Post on 16-Aug-2019
SYLLABUS
PAOKC-cursus Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
KLINISCHE TOEPASSINGEN VAN NIEUWE INZICHTEN
IN DE IMMUNOLOGIE
Donderdag 22 maart 2012Jaarbeurs, Utrecht
Nederlandse Vereniging voor KlinischeChemie en Laboratoriumgeneeskunde College van Medisch Immunologen
PROGRAMMA
09.15 – 09.55 Ontvangst en koffie en standbezoek OCHTENDPROGRAMMA Voorzitter: Dr. J. Damoiseaux 09.55 – 10.00 Opening Mw.dr. I.A. Haagen 10.00 – 10.45 Nieuwe ontwikkelingen in T cel differentiatie in gezondheid en ziekte Mw.prof.dr. S.M. van Ham 10.45 – 11.30 Dendritische cellen in kankertherapie: immuun- monitoren van patiënten Mw.dr. T.D. de Gruijl 11.30 – 12.15 Monogenetische defecten waarbij het immuunsysteem
ontspoort Mw.dr. M. van der Burg
12.15 – 13.15 Lunch en standbezoek
MIDDAGPROGRAMMA Voorzitter: Mw.dr. D. Hamann-Wenzlau
13.15 – 13.45 Atypische HUS en complement – inzicht in pathologie en diagnostiek Mw.dr. N. van de Kar 13.45 – 14.45 Diagnostiek en behandeling van cryoglobulinemie: it
takes two to tango Dr. J. Damoiseaux Dr. P. van Paassen
14.45 – 15.15 Pauze en standbezoek 15.15 – 15.45 Immune respons tegen biologicals – belangrijker dan u
denkt Dr. G.J. Wolbink 15.45 – 16.45 U autoriseert en komt tegen, waarnemingen en
casuïstiek uit de praktijk Dr. F.H. Gmelig Meyling 16.45 – 17.30 Borrel
______________________________________________________
1
SPREKERS
Mw.dr. M. van der Burg Immunoloog Erasmus MC, Rotterdam Dr. J. Damoiseaux Medisch Immunoloog Universitair Medisch Centrum, Maastricht Dr. F.H. Gmelig Meyling Medisch Immunoloog Universitair Medisch Centrum, Utrecht Mw.dr. T.D. de Gruijl Immunoloog Vrije Universtiteit medisch centrum, Amsterdam Mw.prof.dr. S.M. van Ham Immunoloog Sanquin Bloed Voorziening en Faculty of Life Sciences, Amsterdam Mw.dr. N. van de Kar Kinderarts-nefroloog UMC St Radboud, Nijmegen Dr. P. van Paassen Internist-Klinisch Immunoloog/Nefroloog Universitair Medisch Centrum, Maastricht Dr. G.J. Wolbink Reumatoloog Jan van Breemen Research Institute en Sanquin Bloed Voorziening, Amsterdam
______________________________________________________
2
ORGANISATIE ______________________________________________________ Organiserend comité
Drs. F.J.M. Bergkamp Medial Diagnostische Centra, Haarlem/Hoofddorp Dr. J. Damoiseaux Universitair Medisch Centrum, Maastricht Mw.dr. I.A. Haagen Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam Mw.dr. D. Hamann-Wenzlau Sanquin Bloedvoorziening, Amsterdam Prof.dr. H. Hooijkaas Erasmus MC, Rotterdam Mw.prof.dr. I. Joosten UMC St.Radboud, Nijmegen
3
SPONSORS
Deze PAOKC Klinische toepassingen van nieuwe inzichten in de immunologie wordt mede mogelijk gemaakt door bijdragen van de volgende sponsors: Beckman Coulter B.V. BioMedical Diagnostics GlaxoSmithKline B.V. Eurodiagnostica/Wieslab Instrumentation Laboratory Mediphos
A.Menarini Diagnostics Benelux
Roche Diagnostics Nederland B.V.
Sanquin Siemens Healthcare Diagnostics B.V. Thermo Fisher Scientific/Phadia B.V. Zebra Bioscience
______________________________________________________
4
INHOUD
Pag.
Nieuwe ontwikkelingen in T cel differentiatie in gezondheid en ziekte Mw.prof.dr. S.M. van Ham 6 Dendritische cellen in kankertherapie: immuunmonitoren van patiënten Mw.dr. T.D. de Gruijl 9 Monogenetische defecten waarbij het immuunsysteem ontspoort Mw.dr. M. van der Burg 11 Atypische HUS en complement – inzicht in pathologie en diagnostiek Mw.dr. N. van de Kar 13 Diagnostiek en behandeling van cryoglobulinemie: it takes two to tango Dr. J. Damoiseaux Dr. P. van Paassen 15 Immune response tegen biologicals – belangrijker dan u denkt Dr. G.J. Wolbink 18
______________________________________________________
5
NIEUWE ONTWIKKELINGEN IN T CEL DIFFERENTIATIE IN GEZONDHEID
EN ZIEKTE
S.M. van Ham, immunoloog
CD4+ T helper (Th) cellen vormen een essentieel onderdeel van het verworven
immuunsysteem in de bestrijding van infectie door hun belangrijke sturende
functie in zowel de humorale als cellulaire immuunrespons. Tevens zijn Th
cellen noodzakelijk voor het tot rust brengen van het immuunsysteem na
immuunactivatie en het in stand houden van immunologische homeostase. Th
cellen zijn oorspronkelijk in de jaren 80 ontdekt als cellen die hulp bieden aan B
cellen in de humorale respons. Deze functie heeft in de afgelopen tientallen
jaren weinig verdere aandacht gekregen, daar het onderzoeksveld zich richtte
op de ondersteunende rol van Th cellen in andere immuunresponsen. In de
laatste vijf jaren heeft het onderzoek naar de interactie tussen Th en B cellen
sterke nieuwe impulsen gekregen door de onverwachte effecten van
therapeutische B cel-depleterende antistoffen op Th responsen. Dit heeft geleid
tot verschuivingen in ons begrip over de regulatie van memory Th cellen,
hetgeen nader besproken zal worden in dit seminar.
