Klinische toxicologie

B. Sangster

BIBLIOTHEEK LANDBOUWUNIVERSITEIT

WAGEMNGEN

Pudoc Wageningen 1987

Klinische toxicologie

Toxicologische Reeks 6

In de Toxicologische Reeks verschijnen publikaties over het gedrag van chemicaliën in levende organismen en ecosystemen en over de manier waarop deze chemicaliën schade kunnen toebrengen aan de mens en andere levende organismen. Deze reeks staat onder redactie van: prof. dr. J.H. Koeman, drs. G.J. van Esch, prof.dr. H. van Genderen, dr. A.P. de Groot, prof. dr. P.Th. Henderson en dr. L.A.M. van der Heijden (Pudoc).

Dr. B. Sangster is internist en hoofd van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne. Hij is bui­tengewoon hoogleraar in de klinische toxicologie, met speciale aandacht voor de me­dische aspecten van milieuverontreiniging, aan de Rijksuniversiteit Utrecht. Hij is te­vens verbonden aan de afdeling Reanimatie en Klinische Toxicologie van het Academisch Ziekenhuis Utrecht.

CIP-GEGEVENS KONINKLIJKE BIBLIOTHEEK, DEN HAAG

ISBN 9O-22O-O929-/

© Centrum voor Landbouwpublikaties en Landbouwdocumentatie, Wageningen, 1987.

Niets uit deze uitgave, met uitzondering van referaat, titelbeschrijving en korte citaten ten be­hoeve van een boekbespreking, mag worden gereproduceerd, opnieuw vastgelegd, vermenig­vuldigd of uitgegeven door middel van druk, fotokopie, microfilm, langs elektronische of elek­tromagnetische weg of op welke andere wijze ook zonder schriftelijke toestemming van de uitgever Pudoc, Postbus 4, 6700 AA Wageningen. Voor alle kwesties inzake het kopiëren uit deze uitgave: Stichting Reprorecht, Amsterdam.

Inhoud

Woord vooraf 1

1 Klinische toxicologie 2 1.1 Relatie met medische disciplines 2 1.2 Relatie met ander disciplines 3 1.3 Klinisch-toxicologisch onderzoek 5

2 Intoxicatie als oorzaak van ziekte 6 2.1 Lokale effecten 6 2.2 Systemische effecten 7 2.3 Therapie, bijwerking, overdosering, intoxicatie 8 2.4 Acuut versus chronisch 8

3 Acute intoxicaties 11 3.1 Accidentele intoxicaties 12 3.1.1 Kinderen 12 3.1.2 Ongevallen 13 3.2 Intentionele intoxicaties 16 3.2.1 Intentionele auto-intoxicatie 16 3.2.2 Homicide 17 3.2.3 Syndroom van Polle 19

4 Chronische intoxicaties 20 4.1 Arbeidstoxicologie 20 4.2 Milieuverontreiniging 21 4.3 Geneesmiddelentoxicologie 22 4.4 Opsporing van vroege effecten 23

5 Onderzoek van de patiënt 25 5.1 Anamnese 26 5.1.1 Acuut 27 5.1.2 Chronisch 29 5.2 Symptomen 31 5.2.1 Centraal Zenuwstelsel (CZS) 31 5.2.2 Zintuigen 32 5.2.3 Tractus respiratorius 33 5.2.4 Tractus circulatorius 34 5.2.5 Tractus digestivus 35 5.2.6 Tractus urogenitalis 36

5.2.7 Houdings- en bewegingsapparaat 37 5.2.8 Endocrinologisch systeem 37 5.2.9 Huid 37 5.2.10 Overgevoeligheden 38 5.2.11 Vroegere anamnese 39 5.2.12 Familie-anamnese 39 5.3 Lichamelijk onderzoek 39 5.3.1 Bewustzijn 39 5.3.2 Ademhaling 40 5.3.3 Circulatie 41 5.3.4 Spontane motorische activiteit 42 5.3.5 Algemeen 42 5.3.6 Ogen 44 5.3.7 Neus en mond 45 5.3.8 Hals 46 5.3.9 Thorax 46 5.3.10 Abdomen 46 5.3.11 Genitalia 47 5.3.12 Extremiteiten 48 5.3.13 Cerebellum en zintuigen 49 5.3.14 Huid 49

6 Aanvullend onderzoek 50 6.1 Hematologisch onderzoek 51 6.2 Klinisch-chemisch onderzoek 52 6.3 Röntgenologisch onderzoek 53 6.4 Nucleair-geneeskundig onderzoek 53 6.5 Endoscopisch onderzoek 54 6.6 Elektrofysiologisch onderzoek 54 6.7 Analytisch-toxicologisch onderzoek 57 6.7.1 Receptaculum 57 6.7.2 Ontleding 58 6.7.3 Extractie 58 6.7.4 Analyse 59 6.7.5 Indicatie 62

7 Behandeling 64 7.1 Kennis van de eigenschappen van de stof 64 7.2 Voorkómen van absorptie 67 7.2.1 Ingestie 67 7.2.2 Inhalatie 73 7.2.3 Ogen 73 7.2.4 Huidcontact 73 7.2.5 Chronische intoxicaties 74 7.3 Versnellen van eliminatie 75 7.3.1 Nier 76

Geforceerd diurese 76

pH-wijziging van urine 77 Chloridebelasting 77

7.3.2 Long 78 7.3.3 Lever 79 7.3.4 Entero-enterale en entero-hepatische cyclus 80 7.3.5 Bloed 80 7.3.6 Chelatoren 85 7.4 Symptomatische therapie 87 7.5 Antagonisten 88 7.5.1 Farmacologisch antagonisme 88 7.5.2 Biochemisch antagonisme 91

8 Milieuverontreiniging 94 8.1 Individuele gezondheidsvragen 95 8.2 Risico-evaluatie 98 8.2.1 Voorbereidende fase (hazard identification) 98

Aard van de verontreinigende stoffen 98 Omvang van de verontreiniging 100 Blootstelling aan de verontreiniging 100

8.2.2 Risicoschatting (risk estimation) 102 8.3 Bevolkingsonderzoek bij milieu-incidenten 104 8.3.1. Inventariserend of descriptief onderzoek 105 8.3.2. Screening 106 8.3.3. Survey 106 8.4 Huidige situatie 107

9 Mini-calamiteiten 108 9.1 Positie van de behandelend arts 108 9.2 Identificatie van de stof 109 9.3 Concentratie van de stof 111 9.4 Toxiciteit en behandeling 112 9.5 De geëxponeerde groep 112 9.6 Diensten en organisaties 113 9.7 Rampen 114

Literatuur 116

Glossarium 122

Woord vooraf

Klinische toxicologie is een discipline die de expertise uit vele vakgebieden bundelt ten behoeve van de behandeling van vergiftigde patiënten. Dit heeft directe gevolgen voor het deeltje 'Klinische toxicologie' uit de 'Toxicologische Reeks'. Informatie over symptomen bij patiënten, methoden van behandeling, klinisch, dierexperimen­teel en chemisch-analytisch onderzoek, evaluatie van gezondheidskundige risico's, gezondheidsbescherming dient te worden aangeboden aan een publiek met een sterk variërende achtergrondkennis.

De gekozen onderwerpen zijn mede bepaald door de ervaringen die zijn opgedaan bij het onderwijs aan studenten van verschillende disciplines, zoals basisartsen, me­disch specialisten, sociaal geneeskundigen, apothekers, biologen, chemici en inge­nieurs. De lezer wordt aanbevolen hiermee rekening te houden bij het lezen van dit deeltje. Op zijn of haar vakgebied zullen soms dingen worden uitgelegd die voor de hand lijken te liggen maar die voor mensen uit andere vakgebieden nuttige gegevens bevatten. Er is naar gestreefd een overzicht te bieden van het pakket aan kennis en ervaring dat men nodig heeft om in de praktijk klinische-of zo men wil-medische toxicologie te bedrijven.

Het verzorgen van een deeltje als het onderhavige kan niet zonder klankbord. In­tensief weerwerk is geleverd door dr. G. de Groot en drs. W.L.A.M. de Kort, die ik hiervoor zeer dankbaar ben. Van de waardevolle opmerkingen van drs. P.M.A. Cre-mers, drs. A. van Dijk, drs. G.J. van Esch, prof. dr. A.N.P. van Heijst, dr. R. Kroes, dr. D.A. Ligtenstein en dr. T.J.F. Savelkoul is nuttig gebruik gemaakt. Zonder de enorme inzet van mevr. M. de Munck en mevr. C. Baas was dit boekje nooit versche­nen. Dit is de plaats hen daarvoor te bedanken.

B. Sangster

1

1 Klinische toxicologie

Klinische toxicologie is het deelgebied van de geneeskunde dat zich bezighoudt met de diagnostiek en de behandeling van geïntoxiceerde patiënten. De aandacht voor dit vakgebied is de laatste jaren sterk toegenomen. Dit is enerzijds het gevolg van het feit dat artsen, helaas vaker dan in het verleden, worden geconfronteerd met patiën­ten die zijn vergiftigd. Anderzijds is de samenleving zich toenemend bewust gewor­den van de potentiële gevaren van de vele stoffen waarmee men dagelijks in contact komt. Het gevolg is dat patiënten vaker vragen of hun klachten of ziekten door een vergiftiging worden veroorzaakt, terwijl artsen bij het onderzoek van patiënten eer­der rekening houden met de mogelijkheid van vergiftiging.

Klinische toxicologie is geen afzonderlijk als zodanig in Nederland erkend me­disch specialisme. Het is bij uitstek multidisciplinair en wordt zowel beoefend in nau­we samenwerking met vele medische als ook met niet-medische disciplines.

1.1 Relatie met medische disciplines

In vrijwel alle medische disciplines kan men geconfronteerd worden met geïntoxi­ceerde patiënten of met toxicologische problematiek.

Een patiënt met een vergiftiging of een vermoede vergiftiging wordt primair be­handeld door de huisarts. Wanneer de intoxicatie van enige importantie is, zal de pa­tiënt naar een ziekenhuis worden gestuurd voor verdere behandeling. Wanneer de in­toxicatie op de arbeidsplaats plaatsvindt zal de primaire behandeling worden verricht door de bedrijfsarts of onder diens verantwoordelijkheid door de bedrijfsverpleeg-kundige. Dit geldt vanzelfsprekend alleen voor die bedrijven die over een eigen be­drijfsgeneeskundige dienst beschikken of zijn aangesloten bij een regionale bedrijfs­geneeskundige dienst.

De interne geneeskunde, een algemeen specialisme, is een geschikt basis­specialisme voor de klinische toxicologie. Afhankelijk van de aard van de intoxicatie kan echter in principe ieder orgaansysteem worden beschadigd. Men zal zich daarom moeten laten bijstaan door consulenten die specifieke vakkennis bezitten van het or­gaansysteem dat bij een bepaalde vergiftiging is betrokken.

Wanneer een geïntoxiceerde patiënt komt te overlijden zal de behandelend arts de verklaring van overlijden niet tekenen. De wet verlangt immers van hem dat hij ver­klaart overtuigd te zijn van de natuurlijkheid van de dood. Nadat aangifte is gedaan van de niet natuurlijke dood van een patiënt stelt de Officier van Justitie een onder­zoek in. Dit onderzoek heeft vooral tot doel om na te gaan of er een misdrijf in het spel is danwel of de intoxicatie het gevolg is van grove nalatigheid of schuld door derden. In het kader hiervan wordt de patiënt onderzocht door de gemeentelijk lijk­schouwer. Dit is meestal een medicus van de basisgezondheidsdienst zoals de Ge­meentelijke Geneeskundige en Gezondheidsdienst (GG en GD) of de Districts Ge-

2

zondheidsdienst (DGD). Soms wordt op verzoek van de Officier van Justitie een gerechtelijke sectie nodig geacht. Deze wordt meestal uitgevoerd door een patholoog­anatoom van het Gerechtelijk Laboratorium van het Ministerie van Justitie.

De Arbeidsinspectie behoort in kennis te worden gesteld van alle ernstige intoxica­ties die tijdens het werk plaatsvinden, zodat de districtsgeneeskundige of via hem de adviserend geneeskundige van het Directoraat Generaal van de Arbeid van het Mini­sterie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid zich in het probleem verdiept. Hij zal enerzijds nagaan of bij voorbeeld veiligheidsvoorschriften zijn opgevolgd, anderzijds of preventieve maatregelen moeten worden getroffen of voorschriften hoe met deze stoffen om te gaan, moeten worden voorgesteld. Van niet ernstige intoxicaties be­hoort het bedrijf zelf een registratie bij te houden.

Ongeacht de afloop van een intoxicatie kunnen ook verzekeringsgeneeskundigen worden betrokken bij de gevolgen van intoxicaties.

Intoxicaties op scholen zullen in eerste instantie worden behandeld door school-of jeugdartsen of de betrokken dienst van de GG en GD of DGD. Individuele patiën­ten kunnen zich echter ook tot hun huisarts wenden en al of niet worden verwezen.

Bij gevallen van milieuverontreiniging zullen patiënten naar de huisarts gaan voor onderzoek en behandeling van hun klachten. Soms zullen medici van de basisge­zondheidsdienst in het betrokken gebied spreekuur houden. Wanneer het nodig is dat een onderzoek van de bevolking wordt uitgevoerd is dit primair de taak van de basis­gezondheidsdienst. Soms wordt de uitvoering van een dergelijk onderzoek opgedra­gen aan instituten als het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne (RIVM), de Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek (TNO) of een Universitaire vakgroep. Medici die bij deze instituten of vakgroepen werk­zaam zijn worden zo bij deze toxicologische problematiek en het onderzoek van mensen betrokken. Bij de besluitvorming en de uitvoering van deze onderzoeken zijn medici betrokken van het Staatstoezicht op de Volksgezondheid, zoals de Regionale Geneeskundige Inspectie van de Volksgezondheid, de Geneeskundige Hoofdinspec­tie (GHI) en de Hoofdinspectie van de Milieuhygiëne (HIMH) en voorts van het Di­rectoraat Generaal van de Volksgezondheid van het Ministerie van Welzijn, Volksge­zondheid en Cultuur en van het Directoraat Generaal van de Milieuhygiëne van het Ministerie van Volkshuisvesting Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer. Bij de sane­ring zijn medici van de Arbeidsinspectie en het Directoraat Generaal van de Arbeid betrokken vanwege de arbeidshygiënische aspecten die aan deze werkzaamheden zijn verbonden.

Afhankelijk van de patiënten die worden behandeld of de problematiek waarmee hij wordt geconfronteerd zal de klinisch toxicoloog met bovengenoemde geneeskun­digen samenwerken.

1-2 Relatie met ander disciplines

Toxicologie is de wetenschap die de effecten van exogene stoffen op levende orga­nismen onderzoekt. De klinisch toxicoloog past de zo verkregen kennis toe bij de di­agnostiek en behandeling van patiënten. Het onderzoek van de mens, die door welke oorzaak dan ook is blootgesteld aan stoffen en ziekteverschijnselen vertoont, vormt een integraal deel van deze wetenschap. Het multidisciplinaire karakter van de klini­sche toxicologie blijkt uit de nauwe samenwerking met degenen, die vanuit een ande-

3

re discipline dan de geneeskunde, toxicologie bedrijven. Een belangrijk onderdeel van de diagnostiek van de geïntoxiceerde patiënt is het

aantonen van de toxische stof of metabolieten daarvan in het lichaam. Voorts is de concentratie van de stof (een maat voor de belasting) van belang voor het leggen van een relatie tussen de symptomen van de patiënt en de stof waaraan hij kennelijk is blootgesteld. Het bepalen van doorgaans lichaamsvreemde stoffen in biologisch ma­teriaal en het bestuderen van de lotgevallen van de stof in het lichaam wordt gedaan door personen die speciaal hiervoor analytisch-chemisch geschoold zijn (analytisch-toxicologen). Dit zijn meestal (ziekenhuis-)apothekers of chemici. De blootstelling kan ook worden onderzocht door de concentraties van de betrokken stof in de voe­ding, het drinkwater of de lucht van leef- en werkruimten te bepalen. Dit wordt over het algemeen verricht door personen afkomstig uit chemische of technische discipli­nes.

Farmacologen en biologisch toxicologen onderzoeken de effecten en de daaraan ten grondslag liggende werkingsmechanismen van geneesmiddelen. Over het alge­meen gebeurt dit door dierexperimenteel of in vitro onderzoek. Deze effecten en hun pathofysiologische achtergrond zijn de basis voor de diagnostiek en de behandeling van de door het betrokken geneesmiddel geïntoxiceerde patiënt. De mechanismen die de therapeutische werking veroorzaken zijn niet noodzakelijkerwijs dezelfde als die, welke de symptomen bij geïntoxiceerde patiënten veroorzaken. De klinisch toxico­loog kan daarom genoodzaakt zijn dierexperimenteel onderzoek te verrichten om de aan zijn zorg toevertrouwde patiënten een adequate behandeling te bieden. Bij deze experimenten zijn de kennis en de experimentele ervaring van de farmacoloog en de biologisch toxicoloog onmisbaar. Deze experimenten worden daarom in een nauwe samenwerking uitgevoerd.

Zoals boven is gesteld zijn de resultaten van het onderzoek van stoffen op met name zoogdieren van groot belang voor de klinisch werkzame toxicoloog. Dit betreft zowel acuut toxiciteitsonderzoek als chronisch toxiciteitsonderzoek en alles wat zich daar tussen bevindt. Carcinogeniteit en reproduktietoxiciteit inclusief teratogeniteit worden afzonderlijk bestudeerd, evenals de effecten na orale, inhalatoire en dermale blootstelling. Men onderzoekt achtereenvolgens: 1. het effect; 2. de relatie tussen dosis en effect; 3. de dosis die juist geen effect veroorzaakt ('no-effent level'); 4. het mechanisme dat het waargenomen effect veroorzaakt.

Bij dit toxicologisch onderzoek zijn twee aspecten te onderscheiden- In beide ge­vallen onderzoekt men de effecten zoals boven zijn genoemd. In het eerste geval ge­beurt dit primair om het 'no-effect level' van de betrokken stof te leren kennen. Hier­mee wordt die dosis bedoeld die nog juist géén effect veroorzaakt. Deze dosis vormt de basis van normen voor de toelaatbaarheid van deze stoffen in bij voorbeeld de voeding met als doel de gezondheid van de bevolking te beschermen. In het tweede geval is vooral het effect primair onderwerp vân studie. Het betreft de relatie tussen dosis en effect en de mechanismen die aan de effecten ten grondslag liggen. In analo­gie met de farmacologie vormen deze gegevens de basis voor de diagnostiek en be­handeling van patiënten. Zo kunnen klinische vraagstellingen tot gemeenschappelijk onderzoek leiden.

4

1.3 Klinisch-toxicologisch onderzoek

In de vorige paragraaf is uiteengezet dat de effecten die bij het dierexperimenteel far­macologisch en toxicologisch onderzoek worden waargenomen, aangeven welke symptomen bij de geïntoxiceerde patiënt kunnen worden verwacht. Het dierexperi­ment biedt voorts de mogelijkheid de pathofysiologische mechanismen te leren ken­nen die de ziektesymptomen veroorzaken.

Ook is uiteengezet hoe een klinische vraagstelling aanleiding kan zijn tot dierexpe­rimenteel onderzoek wanneer onvoldoende inzicht in de aard van de intoxicatie be­schikbaar is. Zo kunnen bovendien nieuwe behandelingsmethoden op hun bruik­baarheid worden onderzocht alvorens deze bij patiënten toe te passen.

Hierbij dient te worden opgemerkt dat effecten van stoffen van species tot species kunnen verschillen. Dit betekent dat de dierexperimentele gegevens niet altijd ook voor de mens gelden. Het extrapoleren van dier naar mens is daarom niet zonder risi-cos. Klinisch-toxicologisch onderzoek, dat wil zeggen waarnemingen bij geïntoxi­ceerde patiënten, kan antwoord geven op de vraag in hoeverre de verwachtingen die zijn gebaseerd op de waarnemeningen bij het dier, inderdaad van toepassing zijn op de mens. Het klinisch-toxicologisch onderzoek biedt daarom de mogelijkheid te veri-firen in hoeverre de dierexperimenteel verkregen gegevens voor de mens relevant zijn.

Klinisch-toxicologisch onderzoek houdt zich bezig met het onderzoek van de rela­tie tussen dosis en effect bij de mens, de aard van de effecten en de pathofysiologi­sche achtergrond van intoxicaties bij de mens. Omdat niet alleen medici die in de kli­niek werkzaam zijn dergelijk onderzoek verrichten, maar ook bij voorbeeld bedrijfsgeneeskundigen, wordt ook wel van medische toxicologie gesproken.

Een ander belangrijk onderdeel van het klinisch-toxicologisch onderzoek betreft het evalueren en verbeteren van behandelingsmethoden. Zoals boven is uiteengezet worden op grond van dierexperimenteel onderzoek gezondheidsbeschermende maat­regelen getroffen. De effectiviteit van deze maatregelen zal door onderzoek moeten worden vastgesteld. Soms kan het moeilijk of zelfs onmogelijk zijn dierexperimente­le gegevens op de mens toe te passen. In deze situaties kan het nodig zijn een onder­zoek uit te voeren bij menselijke vrijwilligers. Deze onderzoeken dienen van te voren streng te zijn getoetst op de ethische toelaatbaarheid omdat de gezondheid van de vrijwilligers geen gevaar mag lopen. In de praktijk betreft het vooral onderzoek dat de basis moet vormen voor normen voor bij voorbeeld de voeding om de volksge­zondheid te beschermen.Dit komt doordat dit onderzoek met veel lagere doses kan worden uitgevoerd dan die welke manifeste intoxicaties veroorzaken. Deze onderzoe­ken vinden plaats onder directe medische supervisie en zullen daarom vaak door kli­nisch toxicologen worden uitgevoerd.

5

2 Intoxicatie als oorzaak van ziekte

Er zijn vele oorzaken van ziekte. Ziekte kan bij voorbeeld het gevolg zijn van al of niet erfelijke veranderingen in het genetisch materiaal, van degeneratie in een of meer organen of van nieuwvorming. Veranderingen in de anatomie en/of de functie van organen kunnen het gevolg zijn van door het organisme zelf veroorzaakte invloeden of van uitwendige invloeden. Hierbij dient te worden opgemerkt dat van een toene­mend aantal aandoeningen, waarvan men aannam dat deze spontaan ontstonden of bepaald werden door endogene invloeden, blijkt dat deze door exogene factoren mede worden geïnduceerd. Een aantal van deze zogenaamd exogene factoren is reeds lang bekend, zodat over hun rol bij het ontstaan van ziekte relatief veel gegevens voorhanden zijn. Voorbeelden zijn voedingsmiddelen en meer in het bijzonder afwij­kingen in de samenstelling hiervan. Micro-organismen zoals virussen, bacteriën en parasieten behoren tot deze groep van exogene factoren. Exogene ziekmakende facto­ren kunnen ook van chemische of fysische aard zijn. Zo is een kneuzing of snijwond het gevolg van absorptie van kinetische energie en een brandwond het gevolg van ab­sorptie van thermische energie. Ook intoxicaties behoren tot de groep van exogene factoren.

