bzw. H+-abhängi-gen, sekundär aktiven Transport in die Mukosazelle ermög lichen. Auf der basolateralen Seite der Mukosa-zellen erfolgt anschließend die Abgabe der aufgenom-menen Verbindungen in die extrazelluläre Flüssigkeit durch erleichterte Diffusion, ebenfalls mit Hilfe spezifi-scher Transportproteine. Acyl glycerine werden durch Dif fusion in die Mukosazellen aufgenommen, Sterole durch den Niemann Pick C 1 like 1-Transporter. Intra-zellulär erfolgt eine Resynthese zu Triacylglycerinen und Cho lesterinestern und dann die Verpackung mit dem Apolipoprotein B48 zu Chylomikronen. Anschließend werden diese von den Mukosazellen sezerniert und gelangen über die Lymphbahnen in den Blutkreislauf.

Der Intestinaltrakt ist Ort großer Flüssigkeits- und Ionen-bewegungen. Diese setzen sich aus Wasser und Elektrolyten der Nahrung sowie den meist Plasma-isotonen Sekreten der einzelnen Abschnitte des Intestinaltraktes zusammen und machen pro 24 Stunden etwa 8 l Flüssigkeit aus. Sowohl das Wasser als auch die Elektrolyte müssen im Intestinaltrakt zum größten Teil wieder reabsorbiert werden, um gravierende Flüssigkeits- und Elektrolytverluste zu verhindern. Durchfallerkrankungen sind häufig und nehmen oft, besonders bei Kindern einen schweren Verlauf. Man unter-scheidet5 osmotische Durchfälle, denen häufig Störungen der

Verdauung oder Resorption von Nahrungsstoffen zu-grunde liegen, und

5 sekretorische Durchfälle, die durch bakterielle Infekte oder chronisch entzündliche Darmerkrankungen aus-gelöst werden

32.3 Das Immunsystem des Intestinaltrakts

Schon vor vielen Jahren ist das Konzept entwickelt worden, dass eine besonders wichtige Barriere gegen das Eindringen von Bakterien, Viren, Toxinen oder anderen Fremdstoffen im Intestinaltrakt lokalisiert sein muss. Diese wird durch das intestinale Immunsystem repräsentiert

! IgA- bzw. IgE-vermittelte Immunantworten haben eine besondere Bedeutung für das mukosale Immunsystem.

Die IgA-vermittelte intestinale Immunantwort. Immun-globuline des Typs A (IgA, 7 Kap. 34.3.4) sind ein beson-ders wichtiger Bestandteil des intestinalen Immun systems (. Abb. 32.21). Aktivierte B-Lymphozyten des Intestinal-trakts sammeln sich nach Differenzierung zu IgA-produ-zierenden Plasmazellen in der Lamina propria des Darms. Die von ihnen gebildeten IgA-Antikörper diffundieren durch die Basalmembran und assoziieren mit einem auf der basolateralen Seite der Epithelzellen gelegenen Poly-Immunglobulinrezeptor (PIGR) (1). Dies löst die Inter-nalisierung des Poly-Immunglobulin-Rezeptor-IgA-Kom-plexes aus, der dann in einem Transportvesikel an die apikale Oberfläche der Epithelzelle befördert wird (2). Während dieser Transzytose wird der Immunglobulin-rezeptor enzymatisch gespalten (3), sein extrazellulärer Anteil bleibt jedoch mit dem IgA-Dimer verknüpft (4). Man nimmt an, dass diese sog. sekretorische Komponente das IgA-Molekül im Intestinaltrakt vor proteolytischer Spal-tung schützt.

IgA-Antikörper binden die unterschiedlichsten Anti-gene im Intestinaltrakt. Sie verhindern damit4 die Aufnahme bakterieller Toxine4 die Aufnahme von Viren sowie

4 die Anheftung von Bakterien an Zelloberflächen, die für die Infektiosität gerade intestinaler Bakterien von großer Bedeutung ist

IgE-vermittelte intestinale Immunantwort. Ein wichtiger Mechanismus des intestinalen Immunabwehrsystems be-ruht auf Immunglobulin E (IgE)-vermittelten Reaktionen. Hier spielen Mastzellen, die unterhalb der Epithelschicht lokalisiert sind, eine entscheidende Rolle (. Abb. 32.22). Durch die Freisetzung einer großen Zahl von Mediatorstof-fen nach der Bindung entsprechender Antigene lösen sie eine heftige Entzündungsreaktion aus, deren Ziel die Eli-minierung und gegebenenfalls Ausschwemmung des Anti-gens aus dem Intestinaltrakt ist. Ganz besonders effektiv ist die IgE-vermittelte mukosale Immunantwort bei der Be-kämpfung von Parasiten.

. Abb. 32.21. Mechanismus der Transzytose von IgA durch intes-tinale Mukosazellen. IgA = Immunglobulin A; PIGR = Poly-IgG-Rezep-tor; SC = sekretorische Komponente. (Einzelheiten 7 Text)

32.3 · Das Immunsystem des Intestinaltrakts


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Die von den aktivierten Mastzellen freigesetzten Me-diatorstoffe sind im Wesentlichen4 Prostaglandine4 Leukotriene und4 biogene Amine wie Serotonin und Histamin

An den Epithelzellen des Intestinaltrakts lösen diese Ver-bindungen eine Chlorid-, Na+- und Wassersekretion aus, gleichzeitig führen sie zur Kontraktion der glatten Musku-latur, was Durchfall oder Erbrechen und damit die Elimi-nierung des infektiösen Agens auslöst. Wie bei anderen IgE-vermittelten Immunreaktionen besteht auch bei der IgE-vermittelten mukosalen Immunantwort die Gefahr allergischer Reaktionen. Diese äußert sich z.B. in der be-kannten Symptomatik der Nahrungsmittelallergien.

Ein Sonderfall der Nahrungsmittelallergien ist die Glia-din-induzierte Enteropathie, die auf einer T-Zell-vermit-telten Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ beruht (7 Kap. 32.2.7). Zum intestinalen Immunsystem ge-hört auch das zelluläre Immunsystem, d.h. die intraepithe-lialen T-Lymphozyten, die darmspezifisch sind (»homing«) und natürlich die T-Zell-vermittelte Immunität in den Lymphfollikeln der Darmwand.

. Abb. 32.22. Mechanismus der IgE-vermittelten Immunantwort im Intestinaltrakt. (Einzelheiten 7 Text)

In Kürze

Der Intestinaltrakt enthält zum Schutz des Organismus vor der großen Zahl dort vorhandener Antigene eine hoch ef-fektive immunologische Barriere. Diese besteht aus:5 Intraepithelialen Lymphozyten5 Plasmazellen in der Lamina propria, die zur Produktion

von IgA-Molekülen imstande sind sowie5 unterhalb der Epithelschicht lokalisierten Mastzellen,

die nach Stimulierung mit IgE Mediatorstoffe freisetzen

IgA-Moleküle gelangen durch Transzytose in das Lumen des Intestinaltraktes. Sie binden und inaktivieren viele Antigene, z.B. Toxine, Viren, Bakterien.

Die durch IgE vermittelte Freisetzung von Mediatorstof-fen löst eine Wasser- und Elektrolytsekretion aus. Die damit verbundene Durchfallreaktion dient der Ausschwemmung vieler Antigene, Bakterien aber auch von Parasiten.

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Links im Netz7 www.lehrbuch-medizin.de/biochemie

Literatur

32 - Gastrointestinaltrakt

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