Na instructie door geactiveerde antigeen presenterende cellen (APC) kunnen
naïeve Thelper cellen differentiëren in verschillende subsets die elk specifieke
effector functies hebben. Dendritische cellen (DCs) zijn de belangrijkste APCs
voor het aanzetten en sturen van naïeve Th differentiatie. Specifieke signalen
van een pathogeen of beschadigd weefsel induceren gerichte DC maturatie via
signalering van specifieke ‘pattern recognition receptors’. De resulterende DC
activeert naïeve Th cellen en het opgelegde maturatiepatroon van de DC
bepaalt de differentiatierichting van de Th cel. Aldus bepaalt het type pathogeen
of weefsel welke specifieke immuunrespons geïnduceerd wordt, zodat een
optimaal immunologisch antwoord en minimale weefselschade gegarandeerd
worden.
6
De verschillende Th subsets worden gekenmerkt door specifieke
transcriptiefactoren en door specifieke effector moleculen, meestal in de vorm
van cytokines. Van klassieke Th subsets zijn Th1 cellen belangrijk voor cellulaire
immuniteit tegen virussen, bacteriën en tumoren door regulatie van de effector
functies van macrofagen, cytotoxische T cellen (CTL) en NK cellen. Th1 kan
daarnaast hulp bieden bij antistofvorming. Door hun sterke pro-inflammatoire
karakter gaan Th1 reacties vaak gepaard met weefselschade en kunnen ze
betrokken zijn bij auto-immuniteit. In de laatste jaren wordt auto-immuniteit
tevens sterk gerelateerd aan de recenter ontdekte, pro-inflammatoire Th17
subset. Th1 en Th17 lijken zelfs gezamenlijk een rol te kunnen spelen in
bepaalde auto-immuunziekten. De oorspronkelijke verdedigingsfunctie van de
Th17 is waarschijnlijk vooral gericht tegen schimmels. De meer gedempte Th2
respons is in de westerse praktijk vooral bekend door de nauwe relatie met
allergie, maar heeft tot eigenlijk doel het bewerkstelligen van humorale
immuunresponsen tegen parasieten. Zeer recent onderzoek heeft een nieuwe
Th subset geïdentificeerd, die de belangrijkste Th subset lijkt te zijn voor
antistofvorming; de folliculaire Th cellen (Tfh) ondersteunen zowel B cel
Th1
Treg
Th2
Th17
APC
† bacteriën
† tumor hulp bij antistofvorming
† parasieten hulp bij antistofvorming
neutrofiel attractie † schimmels/bacteriën
downmodulatie/tolerantie
TFH hulp bij antistofvorming
7
proliferatie als differentiatie. Tot slot vormen natuurlijke regulatoire Th cellen
(nTreg) en induceerbare regulatoire Th cellen (iTreg) de belangrijkste subsets
om immunologische downmodulatie en homeostase te garanderen.
Belangrijke thema’s in het huidige onderzoek naar Th subsets zijn de
karakterisering van de moleculen die belangrijk zijn bij het induceren en
stabiliseren van Th differentiatie in verschillende effector subsets. Een
belangrijke vraag is hierbij of gevormde Th subsets een stabiel fenotype
behouden of dat er sprake kan zijn van plasticiteit, zodat de ene subset over kan
gaan in een andere subset of in ieder geval andere effector cytokines mede tot
expressie kan brengen om de immunologische respons te moduleren. Nader
onderzoek is gewenst.
8
DENDRITISCHE CELLEN IN KANKERTHERAPIE: IMMUUNMONITOREN VAN PATIËNTEN
T. de Gruijl, immunoloog
Dendritische cellen (DC) staan centraal in het starten van antigeen-specifieke
afweerresponsen en vormen de brug tussen het aangeboren en adaptieve
immuunsysteem. Ze zijn de meest krachtige antigeen presenterende cellen die
ons ter beschikking staan om een anti-kanker afweerrespons te induceren.
Helaas zijn het tevens belangrijke doelwitten van de tumor om
immuunsuppressie tot stand te brengen en zo aan het afweersysteem te
ontsnappen. Daarom zijn veel nieuwe kankervaccins en immuuntherapieën erop
gericht DC aantallen en hun functionaliteit in kankerpatiënten te vergroten.
Daarbij worden een aantal strategieën gevolgd: 1) DC vaccinatie, gebaseerd op
het in vitro kweken van (autologe) DC uit precursor cellen (b.v. uit het bloed) die
vervolgens beladen worden met een bron van tumor antigenen en optimaal
geactiveerd, alvorens weer toegediend te worden aan de patiënt; 2) In vivo DC
mobilisatie en immuunpotentiatie: stimulerende stoffen worden locaal of
systemisch toegediend, al dan niet in combinatie met een bron aan
tumorantigenen, om de DC aantallen te verhogen en DC functies te versterken,
tegen de suppressieve druk van de tumor in; 3) DC targeting: middels
liposomen, nanopartikels of recombinante virussen, al dan niet beladen met
antistoffen of DC-bindende liganden, worden DC in vivo selectief beladen met
tumorantigenen en gelijktijdig geactiveerd. In ons lab wordt translationeel
onderzoek verricht (van “bench to bedside”) waarbij anti-tumor DC therapieën
zowel pre-klinisch ontwikkeld en getoetst worden als klinisch toegepast in Fase
1/2 studies. Voorbeelden staan schematisch weergegeven in onderstaande
figuur en zullen verder besproken worden.
In klinische studies is het van groot belang dat naast de veiligheid en klinische
effectiviteit van de vaccins ook hun biologische activiteit wordt bestudeerd.
Daarom worden in ons lab uitgebreide immuunmonitoring programma’s
uitgevoerd waarbij gekeken wordt naar de inductie van de verwachte anti-kanker
afweerresponsen in de gevaccineerde patiënten en of deze correleren met
eventuele klinische responsen. Daarnaast worden patiënten onderworpen aan
een meer algemene immuunprofilering, om te verfiëren of hun immuunstatus
9
voorspellend kan zijn voor respons op de experimentele behandeling. Hierbij
kan gedacht worden aan flowcytometrische en serologische bepalingen en
transcriptionele analyses van bloed of tumor. Biomarker identificatie is een hot
topic geworden in het veld, vooral nu nieuwe immuuntherapieën zoals Yervoy
(ipilimumab/anti-CTLA4) overlevingsvoordeel blijken te geven in een
subpopulatie van behandelde patiënten (20% langdurige responsen in patiënten
met gevorderd melanoom) maar in een aanzienlijk aantal ook autoimmuun
bijwerkingen zonder verbeterde overleving. De verwachting is dan ook dat
immuunprofilering zal bijdragen aan een meer effectieve inzet van
immuuntherapie van kanker.