Zoals bekend is iedere stof potentieel toxisch. Een wezenlijke voorwaarde voor het ontstaan van een intoxicatie is dat op enigerlei wijze contact tussen het organisme-de mens-en de stof plaatsvindt. Hierbij kunnen twee processen van el­kaar worden onderscheiden, namelijk die welke lokale effecten en die welke systemi­sche effecten tot gevolg hebben.

2.1 Lokale effecten

De intoxicatie kan het gevolg zijn van een fysisch-chemische reactie op de plaats waar het contact tussen de stof en het lichaam plaatsvindt. Bij deze processen spreekt men soms van intoxicatie en soms van verwonding of verbranding. Over het algemeen gaat het hierbij om sterke veranderingen in de pH en om oxidatie-xeductieprocessen.

De integriteit van de wand van cellen is een noodzakelijke voorwaarde voor het functioneren van de cel. Celwanden bestaan onder andere uit vetten en eiwitten. Ster­ke veranderingen van de pH veranderen de structuur van eiwitten. Sterke pH-veranderingen ter plaatse van de wanden van cellen veranderen zo de structuur van deze celwanden. Hierdoor gaat de integriteit verloren. De cel gaat dood. Dit soort processen speelt zich af wanneer zuren of logen in contact komen met de huid of met de slijmvliezen van bijvoorbeeld ogen, mondkeelholte of slokdarm.

Op een vergelijkbare wijze kan door contact met oxiderende stoffen zoals wa­terstofperoxide, fluor en chloor of met reducerende stoffen zoals ferrosulfaat of-fu-maraat de structuur van de celwand veranderen met als gevolg celdood. Alkylering

6

van structuren in de celwand door stoffen als ethyleenoxide is een andere mogelijk­heid.

Wanneer een groep cellen avitaal is geworden, worden zij necrotisch door de in­vloed van de enzymen uit deze cellen die deze verder aantasten. Rond necrose ont­staat een ontstekingsreactie. Deze reactie gaat gepaard met zwelling. Als het necroti-sche weefsel is afgestoten en de laesie zich uitstrekt tot onder de basaalmembraan van de huid of het slijmvlies heeft zich een ulcus gevormd. In het ulcus bevindt zich granulatieweefsel dat bestaat uit fibroblasten en capillairen. Hieruit vormt zich litte­kenweefsel, dat bedekt wordt door epiteel en vanuit de epiteelrand rond het ulcus over het granulatieweefsel groeit. Het littekenweefsel zal in de daaropvolgende maan­den in volume afnemen of schrompelen. Zo kan bij voorbeeld de beweging van een gewricht worden beperkt. Secundair kan atrofie van de spieren ontstaan die het ge­wricht bewegen. Ook passage door een orgaan als de slokdarm kan worden bemoei­lijkt wanneer daar een geschrompelde circulaire laesie is ontstaan bij voorbeeld door een etsende stof. Afhankelijk van de plaats waar het proces zich afspeelt kunnen zich dus direct of pas na lange tijd ziekteverschijnselen manifesteren door dit type intoxi­caties.

2.2 Systemische effecten

Bij het tweede type proces wordt de stof eerst door het lichaam opgenomen op de plaats waar het contact plaatsvindt. Plaatselijke veranderingen treden slechts zelden op. Vervolgens wordt de stof door het lichaam getransporteerd. Aangekomen in de verschillende organen kan de stof de functie van deze organen beïnvloeden. De stof kan bij voorbeeld een reactie aangaan met delen van de celwand. Wanneer er sprake is van moleculaire structuren die zich specifiek binden met de toxische stof worden deze delen van de wand receptoren genoemd. De aard van het proces is zodanig dat subtiele veranderingen in de functie van de celwand het gevolg zijn en er geen destructie optreedt. Het proces is meestal reversibel. Door de verandering van de functie van de celwand kunnen een of meer functies veranderen. Het kan ook vóór­komen dat de betrokken stof door de celwand permeëert en door interactie met bij voorbeeld een enzym een biochemisch celproces verandert met als gevolg verandering van de functies van deze cel.

Op bovenbeschreven wijze kan de functie van een orgaan of een deel van dat or­gaan veranderen. De hierdoor ontstane verschijnselen zijn de symptomen van een systemische intoxicatie.

De geabsorbeerde stof zelf behoeft echter niet altijd het toxische effect te induce­ren. Intoxicatie kan worden voorafgegaan door biotransformatie van deze stof. Een deel moet dan eerst worden omgezet tot een of meer metabolieten die de eigenlijke toxische werking uitoefenen. Het betreft soms slechts een zeer klein percentage (1-2%) dat wordt gebiotransformeerd tot metabolieten die zeer reactief kunnen zijn zoals epoxide, superoxide of hydroxylradicalen. Het aantonen van deze stoffen kan dan worden bemoeilijkt omdat ze door hun reactiviteit in zeer lage concentraties vóórkomen en bovendien omdat ze op hun beurt zeer snel kunnen worden omgezet tot niet toxische stoffen.

Omzetting van stoffen tot toxicologisch gezien belangrijke stoffen kan ook buiten het lichaam zelf in bijvoorbeeld het maagdarmkanaal plaatsvinden. Een voorbeeld

7

is de omzetting van nitraat in nitriet of in nitrosaminen. Deze veel sterker toxische omzettingsprodukten worden vervolgens geabsorbeerd en veroorzaken daarna een toxisch effect.

2.3 Therapie, bijwerking, overdosering, intoxicatie

Iedere schadelijke werking van een exogene verbinding wordt wel toxische werking genoemd. Soms is de schadelijke werking het gevolg van een anders reageren van het lichaam. Anders geformuleerd is het niet alleen de stof maar ook de wijze van reage­ren van het lichaam (de interactie stof-organisme) die het uiteindelijk effect bepaalt.

Het effect kan worden veroorzaakt door een immunologische reactie. Een dergelij­ke reactie kan variëren van urticaria (galbulten) tot anafylactische shock al of niet met dodelijke afloop. Het effect wordt uiteindelijk veroorzaakt door het proces dat door de immunologische reactie in gang wordt gezet. De symptomen verschillen in niets van die bij een andere patiënt bij wie hetzelfde proces in gang wordt gezet door een geheel andere stof.

De schadelijke werking kan ook het gevolg zijn van biochemisch anders zijn van de patiënt. Bij mensen met een glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G-6-PD)-deficiëntie kan bij voorbeeld het eten van tuinbonen een ernstige hemolytische reactie (Favisme) veroorzaken.

Vooral voor lichaamsvreemde stoffen waar mensen doelbewust mee in contact worden gebracht, zoals geneesmiddelen, is een nauwkeurige omschrijving van het be­grip intoxicatie van. belang om spraakverwarring te voorkómen. Een geneesmiddel wordt in een bepaalde dosering toegediend om een bepaald effect te veroorzaken. Dit therapeutisch effect zal optreden wanneer de concentratie van het geneesmiddel in het effectororgaan of bij de receptor zich binnen bepaalde min of meer nauwe gren­zen bevindt.

Ziekteverschijnselen die ontstaan bij deze beoogde concentraties noemt men bij­werkingen. Wanneer de concentratie echter hoger is dan de voor een therapeutisch effect benodigde hoeveelheid en de patiënt geen ziekteverschijnselen heeft, spreekt men van overdosering. Wanneer zich echter wel ziekteverschijnselen manifesteren is er sprake van een intoxicatie (tabel 1).

Tabel 1. Terminologie van effecten veroorzaakt door exogene stoffen.

concentratie bij de receptor

beoogd verhoogd

'ziekte' bijwerking intoxicatie

'gezondheid' therapie overdosering

2.4 Acuut versus chronisch

Men maakt een onderscheid tussen acute en chronische intoxicaties. Dit is van prak­tisch belang omdat het ziektebeeld dat ontstaat bij een acute intoxicatie met een be­paalde stof niet noodzakelijkerwijs hetzelfde behoeft te zijn als bij een chronische intoxicatie met dezelfde stof. Ook de omstandigheden waaronder de klinisch toxico­

8

loog zijn werk doet verschillen bij acute en chronische intoxicaties sterk van elkaar. Een patiënt heeft een acute intoxicatie wanneer hij of zij ziek wordt na een éénma­

lige over het algemeen kortdurende blootstelling aan een relatief grote hoeveelheid van een stof. Dit komt voor na het innemen van bijvoorbeeld een te grote hoeveel­heid geneesmiddelen, van huishoudprodukten, van pesticiden en bij ongevallen zoals kunnen vóórkomen bij lekkage uit tanken of bij branden. De ziekteverschijn­selen ontstaan over het algemeen korte tijd na de blootstelling en zijn meestal ernstig van aard. Wanneer dit het geval is behoeft de patiënt direct medische zorg en is opna­me in een ziekenhuis meestal noodzakelijk.

Een patiënt heeft een chronische intoxicatie wanneer hij ziek wordt na over het al­gemeen langdurende blootstelling aan veel kleinere hoeveelheden van een stof dan bij acute intoxicatie het geval is. De duur van de blootstelling kan variëren van enkele dagen tot vele jaren. De ziekteverschijnselen ontstaan meestal geleidelijk. Dit komt bij voorbeeld voor in de arbeidssituatie of bij het intensief bedrijven van sommige hobbies. De aard van de verschijnselen kan op zichzelf zeer wel ernstig zijn, maar vereist slechts zelden direct medisch ingrijpen. Over het algemeen zal een dergelijke patiënt primair worden onderzocht en behandeld door de huisarts of de bedrijfsarts. Een deel van de patiënten zal worden verwezen naar een polikliniek waarna afhanke­lijk van de problematiek opname nodig kan zijn.

Grote groepen personen of zelfs belangrijke delen van de gehele bevolking kunnen langdurig worden blootgesteld aan stoffen in hoeveelheden die aanzienlijk lager zijn dan het geval is bij bovenbeschreven chronische intoxicaties. Het gaat hierbij om luchtverontreiniging, bodemverontreiniging of blootstelling via de voeding aan daar­in aanwezige residuen van bijvoorbeeld bestrijdingsmiddelen of van nature in voe­dingsmiddelen aanwezige toxische stoffen. Wellicht ten overvloede wordt er op gewe­zen dat 'voedselvergiftigingen' vrijwel altijd (bacteriële) infecties zijn die worden veroorzaakt door het eten van besmet voedsel. Het aantal patiënten dat wordt onder­zocht in verband met klachten waarbij een relatie met deze vormen van blootstelling aan toxische stoffen wordt vermoed, neemt de laatste jaren sterk toe. Wanneer ziekte­verschijnselen het gevolg zijn van deze vormen van blootstelling zijn dit ook chroni­sche intoxicaties. Deze problematiek pleegt zich echter aan de klinisch toxicoloog op een geheel andere wijze te presenteren dan de andere chronische intoxicaties. Dit komt door de aanzienlijk lagere blootstellingsniveaus en de omstandigheden waaron­der de blootstelling heeft plaatsgevonden.

Behalve de algemene milieu-verontreiniging als mogelijke bron van chronische in­toxicaties zijn de laatste jaren zogenaamde milieu-incidenten in de belangstelling ko­men te staan als potentiële bron van gezondheidsproblemen. Onder milieu-incidenten verstaat men gelokaliseerde gevallen van verontreiniging waarbij het ni­veau van de verontreiniging hoger is dan bij de milieu-verontreiniging in het alge­meen. Het betreft meestal gevallen van bodem-verontreiniging zoals deze zijn voorge­komen in o.m. Lekkerkerk en Dordrecht en gevallen van verontreiniging van woningen met bij voorbeeld bestrijdingsmiddelen, zoals is voorgekomen in 's-Graven-hage (hoofdstuk 8). Bij acute intoxicaties gaat het meestal om één of slechts en­kele patiënten. Wanneer grote groepen personen een acute intoxicatie krijgen is er sprake van een calamiteit. Bij chronische intoxicaties heeft men meestal te maken met grotere groepen dan bij acute intoxicaties, terwijl bij gevallen van bodemverontreini­ging meestal groepen van enkele honderden personen zijn betrokken (figuur 1). Het

9

Relatie tussen net aantal geexponeerde personen en het niveau van de blootstelling

log conc ongeva l , au t o - mt ox i ca t i e a roe id mi l i eu - i nc iden t m i l i eu - ve ron t r e in ig ing

2 ch rom&cne i n tox i ca t i e 3 cn ron i s cne i n tox i ca t i e 4 ch ron i s che i n t ox i ca t i e

(1) (2) (3) I (4) log aantal geexponeerde personen

Figuur 1. De relatie tussen het aantal geëxponeerde personen en het niveau van de blootstelling voor verschillende soorten intoxicaties.

aantal mensen dat is blootgesteld, is dus over het algemeen omgekeerd evenredig met het niveau van de blootstelling.

Het leggen van een verband tussen blootstelling en effect, dat wil zeggen sympto­men, is bij acute intoxicaties gemakkelijker dan bij chronische intoxicaties. De kennis en ervaring met de diagnostiek en behandeling van acute intoxicaties bestaat veel lan­ger dan bij voorbeeld van chronische intoxicaties in relatie tot milieuverontreiniging. Het gevolg is dat de medische kennis in het algemeen recht evenredig is met het ni­veau van de blootstelling.

10

3 Acute intoxicaties

In het vorige hoofdstuk is een acute intoxicatie gedefinieerd als een ziektetoestand die het gevolg is van een over het algemeen eenmalige kortdurende blootstelling aan een relatief grote hoeveelheid van een stof. De symptomen ontstaan meestal korte tijd na de blootstelling en zijn vaak van zodanige aard dat medisch ingrijpen noodza­kelijk is. Indien mogelijk, wordt gehandeld voordat de patiënt symptomen heeft. Verdere behandeling en observatie vindt meestal plaats in het ziekenhuis, bij voor­keur op een intensive care afdeling.

Er zijn zeer veel stoffen waardoor mensen kunnen worden geïntoxiceerd. Het aan­tal (medische) hulpverleners dat een brede parate kennis bezit van de symptomen en de behandeling van acute intoxicaties is betrekkelijk klein. Het woord acute intoxica­tie geeft aan dat er direct dient te worden gehandeld. Deze combinatie van factoren kan bij hulpverleners het gevoel doen ontstaan dat seconden tellen. In de gespannen situatie die hiervan soms het gevolg is kunnen gemakkelijk vergissingen worden ge­maakt. Het is daarom van belang dat men er zich van bewust is dat het aantal intoxi­caties waarbij seconden inderdaad tellen zeer klein is (tabel 2). Wat dit betreft is er geen verschil met de overige geneeskundige praktijk. Vanzelfsprekend laat dit onver­let dat een adequate behandeling niet onnodig lang op zich moet laten wachten.

Acute intoxicaties kunnen onder sterk van elkaar verschillende omstandigheden ontstaan (tabel 3). Dit heeft grote praktische betekenis. Men onderscheidt accidentele intoxicaties, intentionele auto-intoxicaties, homicide en het syndroom van Polle. Strikt genomen is homicide ook een intentionele intoxicatie. Degene die de intentie heeft ziek­te of dood te veroorzaken is echter niet de patiënt zelf. Een ander en voor de praktijk belangrijk aspect is of men te maken heeft met kinderen of volwassenen en of de intoxicatie één enkel individu betreft of dat een groep personen is geïntoxiceerd.

Tabel 2. Enkele voorbeelden van intoxicaties waarbij seconden tellen.

Haast is geboden na ingestie/blootstelling aan relatief lage doses:

- cholinesteraseremmers - cyanide - koolmonoxide - opiaten - orfenadrine - paraquat

11

Tabel 3. Overzicht van de verschillende soorten acute intoxicaties.

Accidentele intoxicaties - kinderen - alle leeftijdsklassen (ongevallen)

Intentionele intoxicaties - auto-intoxicaties - pogingen tot homicide - syndroom van Polle

3.1 Accidentele intoxicaties

Accidentele intoxicaties zijn intoxicaties die per ongeluk, onopzettelijk ontstaan. De meeste van deze intoxicaties komen voor bij kinderen, die een produkt eten of drin­ken dat daar niet voor bestemd is. Accidentele intoxicaties door ongevallen met 'che­mische' stoffen komen in alle leeftijdsgroepen voor.

3.1.1 Kinderen

Intoxicaties bij kinderen komen vooral voor op de leeftijd van 1-2 jaar (Van Heijst en Pikaar, 1983). Kinderen van deze leeftijd nemen al kruipend niet alleen met de ogen, de handen en de reuk waar, maar vooral door dingen in de mond te nemen. Het ge­volg is dat intoxicaties bij kinderen worden veroorzaakt door juist die stoffen en Pro­dukten die zij zo tegenkomen. Bijna de helft wordt veroorzaakt door huishoudpro-dukten (vooral 1-2 jaar) en een even groot deel door geneesmiddelen (vooral 3-4 jaar). Andere kleinere groepen van stoffen die intoxicaties veroorzaken, zijn bij voor­beeld cosmetica, plantedelen en bestrijdingsmiddelen (Van Heijst, 1982).

Van de huishoudmiddelen zijn vooral reinigingsmiddelen van belang. Afhankelijk van de samenstelling van het produkt is het potentieel schadelijk effect een etsing van de lippen, de mondkeelholte, de oesophagus en in zeldzame gevallen de maag. In tabel 4 worden enkele belangrijke groepen van deze produkten opgesomd. Een tweede be­langrijke groep betreft die produkten waarin fracties van minerale oliën als oplosmiddelen zijn gebruikt. Naast alifatische koolwaterstoffen worden in deze zelf­de produkten echter ook regelmatig aromatische verbindingen zoals tolueen en xy­leen toegepast. Alifatische en aromatische koolwaterstoffen kunnen na ingestie een chemische pneumonitis veroorzaken. Na ingestie van grote hoeveelheden kunnen ook symptomen manifest worden die een gevolg zijn van de invloed van deze stoffen op het centraal zenuwstelsel (Gerritsen en Knol, 1982).

Geneesmiddelen bevinden zich meestal in medicijnenkastjes die merkwaardiger­wijs zelden een slot hebben. Vaak slingeren medicijnen echter in de woning. De orale anticonceptiva bevinden zich zo nogal eens op het nachtkastje. Geneesmiddelen die meerdere malen per dag moeten worden ingenomen, wat bij de meeste geneesmidde­len het geval is, worden meegenomen in een handtas of in de zak van een colbertje. Al deze plaatsen zijn voor kinderen gemakkelijk te bereiken. Dit is van belang voor

12

het treffen van preventieve maatregelen. In het spel plegen kinderen volwassenen te imiteren. Dit betreft voor de hand lig­

gende handelingen als het innemen van tabletten of van alcoholische dranken. Het kan echter ook voorkomen dat handelingen worden geïmiteerd met verkeerde Produk­ten. Zo is het voorgekomen dat een kind bij het maken van boterhammen met gestampte muisjes afwaspoeder voor de vaatwasmachine gebruikte. Het gevolg was etsing van de lippen en de mondkeelholte.

Kinderen in de betrokken leeftijden zijn niet goed in staat verslag te doen van wat zij hebben gedaan. Wanneer wordt gevraagd wat ze precies hebben ingenomen en hoeveel hiervan, geven ze zelden adequaat antwoord. Door de afstraling, die de ge­ëmotioneerdheid van de ouder, die vaak geschrokken is, op het kind heeft, kan de be­trouwbaarheid van de informatie van het kind nog verder afnemen. Ook de betrouw­baarheid van de informatie van de omstanders of de ouders rnoet niet worden overschat. De mogelijk ingenomen hoeveelheid kan worden onderschat of juist over­schat door het schuldgevoel niet goed op het kind te hebben gelet.

In de praktijk zal men de veiligste weg bewandelen en ervan uitgaan dat de betrok­ken stof wel is ingenomen in de hoogste dosis die mogelijk is, gelet op datgene wat bij het kind werd aangetroffen. Het gevolg is dat ieder jaar meer kinderen worden behandeld en opgenomen in een ziekenhuis dan achteraf gezien nodig is. Ook al is dit voor deze kinderen vaak in psychisch opzicht een traumatische ervaring, men zal door de omstandigheden waaronder kinderen worden blootgesteld aan toxische stof­fen toch gedwongen zijn telkens weer opnieuw bij het medisch handelen deze voor de gezondheid van het kind veiligste weg te bewandelen.

3.1.2 Ongevallen

Bij ongevallen met chemische stoffen kunnen mensen afhankelijk van de plaats en de aard van het ongeval door vele soorten stoffen worden geïntoxiceerd. Speciale ca­tegorieën van ongevallen zijn nauwelijks te onderscheiden. Het gaat bij voorbeeld om het per ongeluk diinken van stoffen als terpentine, zoutzuur of paraquatoplos-singen uit limonadeflessen. Lekkage van tankwagens na een ongeval kan ook acci­dentele intoxicaties bij inzittenden, hulpverleners en toeschouwers veroorzaken.

Bij branden kunnen pyrolyseprodukten vrijkomen van datgene wat brandt en kun­nen tevens door de brand lekkages worden veroorzaakt.

Vele malen per jaar worden mensen in ziekenhuizen opgenomen in verband met het inademen van chloorgas (CI2). Bij het reinigen van toiletten wordt nogal eens eerst bleekwater (natriumhypochloriet) en vervolgens zoutzuur in de w.c.-pot gedepo­neerd. Het gevolg is dat chloorgas in een betrekkelijk kleine ruimte vrijkomt. Dit gas gaat een chemische reactie aan met cellen van slijmvliezen van degene die schoon­maakt. Klinisch uit zich dit door pijn in de ogen, neus en grote luchtwegen, en in ernstige gevallen conjunctivitis en bronchospasme. De heftige kortademigheid die di­rect hiervan het gevolg is leidt meestal tot spoedopname. Mensen met longaandoe­ningen zoals astma bronchiale, chronische astmatische bronchitis en meer in het al­gemeen chronische aspecifieke respiratoire aandoeningen (CARA), reageren heftiger dan mensen met gezonde longen. Uit een retrospectief onderzoek bij patiënten die op de beschreven wijze aan chloor waren blootgesteld en voor behandeling werden aangeboden aan de afdeling Reanimatie en Klinische Toxicologie van het Acade-

13

misch Ziekenhuis, Utrecht, bleek dat bij mensen zonder preëxistente longafwijkin­gen de klachten en de objectieve tekenen van bronchospasme in de loop van enkele uren spontaan verdwenen. Bij patiënten met preëxistente longaandoeningen waren de klachten heftiger en de afwijkingen ernstiger zodat behandeling met bronchospasmo-lytica noodzakelijk was. De klachten bleven bij deze mensen langer bestaan maar wa­ren over het algemeen binnen een etmaal verdwenen (Ter Berg, 1978). In 1985 werd een aantal gevallen van overlijden in verband gebracht met blootstelling aan chloorgas dat op de beschreven wijze kan vrijkomen. Het is de vraag of altijd sprake is geweest van een direct causaal verband tussen de expositie en het overlijden (Rogmans et al., 1985).

Wanneer een wolk chloorgas over bevolkingscentra driift. zoals bii oorlogshande­lingen is gebeurd in het Belgische Yperen gedurende de Eerste Wereldoorlog, zijn de klachten heftiger en treedt volledige destructie van de slijmvliezen van de luchtwegen op met als gevolg zeer ernstige bronchospasme en het ophoesten van aanzienlijke hoeveelheden slijm (sputum) en bloed (hemoptoë). Een deel van deze mensen over­leed door verstikking (asfyxie). Bij een groot percentage van de patiënten die de pri­maire blootstelling overleefden, ontstond een secundaire bacteriële pneumonie (Black et al., 1915; Winternitz, 1920). Bij een deel van de mensen die deze pneumoni­sche fase overleefden (in een tijd dat er nog geen antibiotica en glucocorticosteroïden waren) ontstonden later fibrotische veranderingen van de longen en brochiëctasiën.

Bij de produktie van chloor kan accidenteel chloor ontsnappen. Hierdoor kan ook een wolk chloorgas over een bevolkingscentrum drijven. Behalve de hoeveelheid die is ontsnapt en de atmosferische omstandigheden, kunnen toevallige factoren bepa­lend zijn voor het aantal personen dat schadelijke gevolgen ondervindt. Een ont­snapping van een grote hoeveelheid chloor in de zomer (aanwezige vegetatie waarmee het chloor kon reageren) om 06.00 uur 's ochtends (weinig mensen op straat) had zo medisch gezien weinig gevolgen (Verberk en Knipschild, 1976).

Een ander soort accidentele intoxicatie komt nogal eens voor bij brand. Drie cate­gorieën potentieel blootgestelden dient men van elkaar te onderscheiden: de mensen die zich in het brandend object bevinden wanneer de brand uitbreekt (bewoners van huizen, bezoekers van warenhuizen, passagiers van vliegtuigen), de hulpverleners (brandweerlieden, politiemensen en ambulancepersoneel), en omstanders (vooral grote aantallen toeschouwers). In het centrum van de brand en vlak bij de brand spe­len de volgende ziekmakende factoren een rol: inhalatie van hete lucht, inhalatie van 'rook', zuurstoftekort en de aanwezigheid van koolmonoxide (CO) en andere pyroly-seprodukten. Het thermotrauma kan longoedeem veroorzaken door beschadiging van de alveolaire cellen, het zogenaamde adult respiratory distress syndrome (ARDS). Inhalatie van grote hoeveelheden 'rook' veroorzaakt bronchospasme. Inha­latie van koolmonoxide kan een koolmonoxide-intoxicatie veroorzaken. De ernst van deze intoxicatie wordt versterkt door een bemoeilijkte zuurstofopname door de door de brand veroorzaakte longafwijkingen terwijl de zuurstofopname door het lichaam verder wordt bemoeilijkt door het verblijven in een zuurstofarm milieu. Wanneer bronchospasme op de voorgrond staat door de aanwezigheid van veel rook, heeft dit een bemoeilijking van het transport van zuurstof en koolmonoxide naar de alveolen tot gevolg met als resultaat een ernstige stoornis in de opname van zuurstof, maar ook van koolmonoxide, dus een minder ernstige koolmonoxide-intoxicatie. Wanneer zich in het brandend materiaal stikstof bevindt-en dat is vrijwel altijd het geval —kunnen blauwzuur (HCN) en stikstofoxiden (NO, N02) vrijkomen. Inhalatie

14

van blauwzuur leidt zeer snel tot de dood. Bij slachtoffers van branden is cyanide aangetoond. In hoeverre cyanide een relevante bedreiging voor de patiënt is en bij overledenen tot de dood heeft bijgedragen, staat echter in tegenstelling tot de beteke­nis van koolmonoxide nog niet vast (Anderson, 1982). Nitreuze dampen veroorzaken na een latentietijd van ongeveer 6 uur, waarin de patiënt geen klachten behoeft te hebben, een ARDS waarvoor beademing met positieve eind-expiratoire druk (PEEP) noodzakelijk kan zijn. Bij deze vorm van beademing blijft er ook tijdens en na de expiratie een druk in de thorax bestaan die hoger is dan de buitenlucht. Deze nitreuze dampen kunnen vooral ook voor omstanders een potentiële bedreiging zijn, speciaal bij branden van Produkten met een relatief hoog percentage stikstof zoals kunstmest, polyurethaan, polyacrylonitril en celluloid. Wanneer chloorbevattende produkten zoals Polyvinylchloride branden, kunnen zoutzuurdamp en fosgeen vrijkomen (Ter-ril, 1978; Birky en Clarke, 1981). Bij verbranding van fluorbevattende stoffen als te­flon (polytetrafluorethyleen) kunnen zeer toxische fluor bevattende dampen vrijko­men (Sax, 1984). Branden zijn een belangrijke bron van potentiële intoxicatie. Het is soms zeer moeilijk te voorspellen wat bij voorbeeld de schadelijke effecten bij toe­schouwers zullen zijn. Dit komt deels doordat nog veel onbekend is over de vorming van pyrolyseprodukten en omdat de pathofysiologie van deze intoxicaties door de vele processen die erbij betrokken kunnen zijn, zeer complex is.

Accidentele intoxicaties zijn een enkele maal per jaar het gevolg van blootstelline aan zogenaamde inerte gassen. De ongevallen vinden veelal plaats in ruimen van schepen (tankschepen, graanschepen), in silos en in opslagtanks. Men brengt deze iner­te gassen in de betrokken ruimtes om explosie of broei te voorkómen door de zuurstof te verdringen. Een belangrijk praktisch probleem hierbij is dat deze stoffen biolo­gisch gezien veelal niet inert zijn. Men gebruikt hiervoor o.a. de verbrandingsgassen van motoren die geen of zeer weinig zuurstof bevatten maar behalve kooldioxide en stikstof enkele procenten koolmonoxide. Als iemand bewusteloos raakt in een derge­lijke omgeving is dit dus niet alleen het gevolg van zuurstoftekort maar ook van kool­monoxidevergiftiging, wat een geheel andere behandeling vereist (Forsyth, 1979).

Behalve deze voorbeelden van accidentele intoxicaties die regelmatig vóórkomen, zijn er echter intoxicaties met een meer casuïstisch karakter. Een bekend voorbeeld is het overlijden van twee vrouwen door het eten van diepvriesvoedsel dat door lekka­ge van een vriesinrichting tijdens het transport besmet was met nitriet (Van de Brink et al., 1982). Een ander voorbeeld was een epidemie in een ziekenhuisafdeling waar neonaten in couveuses werden verpleegd. Zuigeling na zuigeling ontwikkelde een ern­stige methemoglobinemie. Een aantal van hen overleed. Na een intensieve speurtocht door het ziekenhuis, waarbij zich telkens nieuwe ziektegevallen presenteerden, bleek dat in plaats van glucose abusievelijk resorcine aan de babyvoeding werd toegevoegd. Dit soort intoxicaties zal zich helaas telkens opnieuw voordoen. Hierbij worden hoge eisen gesteld aan de direct betrokkenen om in een race tegen de tijd niet alleen de patiënten te behandelen maar ook de oorzaak op te sporen en te elimineren om het totaal aantal patiënten en soms ook doden te beperken (hoofdstuk 9).

15

3.2 Intentionele intoxicaties

Intentionele intoxicaties zijn intoxicaties waarbij de toxische stof opzettelijk is toege­diend. Wanneer de stof opzettelijk door derden is toegediend spreekt men van poging tot homicide of syndroom van Polle.

3.2.1 Intentionele auto-intoxicatie

Het aantal patiënten dat met een intentionele auto-intoxicatie in een Nederlands al­gemeen ziekenhuis werd opgenomen, is in de jaren 1970 tot en met 1979 met ongeveer 135% toegenomen. De incidentie steeg van 22 tot 50 per 100 000 inwoners per jaar! Het aantal vrouwen in deze categorie patiënten was hoger dan het aantal mannen. De laatste jaren is het verschil echter kleiner geworden door een sterkere stijging van het aantal opgenomen mannen (De Graaf en Diekstra, 1980; Diekstra et al., 1982). Het totaal aantal patiënten is echter veel groter dan het aantal opgenomen patiënten als men zich realiseert dat een aantal patiënten door de huisarts en een ander deel uitsluitend poliklinisch wordt behandeld. Daarom kan de conclusie worden getrok­ken dat er niet alleen sprake is van een medisch probleem maar ook van een maat­schappelijk probleem waarvan de omvang mogelijk steeds verder toeneemt. Het grootste aantal patiënten is 20-35 jaar oud. Het aantal jeugdigen van ongeveer 12-17 jaar met een acute intentionele intoxicatie lijkt in vergelijking tot enkele jaren gele­den sterk toegenomen. Dit morbiditeitspatroon en de ontwikkeling hierin geldt niet alleen voor Nederland maar voor de gehele westerse geïndustrialiseerde wereld (Ei­senberg, 1980).

Vroeger sprak men bij patiënten met een intentionele auto-intoxicatie veelal van sucide of suïcidepoging. Deze term is echter niet op zijn plaats omdat gebleken is dat de patiënten slechts zeer zelden zichzelf de intoxicatie hebben aangedaan om het leven te beëindigen. Over het algemeen hebben de patiënten psychiatrische, psychi­sche of maatschappelijke problemen waarin zij zijn vastgelopen. In een laatste po­ging om hulp te verkrijgen of binnen de kring van naasten aandacht te krijgen voor het eigen probleem, worden geneesmiddelen in overdosering ingenomen of andere Produkten zoals huishoudmiddelen of pesticiden. Meestal gebeurt dit impulsief en vaak wordt de natuurlijke drempel die er is om zichzelf te intoxiceren overwonnen na het gebruik van alcohol. De intoxicatie is in feite een incident in een geheel ander, veel langer bestaand proces, dat na de intoxicatie voortgaat. Dit heeft een aantal be­langrijke implicaties voor degenen die patiënten met acute intentionele intoxicaties behandelen. Nadat de patiënt is gedetoxiceerd dient men zich te verdiepen in de pro­blematiek en dient men hem behulpzaam te zijn bij het verkrijgen van hulp. In de praktijk zal men hierbij de hulp van psychiater en maatschappelijk werker inroepen. Ook de huisarts behoort nauw bij genoemde hulpverlening te worden betrokken. Ge­zamenlijk zal naar een oplossing worden gezocht en de verdere begeleiding van de patiënt worden georganiseerd en uitgevoerd (Wolters, 1981a,b; De Jonghe, 1984a,b).

Uitgaande van de opvatting dat de mens de vrijheid heeft over het eigen leven te mogen beschikken, heeft zich de laatste jaren de discussie geïntensiveerd over de vraag in hoeverre men patiënten met een intentionele intoxicatie medisch dient te be­handelen. Degenen die genoemd uitgangspunt onderschrijven stellen als belangrijke voorwaarde om zelf over het leven te beschikken dat een keuze het leven te beëindigen

16

zeer weloverwogen dient te zijn en genomen wordt vanuit een helder bewustzijn en inzicht in de eigen situatie. Zeker wanneer een patiënt met een acute intentionele in­toxicatie een levenstestament bij zich heeft, doet zich een moreel dilemma voor bij de hulpverleners. Zij kunnen namelijk niet beoordelen in hoeverre het levenstesta-ment het resultaat is van een weloverwogen beslissing of dat het in dezelfde opwelling is opgesteld als waarin de intoxicatie plaatsvond. Zij kunnen dit zelden of nooit na­gaan omdat de patiënt meestal comateus is of in ieder geval niet voldoende helder is voor een diepgaand gesprek over zijn problemen. In dit verband is belangrijk hoe de patiënt is opgenomen. Wanneer de huisarts de patiënt heeft laten opnemen kan men ervan uitgaan dat behandeling is geïndiceerd omdat de huisarts de patiënt kent in de situatie waarin hij verkeerde voorafgaande aan de intoxicatie. Het komt echter voor dat een patiënt is gevonden door familie of bekenden die zonder bemiddeling van de huisarts via de Centraal Post Ambulancevervoer (CPA) de patiënt hebben la­ten opnemen. In deze situatie gelden soortgelijke overwegingen als in de vorige situa­tie. Dit neemt echter niet weg dat de hulpverleners in het ziekenhuis soms voor zeer moeilijke beslissingen worden geplaatst. Men zal zich echter bij de behandeling ge­steund weten door het gegeven dat vrijwel altijd de intentionele intoxicatie een roep om hulp blijkt te zijn en slechts zelden een bewuste poging van het leven afscheid te nemen. Zoals boven is gesteld heeft de patiënt vaak niet alleen een overdosis ge­neesmiddelen of huishoudmiddelen, pesticiden of andere stoffen ingenomen maar ook alcohol. Men heeft in de praktijk meestal te maken met mengintoxicaties. Het kan zeer moeilijk zijn te achterhalen wat is ingenomen. Ook wanneer men nog met de patiënt kan communiceren mag men niet kortweg afgaan op wat de patiënt zegt. De intoxicatie kan impulsief tot stand komen in een vaak sterk geëmotioneerde toe­stand. Beginnende effecten van de ingenomen stoffen kunnen het denken verder beïnvloeden. Soms wordt zelfs misleidende informatie verstrekt. Op de vraag hoe dit soms zeer moeilijke diagnostisch probleem te hanteren wordt ingegaan in hoofdstuk 5.

Evenals bij kinderen is het mogelijk een aantal groepen van geneesmiddelen en an­dere Produkten te onderscheiden die een relatief groot aantal intentionele auto­intoxicaties veroorzaken. Voor de verschillende stoffen die tot deze groepen behoren en de specifieke bij deze stoffen behorende symptomatologie wordt verwezen naar de handboeken. Tabel 4 geeft een overzicht van de meest vóórkomende groepen van stoffen.

3-2.2 Homicide

Homicide of pogingen daartoe zijn in vergelijking tot de andere vormen van moord en van doodslag in Nederland zeldzaam. Wanneer een poging slaagt heeft men te maken met een geval van niet natuurlijke dood en heeft de klinisch toxicoloog geen bemoeienis met de patiënt. Wanneer de patiënt niet overlijdt maar wel ziek wordt, zal hij zich tot zijn huisarts wenden en afhankelijk van de ernst van de ziekte al of niet met spoed worden opgenomen in een ziekenhuis. Als de mogelijkheid van intoxi­catie niet wordt overwogen zullen de symptomen van de patiënt bepalen op welke afdeling hij terecht komt. Wanneer daar de mogelijkheid van een intoxicatie als oor­zaak van de ziekte wordt onderkend is het van groot belang dat de behandelende me­dici zich een aantal punten realiseren en de patiënt de oorzaak van de ziekte niet di­rect mededelen zoals bij de meeste andere patiënten gebruikelijk is.

17

Tabel 4. Overzicht van intoxicaties die in Nederland voorkomen (gebaseerd op verzoeken tot informatie aan het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum in 1985.

Kinderen (7876) Volwassenen (6588)

% % Geneesmiddelen 41,8 Geneesmiddelen 60,5 - vitaminen 5,9 — psychofarmaca 34,5

vitamine a/d 5,1 neuroleptica 4,3 - fluortabletten 4,8 antidepressiva 5,2 - analgetica 3,8 - tricyclische

antidepressiva 2,4 - contraceptiva 2,8 benzodiazepinen 21,1 - psychofarmaca 3,3 barbituraten 1,1

- analgetica 8,7 - anti-epileptica 1,4

Huishoud- en doe-het-zelf Huishoud- en Produkten 26,4 doe-het-zelf produkten 13,1 - vaatwasmiddelen (hand) - chloorbleekmiddelen 1,6

wasmiddelen 5,4 - machine-afwasmiddelen 0,5 - schoonmaakmiddelen 7,3

allesreiniger 2,2 chloorbleekmiddelen 1,3 ammonia 0,3

- oplosmiddelen 4,9 petroleumprodukten 1,9 overige 3,1

Bestrijdingsmiddelen 7,1

Overigen 31,9 - cosmetica IA - bestijdingsmiddelen 6,6 - planten 9,7

In de praktijk worden toxische stoffen bij homicide meestal toegediend door een zeer nabij familielid van de patiënt zoals de echtgeno(o)t(e), eea jdnd of een ouder. Met de dader bestaat vaak een ogenschijnlijk goede relatie. De patiënt zal geneigd zijn de dader op de hoogte te stellen van het feit dat een vergiftiging de klachten heeft veroorzaakt zodat deze maatregelen kan nemen ontdekking te voorkómen. Het kan daarom in het belang van de patiënt zijn om buiten zijn medeweten al of niet in sa­menwerking met de recherche gegevens te verzamelen over de mogelijke dader omdat dit anders vaak niet mogelijk is. Wanneer dit juridische aspect van de ziekte niet wordt opgelost, ontstaat het probleem dat wanneer de verdenking is geopperd het verdere leven voor de mensen zeer moeilijk is, zeker in geval de verdenking onge­grond is, wat dan onbewezen blijft. Een tweede probleem is dat de mogelijkheid van herhaling aanwezig blijft eventueel met fatale afloop.

Voor de behandelend medicus is het van belang zich af te vragen of hij de mogelij­

18

ke dader voor andere aandoeningen onder behandeling heeft. Dit komt vanzelfspre­kend bij huisartsen, die een geheel gezin als patiënt hebben, regelmatig voor. In dat geval kan hij niet zonder meer aangifte doen omdat hij dan de belangen van de mo­gelijke dader kan schaden.

Bij homicide is de dader beperkt in zijn mogelijkheden omdat de toe te dienen stof bij voorkeur reukloos en smaakloos moet zijn. In Nederland wordt het meest ge­bruik gemaakt van thalliumsulfaat (TI2SO4). Dit rodenticide is in Nederland in te­genstelling tot de meeste andere Europese landen nog steeds in gebruik en betrekke­lijk gemakkelijk te verkrijgen. Wanneer een zeer grote hoeveelheid wordt toegediend overlijdt de patiënt binnen enkele uren of enkele dagen door cardiovasculaire verwik­kelingen (Heath et al., 1983). Bij een lagere dosis of wanneer over een langere periode telkens kleine hoeveelheden worden toegediend ontstaan paraesthesieën waarbij pijn in de voetzool een zeer karakteristiek symptoom is. Aansluitend ontwikkelen zich verlammingen van de extremiteiten (paresen) en paraesthesien in deze extremiteiten. De Polyneuropathie beperkt zich niet tot de perifere motorische en sensibele zenu­wen maar is ook in de abdominale zenuwen aanwezig. Dit uit zich in stoornissen in de peristaltiek met als symptoom kolieken en bij ernstige intoxicaties een paralyti­sche ileus. Ook een gestoorde neurotransmissie in het centrale zenuwstelsel kan vóór­komen met als symptomen verwardheid, hallucinaties en in ernstige gevallen coma. Na ongeveer een week vallen de haren uit en wordt de patiënt geheel kaai. Wanneer de diagnose tevoren niet is gesteld is dit meestal het moment waarop aan thallium-intoxicatie wordt gedacht (Stein, 1935; Van Kesteren et al., 1980).

Andere in Nederland vóórkomende gevallen van (pogingen tot) homicide met toxi­sche stoffen hebben een meer casuïstisch karakter. Voorbeelden zijn warfarine, di-goxine (Meyler, 1972), carbachol (Sangster et al., 1979) en N-nitrosodimethylamine (Fussganger en Ditschument, 1980; Pedal et al., 1982).

3.2.3 Syndroom van Polle

Een speciale categorie intoxicaties is die waarbij ouders kinderen intoxiceren met als bedoeling daarvoor aandacht voor zichzelf te krijgen. Het komt ook voor dat de be­trokkene zelf met voorgewende of zich zelf aangedane aandoeningen aandacht voor zichzelf vraagt (het Von Münchhausen syndroom; Scully et al., 1984). Wanneer een ouder één of meer kinderen intoxiceert, spreekt men wel van het 'Polle-syndroom'. Polle was volgens sommigen de jong gestorven dochter van de tweede vrouw van Baron Von Münchhausen (Moffat, 1983), volgens anderen de geboorteplaats van de dochter uit het tweede huwelijk van Von Münchhausen, die korte tijd later in Bad Munster over­leed door convulsies (Strassburg en Penchurt, 1984). Bizarre intoxicaties als keukenzout-, barbituraat-, metaqualon- en opiaat-intoxicaties zijn hierbij gerappor­teerd (Rogers et al., 1976; Dine en McGovren, 1982; Saulsburry et al., 1984).

Bij homicide en het syndroom van Polle worden hoge eisen gesteld aan de toxico­logische kennis van de betrokken medici en vooral ook aan hun vindingrijkheid (Roueche, 1982). Even hoge eisen worden gesteld aan het psychologisch inzicht om­dat er zelden sprake is van criminaliteit in de gebruikelijke zin van het woord. Meestal is een complex psychologische/psychiatrische problematiek bij de daders en tussen de dader en het slachtoffer debet aan de intoxicaties.

19

4 Chronische intoxicaties

Een chronische intoxicatie is gedefinieerd als een ziektetoestand die optreedt na over het algemeen herhaalde blootstelling aan een potentieel toxische stof, waarbij de concentratie van deze stof bij de receptor of in het effector-orgaan hoger is dan be­doeld. Het niveau van de blootstelling is over het algemeen lager en van een andere orde van grootte dan bij acute intoxicaties. Op grond van praktische overwegingen wordt een verder onderscheid gemaakt tussen chronische intoxicaties, die vooral geassocieerd zijn met de arbeidssituatie en chronische intoxicaties, die zijn geasso­cieerd met milieuverontreiniging. De pathofysiologische mechanismen die aan beide typen intoxicaties ten grondslag liggen, zijn niet wezenlijk verschillend. Gezien de verschillen in het niveau van de blootstelling heeft men te maken met verschillende plaatsen op dezelfde dosis-effect-curve (of belasting- effect-curve). Bij een zelfde stof is immers in de arbeidssituatie over het algemeen het niveau van blootstelling hoger dan blootstelling door milieuverontreiniging. Naast deze verschillen in blootstellings­niveaus vloeit het onderscheid tussen chronische intoxicaties in de arbeidssituatie en die in relatie tot milieuverontreiniging vooral voort uit het verschil in beschikbare kennis over de te verwachten effecten bij de mens en de geheel andere omstandigheden waaronder de medicus zijn werk doet (hoofdstuk 2).