Ber
z of s
kyet
al J
Clin
Inv e
st 2
0 04
LN
DC-targetedadenoviruses
DC-progenitorcell line
HLA-A2-matched allogeneic vaccine DCOne
Ber
z of s
kyet
al J
Clin
Inv e
st 2
0 04
LN
DC-targetedadenoviruses
DC-progenitorcell line
HLA-A2-matched allogeneic vaccine DCOne
GM-CSF-transducedtumor cell lines
GVAX
1.GVAX vaccin 2.DCOne vaccin 3. CD40-Ad vaccin
Ber
zof s
kyet
al J
Clin
Inv e
st 2
0 04
LN
DC-targetedadenoviruses
DC-progenitorcell line
HLA-A2-matched allogeneic vaccine DCOne
Ber
z of s
kyet
al J
Clin
Inv e
st 2
0 04
LN
DC-targetedadenoviruses
DC-progenitorcell line
HLA-A2-matched allogeneic vaccine DCOne
GM-CSF-transducedtumor cell lines
GVAX
1.GVAX vaccin 2.DCOne vaccin 3. CD40-Ad vaccin
10
NIEUW: Benlysta® (belimumab) een specifieke behandeling voor SLE patiënten met een hoge ziekteactiviteit Een ziekteactiviteit die niet onder controle is draagt bij aan de ziektelast van SLE3. Een primair
behandeldoel is daarom een reductie van de ziekteactiviteit.4
Benlysta (belimumab) is geregistreerd als toegevoegde therapie voor volwassen patiënten met actieve,
auto-antilichaampositieve systemische lupus erythematosus (SLE) met een hoge mate van ziekteactiviteit
(bijvoorbeeld positieve anti-dsDNA en laag complement), ondanks een standaardbehandeling.1
In de BLISS registraties studies was BENLYSTA plus standaardbehandeling significant effectiever op
het onder controle houden van de ziekteactiviteit ten opzichte van placebo plus standaardbehandeling.
Tevens werd het goed verdragen1,2 Benlysta biedt voor SLE patiënten een nieuwe mogelijkheid om de
ziekteactiviteit te reduceren.1,2
Het eerste geneesmiddel in 50 jaar specifiek ontwikkeld en geregistreerd voor de behandeling van SLE 1,2
Het streven naar betere controle in SLEwww.gsk.nl
jan
ua
ri 2
012
-04
1
Referenties: 1. Benlysta. Samenvatting van de productkenmerken juli 2011. 2. Navarra SV et al. Lancet 2011; 377:721-731. 3. Stoll T et al. Rheumatology 2004; 43:1039-1044. 4. Kalunian K, Merrill JT. Curr Med Res Opin 2009; 25:1501-1514.
GlaxoSmithKline is the Marketing Authorisation Holder for BENLYSTA. It is the product of Human Genome Sciences’ research. BENLYSTA is a registered trademark owned by Human Genome Sciences, Inc., used under licence by the GlaxoSmithKline group of companies.© The GlaxoSmithKline group of companies and Human Genome Sciences, Inc. All rights reserved.
NU BESCHIKBAAR
Verkorte Productinformatie Benlysta®
Samenstelling: iedere injectieflacon bevat 120 of 400 mg belimumab poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Indicatie: als toegevoegde therapie bij volwassen patiënten met actieve, auto-antilichaampositieve systemische lupus erythematosus (SLE) met een hoge mate van ziekteactiviteit (bijvoorbeeld positief anti-dsDNA en laag complement), ondanks een standaardbehandeling. Dosering: behandeling met Benlysta mag alleen gestart en onder toezicht begeleid worden door een gekwalificeerd medicus die ervaring heeft in de diagnosestelling en de behandeling van SLE. Premedicatie waaronder een antihistaminicum, met of zonder een koortswerend middel, kan toegediend worden voor het infuus van Benlysta. Het aanbevolen toedieningsregime is 10 mg/kg Benlysta op dag 0, 14 en 28, gevolgd door toediening met 4-wekelijkse intervallen. De toestand van de patiënt moet voortdurend beoordeeld worden. Als er na 6 maanden behandeling geen verbetering in de controle van de aandoening optreedt, moet discontinueren van de behandeling met Benlysta overwogen worden. Voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstof(fen). Waarschuwingen: Benlysta is niet onderzocht bij de volgende patiëntengroepen en wordt niet aanbevolen bij ernstige actieve lupus van het centrale zenuwstelsel, ernstige actieve lupus nefritis, HIV, een voorgeschiedenis van, of huidige, hepatitis B of C, hypogammaglobulinemie (IgG <400 mg/dl) of IgA-deficiëntie (IgA <10 mg/dl), een belangrijke orgaantransplantatie, een hematopoëtische stamcel-/ beenmergtransplantatie of een niertransplantatie in het verleden. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Benlysta samen met een andere op B-cellen gerichte therapie of met cyclofosfamide wordt toegediend. Toediening van Benlysta kan resulteren in overgevoeligheidsreacties en in infuusreacties. Wanneer een ernstige reactie optreedt, moet de toediening van Benlysta onderbroken worden en moet een passende medische therapie ingesteld worden. Patiënten die een therapie voor een chronische infectie krijgen, mogen niet beginnen met een therapie met Benlysta. Patiënten, bij wie zich een infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling met Benlysta ondergaan, moeten nauwkeurig in de gaten gehouden worden. Levende vaccins mogen 30 dagen voor, of gelijktijdig met, Benlysta niet gegeven worden, aangezien de klinische veiligheid niet vastgesteld is. Immuunmodulerende geneesmiddelen, waaronder belimumab, kunnen het risico van een maligniteit doen toenemen. Er moet voorzichtigheid betracht worden wanneer belimumabtherapie overwogen wordt bij patiënten, bekend met een maligniteit uit het verleden, of wanneer overwogen wordt door te gaan met een behandeling bij patiënten die een maligniteit ontwikkelen. Interacties: er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Zwangerschap: Benlysta mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Bijwerkingen: Zeer vaak: diarree, misselijkheid. Vaak: bronchitis, virale gastro-enteritis, cystitis, faryngitis, nasofaryngitis, leukopenie, overgevoeligheidsreacties, depressie, insomnia, migraine, pijn in extremiteit, infuusgerelateerde reacties, koorts. Soms: anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria, rash. Aflevering en vergoeding: U.R. Benlysta® wordt nog niet vergoed. Het vergoedingsdossier om in aanmerking te komen voor opname in de beleidsregel dure intramurale geneesmiddelen is ingediend. Voor prijzen zie G-standaard. Voor medische vragen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (13 juli 2011).GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist.Verkorte Productinformatie (juli 2011)
MONOGENETISCHE DEFECTEN WAARBIJ HET IMMUUNSYSTEEM ONTSPOORT
M. van der Burg, immunoloog
Primaire immunodeficiënties (PID) zijn aangeboren afwijkingen ten gevolge van
monogenetische defecten waarbij één of meer componenten van het
immuunsysteem zijn aangedaan. Patiënten met een PID presenteren zich vaak
al op jonge leeftijd met ernstige, soms levensbedreigende infecties. Vooral de
frequentie of ongebruikelijke locatie van de infecties en het slecht reageren op
een antibioticakuur zijn opvallend. Niet alleen ongebruikelijke infecties, maar ook
ongebruikelijke ontstekingsprocessen met autoreactiviteit kunnen voorkomen;
sommige PID patiënten hebben een sterk verhoogde kans op de ontwikkeling
van tumoren, vooral lymfatische maligniteiten.