4.1 Arbeidstoxicologie

Ziekte in relatie tot de arbeid bestaat sinds de geschiedenis van de mensheid. De in­dustriële revolutie voegde hieraan een extra dimensie toe omdat hierdoor mensen in groepen, vaak onder slechte hygiënische omstandigheden, hetzelfde werk gingen doen en per persoon grotere hoeveelheden van bij voorbeeld grondstoffen konden worden verwerkt. Groepen werknemers werden zo op dezelfde manier ziek. Werden eerst vooral natuurlijk vóórkomende stoffen als metalen of plantaardige Produkten verwerkt, met de snelle ontwikkeling van de chemische industrie werden steeds meer door de mens gesynthetiseerde stoffen geproduceerd en behandeld. Ziekte onder werknemers werd niet alleen voor deze individuele werknemers en hun gezinnen een probleem maar ook voor het bedrijf, omdat dit gevolgen voor de produktiviteit had. Medici gingen zich specifiek bezighouden met de gezondheidsproblematiek in bedrijven. In eerste instantie impliceerde dit medisch handelen in curatieve zin zoals het behandelen van tuberculose, die samenhing met de slechte leef- en werkomstan­digheden. Omdat de oorzaak van de aandoeningen echter voor een groot deel gele­gen was in de arbeidsomstandigheden, werd het verbeteren van deze omstan­digheden ook onderdeel van hun taak. Bekend voorbeeld is de loodverwerkende bedrijven waar het aantal loodintoxicaties drastisch kon worden gereduceerd door het treffen van hygiënische maatregelen.

Het verbeteren van arbeidsomstandigheden wordt ondersteund door deskundigen

20

op het terrein van de veiligheidskunde, de gezondheidswetenschappen en de sociale wetenschappen. De ondersteunende rol van deze disciplines is neergelegd in de Ar­beidsomstandighedenwet (ARBO-wet). In deze wet wordt het voorkómen van voor de gezondheid nadelige gevolgen door toxische stoffen op het werk, als een van de belastende factoren, primair als een verantwoordelijkheid van werkgevers en werkne­mers beschouwd. Deze worden daarbij ondersteund vanuit de genoemde disciplines. Één van de ondersteunende instellingen wordt gevormd door de bedrijfsgezondheids­zorg.

Om arbeidsomstandigheden te verbeteren diende echter eerst te worden aange­toond welke factoren het waren die een ongunstige invloed hadden op de gezondheid van de werkers. Epidemiologisch onderzoek in de bedrijven legde hiervoor de basis. Met name sinds de komst van de vele nieuwe stoffen waaraan weiknemers kunnen worden blootgesteld, diende men ziekte bij deze werknemers voor te zijn. Daarom moest men vooraf voldoende informatie hebben over de toxische eigenschappen van de stoffen om op grond daarvan gezondheidsbeschermende maatregelen te kunnen treffen. Zo werd preventie een belangrijke nieuwe taak voor arbeidsgeneeskundigen.

Voor nieuwe stoffen zijn echter geen gegevens over de schadelijke effecten bij de mens bekend. Wanneer er over de toxiciteit van deze stoffen wel dierexperimentele gegevens beschikbaar waren, moest worden nagegaan wat de betekenis van de resul­taten voor de mens zouden kunnen zijn. Er diende daarom een evaluatie te worden gemaakt van het gezondheidkundig risico voor de mens van blootstelling aan deze stoffen. Dergelijke risico-evaluaties of risicoschattingen vormden dan de basis voor te nemen gezondheidsbeschermende maatregelen. Zo werd het maken van een risico­schatting voor de mens op grond van resultaten van onderzoeken bij het proefdier ook onderdeel van het takenpakket van de bedrijfsgezondheidszorg.

Een dergelijke risicoschatting biedt vanzelfsprekend nooit een waterdichte garantie dat de genomen maatregelen voldoende zijn om de gezondheid van de werknemers te garanderen. Omdat het niet verantwoord is te wachten tot zich manifeste ziektege­vallen voordoen in het bedrijf, werden methoden ontwikkeld om door periodiek on­derzoek van de werknemers eventuele verandering op te sporen voordat duidelijke schadelijke effecten op de gezondheid optreden, zodat het ontstaan van ziekte wordt voorkómen. Er dienden dus methoden te worden ontwikkeld om dit periodiek ge­neeskundig onderzoek (PGO) uit te kunnen voeren.

Deze ontwikkeling heeft er toe geleid dat de arbeidsgeneeskunde zich tot een ge­neeskundige discipline heeft ontwikkeld met een specifieke eigen deskundigheid. Vanwege de al aanwezige ervaring en deskundigheid over het uitvoeren van popula-tiegericht onderzoek, het opsporen van vroege gezondheidseffecten veroorzaakt door 'chemische stoffen' en het maken van risico-evaluaties, is het begrijpelijk dat er vanuit de arbeidsgeneeskunde aandacht is voor de gezondheidsproblematiek in re­latie tot milieuverontreiniging. Op veel plaatsen is dan ook 'Industrial Hygiene of 'Industrial Medicine' in hetzelfde instituut aanwezig als 'Environmental Hygiene .

4.2 Milieuverontreiniging

De primaire verantwoordelijkheid voor de gezondheidkundige kant van milieuver­ontreiniging ligt niet bij de arbeidsgeneeskundigen maar bij de medici die zich be­zighouden met de openbare gezondheidszorg (Public Health). Dit zijn medici die

21

werkzaam zijn bij de basisgezondheidsdienst (GG en GD, DGD), het Staatstoezicht op de Volksgezondheid en enkele onderzoeksinstituten. Tussen de arbeidstoxicologie en de toxicologische aspecten van milieuverontreiniging zijn er-behalve dat andere medici er zich mee bezighouden-ook verschil'en tussen arbeidstoxicologie en 'mi­lieutoxicologie' van een meer inhoudelijke aard. In de arbeidstoxicologie worden de mensen vooral inhalatoir en dermaal blootgesteld terwijl het bij milieuverontreini­ging vaker om orale en minder om dermale blootstelling zal gaan, alhoewel inhalatoi-re blootstelling in verband met luchtverontreiniging ook van grote betekenis is. In de arbeidsgeneeskunde heeft men te maken met een beperkt aantal leeftijdsklassen van meestal mannen, die tevoren op hun gezondheidstoestand medisch zijn geselecteerd. Bij milieuverontreiniging zijn alle leeftijdsklassen van zuigeling tot bejaarde verte­genwoordigd en kunnen bij voorbeeld ook zwangeren en mensen met preëxistente pa­thologie worden blootgesteld. Ten slotte is er in de arbeidssituatie een zekere mate van 'vrijwilligheid' of een zeker arbeidsrisico dat een werknemer neemt door te solliciteren naar een baan in een bepaalde branche. Bij milieuverontreiniging daar­entegen wordt men geconfronteerd met een onvrijwillige blootstelling, waardoor men minder geneigd is zekere risico's te aanvaarden. Dit belangrijke onderscheid vindt zijn neerslag in de semantiek van normen die tot doel hebben de gezondheid te beschermen. In de arbeidssituatie kent men de zogenaamde MAC-waarden, de maximale aanvaarde concentraties, terwijl men voor de voeding van de algemene be­volking bij voorbeeld een zogenaamde ADI, acceptable daily intake, kent (hoofdstuk 8).

4.3 Geneesmiddelentoxicologie

In de bovenbeschreven situaties betreft het blootstelling aan stoffen waaraan men idealiter helemaal niet behoeft te worden blootgesteld. Met geneesmiddelen ligt dit wezenlijk anders. Wanneer de indicatie voor de ingestelde therapie goed is heeft men er als het ware belang bij wel aan de betrokken stof(fen) te worden blootgesteld. Een concentratie in het effector-orgaan of bij de receptor die hoger is dan bedoeld, kan het gevolg zijn van een te hoge dosis of van een veranderde homeostase (kinetiek/bio-transformatie) van de patiënt. Speciaal bij geneesmiddelen waarvan de therapeuti­sche en de toxische concentratie dicht bij elkaar liggen (kleine therapeutische index; smalle therapeutische breedte), kan het noodzakelijk zijn regelmatig vast te stellen of de concentratie niet te hoog is geworden. Dit geldt speciaaLiiij patiënten bij wie kan worden vermoed dat door de aandoening in verband waarmee het geneesmiddel wordt voorgeschreven, bij voorbeeld de nierfunctie kan verslechteren zoals het geval is bij decompensatio cordis. Een ander voorbeeld is dat van stoffen die als eigen­schap hebben dat zij zelf de nierfunctie kunnen verslechteren zoals aminoglucoside-antibiotica of lithiumzouten. Anti-epileptica zoals fenobarbital kunnen hun eigen bio-transformatie en die van andere anti-epileptica of andere geneesmiddelen versnel­len, waardoor de concentratie echter juist zal dalen. Omdat een optimale concentra­tie van deze middelen voor het therapeutisch effect van groot belang is, zal men ook bij deze middelen regelmatig willen weten hoe de concentratie in het effector-orgaan is. Een vorm van toxiciteit die echter analytisch minder gemakkelijk is vast te stellen kan het gevolg zijn van competitie voor de binding aan eiwit wanneer twee sterk aan eiwit gebonden geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend. Bekende voorbeel­

22

den zijn combinaties van coumarinen, orale bloedsuikerverlagende middelen, som­mige Sulfonamiden, fenylbutazon en salicylaten (Hansten, 1976; De Wied et al., 1979). Het gevolg van deze competitie is dat de concentratie van de vrije, niet-gebonden fractie van een of beide geneesmiddelen toeneemt en daarmee de concen­tratie in de effector en daardoor het effect.

Een problematiek die verwant is aan de chronische toxiciteit door geneesmiddelen, is die van de bijwerkingen van geneesmiddelen. De definitie van bijwerking is op zich scherp geformuleerd (hoofdstuk 2.3), maar speciaal bij geneesmiddelen met een klei­ne therapeutische index kan het moeilijk zijn om vast te stellen of men met een in­toxicatie of een bijwerking van doen heeft.

Degenen die bij uitstek deskundig zijn op het gebied van de chronische intoxicaties door geneesmiddelen zijn de in de verschillende deelspecialismen werkzame medici en de ziekenapotheker. De officine apotheker is de primaire gesprekspartner in deze voor de huisarts.

4.4 Opsporing van vroege effecten

Zowel in de arbeidssituatie als ook bij de toediening van geneesmiddelen wil men manifeste toxiciteit voorkómen. Hiervoor staan verschillende methoden van onder­zoek van de blootgestelden ter beschikking. Deze methoden die elk op verschillende plaatsen onder sterk van elkaar verschillende omstandigheden worden toegepast heb­ben echter grote overeenkomsten. Centraal staat dat men, door de belasting van de betrokken individuen met de potentieel intoxicerende stof te bepalen, een mogelijk­heid in handen krijgt om, wanneer deze belasting toeneemt, in te kunnen grijpen voordat de belasting zo hoog is geworden dat ziekte het gevolg is. Een andere metho­de, die wordt gevolgd ter aanvulling van deze methode of wanneer het bepalen van de belasting niet goed mogelijk is, is het vaststellen van effecten die voorafgaan aan manifeste klinische pathologie.

In de arbeidsgeneeskunde kent men het zogenaamd periodiek geneeskundig on­derzoek (PGO) (Verberk en Zielhuis, 1980). Dit kan een meer algemeen karakter heb­ben en tot doel hebben beïnvloedbare risicofactoren voor bij voorbeeld hart- en vaat­ziekten op te sporen. In bedrijven waar met potentieel toxische stoffen wordt gewerkt zal een PGO elementen bevatten om bij voorkeur in een preklinische reversibele fase schadelijke gevolgen van blootstelling aan deze stoffen op te sporen. Het doel is om zowel ten aanzien van de betrokken werknemer als ook ten aanzien van de werksitua­tie maatregelen te treffen die tot doel hebben de arbeidshygiëne te verbeteren (tabel 5).

Er zijn twee methoden van onderzoek die bij het PGO kunnen worden toegepast en primair zijn gericht op de potentieel intoxicerende stof. Men kan de belasting van de werknemers met deze stof(fen) bepalen door de concentratie van de betrokken stoffen vast te stellen in bloed, urine of uitademingslucht. Dit heet 'biologische mo­nitoring'. In sommige gevallen verdient het de voorkeur de concentratie van een me-taboliet te bepalen. Om de betekenis van de gemeten waarden te kunnen interprete­ren, dient men de kinetiek van de betrokken stoffen goed te kennen, over een goed gevalideerde analysemethode te beschikken en een geschikte monsternamestrategie te hebben (hoofdstuk 6). Wanneer deze methode wordt gebruikt in het kader van perio­diek geneeskundig onderzoek zal men tevens moeten kunnen beschikken over valide referentiewaarden. Als tweede methode van onderzoek kan men de blootstelling be-

23

palen door de concentratie van de stoffen in de werkruimten vast te stellen. Dit noemt men 'environmental monitoring'. Beter nog is gedurende de gehele werkdag de concentratie te bepalen ter plaatse van het hoofd van de werknemer door 'perso­nal air sampling' technieken.

Een geheel andere benadering richt zich op de effecten die door de potentieel in-toxicerende stoffen kunnen worden veroorzaakt. Men streeft er naar deze effecten te detecteren in een vroege, preklinische, reversibele fase. De methode noemt men 'health surveillance' of 'health effect monitoring'. Per definitie bedient men zich van stof-aspecifieke parameters van effect, alhoewel de mate van aspecificiteit aan­zienlijk kan verschillen. Zo zal een verandering van de cholinesterase-activiteit van het bloed gemakkelijker te interpreteren zijn als het gevolg van blootstelling aan een cholinesteraseremmende stof, dan een verandering van de activiteit van het enzym alkalische fosfatase als het gevolg van blootstelling aan een potentieel hepatotoxische stof.

Deze parameters van effect hebben met elkaar gemeen dat ze kunnen worden geïn­terpreteerd als functieverandering van bij voorbeeld een orgaan. Een minder eendui­dige interpretatie is mogelijk wanneer parameters van effect gebruikt worden bij health surveillances die veel minder duidelijk kunnen worden verstaan als verande­ring van een bekende lichaamsfunctie, zoals in het kader van onderzoek dat is gericht op carcinogene en/of mutagene stoffen. Verschillen in de resultaten van cytogene-tisch onderzoek of een toegenomen mutagene activiteit van de urine zijn niet goed te interpreteren als-verandering van functie van een orgaan of organen. Omdat deze parameters van effect vooralsnog worden gerekend tot de health surveillance maar niet kunnen worden geïnterpreteerd als health effect wordt door sommigen voorge­steld voor deze parameters de term 'biological effect monitoring' te gebruiken (Ziel-huis en Henderson, 1986).

De pendant van de biologische monitoring in de arbeidsgeneeskunde is in de cura­tieve gezondheidszorg de 'drug monitoring'. Afhankelijk van de klinische situatie waarin de patiënt verkeert zal men meer of minder regelmatig de concentratie in het plasma van de bovengenoemde anti-epileptica, aminoglucoside-antibiotica, digita-lisglucosiden, lithium, etc. laten bepalen om toxiciteit te voorkómen. Anderzijds is drug monitoring ook een methode om een te lage dosis als oorzaak van een eventueel onvoldoende effect van de therapie of om onvoldoende therapietrouw van de patiënt op het spoor te komen.

Tabel 5. Methoden van onderzoek die worden toegepast bij het opsporen van gezondheids­effecten in de arbeidssituatie.

Environmental monitoring (EM) personal air sampling

Biologische monitoring (BM) Biological effect monitoring (BEM) Health effect monitoring (HEM)

24

5 Onderzoek van de patient

Een patient wendt zich over het algemeen tot een arts omdat hij klachten heeft. Hij verwacht dat deze hem zal onderzoeken en dat daarna de oorzaak van de klachten zal zijn opgespoord (diagnose). Veel belangrijker nog is dat de patiënt verwacht van de klachten te worden bevrijd (therapie). In het bijzonder wanneer dit langere tijd zal vergen of erger nog, wanneer dit niet mogelijk is, zal hij willen weten hoe het ver­dere verloop van de klachten zal zijn en hoe de levensverwachting is (prognose).

Ook patiënten zonder klachten gaan naar de arts. Veelal hebben zij vragen over de gezondheid. Mensen die tijdens het werk, bij het bedrijven van hobbies of anders­zins in contact (kunnen) komen met potentieel toxische stoffen zullen vragen stellen over eventueel te verwachten klachten en over een eventuele beperking van de levens­verwachting. In analogie met wat gebruikelijk is in de klinische genetica wordt in dit verband wel gesproken over 'toxicological counseling' (zie 8.1).

De vragen waarmee patiënten bij een klinisch-toxicoloog komen verschillen niet wezenlijk van die waarmee mensen in het algemeen naar artsen gaan. Dit betekent dat de basisprincipes die voor de gehele geneeskunde gelden, onverkort voor de klini­sche toxicologie opgaan. Wanneer men afwijkt van dit 'Geneeskundig ABC' (tabel 6) dan vergroot men de kans geen, of de verkeerde, diagnose te stellen met alle gevol­gen die dit heeft voor therapie en prognose. De basisprincipes worden in iedere medi­sche discipline, afhankelijk van de problematiek van dat deelgebied, in details nader uitgewerkt. In dit hoofdstuk zullen deze basisprincipes, uitgewerkt voor de klinische toxicologie, worden besproken.

Het onderzoek begint met de anamnese. Nadat de patiënt heeft verteld wat zijn klachten zijn, wordt een reeks aanvullende vragen gesteld om een zo volledig moge­lijk beeld te krijgen van die klachten (hoofdanamnese). Vervolgens worden vragen met een meer routinematig karakter gesteld om het beeld over de medische toestand te completeren (tractus anamnese). Wanneer de patiënt bewusteloos of verward is, bij kinderen en bij mensen met beperkte geestelijke vermogens wordt de benodigde informatie ingewonnen bij ouders, familie of bekenden (hetero-anamnese).

Na de anamnese volgt het lichamelijk onderzoek. Eerst wordt het lichaamsdeel of de plaats in het lichaam waar de patiënt de klachten aangeeft onderzocht (status lo­calis). Hierna wordt systematisch het gehele lichaam volgens een vast schema onder­zocht (status praesens). Bij dit onderzoek-de fysische diagnostiek-staan de volgen­de methoden ter beschikking: kijken (inspectie), betasten (palpatie), bekloppen (percussie) en beluisteren (auscultatie).

Na beëindiging van de anamnese en het lichamelijk onderzoek wordt een eerste inventarisatie gemaakt, de epicrise. Aan de hand hiervan wordt overwogen welke ziekten in aanmerking komen als oorzaak van de klachten. Er wordt een differenti­aaldiagnose gemaakt.

Gebaseerd op de differentiaaldiagnose wordt een verder onderzoeksprogramma

25

Tabel 6. Het geneeskundig A.B.C.

- Anamnese

- Lichamelijk onderzoek - epicrise - differentiaal diagnose

- Aanvullend onderzoek - hematologie - biochemie - röntgen - electrofysiologie - nucleair - analytisch toxicologisch

- Diagnose

- Therapie

- Anamnese/lichamelijk onderzoek/aanvullend onderzoek

- Bevestiging diagnose/evaluatie therapie

opgesteld (hoofdstuk 6). Uit de vele beschikbare methoden voor aanvullend onder­zoek wordt een selectie gemaakt die er op is gericht zo snel mogelijk met zo min mo­gelijk ongemak voor de patiënt tot een diagnose te komen.

Nadat de diagnose is gesteld kan een behandelingsplan (hoofstuk 7) worden op­gesteld. Tijdens de behandeling wordt de patiënt regelmatig met bovenbeschreven methoden gericht onderzocht om na te gaan of de reactie op de behandeling is zoals wordt verwacht. Dit heeft tot doel om te blijven controleren of de diagnose correct was en of zich geen bijwerkingen van de ingestelde behandeling voordoen.

5.1 Anamnese

Een met zorg afgenomen anamnese vergt over het algemeen minimaal 30 minuten. Het vereist een actieve inzet van zowel patiënt als arts. De patiënt dient primair zo nauwkeurig mogelijk aan te geven wat zijn klachten zijn. Tijdens het vervolg van de anamnese dienen beiden over en weer na te gaan of begrepen is wat er wordt bedoeld.

Bij iedere tractus anamnese behoort men, ongeacht de medische discipline waarin men werkt, te vragen naar intoxicaties. In de praktijk wordt dan gevraagd naar het gebruik van tabaksprodukten, alcoholische dranken, drugs en geneesmiddelen. In de klinische toxicologie neemt het vragen naar blootstelling aan potentieel toxische stof­fen een centrale plaats in. Het vormt daarom altijd een belangrijk onderdeel van de hoofdanamnese.

Bij een acute intoxicatie is de patiënt zelden in staat tot een uitgebreide anamnese, die bovendien vaak inspannend is. Bovendien is er veelal geen tijd voor een uitgebrei­

26

de anamnese omdat er op korte termijn een behandeling dient te worden ingesteld. De anamnese bij acute en chronische intoxicaties zullen daarom afzonderlijk worden besproken.

5.1.1 Acuut

Bij een acute intoxicatie zal men primair trachten snel en nauwkeurig inzicht te ver­krijgen in de aard en de ernst van de klachten van de patiënt. Aansluitend zal men vragen naar de aard van de (mogelijke) intoxicatie. Als bekend is langs welke weg de patiënt aan welke stof(fen) is blootgesteld, wordt de anamnese bepaald door de bij de betreffende intoxicatie te verwachten effecten. Ten slotte vraagt men naar preëxistente ziekten en naar geneesmiddelengebruik, omdat daardoor het verloop van de vergiftiging en de behandeling kan worden beïnvloed.

Vaak zijn patiënten geschrokken (accidentele intoxicatie) of geëmotioneerd (inten­tionele intoxicatie) en voelen zij zich ziek. Het beste verkrijgt men de voor de behan­deling benodigde gegevens door korte gerichte vragen te stellen, die bij voorkeur met een eenvoudig ja of neen kunnen worden beantwoord.

Tijdens de anamnese wordt de patiënt nauwkeurig geobserveerd. Hierdoor vindt tegelijkertijd al een deel van het onderzoek plaats.

Een van de grootste problemen bij de anamnese is om betrouwbare informatie te verkrijgen over de aard en de hoeveelheid van de intoxicerende stof(fen). Volwassen patiënten met acute intentionele intoxicaties hebben over het algemeen geneesmidde­len ingenomen. Behalve geneesmiddelen neemt men vaak andere stoffen in die bin­nen handbereik zijn. Zo kan een huisvrouw bij voorbeeld schoonmaakmiddelen in­nemen, een landbouwer bestrijdingsmiddelen en een foto-amateur fotochemicaliën.

Doordat de patiënten over het algemeen sterk geëmotioneerd zijn en bovendien niet altijd helder zijn, doordat vaak psychofarmaca al of niet in combinatie met alco­hol zijn ingenomen, dient men er van uit te gaan dat deze anamnese per definitie onbetrouwbaar is. Over het algemeen blijkt dat de patiënt meestal goed aangeeft wat hij heeft ingenomen maar dat de hoeveelheid die is ingenomen kleiner is dan de aan­gegeven hoeveelheid. Het gevolg hiervan is dat de intoxicatie zich meestal ernstiger laat aanzien dan hij na afloop blijkt te zijn. Het grote gevaar hiervan is dat behande­lend artsen en de omgeving van patiënten in de loop van de tijd geleidelijk aan steeds minder alert worden. Een enkele maal is de ingenomen hoeveelheid echter juist groter dan wordt aangegeven of zijn er geheel andere middelen ingenomen dan de patiënt vertelt en blijkt de intoxicatie toch ernstiger te zijn dan men op grond van de ervaring verwachtte. Het grote probleem hierbij is dat volstrekt niet voorspelbaar is bij welke Patiënt dit het geval is.

Een tijdrovende en dure methode om na te gaan of de anamnese op dit punt klopt •s het verrichten van aanvullend analytisch-toxicologisch onderzoek. Dit zal men in de praktijk pas overwegen wanneer de klinische toestand van de patiënt daar aanlei­ding toe geeft. Omdat de anamnese per definitie onbetrouwbaar is op het punt van de aard en de ernst van de intoxicatie zal altijd worden getracht deze gegevens ook middels een hetero-anamnese van huisgenoten van de patiënt te verkrijgen of te be­vestigen. Men vraagt dan niet alleen naar het geneesmiddelengebruik van de patiënt zelf maar ook naar dat van de huisgenoten. Hierbij dient men niet alleen te denken aan mensen maar ook aan huisdieren (van Heijst et al., 1984). Bij de geringste twijfel

27

zal men vragen nog eens de woning te doorzoeken naar (lege) verpakkingen. Men dient daarbij niet alleen te letten op door medici voorgeschreven medicamenten maar ook naar middelen die zonder recept bij apotheek of drogist te verkrijgen zijn zoals pijnstillende middelen (salicylaten, paracetamol) en Sedativa (bij voorbeeld bromiso-val) (Postma et al., 1985; Sangster en Van Dijk, 1985). Een andere methode om in­zicht in het geneesmiddelen- gebruik van de patiënt te verkrijgen, is te informeren bij de huisarts of de apotheek. Ondanks deze maatregelen kan het soms zeer moeilijk zijn door anamnestische gegevens te achterhalen door welke stoffen de intoxicatie is veroorzaakt. Dit is met name het geval wanneer de patiënt al of niet bewust heeft willen misleiden.

Wanneer de patiënt bewusteloos is, kan men zich niet bedienen van auto-anamnestische gegevens en valt men geheel terug op de bovengenoemde hetero-anamnestische bronnen van informatie. Onder deze omstandigheden kunnen de symptomen echter ook belangrijke aanwijzingen geven voor de aard van de intoxicatie.

Bij een acute accidentele intoxicatie bij kinderen doet zich ook het grote probleem van de betrouwbaarheid van de anamnese voor. Vaak is niet bekend wat er is ingeno­men en hoeveel. Soms is evenmin bekend of er wel iets is ingenomen. In hoofdstuk 3 zijn de omstandigheden besproken waaronder deze intoxicaties vóórkomen. Ook al is de informatie die wordt verkregen van met name kinderen van 1-4 jaar per defi­nitie onbetrouwbaar, het is toch van belang het kind de kans te geven te vertellen wat er precies is gebeurd en wat het mogelijkerwijs heeft ingenomen. Bovendien moet het kind de kans krijgen aan te geven welke klachten het heeft. Voor het overige zal men moeten afgaan op de gegevens van ouders of verzorgers die helaas niet altijd in staat zijn nauwkeurig aan te geven wat er is gebeurd. Deze zijn er meestal niet bij geweest toen de stof werd ingenomen en kunnen zich vaak niet voorstellen dat hun kind-ondanks de vele waarschuwingen-iets dergelijks zou doen.

Bij acute accidentele intoxicaties bij volwassenen gaat het meestal om echte acci­denten m.a.w. ongevallen. Nadat men heeft vastgesteld wat de klachten van de pa­tiënt zijn, is het zaak te weten wat er precies is gebeurd bij het accident. Weer blijkt dit een groot probleem omdat voor een ongeval kenmerkend is dat het een onver­wachte gebeurtenis is waarvan niet nauwkeurig bekend is wat zich heeft voorgedaan: wat zat er in de fles waar een verkeerd etiket opzat; welke reactie vond plaats bij het ongeval in het laboratorium; wat zat er in de tankwagen die na het ongeval ging lek­ken. In hoofdstuk 9 staan een groot aantal manieren aangegeven om de voor de be­handeling benodigde informatie te verkrijgen wanneer groepen personen bij acciden­ten zijn blootgesteld aan toxische stoffen. Deze zelfde methoden zijn vanzelf­sprekend ook toe te passen wanneer het om slechts één persoon gaat.

Bij homicide zal het regelmatig voorkomen dat het in eerste instantie in het geheel niet duidelijk is dat de ziekte van de patiënt door een intoxicatie wordt veroorzaakt. Zolang de dader niet bekend is, is het niet mogelijk met auto- of heteroanamnes-tische gegevens de aard van de intoxicatie te weten te komen.

De voor de praktijk belangrijkste conclusie van bovenstaande is dat bij alle acute intoxicaties de anamnese per definitie onbetrouwbaar is en dat de meeste patiënten minder hebben ingenomen dan zij zeggen behalve diegenen die meer hebben ingeno­men!

Bij acute intoxicaties heeft men zelden gelegenheid voor een tractus anamnese. Wanneer de patiënt is gedetoxiceerd zal men dit daarom alsnog dienen te doen!

28

5.1.2 Chronisch

Er zijn twee belangrijke verschillen tussen de anamnese bij acute en bij niet-acute intoxicaties. Het eerste verschil is dat men bij niet-acute intoxicaties veel meer tijd ter beschikking heeft voor de anamnese. Het tweede verschil is dat men deze tijd ruimschoots nodig heeft voor de meestal veel complexere anamnese over de stoffen waaraan de patiënt gedurende een bepaalde periode van zijn leven kan zijn bloot­gesteld.

Zoals gebruikelijk begint men met de hoofdanamnese en probeert zo nauwkeurig mogelijk inzicht te krijgen in de aard en het verloop van de klachten. Hierna richt de anamnese zich op de mogelijke blootstelling in verleden en heden aan potentieel toxische stoffen (tabel 7).

Bij chronische intoxicaties waarbij een verband met het werk wordt verondersteld maakt men een overzicht van de verschillende banen die de patiënt heeft gehad. Men 'egt zo nauwkeurig mogelijk vast wanneer van baan werd veranderd. Vervolgens gaat men met de patiënt na wat de baan in de praktijk behelsde, met welke stoffen of Pro­dukten hij omging; welke hoeveelheden, hoe verpakt, in welke ruimten deze zich be­vonden; hoe het gesteld was met ventilatie of afzuiging, beschermende kleding, mas­kers; hoe het met de hygiëne was gesteld, of er werkkleding op het werk werd uitgereikt, of deze mee naar huis ging, of er op het werk kon worden gedouched en in hoeverre de patiënt dit deed. Tevens dient te worden gevraagd naar werkzaamheden van collega's in dezelfde ruimten. Behalve deze gedetailleerde arbeidsanamnese zal men ook specifiek moeten vragen naar bijbanen (al of niet zwart) en naar hobbies (Verberk en Zielhuis 1980, Brooks 1981).

Nadat de blootstellingsanamnese is beëindigd zal het verloop van de klachten naast deze blootstellingsanamnese worden gelegd en er mee worden vergeleken. Hier­bij zal speciale aandacht worden besteed aan het vóórkomen of juist verminderen van de klachten tijdens weekend en vakantie of andere perioden waarin de blootstel-

Tabte 7. De belangrijkste onderwerpen die aan de orde komen bij een beroepsanamnese (vrij naar Brooks, 1981). ____

Chronologische lijst van alle banen, beginnend met de eerste, zo mogelijk met exacte data.

2- Stel vast wat de banen inhielden en hoe het werk werd uitgevoerd. 3- Lijst van stoffen en materialen waarmee de patiënt omging. 4- Lijst van stoffen waarmee andere werknemers in dezelfde ruimte omgingen. 5- Schat op grond van 1 en 3 de blootstelling aan de verschillende stoffen. 6- Maak een algemene schatting van de mate van blootstelling aan de verschillende stoffen

in weinig, matig en groot. 7- Stel vast wat voor persoonlijke bescherming werd toegepast: masker, kleding etc.

Ga na hoe de arbeidsomstandigheden waren: ventilatie etc. 9- Maak een overzicht van bijbanen (zwart) en hobbies.

10. Stel vast van wanneer de klachten zijn begonnen in relatie tot 1. "• Stel de relatie vast tussen de klachten en de aan- of afwezigheid van het werk. '2. Vraag naar eventuele andere werknemers met vergelijkbare klachten. j3. Vraag naar resultaten van keuringen, P.G.O.'s etc.

29

ling minder sterk of afwezig is. Ten slotte dient men te vragen naar het eventueel bestaan van klachten zoals de

patiënt heeft, bij collega's die hetzelfde werk deden of bij de patiënt werkten. Een groot probleem is dat de patiënt zich meestal niet altijd even nauwkeurig data

zal herinneren of zal weten met welke stoffen hij enkele jaren te voren omging. Het komt ook voor dat werknemers niet nauwkeurig op de hoogte zijn van de aard van de stoffen waarmee wordt gewerkt. Het kan daarom nodig zijn de benodigde infor­matie te verkrijgen van de (vroegere) werkgever. Dit kan vooral problematisch zijn wanneer het betrokken bedrijf niet meer bestaat of wanneer niet nauwkeurig is vast­gelegd welke produktieprocessen in het verleden werden toegepast. Wanneer het be­drijf beschikt over een bedrijfsgeneeskundige kunnen de benodigde gegevens relatief gemakkelijk worden verkregen. Het kan soms nodig zijn de hulp van de Arbeidsin­spectie in te roepen om de benodigde gegevens te verkrijgen. Het komt helaas regel­matig voor dat patiënten niet willen dat de werkgever te weten komt dat de patiënt een verband vermoedt tussen zijn klachten en het werk. Het is daarom van groot be­lang pas met een bedrijf, de bedrijfsarts of met de Arbeidsinspectie contact te leggen na uitdrukkelijke toestemming van de patiënt.

Wanneer op bovenbeschreven wijze onvoldoende gegevens worden verkregen kan het soms nodig zijn de patiënt zelf te observeren tijdens het werk. Vanzelfsprekend kan dit alleen wanneer hij nog in dezelfde functie werkzaam is.

Bij chronische intoxicaties in relatie tot milieuverontreiniging zal men naar gelang van de aard van de verontreiniging vragen stellen om de aard en de ernst van de mo­gelijke blootstelling vast te stellen. Bij luchtverontreiniging met een lokaal karakter vraagt men naar de ligging van de woning ten opzichte van de bron van de verontrei­niging. Men zal enerzijds nagaan hoe lang de patiënt in de betrokken woning woont en waar hij in het verleden woonde, anderzijds hoe lang de verontreinigende bron al aanwezig is en in hoeverre de (mogelijke) emissie in de afgelopen jaren is gewij­zigd. Men zal nagaan in hoeverre er een verband bestaat tussen de klachten en de weersomstandigheden, zoals temperatuur, windrichting, windkracht, mist en wat de invloed op de klachten is van afwezigheid tijdens het werk en bij voorbeeld vakantie.

Bij bodemverontreiniging zal men het woonverleden van de patiënt nauwkeurig vastleggen. Men zal vragen naar de aard van het gebied waarin de woning staat, bij voorbeeld in een polder, op de dijk van een polder of in een hoger gelegen zandge­bied. Men zal vragen naar de invloed van bij voorbeeld wateroverlast na regen op stank of op andere klachten. Men zal vervolgens nauwkeurig nagaan hoe de woning is ingedeeld en waar de slaapkamers zijn omdat hier een belangrijk aantal uren per dag worden doorgebracht. Hoe de woning wordt geventileerd ëfr is verwarmd, is be­langrijke informatie. Men zal vragen naar mogelijk direct contact tussen de veront­reinigende stoffen en de bewoners tijdens het onderhoud van de tuin. Een afzonder­lijk aspect is het nuttigen van in de eigen tuin of in verontreinigde volkstuinen geteelde groenten.

Wanneer de woning of een gedeelte van de woning is bewerkt met bij voorbeeld isolatiemateriaal of bestrijdingsmiddelen wordt een gedeelte van de boven beschre­ven vragen gesteld. In deze situatie is het van belang nauwkeurig vast te leggen wan­neer de behandeling van de woning plaatsvond en in hoeverre de instructies over de bewoning na de bewerking en over de ventilatie zijn opgevolgd.

Altijd dient men na te gaan of de patiënt de gehele dag op hetzelfde adres verblijft

30

°f elders werkt en waar dat dan is. Omdat in deze gevallen vaak gehele gezinnen in verband met hetzelfde probleem worden onderzocht, zal men deze gegevens voor ie­der gezinslid afzonderlijk moeten vastleggen.

Nadat bovenbeschreven gegevens zijn verzameld zal men het verloop van de klach­ten in verband gaan brengen met het al of niet verblijven in de woning of in een be­paald gedeelte van de woning (slaapkamer). Bij luchtverontreiniging onderzoekt men de relatie tussen de weersomstandigheden en de klachten. Bij bodemverontreiniging doet men dit bij voorbeeld voor een eventuele relatie tussen het seizoen (stoken, ven-tilatie, grondwaterstand) en de klachten.

Vaak zal de patiënt niet weten wat de aard van de verontreiniging is. In deze geval­len kan men, mits de patiënt hiermee akkoord gaat, contact leggen met de Regionale Inspectie van de Volksgezondheid, belast met het toezicht op de hygiëne van het mi­lieu of met de gemeentelijke milieudienst.

Wanneer men klaar is met de hoofdanamnese zal men overgaan tot het afnemen van de tractus anamnese. Daarna wordt de patiënt onderzocht.

5-2 Symptomen

Tractusgewijs zullen een aantal symptomen worden beschreven waarnaar kan worden gevraagd bij acute intoxicaties. Zoals boven is gesteld past men bij de individuele pa­tiënt het aantal en de aard van de vragen aan afhankelijk van de eigenschappen van de intoxicerende stoffen. Behalve vragen die samenhangen met de aard van de intoxi­catie, zal men echter ook een aantal algemene medische vragen stellen. Hierbij zal men het aantal en de aard van de vragen aanpassen aan bij voorbeeld het bestaan van preëxistente of intercurrente ziekten. Voor informatie over de anamnese in het algemeen wordt verwezen naar de Nederlandse handboeken (Formijne, 1979, Jordan, 1976).

5-2-1 Centraal Zenuwstelsel (CZS)

Men zal allereerst trachten na te gaan hoe het met het bewustzijn is gesteld. Is de Patiënt helder (compos mentis), slaperig (soporeus) of bewusteloos (comateus)? Bij deze vragen voert men in wezen al een deel van het lichamelijk onderzoek uit. Men zal willen weten of de patiënt dingen ziet die men zelf niet ziet (hallucineert). Hierbij dient men een onderscheid te maken tussen de zogenaamde echte hallucinaties waar­bij de patiënt er zich niet van bewust is dat hij hallucineert, wat vóórkomt bij psyche­delica (LSD, mescaline), en pseudohallucinaties waarbij de patiënt er zich wel van bewust is dat hij hallucineert. Dit laatste komt vooral voor bij stoffen met anticholi-nergische eigenschappen (atropine, anticholinergische antiparkinson-middelen, tri-en tetracyclische antidepressiva) en een aantal antihistaminica (Sangster et al., 1979). Hoofdpijn kan ook een symptoom zijn dat samenhangt met een veranderd functio­neren van het CZS (CO-intoxicatie) maar ook van hypertensie (betasympathicomi-metica, amfetamine).

5-2.2 Zintuigen

Bij een aantal intoxicaties zal men van de reuk van de patiënt gebruik maken om in­

31

formatie te verkrijgen over de aard van de intoxicatie. Het uitvallen van de reuk is het eerste symptoom van H2S-intoxicatie. Zoals bekend heeft H2S een karakteristie­ke onaangename lucht (rottende eieren). Doordat de reuk als eerste symptoom uitvalt is de patiënt, die vaak niet de ernst van deze intoxicatie kent, geneigd te denken dat hij in een frissere omgeving komt. Het gevolg is dat de intoxicatie voortgaat en de patiënt enige tijd later comateus wordt en overlijdt.

Symptomen van de ogen kunnen het gevolg zijn van een direct effect op de con­junctiva en cornea. Wanneer men prikkelende of etsende vloeistoffen in het oog heeft gekregen geeft de patiënt pijn aan. Wanneer de betrokken stof op de cornea is terecht gekomen en wanneer er een sterke' zwelling van de conjunctivae bestaat is het zien in dat oog gestoord. Het oog zal bovendien tranen. Hetzelfde geldt voor irri­terende gassen of dampen. De klacht bestaat dan echter meestal dubbelzijdig en men klaagt tevens over pijn in en een verhoogde secretie uit andere organen die ook slijm­vliezen bezitten zoals de neus (Grant, 1974; Sangster 1985).

Een gestoorde visus met name voor het dichtbijzien kan het gevolg zijn van het onvermogen te accomoderen bij anticholinergica. De patiënt klaagt dan tevens over het licht (fotofobie) omdat de pupil zich niet meer kan vernauwen en zo de hoeveel­heid licht reguleren die de retina bereikt. Blindheid kan het gevolg zijn van bij voor­beeld veranderingen in de oogzenuw (N. opticus) bij methanolintoxicaties. Uitval van de visus als geheel, maar ook van een gedeelte van het gezichtsveld (scotoom), kan het gevolg zijn van spasmen van met name arteriën in de retina bij chronisch gebruik en bij acute intoxicaties van ergotamine bevattende geneesmiddelen.

Stoornissen in de functie van de oogspieren kunnen ook symptomen geven van de ogen zoals dubbelzien (diplopie) en het heen en weer schokken van het beeld. Dit laatste gebeurt wanneer er een nystagmus bestaat. Hierbij gaan beide ogen snel naar opzij of naar boven (horizontale, verticale nystagmus) en iets minder snel terug. Dit is een bekend fenomeen bij fenytoïne-intoxicaties.

Functieveranderingen in het binnenoor en/of de N. acusticus geven als symp­toom duizeligheid en/of doofheid. Oorsuizen en een afname van het gehoor is een symptoom bij bij voorbeeld salicylaat-, kinine- en kinidine-intoxicaties. Doofheid kan ook een symptoom van intoxicatie zijn door sommige diuretica. Doofheid is een gevreesde complicatie bij het gebruik van aminoglucoside-antibiotica.

Duizeligheid is tevens een symptoom van een veranderde functie van de kleine her­senen (cerebellum). Omdat dit hersendeel voor vele motorische functies een coördi­nerende rol vervult, treft men als symptoom aan spreekstoornissen (dysarthrie) en loopstoornissen in de zin van onzekerheid in de gang (ataxie). Dit symptoom is be­kend van de ethanol-intoxicatie maar komt voor bij vele intoxicaties waarbij de func­tie van het gehele CZS in geringe mate is veranderd zoals bij intoxicaties door hypno­tica, tranquillizers en neuroleptica.

Symptomen die de smaak betreffen kent men vooral bij metaalintoxicaties (me-taalsmaak).

5.2.3 Tractus respiratorius

Kortademigheid is een zeer belangrijk symptoom. Wanneer men hiernaar vraagt voorkomt men misverstanden als men de juiste terminologie gebruikt. Sommige mensen zijn immers niet benauwd (in het donker) maar wel kortademig (bij traplo­pen). 32

Bij acute inhalatoire intoxicaties vraagt men of de kortademigheid al direct tijdens de blootstelling bestond —en wellicht inmiddels aan het afnemen is —of dat deze klacht na een symptoomvrij interval ontstond. Wanneer direct al kortademigheid bestond vraagt men naar prikkelingsverschijnselen van de slijmvliezen zoals pijn in de neus of pijn bij het doorzuchten. Wanneer dit het geval is vraagt men naar de plaats van de pijn: achter het borstbeen of elders. In het laatste geval moet men den­ken aan bij voorbeeld ribfracturen met pleuraprikkeling ten gevolge van een trauma dat is opgelopen tijdens de blootstelling door bij voorbeeld vallen tijdens wegvluch­ten. Bij inhalatoire blootstelling kan men dan ook prikkelingsverschijnselen van de ogen verwachten. Vervolgens gaat men na of er een verhoogde secretie uit de neus is opgetreden en een verhoogde secretie uit de bronchiaalboom, wat zich uit in hoesten. Men onderscheidt een droge niet-produktieve prikkelhoest en een zoge­naamde produktieve hoest. Wanneer dit laatste het geval is informeert men naar het aspect van het sputum. Dit kan blank, bloedbevattend (sanguinolent) of pusbevat-tend, geel of groen (purulent) zijn. Wanneer de patiënt is blootgesteld geweest aan bij voorbeeld pyrolyseprodukten vraagt men naar de aan- of afwezigheid van parti­keltjes zoals roet en stofdeeltjes. Wanneer er een spasme van de bronchiën bestaat, gelijkt het ziektebeeld op dat van astma bronchiale.

Ook na orale intoxicaties kan een patiënt kortademig zijn. Na ingestie van etsende stoffen kan er een zwelling van de glottis ontstaan (glottisoedeem), een vaak snel pro-gessief beeld dat direct ingrijpen noodzakelijk maakt. De ademhaling is dan hoor­baar tijdens de inademing (inspiratoire stridor). Na aspiratie van deze Produkten maar ook van maaginhoud kan het beeld van een bronchopneumonie ontstaan met kortademigheid, hoesten en koorts.

Een afzonderlijke situatie is het vóórkomen van astma bij gesensibiliseerde perso­nen (bij voorbeeld door isocyanaten).

Wanneer kortademigheid een klacht is bij een chronische intoxicatie is het van be-lang te weten hoe lang het symptoom bestaat en in hoeverre er progressie van de klachten is. Een inzicht in de ernst van de kortademigheid verkrijgt men door te vra­gen onder welke omstandigheden de klacht ontstaat: bij hardlopen, trappenlopen, wandelen of zittend in een stoel. Meer in het algemeen informeert men naar wat de Patiënt nog kan. Het is van betekenis tevens te vragen wat de patiënt nog doet. Wan­neer hij of zij in een benedenwoning woont en bijna niet het huis uit komt, zoals bij bejaarden nog al eens vóórkomt, kan er een ernstige respiratoire insufficiëntie be­staan terwijl de patiënt nauwelijks over kortademigheid klaagt. Bij chronische lon­gaandoeningen vraagt men ook naar de mate van kortademigheid bij intercurrente infecties, zoals deze vooral in de winterperiode kunnen vóórkomen.