In de meest recente classificatie zijn PID onderverdeeld in 8 subcategorieën op
basis van de aangedane component van het immuunsysteem. De
antistofdeficiënties vormen de grootste subgroep (55%) gevolgd door
fagocytenstoornissen en gecombineerde B- en T-celdeficiënties (Figuur 1).De
laatste decennia zijn meer dan 180 PID kandidaatgenen geïdentificeerd, maar
de prevalentie van de meeste gendefecten is laag. Bovendien kunnen
verschillende genetische defecten een vergelijkbaar klinisch beeld geven en
kunnen patiënten met een defect in hetzelfde gen zich presenteren met een
divers klinisch beeld. Om die reden kan het moeilijk zijn om een juiste
moleculaire diagnose te stellen. De oorzaak hiervan is dat er ook defecten
kunnen zijn in genen, die nog niet bekend zijn als PID kandidaat gen. In de
komende jaren zal steeds vaker worden overgegaan op het seqeuncen van het
11
Figuur 1.Verdeling van PID per subcategorie in Europa (n=10.003) op basis van de ESID database (www.esid.org)
hele exoom of genoom om nieuwe genetische defecten te identificeren. Het is
namelijk van groot belang voor de patiënt en de familie om zo goed mogelijk tot
een moleculaire diagnose te komen. Het stellen van een moleculaire diagnose is
niet alleen belangrijk voor de patiëntenzorg, maar geeft ook nieuwe inzichten in
het functioneren van het immuunsysteem en laat zien hoe het immuunsysteem
kan ontsporen door een enkele genetische verandering.
12
ATYPISCHE HUS EN COMPLEMENT-INZICHT IN PATHOLOGIE EN DIAGNOSTIEK
N. van de Kar, kinderarts-nefroloog
Het hemolytisch uremisch syndroom (HUS) is een zeldzaam ziektebeeld,
gekenmerkt door de trias hemolytische anemie, thrombocytopenie en acuut
nierfalen. Kenmerkend voor alle vormen van HUS is de thrombotische micro
angiopathie die met name in de glomerulus van de nier optreedt. HUS kent
meerdere oorzaken. Op de kinderleeftijd wordt HUS met name veroorzaakt door
een infectie met Shiga toxine producerende Escherichia coli (STEC) ook wel
Enterohemorhagische E.coli (EHEC) genoemd. Meestal gaat aan deze STEC-
HUS een periode van vaak bloederige diarrhee vooraf. Als non-STEC oorzaken
van HUS worden infecties met Streptococcen pneumoniae en HIV beschreven,
maar ook afwijkingen in het complementsysteem. In de afgelopen 10 jaar is aan
deze HUS op basis van complementafwijkingen, ook wel atypische vorm van
HUS (aHUS) genoemd veel vooruitgang geboekt vooral qua inzicht in de
pathogenese. Dit heeft ertoe geleid dat er op korte termijn betere
behandelingsopties voor deze groep beschikbaar gaan komen. Atypische HUS
wordt op alle leeftijden gezien, heeft een slechte prognose met 50% kans op
blijvend nierfalen. Ook het herhalingsrisico van een aHUS na niertransplantatie
is hoog. Bij 50-60% van de patiënten met een aHUS worden mutaties gevonden
in genen die coderen voor eiwitten van het complementsysteem en wel de
alternatieve route van het complementsysteem. In het merendeel gaat het hier
om “loss of function” mutaties in complement regulerende genen zoals factor H,
factor I en het membraan gebonden eiwit MCP. Echter ook “gain of function”
mutaties in C3 en factor B zijn beschreven. De disbalans in de alternatieve route
maakt dat er sprake is van een ongoing ongecontroleerde comple-mentactivatie
waardoor nu ook eigen cellen zoals endotheelcellen en thrombocyten
geactiveerd en uiteindelijk beschadigd raken, dit alles uitmondend in een
thrombotische microangiopathie. Naast deze mutaties in het complement-
systeem, zijn ook mutaties beschreven in thrombomoduline. In 5-7% van de
13
aHUS patienten worden antistoffen tegen factor H gevonden. Deze antistoffen
tegen factor H, een van de belangrijkste regulatoren, binden aan het C-terminale
deel van factor H. Dit C terminale domein speelt een belangrijke rol in de binding
van factor H aan endotheel en beschermt als zodanig het endotheel. Meestal
worden deze antistoffen tegen factor H gevonden bij aHUS patienten die een
deletie hebben in het gen coderend voor factor H gerelateerd peptide 1-3. De
gevonden mutaties in de complementgenen worden ook gezien bij familieleden
die (nog) geen aHUS hebben, wijzend op een incomplete penetratie, waar naast
een genetische predispositie ook andere factoren een rol spelen. Tevens wordt
in 10% van de onderzochte cohorten een combinatie van verschillende mutaties
beschreven. Recidieven van aHUS na een niertrans-plantatie worden met name
gezien bij patiënten met een factor H , factor I en C3 mutatie. Nieuwe
geavanceerde moleculair biologische technieken zullen in de toekomst nieuwe,
nog onbekende mutaties aantonen in de groep van aHUS patiënten waar tot nu
geen afwijkingen werden gevonden.