5.2.4 Tractus circulatorius

Veel intoxicaties gaan gepaard met veranderingen van het hartritme. Bij zowel een versnelling van het ritme (theofylline, efedrine) als bij een verlangzaming van het rit­me (cholinesteraseremmers, cholinomimetica) kan de patiënt klagen over hartklop-Pingen (palpitaties). 'Het hart bonst.' Men vraagt dan of het hart snel, langzaam of onregelmatig bonst (overslaan). Dit overslaan komt bij voorbeeld voor bij digitalis-intoxicatie.

Pijn op de borst door vernauwing van de kransslagader is een veel vóórkomend

33

symptomencomplex dat ontstaat door athérosclérose. Patiënten hebben dan een be­klemmende precordiale pijn, die kan uitstralen naar de kaken en of naar één of beide armen. Deze voor de patiënt specifieke pijn treedt vooral op na lichamelijke inspan­ning of bij spanningen (opwinding). Na beëindiging van de inspanning of spanning zakt de pijn direct. Dit symptomencomplex heet angina pectoris. Als de pijn niet zakt wanneer het provocerend moment verdwenen is, kan er sprake zijn van een (drei­gend) myocardinfarct. Bij patiënten met coronairsclerose zonder angina pectoris kan het ontstaan van deze klacht een eerste teken van koolmonoxide-intoxicatie zijn. Hetzelfde geldt voor patiënten met een stabiele angina pectoris waarbij de klachten erger worden.

Een vernauwing van de kransslagvaten kan echter ook zonder provocerend gebeu­ren ontstaan door spasmen van de vaten (variant angina of Prinzmetal angina). De spasme kan echter ook door bij voorbeeld ergotamine-misbruik worden geprovo­ceerd.

Het falen van de pompfunctie van het hart kan zich uiten door het dalen van de bloeddruk. Na een periode van euforie waarin de patiënt gejaagd spreekt en aangeeft niet de ernst van zijn situatie in te zien, volgt sufheid en in ernstige gevallen bewuste­loosheid. Het falen kan zich echter ook uiten door stuwing in de aanvoerende venen (decompensatio cordis). Klinisch uit dit zich, wanneer de stuwing in de long afspeelt, in kortademigheid die vaak 's nachts als aanval optreedt en afneemt wanneer de pa­tiënt rechtop gaat zitten. Wanneer de stuwing voor de rechter harthelft plaatsvindt, klaagt de patiënt over dikke enkels en soms een pijnlijk gevoel rechtsboven in de buik door zwelling van de lever. In de nacht wanneer de benen hoog liggen wordt een ge­deelte van het enkeloedeem gemobiliseerd en wordt de patiënt wakker omdat hij een of meer malen een grote plas moet doen (nycturie). Dit symptomencomplex dat 'rechts decompensatie' wordt genoemd komt bij vele aandoeningen voor. Onder meer is dit het geval bij chronische longaandoeningen die gepaard gaan met een pul­monale hypertensie. Voor de toxicologie zijn in dit verband de zogenaamde pneumo-coniosen van betekenis.

Wat boven is gesteld voor de kransslagvaten kan zich ook afspelen in de benen. Er is dan claudicatio intermittens. Tijdens het lopen ontstaat er een heftige pijn in een van de kuiten waardoor de patiënt stil moet gaan staan. Wanneer deze klacht aanwezig is, vraagt men hoever de patiënt nog kan lopen en of de actieradius de laat­ste tijd is afgenomen. Dit symptoom kan behalve door athérosclérose in zeldzame gevallen worden veroorzaakt door ergotamine. Bij patiënten met ergotisme kan een overeenkomstig symptoom in de handen vrijkomen bij handenarbeid zoals breien (Kerker et al., 1984).

Deze symptomen van de tractus circulatorius zijn zelden een gevolg van intoxica­tie. Bij de anamnese van een patiënt met een (mogelijke) intoxicatie kan er behalve van een intoxicatie ook sprake zijn van een atherosclerotisch vaatlijden. Bovendien kunnen cardiale symptomen secundair aan met name chronisch longlijden vóórko­men. Het is om deze redenen dat aan deze symptomatologie wat uitgebreider aan­dacht is besteed dan toxicologisch gezien strikt noodzakelijk is. Voor de pathofysio-logische achtergronden van deze symptomen wordt verwezen naar de intern geneeskundige handboeken (Isselbacher et al., 1986).

34

5.2.5 Tractus digestivus

Pijn in de mondkeelholte komt voor bij ingestie en soms ook inhalatie van etsende stoffen. Het is belangrijk te weten dat ook bij ernstige oesofaguslaesies de patiënt geen retrosternale pijn behoeft aan te geven. Evenmin sluit de afwezigheid van afwij­kingen en pijnklachten in de mondkeelholte een ernstige oesofaguslaesie uit! Deze patiënten weigeren echter alle vocht en voedsel en slikken ook het speeksel niet door.

Wanneer de etsing later tot stenose heeft geleid kan de patiënt passageklachten hebben. Het slikken gaat goed maar het eten zakt niet. Bij passageklachten vraagt men naar de grootte en consistentie van datgene wat juist wel en juist niet passeert. Passage klachten ontstaan vaak geleidelijk. Sommige patiënten passen de voeding aan en komen pas in een laat stadium voor behandeling bij de arts. Een anamnese gericht op de samenstelling van de voeding is van belang om ondervoeding en defi­ciënties tijdig te onderkennen. Bij chronische intoxicaties begint men de anamnese van de tractus digestivus met te informeren naar de eetlust en het verloop van het lichaamsgewicht.

Bij acute orale intoxicaties is misselijkheid met braken een veel vóórkomend symp­toom. Wanneer de patiënt braakt vraagt men naar het moment waarop dit het eerst voorkwam, de hoeveelheid en het aspect van het braaksel. Het al of niet aanwezig zijn van bloed is bij acute intoxicaties een belangrijk symptoom. Bij chronische in­toxicaties vraagt men naar de smaak van het braaksel. Als algemeen richtsnoer kan men aanhouden: neutraal = oesofagusstenose, zuur = Pylorusstenose, gallis = geen Pylorusstenose.

Pijn in de bovenbuik kan een teken zijn van een direct prikkelend effect op het maagslijmvlies (bromide, salicylaten, etsende stoffen), maar ook van perforatie. Bij perforatie is de pijn heviger. De patiënt ligt stil en durft soms nauwelijks te ademen. Dit is het gevolg van prikkeling van het peritoneum (peritonitis). Net als bij etsing van de oesofagus kan er primair geen pijn zijn. Dan is pijn een aanwijzing dat er een perforatie dreigt (lokale peritonitis) of al is ontstaan.

Bij pijn is het karakter van de pijn van belang. De pijn kan zeurend zijn (irritatie van slijmvlies), continu aanwezig zijn en heftig (perforatie) of krampend. Krampen-de pijnen zijn veelal het gevolg van een veranderde peristaltiek in de gehele darm of in delen van de darm. Men spreekt dan van kolieken. Deze pijn komt in aanvallen, die enkele minuten duren, is krampend van karakter en dwingt de patiënt te bewegen (bewegingsdrang). Kolieken kent men bij acute intoxicaties (cholinesteraseremmers) en bij chronische intoxicaties (lood).

Diarrhoea is het frequent lozen van ontlasting met een dunnere consistentie dan gewoonlijk. Men onderscheidt brijig en waterdun. In de toxicologie kent men diar­rhoea ten gevolge van de toegediende laxantia. Bij cholinesteraseremmers en cholino-mimetica ontledigt de darm zich veelal vrij plotseling, zodat dikke darm- en dunne darminhoud verschijnen. Bij bloedingen in het maagdarmstelsel zoals vóórkomt bij salicylaat-intoxicaties en bij etsende stoffen treft men zogenaamd melaena aan. De ontlasting is brijig, zwart en heeft een weeïge zoete geur. Bij massale bloedingen ver­schijnt donkerrood bloed bij de ontlasting. Helder bloed wijst op een zogenaamde lage darmbloeding, een bloeding in het distale deel van de darm.

Obstipatie treft men vooral bij chronische intoxicaties aan waarbij de innervatie van de darm gestoord is (lood). Bij deze chronische intoxicaties is vanzelfsprekend

35

de relatie tussen symptomen en de tijd van groot belang voor de diagnostiek. In de anamnese vraagt men bij tractus digestivus naar symptomen van de kant van

de lever. Het in de toxicologie belangrijkste symptoom is geelzucht. Meestal valt dit symptoom de omgeving van de patiënt eerder op dan de patiënt zelf. Wanneer er icte­rus is vraagt men naar de kleur van de ontlasting. Wanneer deze ontkleurd is wijst dit op obstructie van de galwegen. Dit komt voor bij cholestatische icterus en bij obstructie door stenen of tumoren. Een bevestiging voor het symptoom icterus is de kleur van de urine. Deze wordt donker en heeft het aspect van koffie. Vanzelfspre­kend vindt men icterus, met donkere urine en gekleurde faeces ook bij hemolyse (ar-sine).

Bij chronische intoxicaties die met levercirrhose gepaard gaan behoort men te vra­gen naar de omvang van de buik (maat van broek of rok) in verband met de met portale hypertensie gepaard gaande ascites.

Ook de pancreas behoort wat betreft de anamnese bij de tractus digestivus. Toxi­cologisch gezien is de pancreas vooral van belang bij chronisch alcoholmisbruik wat gepaard kan gaan met zowel acute als chronische pancreatitis. Deze aandoeningen gaan gepaard met heftige buikpijn, veelal veroorzaakt door peritoneale prikkeling of 'echte' peritonitis.

5.2.6 Tractus urogenitalis

De anamnese over deze tractus valt uiteen in een gedeelte dat aanwijzingen geeft voor afwijkingen aan de urinewegen en een gedeelte over het genitale apparaat. Dit houdt voor beide sexen verschillende vragen in.

In de toxicologie zijn veranderingen in de produktie van de hoeveelheid urine en het aspect van de urine het belangrijkste. Men vraagt of de hoeveelheid urine sterk is afgenomen. Dit komt voor bij aandoeningen van de tubulus, die kunnen ontstaan door bij voorbeeld acute glafenine-intoxicaties en kwikintoxicaties. Verminderde uri-neproduktie kan echter ook het gevolg zijn van de verminderde vochtopname omdat de patiënt slecht drinkt (oesofagus stenose) of omdat hij sterk zweet (cholinesterase-remmers). Een toegenomen diurese komt voor na acute intoxicaties met diuretica of psychogene Polydipsie, een soms fataal verlopende chronische water-intoxicatie (Rendell et al., 1978).

Kleurveranderingen van de urine zijn voor een deel al besproken bij de tractus di­gestivus. De urine kan rood verkleurd zijn door bij acute massale hemolyse afwijkin­gen aan de tubuli, door hemorrhagische ontstekingen in het blaasslijmvlies zoals bij het gebruik van het cytostaticum cyclofosfamide voor kan komen. De urine kan echter ook blauw verkleurd zijn na ingestie van methyleenblauw. Dit kan vóórkomen na in-gestie van pepermuntjes, die met deze stof zijn gevuld en die bij sommige feestartike­lenwinkels verkrijgbaar zijn. Mictiestoornissen, dat wil zeggen stoornissen in de func­tie van het urineren, kunnen vóórkomen by polyneuropathieën.

Wat betreft het genitale apparaat zal men bij de man specifiek naar potentiestoor­nissen informeren. Deze kunnen het gevolg zijn van innervatiestoornissen in het ka­der van polyneuropathieën. Libidoverlies kan geassocieerd zijn met geringe functie­veranderingen van het centrale zenuwstelsel. Ook de fertiliteit behoort onderdeel te zijn van de anamnese.

Bij de vrouw wordt geïnformeerd naar regelmaat en duur van de cyclus. Afzonder­

36

lijk wordt gevraagd naar de duur van het vloeien en men tracht inzicht te verkrijgen in de hoeveelheid bloedverlies en eventuele veranderingen hierin (salicylaten). Ook bij de vrouw informeert men naar de fertiliteit.

5.2.7 Houdings- en bewegingsapparaat

Bij deze tractus vraagt men naar pijnen in de rug en gewrichten. Wanneer dit het ge­val is vraagt men of er uitwendige veranderingen aan de gewrichten zijn opgemerkt wanneer de pijn aanwezig is. Behalve hiernaar vraagt men naar pijnen in armen en benen die tekenen van Polyneuropathie kunnen zijn. Evenzeer informeert men naar de spierkracht en eventuele veranderingen (afname) hierin, omdat ook deze tekenen van Polyneuropathie kunnen zijn, bij voorbeeld door cholinesteraseremmers (John­son, 1975; Senanayake en Johnson, 1978; de Kort et al., 1986), pyridoxine in over­maat (Rübsaam, 1984) of zware metalen.

In de botten gelokaliseerde pijnen die het gevolg zijn van osteodystrofie kunnen vóórkomen bij intoxicaties die een chronische nierinsufficiëntie veroorzaken. Deze botveranderingen zijn een gevolg van de afgenomen nierfunctie en niet specifiek voor de aard van het nierlijden. De pijn kan bij deze patiënten tevens het gevoig zijn van (spontane) fracturen van de botten. Botpijnen kunnen ook vóórkomen bij fluo­rosis. De botafwijkingen die hierbij vóórkomen kunnen zowel het gevolg zijn van een verhoogde blootstelling aan fluorverbindingen in de arbeidssituatie als van het drin­ken van fluorbevattend drink(bron)water (Thériault et al., 1980).

5-2.8 Endocrinologisch systeem

Deze tractus behelst vragen die gericht zijn op het opsporen van endocriene afwijkin­gen met uitzondering van de sexuele functies.

5.2.9 Huid

Symptomen van de huid zijn belangrijk in de toxicologie. Veel overgevoeligheids­reacties manifesteren zich als huidaandoeningen. Galbulten (urticaria) jeuken sterk en zijn een teken van overgevoeligheid. Hetzelfde geldt voor eczeem dat verschillende verschijningen kent (Smit, 1987). Chronische ontstekingen kunnen volgen op veel­vuldig contact met oplosmiddelen als tolueen, xyleen en alifatische koolwaterstoffen (terpentine, petroleum). Deze oplosmiddelen ontvetten de huid. Hierdoor neemt de weerstand tegen bacteriële infecties af. Koude blauwe en soms witte vingers en tenen kunnen een teken zijn van ergotisme. Dit beeld kan sterk lijken op het syndroom van Raynaud, waarbij tevens hyperhydrosis van de handen bestaat. Men kent bij PVC-werkers het vóórkomen van acro-osteolysis. Bij deze aandoening treedt er verlies van bot bij een of meer eindkootjes op, toont de huid een aspect zoals bij sclerodermic en bestaat er voorts een beeld als bij het syndroom van Raynaud.

Acne kan het gevolg zijn van chronische bromide-intoxicaties (broom-acne) maar °ok kan blootstelling aan gechloreerde dioxines en dibenzofuranen waarvan de 2,3,7,8 congeneren, de belangrijkste zijn (TCDD, TCDF). Ook te veel en te weinig pigment in de huid (hyper- en hypopigmentatie) kunnen symptomen van intoxicatie zijn.

37

Bij vele acute intoxicaties met etsende stoffen komt een acute chemische dermatitis voor, die zich klinisch uit als 'brandwond' (graad I,II,III).

Kaalheid is een bekend symptoom bij vergiftiging door thalliumzouten zoals thal-liumsulfaat. Over het algemeen hebben deze patiënten ook altijd symptomen die wij­zen op een Polyneuropathie.

5.2.10 Overgevoeligheden

Bij iedere anamnese behoort men te vragen naar overgevoeligheid voor onder meer antibiotica uit de groep van pénicillines en ampicillines, jodium en pleisters. Dit is ook belangrijk bij acute intoxicaties alhoewel hier in de praktijk niet altijd gelegen­heid voor is. Veel mensen die weten dat zij overgevoelig zijn voor genoemde of andere stoffen dragen informatie hierover bij zich in een zogenaamde SOS-ketting, in pols­banden of in de portefeuille.

Voor vrijwel alle produkten zijn patiënten beschreven die overgevoeligheids- reac­ties vertoonden na blootstelling hieraan. Toch zijn er grote verschillen in de mate waarin de mens met een overgevoeligheidreactie reageert op bepaalde stoffen. In dit opzicht is voor de acuut toxicologische praktijk van belang bij voorbeeld glafenine waarbij de reacties variëren van urticaria tot een anafylactische shock. Isocyanaten zijn berucht omdat ze al na eenmalige blootstelling mensen kunnen sensibiliseren zo­dat het tweede contact bij deze personen al kan leiden tot een astma-aanval. Een ver­warrende situatie ontstaat wanneer patiënten reageren met een overgevoeligheids­reactie op tartrazine, een kleurstof die gelukkig in geneesmiddelen niet meer mag worden toegepast (Doeglas, 1984). Behalve deze overgevoeligheidsreacties die een acuut karakter hebben, zijn er overgevoeligheidsreacties van een meer chronische aard. Deze kunnen met name in de arbeidssituatie aanleiding zijn voor grote proble­men. De achtergrond hiervan is dat een van de belangrijkste therapeutische maatre­gelen er uit bestaat dat het contact met de stof waarvoor de patiënt is gesensibiliseerd dient te worden vermeden. Voor sommige mensen betekent dit in de praktijk dat zij daardoor hun beroep niet meer kunnen uitoefenen. Dit speelt bij voorbeeld bij tim­merlieden die een contactdermatitis krijgen door bepaalde houtsoorten en bij bij voorbeeld dierenverzorgers of zoölogische analisten die allergisch zijn voor proefdie­ren. Een andere voorbeeld van deze overgevoeligheidsreacties met een meer chronisch karakter is voorts de contactdermatitis door nikkel (geldstukken die nikkel bevatten, BH-sluitingen bij vrouwen, metselaars door contact met cementj.

5.2.11 Vroegere anamnese

In dit onderdeel van de anamnese wordt de medische voorgeschiedenis in kaart ge­bracht. Hierbij is het van belang ook te informeren naar keuringen in het verleden zoals sportkeuring, militaire dienstkeuring, keuring bij in diensttreding bij een nieu­we werkgever of keuring voor een levensverzekering.

5.2.12 Familie-anamnese

De familie-anamnese brengt eventueel aanwezige erfelijke aandoeningen aan het licht. Bij milieuverontreiniging is dit onderdeel van grote betekenis wanneer men

38

slechts één lid van een gezin te onderzoeken krijgt. Voor de volledigheid wordt nog eens herhaald dat een anamnese in de praktijk

meer vragen behelst dan boven zijn genoemd. Men zal altijd een volledige anamnese afnemen en zich nooit beperken tot klachten die het gevolg kunnen zijn van een in­toxicatie!

5.3 Lichamelijk onderzoek

In de inleiding van dit hoofdstuk is al gesteld dat iedere patiënt altijd volledig moet worden onderzocht. Het komt helaas voor dat door een onvolledig of zelfs in het ge­heel niet uitgevoerd lichamelijk onderzoek het stellen van de juiste diagnose node­loos wordt vertraagd met alle gevolgen voor de behandeling. Net als bij de tractus-anamnese behoort iedere medicus bij het lichamelijk onderzoek een vaste reeks han­delingen te verrichten, zodat na afloop niet behoeft te worden getwijfeld aan wat wel en wat niet is onderzocht.

Bij een acute intoxicatie behoort men zich allereerst te oriënteren over een aantal vitale functies. Dit zijn het bewustzijn, de ademhaling en de circulatie. Afhankelijk van deze bevindingen zal soms direct een behandeling worden ingesteld. Wanneer dit niet nodig is, wordt eerst het orgaan of lichaamsdeel onderzocht waarover de patiënt klaagt of waarvan afwijkingen kunnen worden verwacht (status localis). Ten slotte wordt de rest van het lichaam systematisch onderzocht (status praesens).

5-3.1 Bewustzijn

Als het bewustzijn is gedaald gaat men de mate van daling na. Hierbij onderscheidt men slaap (sopor) en bewusteloosheid (coma). Als de patiënt niet wekbaar is, niet reageert op aanroepen, dan is hij comateus (cave gehoorgestoorden!). Men kan ver­volgens verschillende diepten van coma onderscheiden, die samenhangen met het meer of minder gestoord zijn van de functie van het CZS; zijn er nog reacties op pijn~ prikkels (cave intoxicatie met analgetica), zijn er nog peesreflexen opwekbaar. Bij zeer diepe coma's ten slotte ademt de patiënt niet meer en kan de lichaamstempera-tuur gedaald zijn. Om de comadiepte van verschillende patiënten te vergelijken heeft men zogenaamde comaschalen ontwikkeld. De bekendste is wel de 'Glasgow Coma Grade Scale'. Omdat echter in de klinische praktijk het gebruik van de schalen ge­makkelijk tot misverstanden kan leiden, kan men beter de klinische toestand om­schrijven en deze indelingen reserveren voor wetenschappelijk onderzoek.

De comateuze toestand is een potentieel gevaar voor de patiënt. Doordat de pa­tent langdurig in dezelfde houding heeft gelegen en de normale reflexen zoals hoesten afwezig zijn, bestaat er het risico van aspiratie en atelectasevorming in de longen, beide met als gevolg hypoxie en later ontsteking (bronchopneumonie). Be­wusteloze patiënten worden daarom endotracheaal geïntubeerd om aspiratie te voor­kómen en bronchiaal toilet te kunnen verrichten.

5.3.2 Ademhaling

Onder 'ademhaling' verstaat men het vermogen de inhoud van de thorax te vergroten waardoor lucht de thorax instroomt. Dit komt tot stand door contractie van het mid­

39

denrif (diafragma) en de overige ademhalingsspieren. De ademhaling beoordeelt men aan de hand van de excursie van de thorax, het voelen van de ademlucht voor de mond of het met de stethoscoop horen van ademgeruis in de thorax of voor de mond.

Ondanks een voldoende ademhalingsfunctie kan het gastransport naar de alveolen gestoord zijn bij obstructie van de grote of de kleine luchtwegen. Dit komt voor bij het zogenaamde glottisoedeem. Door ingestie van etsende vloeistoffen of inhalatie van sterk prikkelende gassen of dampen onstaat er een zwelling van de larynx en van de trachea-ingang. Door de vernauwing onstaat er een hoorbare inademing, een in-spiratoire stridor. Als de patiënt bij kennis is, is er een sterke onrust waar te nemen, die het gevolg is van het gevoel te stikken. Deze onrust verergert echter de situatie omdat hierdoor de zuurstofconsumptie sterk toeneemt en de zuurstofonderverzadi-ging verder daalt. Het toedienen van Sedativa om de onrust 'te behandelen' is echter levensgevaarlijk omdat daardoor minder hulpademhalingsspieren worden ingezet en de patiënt kan overlijden door zuurstofgebrek. Men zal zo snel mogelijk een goede doorgang voor de lucht creëren door te intuberen of wanneer dit niet meer mogelijk is door een (spoed)tracheotomie te verrichten.