De duidelijke disregulatie in het alternatieve complement systeem bij aHUS
heeft geleid tot nieuwe inzichten in de pathogenese van aHUS en daardoor ook
mogelijkheden geboden voor nieuwe behandelingsvormen. Nog steeds is
plasmaferese de gouden standaard bij aHUS patiënten. Echter remmers van het
complementsysteem, zoals de recent geregistreerde anti-C5 monoklonale anti-
stoffen, laten veelbelovende resultaten zien in de trials die net zijn afgerond en
nog gaande zijn.
Referenties 1. New Insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. Zuber JZ
et al Nat Rev Nephrol. 7,23-35,2011 2. Alternative complement pathway assessment in patients with atypical HUS.
Roumenina LT, Loirat C, Dragon-Durey MA, Halbwachs-Mecarelli L, Sautes-Fridman C, Fremeaux-Bacchi V. J Immunol Methods. 2011 Feb 28;365(1-2):8-26.
3. Atypical hemolytic-uremic syndrome. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med. 2009 Oct 22;361(17):1676-87.
14
DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING VAN CRYOGLOBULINEMIE: IT TAKES TWO TO TANGO
P. van Paassen,internist-klinisch immunoloog
J. Damoiseaux, medisch immunoloog
Cryoglobulines zijn immuunglobulines die reversibel precipiteren bij lage
temperaturen. Ze zijn het eerst beschreven in 1933 door Wintrobe en Buell in
een patiënt met het Raynaud fenomeen1. In de zestiger jaren van de vorige
eeuw is het klinisch profiel van cryogobulinemie beschreven als palpabele
purpura, asthenie, arthralgie en glomerulonefritis ten gevolge van het neerslaan
van immuuncomplexen2. Op basis van de types immuunglobulines die aanwezig
zijn in het cryoprecipitaat worden cryoglobulines ingedeeld in 3 categorieën3.
Type I cryoglobulines (10 – 15%) bestaan uit een enkel monoklonaal immuun-
globuline. Type II cryoglobulines (50 – 60%) bestaan uit een mengsel van een
monoklonale component en een polyklonale component. Type III cryoglobulines
(25 – 30%) zijn mengsels van polyklonale immuunglobulines van verschillende
isotypes. Type I cryoglobulines zijn meestal van het IgM isotype en gaan
gepaard met lymfoproliferatieve aandoeningen. Ze geven in de regel geen
aanleiding tot vasculitis-achtige manifestaties. Type II en III cryoglobulines
bevatten reumafactor activiteit, respecitievelijk monoklonaal en polyklonaal,
waardoor immuuncomplexen gevormd worden. Beide gemengde cryoblobulines
(type II en III) veroorzaken een immuuncomplex gemedieerde vasculitis van de
kleine bloedvaten en kunnen geclassificeerd worden als essentieel of secundair.
De secundaire vormen komen voor in combinatie met auto-immuunziekten van
het bindweefsel, met name het syndroom van Sjögren, lymfoproliferatieve
aandoeningen en infecties (viraal, bacterieel en parasitair). Gemengde
cryoglobulines zijn volgens de literatuur geassocieerd met chronische hepatitis
C virus (HCV) infecties4, maar dit blijkt voor de Nederlandse populatie veel
minder evident5, Het aantonen van HCV infectie gebeurt bij voorkeur met PCR-
technieken omdat de serologie fout negatief kan zijn; optimaal is het vaststellen
van HCV infectie in het cryoprecipitaat.
Aangezien cryoglobulines ook transient kunnen voorkomen ten gevolge van
infecties, dient de aanvraag voor cryoglobulines beperkt te worden tot patiënten
met de juiste klinische symptomen en/of laboratorium bevindingen6. Daarnaast
15
zijn afname-, transport- en verwerkingscondities cruciaal voor het analyse
proces7. Alle voorbewerkingsstappen dienen bij 37oC plaats te vinden om te
voorkomen dat het cryoglobuline precipiteert voordat het serum van de
bloedcellen gescheiden wordt. Het serum dient tenminste 2 en bij voorkeur 7
dagen bij 4oC geplaatst te worden alvorens aan- of afwezigheid van een
precipitaat beoordeeld wordt. Het precipitaat dient oplosbaar te zijn en
immuunglobulines te bevatten, vastgesteld met immuunfixatie, alvorens te
kunnen concluderen dat er sprake is van een cryoglobuline. De hoeveelheid
cryoglobuline kan op verschillende manieren gekwantificeerd worden (cryocrit,
gehalte totaal eiwit of immuunglobuline), maar de concentratie cryoglobuline
correleert niet direct met de intensiteit van de klinische manifestaties. Er bestaat
voor de laboratoriumdiagnostiek van cryoglobulines geen internationaal
geaccepteerde standaard. De huidige praktijk laat dan ook een grote variatie
zien in de werkwijze met het risico van fout negatieve uitslagen ten gevolge van
een verkeerde voorbewerking8.
Gegeven de lange incubatietijd voor de precipitatie van cryoglobulines wordt er
vanzelfsprekend gezocht naar surrogaat markers. Voor de gemengde
cryoglobulines, niet voor de type I cryoglobulinemie, is activatie van de klassieke
complement route een belangrijk kenmerk, veelal resulterend in lage waardes
van complementfactor C4. Daarnaast hebben deze patiënten vaak een sterk
verhoogde waarde van IgM reumafactor, ook wel de “poor man’s cryo”
genoemd. Echter, het al dan niet aantonen van deze IgM reumafactor lijkt sterk
afhankelijk van de gebruikte test (Damoiseaux, niet gepubliceerd).
De therapie van cryoglobulinemie is geënt op het wegnemen van onderliggend
lijden: behandeling van de lymfoproliferatieve ziekte bij type I cryoglobulinemie
of anti-virale therapie bij HCV infecties. In andere gevallen wordt er gekozen
voor combinaties van immuunsuppressie en plasmaferese. Recentelijk is
gebleken dat ook de behandeling met Rituximab (anti-CD20) zeer effectief is in
de behandeling van gemengde cryoglobulinemie6. Hoewel verbetering van de
klinische manifestatie vanzelfsprekend de beste parameter is om de respons op
therapie te monitoren, kunnen normalisering van complementfactor C4 en IgM
reumafactor de beoordeling mogelijk objectiveren7.
16
Referenties 1. Wintrobe M, Buell M. Hyperproteinemia associated with multiple myeloma.
With report of a case in which an extraordinary hyperproteinemia was associated with thrombosis of the retinal veins and symptoms suggesting Raynaud’s disease. Bull John Hopkins Hosp 1933;52:156-165.