Het belang van een sufficiënte ademhaling vloeit voort uit de schadelijkheid van zuurstoftekort. De zuurstofopname is echter de resultante van de ademhalingsfunctie en het vermogen van de long om zuurstof op te nemen. Bij stoornissen op alveolair niveau, die kunnen optreden na inhalatie van gassen die longoedeem (ARDS) veroor­zaken en bij obstructie van de lagere luchtwegen door spasme of accumulatie van secreet en/of bloed, onstaat er een zuurstofonderverzadiging van het arteriële bloed. Ook nu is de patiënt wanneer hij compos mentis is onrustig. Voorts vertonen de lip­pen, het gelaat, de neus, handen en voeten een blauwe kleur. Er is een centrale cyano­se. Onder deze omstandigheden zal men direct de longen beluisteren en proberen te differentiëren. Hoort men een piepend ademgeruis, waarbij het piepen het sterkst is tijdens de uitademing (piepende rhonchi) en is bovendien het expirium verlengd, dat wil zeggen langer dan normaal, dan is er hoogst waarschijnlijk een spasme van de bronchiën en zal men bronchospasmolytica en zuurstof toedienen. Hoort men een grof borrelend geluid in zowel in- als expirium (grofblazige rhonchi), dan bevindt zich secreet of bloed in de bronchiaalboom en zal men de patiënt vragen te hoesten en het sputum in een bakje te doen zodat men het aspect van het sputum kan beoor­delen. Vervolgens geeft men zuurstof en zal men met hulp van de fysiotherapeut trachten het secreet te verwijderen. Soms is het nodig te intuberejxpm zo bronchiaal-toilet te verrichten. Via de tube worden dan de luchtwegen met een slangetje uitgezo­gen. Dit is echter een laatste middel vanwege het gevaar van secundaire bacteriële infecties. Hoort men tijdens de inademing een fijn krakend geluid (crepitaties) dan heeft men te maken met alveolen waarin zich vocht bevindt en waar lucht binnendringt. Deze patiënten liggen vaak te kreunen. Dit is een belangrijk symptoom, dat duidt op het bestaan van longoedeem. Door te kreunen creëert de patiënt een weerstand waartegen wordt uitgeademd. Hij geeft zichzelf als het ware positieve eind-expiratoire druk (PEEP). Bij deze patiënten is de belangrijkste vraag die snel moet worden beantwoord of er wel of niet direct beademingstherapie moet worden gestart.

Al deze aandoeningen hebben gemeen dat door de zuurstofonderverzadiging al snel het percentage niet geoxygeneerd hemoglobine meer dan 5% bedraagt. Dit ma­

40

nifesteert zich door de eerder genoemde centrale cyanose. Wanneer de patiënt bloed­armoede heeft (anemie) ontstaat cyanose pas bij een ernstiger zuurstoftekort. Onder deze omstandigheden kan men worden misleid wat betreft de ernst van de situatie omdat het beeld wat betreft de cyanose wordt geflatteerd.

Op deze plaats dient de methemoglobinemie te worden besproken. Dit is niet zo­zeer omdat dit altijd een levensbedreigende ziektetoestand zou zijn, maar omdat door de opvallende cyanose wanneer men de patiënt voor het eerst ziet, de eerste reactie is dat er direct moet worden ingegrepen. Dit komt omdat patiënten met een dergelijke cyanose meestal een zeer ernstige respiratoire insufficiëntie hebben of op het punt staan te overlijden door een ademstilstand. De tweede indruk is een grote verbazing over de goede conditie van de patiënt ondanks de diepblauwe kleur. Dit komt doordat een methemoglobineconcentratie van bij voorbeeld 25% onder 'nor­male omstandigheden' past bij een Pa02 van minder dan 5,3 kPa (40 mmHg).

5.3.3 Circulatie

De derde vitale functie is de circulatie. Door het voelen van de pols vindt een eerste oriëntatie plaats. Men let op de frequentie. Een hoge frequentie (> 120 min ) of een lage frequentie (< 60 min~') duiden op een abnormale toestand (Goldman, 1970). Men let behalve op de frequentie ook op de regulariteit van de pols. In al deze situaties, in het bijzonder wanneer de pols onregelmatig is, beoordeelt men het ritme en de frequentie van het hart door met de stethoscoop aan het hart zelf te luisteren en te tellen. Er kan namelijk een discrepantie bestaan tussen de hartfrequentie en de Polsfrequentie wanneer door onvoldoende vulling van het hart een deel van de slagen aan de pols niet als zodanig te voelen is.

De pols levert voorts een, zij het grove, indruk over de bloeddruk. Wanneer de pols niet krachtig en 'gevuld' aanvoelt zal men direct de bloeddruk meten met de bloed­drukmanchet en stethoscoop.

Wanneer de bloeddruk verlaagd is kan dit leiden tot een onvoldoende doorbloe­ding van de weefsels. Hierdoor ontstaat er een discrepantie tussen de zuurstofbehoef­te van de verschillende organen en het zuurstofaanbod. Het gevolg is een sterkere zuurstofextractie in de weefsels en daardoor een hoger percentage niet gesatureerd hemoglobine in de capillairen. Klinisch uit zich dit weer als cyanose. Deze cyanose manifesteert zich nu echter vooral aan de uiteinden van de extremiteiten omdat daar de doorbloeding het slechtst is en de oxygenatie van het arteriële bloed als zodanig ongestoord is. Men spreekt daarom van perifere cyanose.

Wanneer de circulatie insufficiënt is zal men direct een infuus aanbrengen waar­door plasma, plasmavervangingsmiddelen of geneesmiddelen kunnen worden toege­diend. Men zal de patiënt tevens aansluiten aan een monitor om de elektrische activi­teit van het hart continu te observeren en bewaken. Afhankelijk van de oorzaak zal men tevens de behandeling van de circulatiestoornis beginnen.

^•3.4 Spontane motorische activiteit

Behalve de bovenbeschreven drie vitale functies waarover men zich bij acute intoxica­ties direct oriënteert om direct te kunnen ingrijpen is er nóg een klinische toestand waarbij de behandeling behoort te worden gestart voordat enige andere diagnosti-

41

sehe handeling wordt verricht. Het betreft patiënten die gegeneraliseerde spontane onwillekeurige motorische activiteit vertonen. Voor wat betreft de toxicologie gaat het hierbij om de 'status epilepticus', zoals deze kan vóórkomen bij acute intoxica­ties met verschillende geneesmiddelen en bij voorbeeld gechloreerde koolwaterstof­fen als hexachlororcylohexaan (lindaan), drin's zoals endrin, diëldrin, aldrin en endo-sulfan (Runhaar et al., 1985). Voorts kunnen gegeneraliseerde krampen vóórkomen bij strychnine- en crimidine-intoxicaties. Deze zijn waarschijnlijk vooral van centrale origine. Ten slotte betreft het de spierspasmen bij intoxicaties door cholinesterase-remmers die het gevolg zijn van een aanhoudende depolarisatie van de dwars-gestreepte spieren. Deze situatie is ernstig omdat ademhalingsspieren namelijk op de­zelfde wijze in het proces van ongecoördineerde, onwillekeurige motorische activiteit zijn betrokken als de andere spieren. Het gevolg is belemmering van de ademhaling, waardoor hypoxie en hypercapnie optreden. Dit laatste leidt tot een respiratoire aci-dose. Door de gegeneraliseerde activiteit van alle spieren is er bovendien een sterk verhoogde zuurstofbehoefte, zodat er meestal cyanose ontstaat en een melkzuuraci-dose omdat de spieren van een aërobe naar een anaërobe stofwisseling overgaan, zo ontstaat een ernstige gecombineerde metabole en respiratoire acidose.

Er zijn nog andere klinische toestanden met spontane motorische activiteit. Het betreft het zogenaamde extrapiramidale syndroom dat echter zelden direct behoeft te worden behandeld (Hoes en Sangster, 1981).

5.3.5 Algemeen

Over het algemeen onderzoekt men de patiënt terwijl deze ligt. Men begint met het onderzoek van het hoofd en werkt vervolgens ter wille van de systematiek stapsgewijs naar beneden en eindigt bij de voeten. Hierna onderzoekt men datgene wat alleen staande kan worden onderzocht.

Wat in 5.2 gesteld is over de anamnese geldt evenzeer voor het lichamelijk onder­zoek. Voor een volledig overzicht van wat bij iedere patiënt wordt onderzocht, wordt verwezen naar de handboeken. In deze paragraaf zullen systematisch enkele voor de klinische toxicologie relevante bevindingen worden beschreven, zonder dat daarbij naar volledigheid wordt gestreefd. Hierbij zal voornamelijk de symptomatologie bij acute intoxicaties de revu passeren (tabel 8). Dit komt doordat er een aantal acute intoxicaties zijn met een typisch symptomencomplex terwijl de symptomen van de meeste chronische intoxicaties ook bij andere niet toxicologische-aandoeningen kun­nen vóórkomen.

Allereerst is van belang of de patiënt een gezonde of zieke, een vitale of niet vitale indruk maakt. Ziet hij er ouder uit dan zijn kalenderleeftijd of niet? Het is echter ook belangrijk na te gaan of hij nerveus is, of niet. Met andere woorden, de algeme­ne indruk die een patiënt maakt, wordt vastgelegd. Vervolgens worden de lengte, het gewicht en de temperatuur gemeten. De verhouding tussen lengte en gewicht is speci­aal bij kinderen van belang om een gestoorde groei op te merken zoals kan vóórko­men bij sommige metaalintoxicaties.

Bij acute intoxicaties kan een subnormale lichaamstemperatuur wijzen op hypno­tica zoals barbituraten, fenothiazinederivaten als promethazine (Phenergan) of chloorpromazine (Largactil). Ook na ingestie van antipyretica zoals salicylaten kan de temperatuur dalen. De lichaamstemperatuur kan stijgen na ingestie van stoffen

42

_ , , , varaicteristieJce symptomen die Kunnen voor-Tabel 8 overzicht van een ?an^ek"a2 ® behoeve van de klinische diagnos-komen bij een aantal intoxicaties en ton oeno tiek van betekenis zijn (Sangster, 1987)

+ : meestal aanwezig (+) : soms aanwezig

+ ~>+ : bij lichte resp. ernstige intoxicatie

barbituraten

benzodiazepin

fenothiazines

bactyrofenonen ( + ) ( + ) ( + ) < ~ ( + ' antihistammica

( + ) + + anthicholonergica

anticholinergische . + <_ + + (+) anti-parkinson middelen ^

tri-(tetra)cyclische + <- + + (+) (+) antidepressiva '

+• ( "f" ) oholinesteraseremmers (+) ( + ' +

cholinomimetica +

wekaminen

canuctis

opiaten

botulisme

( + )

+ + ( + )

+

+ ( + )

+

+

+

( + )

43

die de oxydatieve fosforylering remmen zoals thyroxine, pentachloorfenol (PCP) en dinitro-orthocresol (DNOC). Men mag echter nooit verzuimen aan 'niet-tox-icologische' oorzaken te denken. Zo kan de lichaamstemperatuur aanzienlijk dalen door (stil) te liggen in koude ruimten of de buitenlucht of bij bij voorbeeld hypo-thyreodie, terwijl de temperatuur verhoogd kan zijn door infecties (viraal, bacterieel, tuberculeus).

5.3.6 Ogen

Bij het onderzoek van het hoofd bestudeert men allereerst de ogen. De pupilgrootte wordt vastgelegd in mm. Vervolgens kijkt men in hoeverre er een vernauwing op­treedt wanneer met een lampje in het oog wordt geschenen. Als de pupillen niet op licht reageren kan dit een teken zijn van pathologie van de retina, de nervus opticus, intracerebrale verbindingen of de N. oculomotorius en in zeer zeldzame gevallen de cornea of de lens. Zo kan de pupilreflex opgeheven zijn na methanolintoxicaties. Deze patiënten zijn door de afwijking aan de N. opticus blind.

Wanneer de pupillen zeer nauw zijn (< 1 mm) dan spreekt men over 'pin point pupils'. Dit treft men aan bij opiaat-intoxicaties. Men moet er zeker op bedacht zijn dat mensen die oogdruppels gebruiken voor de behandeling van glaucoma simplex hierdoor pin point pupillen kunnen hebben zonder dat er een verband met de intoxi­catie bestaat. Nauwe pupillen (1-2 mm) komen voor bij intoxicaties met cholinomi-metica zoals carbachol en de paddestoel Amanita muscaria en bij intoxicaties met cholinesteraseremmers. Bij ernstige barbituraatintoxicaties treft men meestal wijde pupillen aan. Karakteristiek is dat soms bij deze intoxicaties de pupillen gedurende korte tijd (15-20 s) pin point kunnen zijn en daarna weer verwijden. Dit fenomeen kan zich telkens herhalen. Men moet dus even de tijd nemen om er zeker van te zijn wat de pupilgrootte is. Wijde pupillen (> 4 mm) vindt men bij anticholinergica en bij stoffen met een anticholinergische bijwerking bij een geheel andere hoofdwerking zoals anticholinergische anti-parkinsonmiddelen, tri- en tetracyclische antidepressiva en sommige antihistaminica. Deze pupillen reageren over het algemeen niet of zeer slecht op licht. Dit is in tegenstelling tot de pupilverwijding die vóórkomt bij gebruik van bij voorbeeld marihuana en cocaïne, die minder sterk is dan bij anticholinergica.

Behalve naar de pupillen kijkt men naar de conjunctivae. Conjunctivitis met rood­heid door vasodilatatie en zwelling is het gevolg van blootstelling aan prikkelende, etsende en oxiderende gassen, dampen en vloeistoffen. In de acute fase is er tevens een verhoogde afscheiding van traanvocht. Speciaal bij deze patiënten onderzoekt men de cornea. Worden beelden door de cornea nog wel normaal gereflecteerd? Be­vinden er zich troebelingen in de cornea, of is er zelfs een perforatie? Speciaal, bij comateuze patiënten zal men oogspiegelen. Dit is een onderzoek waarbij men de fun­dus van het oog direct bekijkt. Dit doet men met een lensje van de juiste sterkte ter­wijl de fundus met een lampje wordt verlicht. Het belang van dit onderzoek is onder meer dat dit de enige methode is om direct bloedvaten te bekijken. Zo kan men bij voorbeeld de spasmen bij ergotisme waarnemen. Belangrijk is ook dat men verande­ringen aan de papil (de plaats waar de oogzenuwen als N. opticus het oog verlaat) kan waarnemen. Bij hersenoedeem, dat bij voorbeeld kan vóórkomen na kool-monoxide-intoxicatie, kan men zien dat deze papil onscherp begrensd is en als het ware promineert; het zogenaamd papiloedeem. Men dient zich wel te realiseren

44

dat afwezigheid van papiloedeem niet het bestaan van hersenoedeem uitsluit. Er is een intoxicatie waar papiloedeem niet het gevolg is van hersenoedeem. Bij vitamine-A-intoxicaties ontstaat een beeld dat lijkt op dat van een hersentumor met drukver-hoging, maar het niet is (pseudotumor cerebri).

Ten slotte licht men het onderste ooglid op en beoordeelt de kleur. De mate van roodheid is, mits er geen conjunctivitis bestaat, een aanwijzing voor het bestaan van bloedarmoede (anemie).

5.3.7 Neus en mond

De voor de toxicologie belangrijkste symptomen van de neus zijn slijmvliesverande­ringen zoals roodheid, zwelling en hypersecretie. Ze worden veroorzaakt door dezelf­de categorieën stoffen die conjunctivitis veroorzaken.

Het onderzoek van de mond begint met het beoordelen van de kleur van de lippen (5.3.1.). Men let op de kleur van het tandvlees, de gingivae. Deze kan verkleurd zijn bij chronische loodintoxicaties. In het speeksel aanwezig lood reageert met sulfide dat is gevormd door ter plaatse aanwezige bacteriën, en slaat neer als loodsulfide. Dit is de zogenaamde loodzoom. Soortgelijke veranderingen neemt men ook waar bij bismuth- en cadmiumintoxicaties. In dit laatste geval is er tevens vaak een ontste­kingscomponent aanwezig. Een dergelijke stomatitis komt ook voor bij chronische kwikintoxicaties maar dan zonder verkleuring. Zwelling van de gingivae (epulis) is een bekende bijwerking van fenytoine en duidt op het chronisch gebruik van dit ge­neesmiddel, zoals voor kan komen bij mensen met epilepsie.

Bij de inspectie van de tong let men bij intoxicaties door cholinesteraseremmers °P fasciculaties. Dit zijn fijne, hoogfrequente schokjes van kleine spiergroepjes, die echter in alle dwarsgestreepte spieren vóórkomen. Omdat de tong vochtig is, zijn deze juist daar goed waar te nemen. Bij deze intoxicaties is er tevens een verhoogde speekselproduktie, waardoor de patiënt kwijlt. Na ingestie van etsende stoffen kan de patiënt veelal niet meer slikken. Ook deze patiënten laten het speeksel uit de mond 'open. Een droge mond vindt men na ingestie van anticholinergica. Als een patiënt echter gedurende langere tijd bewusteloos is en door de mond ademt kan de tong °ok droog zijn. Bij druggebruikers kan men een zwarte verkleuring van de tong aan­treffen wanneer zij methaqualon roken.

Voor wat betreft de slijmvliezen van de mondholte geldt hetzelfde als voor de con­junctivae en de slijmvliezen van de neus. Vooral na ingestie van etsende en oxideren­de vloeistoffen kan er een chemische stomatitis ontstaan, met ulceraties en bloeding. Zoals onder 5.3.1 uiteengezet, ontstaat een levensbedreigende situatie wanneer de glottis in het proces is betrokken met glottisoedeem als gevolg.

Ten slotte beoordeelt men de ademlucht. Op deze manier kan men alcohol als component van de intoxicatie op het spoor komen. Een knoflooklucht kan duiden °P ingestie van zinkfosfide, paraldehyde of fosfine. Men dient zich echter te realise­ren dat dit ook kan komen door het gebruik van knoflook in de voeding. Dit lijkt een overbodige opmerking. De klinische praktijk wijst echter op het tegendeel. Door te ruiken kan men ook ingestie van chloor, ammonia, ethanol en petroleumproduk-ten bevattende stoffen op het spoor komen.

45

5.3.8 Hals

Wat betreft de hals zijn voor de toxicologie vooral het onderzoek van de halsspieren van belang. Bij het extrapiramidale syndroom kunnen ze aanvalsgewijs tonisch con­traheren. Patiënten die ernstig dyspnoïsch zijn, zitten rechtop. Ze steunen vaak met de armen op een tafel of op de rugleuning van een stoel die voor hen staat en ze ge­bruiken de hulpademhalingsspieren. Dit zijn onder meer een aantal halsspieren die aanhechten aan de clavicula en de eerste rib.

5.3.9 Thorax

Het onderzoek van de thorax begint met de inspectie van de thorax en het beoordelen van de ademhaling. Dit onderzoek en de auscultatie van de thorax werden onder 5.3.1 besproken. Hoest is een belangrijk symptoom na inhalatie van gassen en dam­pen. Na ingestie van petroleumprodukten en terpentine is hoest een teken van aspira­tie en impliceert opname in een ziekenhuis. Als de patiënt hoest, vraagt men of de hoest produktief is of niet. Wanneer er wat opgehoest kan worden bekijkt men het sputum. Wanneer het sputum blank is wijst dit op hypersecretie. Is het schuimend en roze van kleur dan heeft men te maken met longoedeem. Wanneer het groen is of geel, kan dit wijzen op een infectie.

Evenals het geval is bij sputum, dient men als de patiënt overgeeft het aspect van het braaksel te bestuderen. Men kijkt of er bloed in zit. Als het gal bevat dan weet men dat er passage is tot in het duodenum. Als bij niet acute intoxicaties het braaksel voedsel van de vorige dag bevat, is er waarschijnlijk een obstructie ter plaatse van de pylorus (retentiebraken). Door de pH van het braaksel te meten (lakmoespapier­tje) gaat men na of het braaksel in de maag is geweest of niet. Bij patiënten die geen maagzuur produceren (achloorhydrie) kan men echter verkeerde conclusies trekken.

5.3.10 Abdomen

Wanneer men de buik onderzoekt let men bij acute intoxicaties op de aan- of afwe­zigheid van 'defense musculaire'. Bij prikkeling van het peritoneum door perforatie door bij voorbeeld etsende stoffen is de buikwand plankhard. Aanraking is extreem pijnlijk, de patiënt ademt oppervlakkig omdat hij tijdens het ademhalen tracht de buik zo stil mogelijk te houden. Als het toch mogelijk is de buik licht in te drukken geeft de patiënt heftige pijn wanneer men plotseling loslaat (loslaatpijn). Vervolgens beluistert men de buik. Bij de meeste geneesmiddelintoxicaties is er geen of zeer spaarzame peristaltiek te horen. Dit is vooral het geval bij slaapmiddelintoxicaties zoals barbituraten en na ingestie van psychofarmaca, waarvan een groot aantal anti-cholinergische eigenschappen heeft. Bij peritoneale prikkeling is er reflectoir een niet bewegende darm (paralytische ileus). Na ingestie van cholinesteraseremmers en van cholinomimetica is er zeer sterke peristaltiek. Veelal contraheert de hele maagdarm-tractus als het ware ineens. Hierdoor braakt de patiënt en treedt er tezelfdertijd een explosieve defecatie op. Dit impliceert dat men bij een comateuze patiënt die spon­taan defeceert primair aan een intoxicatie door een cholinesteraseremmer moet den­ken. Bij patiënten met een chronische loodintoxicatie kan men op hei moment van de kolieken een luide peristaltiek waarnemen met luide borrelingen. Is de peristaltiek

46

klinkend met een als het ware tinkelend geluid of zijn er zogenaamde flesgeluiden waarbij het klinkt alsof een melkfles met water wordt gevuld, dan heeft men te ma­ken met een zogenaamde sub-ileus die behandeling vereist.

Bij het onderzoek van de buik stelt men met percussie de begrenzing van de lever vast. Bij ontstekingen en bij obstructie van de galwegen kan de lever vergroot zijn. Hetzelfde is het geval bij een onvoldoende werking van het hart, wat voorkomt bij chronisch longlijden en bij primair cardiale ziekten. Bij intoxicaties die gepaard gaan wet necrose van de lever kan de lever kleiner zijn dan normaal. Bij perforaties van de darmen is er in het geheel geen leverdemping aanwezig omdat er zich lucht tussen de lever en de buikwand bevindt. Als door percussie de lever vergroot blijkt te zijn, Palpeert men de lever. In de eerste plaats ter bevestiging van het vergroot zijn. In de tweede plaats kan men zo het aspect van het leveroppervlak vaststellen. De rand be­hoort scherp te zijn. Bij ontstekingen en vooral bij stuwing door cardiale oorzaken is de rand stomp. Palpatie kan onder deze omstandigheden pijnlijk zijn. Bij levercirr-hose kan de lever zowel vergroot als verkleind zijn. Het leveroppervlak is echter niet glad maar onregelmatig. Bij patiënten met maligniteiten die zijn uitgezaaid naar de lever kunnen soms de metastasen worden gevoeld.