2. Meltzer M, Franklin EC, Elias K, et al. Cryoglobulinemia – A clincial and laboratory study. II. Cryoglobulins with rheumatoid factor activity. Am J Med 1966;40:837-856.
3. Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, et al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am J Med 1974;57:775-788.
4. Sansonno D, Dammacco F. Hepatitis C virus, cryoglobulinaemia, and vasculitis: immune complex relations. Lancet Infect Dis 2005;5:227-236.
5. Cohen Tervaert JW, Van Paassen P, Damoiseaux J. Type II cryoglobulinemia is not associated with hepatitis C infection. The Dutch experience. Ann NY Acad Sci 2007;1107:251-258.
6. Sargur R, White P, Egner W. Cryoglobulin evaluation: best practice? Ann Clin Biochem 2010;47:8-16.
7. Motychkova G, Murali M. Laboratory testing for cryoglobulins. Am J Hematol 2011;86:500-502.
8. Vermeersch P, Gijbels K, Mariën G, et al. A critical appraisal of current practice in the detection, analysis, and reporting of cryoglobulins. Clin Chem 2008;54:39-43.
17
12-3-2012
1
TNF Independent
Persistent disease
TNF Independentor
Incomplete blocking of TNF ?
• Rheumatoid Arthritis (RA)
• Psoriatic Arthritis (AS)
• Ankylosing spondylitis (PsA)
Amsterdam cohort:1000 patients on biologicalsinfliximab/adalimumab/etanerceptLongterm clinical and serological follow up
Disease activity:DAS 28 score
• Swollen joints
• Tender joints
• General health
• ESR
Prevoo MLL, et al. Arthritis Rheum 1995;38:44–48.
IMMUUNRESPONS TEGEN BIOLOGICALS - BELANGRIJKER DAN U DENKT
G.J. Wolbink, reumatoloog
18
12-3-2012
2
infliximab (patient serum)
I b ti ti t 1 h
Detection with anti-idiotype, 1 h
Streptavidine-HRP
Sanquin: Fuctional Infliximab ELISAanti idiotype as “detecting antibody”
anti-TNF7
TNF
coat: anti-TNF7, o/n
Incubation rTNF, 1 h
Incubation, patient serum, 1 h
Wolbink GJ, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:704–7.
Serum trough infliximab level for responders (n = 21; 8.2 mg/l) and non-responders (n = 17; 6.3 mg/l) according to the ASAS-20 response criteria, at week 54 (p = 0.018)
30
b le
vel (
mg/
l)
p=0.018
Ankylosing spondylitis : infliximab levels and response
Copyright ©2007 BMJ Publishing Group Ltd.de Vries MK, et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1252–1254.
20
10
0
Ser
um tr
ough
iInf
lixim
ab
Responders Non-responders
Clinical observation:Patients with an allergic reaction to infliximab have low levels
Infliximab concentration(MG/L)
2 wk 6wk 14 wk
Mean all patients n=105 23 9 16 0 4 6Mean all patients n=105 23.9 16.0 4.6
Pt S reaction at wk 14 17.4 0.5 0.00
Pt R reaction at wk 14 37.1 2.8 0.00
Wolbink GJ, et al. Ann Rheum Dis 2005;64:704–707.
19
12-3-2012
3
Detection of immunogenicity
Different ASSAYS formats
No standards
Drug interference
Immunogenicity of anti tumor necrosis factor antibodies toward improvedmethods of anti antibodymeasurement.Aarden L, Ruuls SR, Wolbink G.Curr Opin Immunol. 2008 Aug;20(4):431–5. Epub 2008 Jul 19. Review
anti-antibody ELISA
HRP
anti-IgG
MT
Patient IgG
coat: Monoclonal Therapeutical
Aarden L, et al. Curr Opin Immunol. 2008;20(4):431–5.Wolbink GJ, et al. Ann Rheum Dis 2005;64:704–707.Wolbink GJ, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(3):711–5.
ABT Monoclonal Therapeuticals
ProtA IgG 125I-F(ab)2Aarden L, et al. Curr Opin Immunol. 2008;20(4):431 5Wolbink GJ, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(3):711 5.
20
12-3-2012
4
Generation of human monoclonal antibodies derived frompatients producing ADAPauline v Schouwenburg Diana Wouters Theo RispensMarieke van Ham Gertjan Wolbink Lucien Aarden Submitted
• Tool to study epitopes involved:
Are there different epitopes involved
Is there one dominant immunogenic epitope
Do the immunogenic epitopes differ between patientsWhat part of the ADA are neutralizing
• Standardization of assays
Culturing B cells on single cell level
Citrated blood PBMC’s B-cell
CD 19 beads
CultureWith 100.000irradiated EL4.B5 cells(CD40 ligand)Cytokine cocktail
B cells
Single cell sort using labelled
adalimumab F(ab) fragments and
CD27
Measure anti-adalimumab production in supernatant after 10-14 days using a 2-side assay
Making human monoclonal antibodies
• Isolate B cells from PBMCs• Single cell sort using fluorescently labeled adalimumab F(ab)
• Culture B cells (EL4.B5/cytokine cocktail) 10 – 14 days
• Measure anti adalimumab production (bridging elisa)
• Extract RNA
k ifi• Make IgG specific cDNA• Clone cDNA in an appropriate vector
• Express vectors containing VH and VL in HEK293 cells
21
12-3-2012
5
(first) Two mAbs
• 1.1 IgG1, kappa• VH: V1 03*01, D2 02*01 and J4*02• 36 mutations (22 amino acid substitutions)• VL: V1 33*01 and J3*01• VL: V1 33 01 and J3 01• 11 mutations (9 amino acid substitutions)• 1.2 IgG4, kappa• VH: V1 02*02, D6 13*01 and J5*01• 30 mutations (13 amino acid changes)• VL: V1 12*01 and J1*01• 13 mutations (9 amino acid substitutions)
• Originated from different naive B cells• Underwent extensive somatic hypermutation.
mAbs neutralize adalimumab(and not infliximab)
ada IFX ada IFX ada IFX-
- 1.1 1.2
Prot A sepha
ADA from patients
I125 Adalimumab Anti-humira 1.2
0
10
20
30
40
50 Infliximab controlSerum
%bi
ndin
g
A B
Competition of adalimumab binding:ADA from patient sera
sepharose 0.1 1 10 100 1000 10000
00
ng anti-humira 1.2 F(ab)
C
0.1 1 10 100 1000 100000
20
40
60
80
100
0ng anti-humira 1.2 F(ab)
% o
f max
imum
bin
ding A single monoclonal
anti adalimumab inhibitsbinding of all serum antiadalimumab in 10patients (ABT)
22
12-3-2012
6
Anti-Drug Antibodies interfere with TNF binding
Anti-infliximab
TNF can be active again
Infliximab
Wolbink GJ, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(3):711–5.
60
80
b m
g/L
infliximab anti-infliximab
PK model no anti infliximab detected
0
20
40
-2 2 6 10 14 18 22 26 30
Weeks
infli
xim
ab
Wolbink, data on fileAdapted from Wolbink GJ, et al. Curr Opin Rheumatol. 2009;21:211–5.
60
80
b m
g/L
infliximab anti-infliximab
PK model anti infliximab detected
0
20
40
-2 2 6 10 14 18 22 26 30
Weeks
infli
xim
ab
Wolbink, data on fileAdapted from Wolbink GJ, et al. Curr Opin Rheumatol. 2009;21:211–5.
23
12-3-2012
7
Tolerance !!PK model anti-infliximab detected
transient antibody formation
60
80
b m
g/L
0
20
40
-2 2 6 10 14 18 22 26 30
weeks
infli
xim
ab
Wolbink, data on fileAdapted from Wolbink GJ, et al. Curr Opin Rheumatol. 2009;21:211–5.
Immunogenicity in a long-term follow-up cohort of adalimumab treated rheumatoid arthritis patientsadalimumab treated rheumatoid arthritis patients
G. Margret Bartelds et alJan van Breemen Research Institute
JAMA 2011American College of Rheumatology 2010
Development of antidrug antibodies against adalimumab and association with disease activity and treatmentfailure during long term follow up.Bartelds GM, Krieckaert CL, NurmohamedMT, van Schouwenburg PA, Lems WF, Twisk JW, Dijkmans BA, AardenL,Wolbink GJ.
Objective of current study
• To examine the course of anti-adalimumab antibody (AAA) formation during long-term (3 year) follow-up and its clinical relevance measured by:
• the effect on treatment discontinuation • disease activitydisease activity • remission
Bartelds GM, et al. JAMA 2011;305(14):1460–1468.
24
12-3-2012
8
Patients & Methods
• 272 consecutive RA patients with active disease were treated with adalimumab in a prospective observational cohort study
• Disease activity monitored at baseline and 4, 16, 28, 40, 52, 78, 104, 130 and 156 weeks using the DAS28 score.
• Trough serum samples were obtained at all visits
• Serum adalimumab concentrations and anti-adalimumab antibody titres were determined retrospectively at the end of follow-up using an ELISA and RIA (Sanquin Research, Amsterdam)
• Patients were defined as positive for anti-adalimumab antibodies if titres were above 12 AU/ml on at least one occasion, in combination with serum adalimumab levels below 5.0 mg/L
Bartelds GM, et al. JAMA 2011;305(14):1460–1468.
Results
• Of the 272 patients enrolled in the study, 55% completed follow-up
• Median follow-up period was 156 weeks
• Drop-out (n=124):21% t t t f il• 21% treatment failure
• 11% adverse events• 4% treatment failure and adverse events• 9% other reasons
Bartelds GM, et al. JAMA 2011;305(14):1460–1468.
Table. Baseline characteristics
Total Patient with
AAAPatients without
AAAn = 272 n = 76 n = 196
Age, years 54 ± 12 53 ± 13 54 ± 11Female, no. (%) 219 (81) 62 (82) 157 (80)RF, no. (%) 196 (72) 57 (75) 139 (71)Prior DMARDs 3.1 ± 1.4 3.4 ± 1.5* 3.0 ± 1.3*
(%) 202 ( ) 1 ( )* 161 (82)*MTX use, no. (%) 202 (74) 41 (54)* 161 (82)*MTX dose (mg/wk) 25 (15-25) 18 (10-25)* 25 (15-25)*No DMARD, no. (%) 51 (19) 28 (37)* 23 (12)*Disease duration (years) 8 (3-17) 12 (5-18)* 8 (3-16)*Erosive disease, no. (%) 201 (74) 63 (83)* 138 (70)*ESR (mm/h) 23 (11-42) 35 (18-60)* 21 (11-39)*CRP (mg/L) 12 (5-29) 19 (7-46)* 11 (4-22)*DAS28 5.2 ± 1.2 5.5 ± 1.1* 5.1 ± 1.3**statistically significant
Bartelds GM, et al. JAMA 2011;305(14):1460–1468.
25
12-3-2012
9
During 156 weeks follow-up, anti-adalimumab antibodies were detected in 76 (28%) patients
25
30
0
5
10
15
20
0 28 56 84 112 140
Antibodies againstadalimumab (%)
Bartelds GM, et al. JAMA 2011;305(14):1460–1468.
percentage anti-adalimumab development over time (methotrexate use at baseline)
40
50
60
)
Total
0
10
20
30
0 14 28 42 56 70 84 98 112
126
140
154
time (weeks)
(%)
MTX -MTX +
Serum adalimumab concentrations
Median adalimumab concentration
10
12
14
no AAA
AAA 13-100AU/mlAAA >100AU/ml
0
2
4
6
8
10
t=0 t=16wk t=40wk t=78wk t=130wk
p<0.001**
Bartelds GM, et al. JAMA 2011;305(14):1460–1468.
26
12-3-2012
10
Dose response relationshipAdalimumab concentration vs Delta DAS28
1,5
2
2,5
DAS28
0
0,5
1
0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000
adalimumab at 28weeks ug/L
delta
Treatment discontinuation due to treatment failure
p<0.001
1.0
AAA -
ion
prob
abili
ty
after adjustment for confounders MTX use, number of previous DMARDs and C-reactive protein (HR:3.0; 95%CI:1.6-5.5, p<0.001)
0 50 100 150 2000.0
0.5 AAA+
Time in weeks
Dis
cont
inua
ti
Bartelds GM, et al. JAMA 2011;305(14):1460–1468.
Sustained minimal disease activity (DAS28 < 3.2)
p<0.0010.4
0.6
0.8
AAA -
n of
pat
ient
s
after adjustment for confounding variables MTX dosage, ESR and CRP (HR:3.6; 95%CI:1.8-7.2, p<0.001)
0 50 100 150 2000.0
0.2 AAA+
Time in weeks
prop
ortio
n
Bartelds GM, et al. JAMA 2011;305(14):1460–1468.
27
12-3-2012
11
Sustained remission (DAS28 < 2.6)
p<0.0010.3
0.4
0.5
AAA -
prob
abili
ty
after adjustment for confounding variables MTX dosage, ESR and CRP (HR:3.6; 95%CI:1.8-7.2, p<0.001)
p
0 50 100 150 2000.0
0.1
0.2
AAA+
Time in weeks
Rem
issi
on
Bartelds GM, et al. JAMA 2011;305(14):1460–1468.
Conclusions
• Anti-drug antibodies have a large negative impact on treatment in clinical practice:• treatment discontinuation• higher disease activity • remission
• Two thirds AAA within 28 weeks • Diminished serum adalimumab levels
Bartelds GM, et al. JAMA 2011;305(14):1460–1468.
Etanercept inRheumatoid ArthritisJamnitski ARD 2011
• 292 patients
• Response at 28 weeks
• Etanercept drug levels
• Antibodies to etanercept
Patients non responding to etanercept obtain lower etanercept concentrationscompared with responding patients.
Jamnitski A, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, Hart MH, Dijkmans BA, Aarden L,Voskuyl AE, Wolbink GJ.
Ann Rheum Dis. 2011 Sep 12. [Epub ahead of print]
28
12-3-2012
12
Etanercept levels in relation to clinical response
2,5
3
3,5
4
4,5
leve
l
0
0,5
1
1,5
2
,
baseline 1 month 4 months 6 months
etan
erce
pt
good responder moderate responder non-responder
Jamnitski A, et al. Ann Rheum Dis. 2011 Sep 12 [Epub ahead of print].
Etanercept levels in good, moderate and EULAR non-responders
202530354045
%
Low etanercept levels are associated with Non response
05
101520
etanercept level <2.1 mg/l
etanercept level 2.1 - 3.3 mg/l
etanercept level 3.3 - 4.7 mg/l
etanercept level >4.7 mg/l
good moderate non-responders
Jamnitski A, et al. Ann Rheum Dis. 2011 Sep 12 [Epub ahead of print].
125I-etanercept
Anti-etanercept IgG4
Anti-IgG4-sepharose
IgG4-ABT
125I-etanercept-F(ab’)2
Anti-etanercept
Protein A sepharose
ABT
No anti etanercept detected with Sanquin tests
Etanercept-biotine
Anti-etanercept
Etanercept
Bridging ELISA
125I-etanercept
Anti-etanercept
Etanercept coupledto sepharose
2-site RIA
Jamnitski A, Jamnitski A, et al. Data on file
With other ADA tests at other centers, ADA’s against etanercept weredetected, which were non neutralising
29
12-3-2012
13
Human p75
Human IgG1
Molecular basis for differences
Etanercept1
Adalimumab3
HumanIgG1Human
Infliximab2
Mouse
IgG1
1. Enbrel EU SmPC 2009.2. Remicade EU SmPC 2009.3. Humira EU SmPC 2009.
Implications of immunogenicity for non responders
• Etanercept cohort
switchers from adalimumab/infliximab
• Adalimumab cohort
switchers from infliximab
Jamnitski A, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:284–288.Bartelds GM, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:817–21.
RA patients treated with etanerceptJamnitski 2011 ARD
• First antiTNF n=203 (anti tnf naive)
• Second antiTNF n=89 (switchers)(From adalimumab or infliximab to etanercept)
47(53%) positive for anti inflix/ anti adalimumab
42 (47%) negative for antidrug antibodies
• Outcome: Clinical response at 28 weeks Delta DAS28
The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab determines the outcome ofswitching to etanercept.Jamnitski A, Bartelds GM, NurmohamedMT, van Schouwenburg PA, van Schaardenburg D, Stapel SO,Dijkmans BA, Aarden L, Wolbink GJ.Ann Rheum Dis. 2011 Feb;70(2):284 8. Epub 2010 Nov 10.
30
12-3-2012
14
Delta DAS28 at 6 months
anti TNF naïve patients (n=203) 2,1 (SD1,3)
Naive versus Switchers to etanercept
Switchers without immunogenicity(n=42, 47%)
1,2 (SD1.3)**
Switchers with immunogenicity(n=47, 53%)
2,0 (SD1.3)
** p=0.017
Jamnitski A, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:284–288.
RA adalimumab – switchersBartelds ARD 2010
223 consecutive RA patients
Mean DAS28:5.2
Prospective cohort study
Serum and DAS28 at 28 weeks
Bartelds GM, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:817–21.
• 183 patients anti TNF naïve
• 52 patients switched from IFX to ADA
Bartelds GM, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:817–21.
31
12-3-2012
15
Switchers
• 52 after treatment with infliximab
• 33/52 (63%) positive for anti infliximab
Bartelds GM, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:817–21.
anti ADAformation
Delta DAS28 Delta DAS28 antiADA
anti TNF naïve patients (n=183) 32 (18%) 1.7 (SD1.5) 2.0 (SD1.4)
Naive versus Switchers
prior IFX patients without antiIFX (n=19)
3 (16%) 0.9 (SD1.5) 0.9 (SD1.4)
prior IFX patients with anti IFX (n=33) 11 (33%) 1.2 (SD1.3) 1.6 (SD1.1)
IFX = infliximabprior IFX patients = patients who were treated with infliximab before adalimumab treatmentAnti-IFX = anti-infliximab antibodiesAnti-ADA = anti-adalimumab antibodiesDelta DAS2* = Delta DAS28 with patients with anti-adalimumab excluded from analysis.
Bartelds GM, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:817–21.
Conclusions• Immunogenicity to therapeutic antibodies is associated with altered
pharmacokinetics and loss of response
• It determines the outcome on a second anti TNF• It is influenced by several factors including concomittant medicationIt is influenced by several factors including concomittant medication
(MTX) and genetic factors
32
12-3-2012
16
Immunogenicity of biologicals
Current Opinion in Rheumatology 2009,
Current Opinion in Immunology 2008,
www.biologicals.sanquin.nl
• Marijn Vis• Anna Jamnitski• Magreet Hart• Margret Bartelds• Carla Wijbrandts• Mirjam de Vries• Henk de Vrieze• Els de Groot• Magreet Hart• Charlotte Krieckaert• Theo Rispens• Pauline Van
Schouwenburg
• Mike Nurmohamed• Marieke van ham• Steven Stapel• Irene van der Horst• Willem Lems• Paul Peter Tak• Ben Dijkmans• Lucien Aarden• Gertjan Wolbink
33