Vervolgens beoordeelt men de grootte van de milt door percussie en palpatie. Deze kan vergroot zijn bij hemolyse. Bij intoxicaties met remming van het beenmerg kan er een zogenaamde extramedullaire erythropoïese vóórkomen. Hierbij zijn lever en milt vergroot omdat in deze organen erythrocyten worden aangemaakt, wat onder normale omstandigheden niet het geval is.

Bij het onderzoek van de buik voelt men vervolgens naar eventuele afwijkingen aan de darmen en meer in het algemeen naar pathologische weerstanden. Afzonder­lijk wordt ten slotte gevoeld naar de aorta. Verwijding van de aorta door degeneratie, zoals bij athérosclérose vóórkomt, kan zo gemakkelijk worden opgemerkt. Het eer­ste klinische symptoom van deze aandoening kan een bloeding zijn die nogal eens fataal afloopt.

5.3.11 Genitalia

Nadat het onderzoek van de buik is afgesloten onderzoekt men de genitalia externa. Belangrijke veranderingen kan men aantreffen wanneer de patiënt is blootgesteld aan hormonen zoals vóórkomt bij het gedurende langere tijd consumeren van vlees dat afkomstig is van met hormonen behandelde dieren. Vooral bij kinderen treft men veranderingen aan. Bij meisjes een versnelde ontwikkeling (pubertas praecox) na blootstelling aan DES (diethylstilboestrol). Ook na blootstelhng aan androgenen, zo­als kan vóórkomen in de sport, kan men veranderingen verwachten. Bij jongens een Pubertas praecox en bij meisjes en vrouwen masculinisatie. Andere veranderingen aan het genitale apparaat door intoxicaties behoren tot de zeldzaamheden.

Bij ieder algemeen lichamelijk onderzoek behoort een inwendig onderzoek. Bij mannen het rectale toucher en bij vrouwen het vaginale en rectale onderzoek. Omdat de meeste maligniteiten van het maagdarmkanaal zich bevinden in de laatste centi­meters loont dit onderzoek altijd de moeite. Ook afwijkingen aan de prostaat kun­nen zo aan het licht komen. Het vaginale toucher stelt in staat afwijkingen aan de cervix van de uterus, aan de uterus zelf en aan de ovaria aan te tonen, die bij de pal­patie van de buik zeker niet kunnen worden opgemerkt.

47

5.3.12 Extremiteiten

Bij het onderzoek van de extremiteiten gaat men de toestand van het arteriële vaatstelsel na door de arteriën in de lies, de knieholte, de enkel en de voetrug te palpe­ren. Voorts kijkt men of er oedeem van de enkel of het onderbeen bestaat. Dit kan een teken van een falende hartfunctie (decompensatio cordis) zijn. Het kan echter ook een gevolg van een lage eiwitconcentratie van het bloed zijn zoals vóórkomt bij nierpathologie (nefrotisch syndroom), ondervoeding (denk aan Stenosen van de oe-sofagus) en bij darmziekten met eiwitverlies.

De toestand van de spieren zegt behalve over de algemene conditie van de patiënt iets over de toestand van het perifere zenuwstelsel. Bij Polyneuropathien zal men atrofie van spieren tegenkomen. Bij acute intoxicaties met cholinesteraseremmers kan men de bij het onderzoek van de tong al besproken fasciculaties aantreffen. Deze kan men bij voorbeeld goed waarnemen door bij een licht gebogen been naar de af­hangende kuit te kijken. Deze fasciculaties moet men echter differentiëren van myo­clonies die kunnen vóórkomen na ernstige hypoxie van de spieren en die wat grover van karakter zijn.

Een belangrijk deel van het neurologisch onderzoek vindt plaats aan de extremitei­ten. Allereerst zijn er de pees en periostreflexen. Wanneer de patiënt ontspannen is kan men met een zogenaamde reflexhamer op de pezen van de M. Biceps, M. Triceps, de pees onder de patella en de achillespees slaan. Onder normale omstandigheden behoort de bij de pees behorende spier te contraheren. Wanneer dit niet of in vermin­derde mate gebeurt wijst dit op een aandoening van de perifere zenuw, het perifere motorische neuron of in zeer zeldzame gevallen op een afwijking aan de spier zelf. Een te heftige reactie wijst op uitval van het piramidebaansysteem.

Behalve de reflexen onderzoekt men de spierkracht, die bij polyneuropathieën ver­minderd kan zijn. Men kan de patiënt vragen met de hand in twee vingers te knijpen of armen of benen tegen een weerstand te bewegen. De spierkracht kan echter ook verminderd zijn bij aandoeningen van de dwarsgestreepte spieren. Zo kan een myo­pathie door bij voorbeeld heroïne abusus zich klinisch manifesteren als verlamming. Ook chronisch ethanolmisbruik kan een myopathie veroorzaken terwijl een neu­ropathie door 'alcohol abusus' evenzeer vóórkomt (Rubin, 1979; Bruins, 1984)

De sensibiliteit voor pijn en het oppervlakkig gevoel worden afzonderlijk getest door aan de patiënt, terwijl hij de ogen gesloten houdt, te vragen of hij aanraking met een naald respectievelijk een watje voelt. Ook dit wordt onderzocht wanneer een Polyneuropathie wordt vermoed. Stoornissen in alleen het gevoel, sensorische neuro­pathie, kunnen bij voorbeeld vóórkomen na chronische overdosering met pyridoxine (Rübsaam, 1984).

5.3.13 Cerebellum en zintuigen

De functie van het cerebellum wordt o.a. nagegaan door de zogenaamde vingertop-neusproef en de kniehakproef. Men vraagt hierbij om met geloten ogen snel de vin­gertop naar de neus te brengen of de hak van het ene been op de knie van het andere been te brengen en vervolgens met de hak over het scheenbeen naar de voet. Bij een ongestoorde functie van het neuromusculaire appparaat en het cerebellum behoort dit feilloos en vlot te worden uitgevoerd. Een methode om de functie van het cerebel-

48

lum en het evenwichtsorgaan te testen is de zogenaamde proef van Romberg. Hierbij vraagt men de patiënt met de voeten bij elkaar met gesloten ogen met de armen gestrekt vooruit te gaan staan. Onder normale omstandigheden behoort de patiënt te kunnen blijven staan.

Ten slotte worden de functies van de zintuigen zoals de reuk, de ogen het gehoor en het evenwicht onderzocht.

5.3.14 Huid

De huid is een belangrijk orgaan dat afzonderlijk moet worden bestudeerd. Na con­tact met etsende stoffen kan een wond ontstaan. Als de basaalmembraan is door­broken spreekt men van een ulcus. Eczeem als reactie op contact met lichaamsvreem-de stoffen is een veel vóórkomend verschijnsel dat echter geen systemisch toxici-teitsverschijnsel is. Ten slotte kunnen verkleuringen van de huid vóórkomen na systemische belasting. In dit verband kan als voorbeeld worden genoemd de leikleu­rige verkleuring na ingestie van zilvernitraat of amiodarone en de oranje verkleuring door caroteen. Afzonderlijk moeten ten slotte de rode verkleuring van de handmuis (erythema palmarum) bij patiënten met een alcoholische levercirrhose en de typische spinvormige capillaire vormsels de zogenaamde spider naevi worden vermeld. Deze spider naevus heeft een centrale arteriole die men met bij voorbeeld de punt van een potlood kan dichtdrukken waardoor de naevus verbleekt. Spider naevi bevinden zich op de bovenste thoraxhelft en/of het gelaat. Teleangectasiën die echter niet het beeld tonen van de zeer typische spider naevus zijn waargenomen in associatie met het wer­ken in een aluminium verwerkend bedrijf (Thériault et al., 1980). Dermatitis door de fototoxiciteit van carbolineum is een bekend verschijnsel, dat met name in het voorjaar en in de zomer vóórkomt na het in de buitenlucht werken met deze stof.

Haaruitval is een bekend symptoom bij intoxicaties door thallium. Het kan be-langrijk zijn het symptoom haaruitval te objectiveren door zelf vast te stellen hoe vast de haren ingeplant staan door er (niet te hard) aan te trekken.

49

6 Aanvullend onderzoek

In het vorige hoofdstuk is uiteengezet dat het aanvullend onderzoek op de anamnese en het lichamelijk onderzoek volgt. In het verleden beperkten de mogelijkheden tot aanvullend onderzoek zich voornamelijk tot morfologisch onderzoek van het bloed en het beenmerg, morfologisch en chemisch onderzoek van de urine, het meten van de bezinkingssnelheid van de erythrocyten en bacteriologisch onderzoek. De ontwik­keling van de chemie en de fysica hebben de diagnostische mogelijkheden reusachtig uitgebreid. De ontwikkelingen in de automatisering hebben geleid tot schaalvergro­ting en capaciteitsuitbreiding en hebben de klinicus in staat gesteld van deze diag­nostische mogelijkheden in de praktijk gebruik te maken. Dit is van groot voordeel geweest voor de diagnostiek en behandeling van patiënten. Helaas is ook de sterke toename van de kosten van de geneeskundige verzorging van de bevolking hierdoor mede bepaald.

De resultaten van chemisch onderzoek en fysische metingen zijn over het algemeen zeer objectief. De Resultaten van anamnese en lichamelijk onderzoek zijn echter veel minder gemakkelijk getalmatig vast te leggen en te bewerken. Dit heeft er toe geleid dat het vertrouwen in de betekenis van het aanvullend onderzoek voor het stellen van de diagnose onevenredig is toegenomen. Sommigen zijn daardoor anamnese en li­chamelijk onderzoek gaan verwaarlozen en geven de voorkeur aan een breed uitge­voerde screening van de patiënt, die ook wel 'diagnostic à la mitrailleuse' wordt ge­noemd. De anamnese blijkt echter de meeste en de belangrijkste informatie op te leveren die voor het stellen van de diagnose nodig is. Het lichamelijk onderzoek staat wat dit betreft op de tweede plaats en het aanvullend onderzoek, ondanks de grote mogelijkheden, op de derde plaats. Men maakt het meest optimaal gebruik van deze mogelijkheden door deze zo gericht mogelijk toe te passen.

De ideale test is die welke een positieve uitslag geeft bij ziekte en een negatieve uit­slag wanneer er geen ziekte aanwezig is. Over deze test zal men echter zelden of nooit beschikken. Het is voor een optimale keuze van een bepaalde test bij het aanvullend onderzoek van belang dat men een aantal karakteristieken van bepalingen en tests kent (Gottfried en Wagar, 1983).

Wat de test zelf betreft onderscheidt men de 'juistheid' (accuracy) en de 'precisie' (precision). De juistheid is een maat voor de overeenkomst tussen het resultaat van de test en de werkelijke waarde (bij voorbeeld de concentratie van een stof). De preci­sie geeft de spreiding in de resultaten aan wanneer een test enige keren wordt her­haald. Deze karakteristieken bepalen de kwaliteit van de methode. In hoofdstuk 8 wordt ingegaan op het grote belang hiervan bij de keuze van het laboratorium bij het doen van onderzoek bij enkelingen en vooral bij het verrichten van collectief on­derzoek (8.1).

De 'gevoeligheid' geeft de waarschijnlijkheid aan van een positief resultaat van de test bij personen die de aandoening, waarnaar wordt gezocht, hebben. Een grote ge­

50

voeligheid impliceert dat bij een klein percentage van de mensen die de aandoening hebben de uitslag van de test ten onrechte negatief zal zijn. Een negatieve uitslag sluit dan de aanwezigheid van ziekte met een hoge mate van waarschijnlijkheid uit. De 'specificiteit' geeft de waarschijnlijkheid aan van een negatief resultaat van de test bij iemand die de aandoening niet heeft. Een grote specificiteit betekent daarom dat de kans klein is dat de test positief is bij iemand die de ziekte niet heeft. De gevoelig­heid zegt dus iets over de kans op een vals-negatief resultaat. De specificiteit is als het ware complementair en geeft informatie over de kans op een vals-positieve uit­slag. Betreft de test een (chemische) analyse, dan spreekt men over de gevoeligheid en de specificiteit van de analysemethode zelf en over de gevoeligheid en de specifici­teit van het resultaat van de analyse, de zojuist besproken test.

De 'efficiëntie' geeft het percentage aan waarin de uitslag correct is. Het geeft de mate aan waarin de prevalentie van de ziekte wordt benaderd. Het betreft daarom het percentage terecht-positieve plus het percentage terecht-negatieve uitslagen. Een test met een grote efficiëntie impliceert echter niet dat dit een goed bruikbare test is.

In het algemeen zal men, wanneer men een patiënt onderzoekt bij wie men een bepaalde aandoening vermoedt of wanneer men een groep personen wil onderzoeken bij wie gerede kans bestaat dat een bepaalde aandoening bestaat, in eerste instantie een test met een grote gevoeligheid kiezen. Zo is de kans klein dat men mensen die de aandoening hebben, mist. De prijs die men betaalt is dat bij een klein aantal men­sen de uitslag van de test vals-positief is. Om bij de mensen met een positieve uitslag de aandoening vervolgens vast te stellen kiest men een test met een grote specificiteit. Het probleem dat zich vervolgens voordoet is dat dan een negatieve uitslag de aan­doening niet voor 100% uitsluit.

De klinisch toxicoloog heeft tot taak op grond van de resultaten van anamnese en lichamelijk onderzoek tot een optimale keuze van aanvullende tests te komen, die in de juiste volgorde moeten worden verricht. Wanneer dit goed gebeurt komt men op een efficiënte wijze tot een diagnose. Doet men dit zonder zich van bovenstaande as­pecten bewust te zijn dan bestaat de kans dat men na enige tijd druk bezig is de bete­kenis van vals-positieve en vals-negatieve onderzoeksresultaten vast te stellen. Het netto resultaat hiervan is dat de kans dat men een correcte diagnose stelt sterk af­neemt en dat de patiënt zich ten onrechte steeds meer zorgen maakt over zijn gezond­heid.

Gezien de vele mogelijkheden voor aanvullend onderzoek zullen deze niet afzon­derlijk worden besproken en wordt verwezen naar de verschillende klinische en klinisch-chemische handboeken. Voor de interpretatie van klinisch-chemisch en he­matologisch onderzoek zijn handige zakboekjes verkrijgbaar (Eastham 1971, 1977). In de volgende paragrafen zal kort worden ingegaan op enkele onderzoeken die in de praktijk problemen blijken op te leveren bij de interpretatie. Uitgebreider zal wor­den ingegaan op het analytisch-toxicologisch onderzoek, omdat dit specifiek van be­lang is voor de klinische toxicologie.

6.1 Hematologisch onderzoek

De interpretatie van hematologisch onderzoek levert in de praktijk zelden grote pro­blemen op. De bevindingen die men kan aantreffen bij intoxicaties zijn hiervoor nooit specifiek en behoren te worden gedifferentieerd van andere oorzaken van ziek­

51

te. Een enkele maal interpreteert men de uitkomst van de differentiële telling van de leucocyten als een op zichzelf staand gegeven. Men dient deze echter altijd te koppe­len aan de concentratie van de leucocyten en zo het absolute aantal van de verschil­lende soorten kernhoudende cellen te berekenen en deze vervolgens te interpreteren.

Men kan uit het perifere bloed lymfocyten kweken en de chromosomen uit de de­lende cellen onder de microscoop bestuderen. Dit cytogenetisch onderzoek heeft al­leen een plaats bij het onderzoek van individuele patiënten als men naar bekende specifieke afwijkingen zoekt zoals het zogenaamde Philadelephia-chromosoom bij sommige myeloïde leucemieën of een extra chromosoom nr. 21 bij het syndroom van Down (Mongoloïde Idiotie). Wanneer men andere afwijkingen bestudeert zoals breukpercentages, ontstaan er problemen omdat deze bevindingen niet individueel kunnen worden geïnterpreteerd. Zo cytogenetisch onderzoek een plaats heeft, dan is dit bij populatiegericht onderzoek met een duidelijk wetenschappelijke vraagstelling.

6.2 Klinisch-chemisch onderzoek

Wat boven gezegd is voor het hematologisch onderzoek geldt ook voor het klinisch­chemisch onderzoek. Er zal daarom niet nader worden ingegaan op de vele klinisch­chemische bepalingen die kunnen worden verricht bij de diagnostiek. Een voor de acute geneeskunde en dus voor de acute toxicologie belangrijke uitzondering vormt de analyse en de interpretatie van de arteriële bloedgassen. De reden hiervoor is dat door de wijze van analyseren van een aantal van de in de huidige tijd gebruikte appa­raten interpretatieproblemen kunnen onstaan. Er zal niet worden ingegaan op de vraag hoe een metabole van een respiratoire acidose te onderscheiden (Goldberger, 1977).

Veel van de gangbare apparaten doen namelijk de volgende bepalingen: de hemo-globineconcentratie (Hb) (grof), de pH, de P02 en de PC02. Met het Hb en de pH wordt een passende zuurstofdissociatiekromme uit het geheugen van de machine op­gehaald. Op deze kromme wordt de P02 uitgezet en zo de zuurstofsaturatie afgele­zen. Op een dergelijke wijze wordt ook de concentratie van HC03~ niet bepaald maar berekend. Deze wijze van berekenen heeft belangrijke consequenties voor de resultaten bij aandoeningen waarbij er een zuurstofonderverzadiging bestaat met een normale zuurstofspanning in het plasma. Dit is het geval bij koolmonoxide-intoxicaties en bij methemoglobinemie. De uitslag van de bloedgasanalyse zal een normale saturatie opleveren, terwijl als men de saturatie werkelijk, had gemeten een duidelijke onderverzadiging was gebleken. Bij een methemoglobinemie is er nog een redelijke kans dat men dit op tijd door heeft vanwege de discrepantie tussen het uiter­lijk van de patiënt en de uitslag van het onderzoek. Bij koolmonoxide-intoxicatie is dit echter niet vanzelfsprekend het geval. Deze patiënten hebben een lichtroze uiter­lijk of, wat veel vaker het geval is, zien er vaalgrauw uit. Wanneer men een van deze intoxicaties vermoedt, behoort men specifiek het met-Hb (methemoglobine) of het Hb-CO (carboxyhemoglobine) te laten bepalen.

Bloedgassen worden altijd bepaald bij 38°C. Wanneer de lichaamstemperatuur van de patiënt verlaagd is, dient men de uitslag van de laboratoriumbepalingen te corrigeren voor de temperatuur om de 'bloedgassen' bij de patiënt te kennen. Een daling van de lichaamstemperatuur met 5°C betekent bij voorbeeld een PC02-daling van 5,3 kPa tot 4,2 kPa (40 mmHg tot 32 mmHg).

52

Figuur 2. Een röntgenopname van de buik van een negentienjarige oligofrene man nienie had ingenomen en daarna een acute loodintoxicatie ontwi e e.

6-3 Röntgenologisch onderzoek

Er zijn weinig röntgenonderzoeken die van specifieke betekenis zijn voor de toxicolo­gie. Een uitzondering vormt de zogenaamde buikoverzichtsopname (figuur 2). Na in-gestie van radiopaquestoffen kan men met dergelijke foto's zien of bij voorbeeld niaagspoelen effectief is geweest. In dit verband denkt men in de eerste plaats aan 'ngestie van metalen en metaalverbindingen maar ook na het innemen van bromide bevattende geneesmiddelen (bij voorbeeld broomisoval en carbromal) is het zeer goed mogelijk. Ook de passage van dergelijke middelen kan zo worden vervolgd. Wanneer men na het maken van een colonfoto met 'bariumpap' vermoedt dat een gedeelte van deze pap door een perforatie van het slijmvlies in het interstitium van

bekkenbodem is gekomen kan men dit met behulp van een foto onderzoeken. Het­zelfde is mogelijk wanneer een thermometer in het rectum is afgebroken en men vreest dat kwik submuceus terecht is gekomen.

6.4 Nucleair-geneeskundig onderzoek

Er zijn weinig nucleair-geneeskundige onderzoeken te noemen die een toepassing hebben die specifiek is voor de toxicologie. Een belangrijke uitzondering is de in vivo bepaling van cadmiumconcentratie van de nieren door neutronenactivering. Met deze techniek hoeft men geen gebruik meer te maken van afgeleide parameters van de cadmiumbelasting van de nier zoals de cadmiumuitscheiding in de urine, maar verkrijgt men dat gegeven wat men wil weten, namelijk de hoeveelheid cadmium in de nier.

53

6.5 Endoscopisch onderzoek

Endoscopisch onderzoek is van betekenis na ingestie van etsende stoffen. Wanneer de patiënt een stridor heeft kan, men door indirecte laryngoscopie met een spiegeltje zien wat er met de glottis aan de hand is. Door verbetering van de kwaliteit van fiber-optische materialen is ook directe laryngoscopie mogelijk zonder dat dit veel onge­mak voor de patiënt met zich meebrengt.

De oesofagus dient ook na ingestie van etsende stoffen te worden onderzocht om na te gaan of inderdaad etsing heeft plaatsgevonden en zo ja in welke mate en waar. Vooral circulaire laesies zijn berucht vanwege het gevaar van latere stenosering. Wan­neer de scopie minimaal 24 en maximaal 2 à 3 dagen na ingestie plaatsvindt, ver­krijgt men het beste inzicht in de ernst van de afwijkingen. Een punt van discussie is welke techniek van scopiseren de voorkeur moet hebben. Omdat veelal zeer proxi-maa) in de oesofagus ernstige afwijkingen kunnen vóórkomen geven velen de voor­keur aan endoscopie met een starre metalen oesofagoscoop. Een nadeel is dat hierbij het onderzoek onder algemene anesthesie moet plaatsvinden. Een groot voordeel is dat de introductie à vue geschiedt waardoor de kans op additionele laesies door de scoop tot een minimum is gereduceerd. Men kan het onderzoek ook uitvoeren met een flexibele oesofagogastroscoop. Het voordeel is dat nu geen narcose nodig is. Het nadeel is dat de introductie in de oesofagus min of meer blind plaatsvindt en dat tij­dens de scopie lucht moet worden ingeblazen om een goed beeld te verkrijgen en dat de scoop minder makkelijk manipuleerbaar is.

In die gevallen waar om wat voor reden dan ook een stenose van de oesofagus of de maag wordt vermoed zal men de diagnose bevestigen middels endoscopisch on­derzoek. Dit heeft de voorkeur boven röntgenonderzoek omdat daarbij contrastmate­riaal moet worden gebruikt dat niet goed passeert en, wanneer inderdaad een stenose de oorzaak van de klachten is, lang ter plaatse kan blijven.

6.6 Elektrofysiologisch onderzoek

Er zijn geen elektrofysiologische onderzoeken die specifiek bij klinisch toxicologi­sche problemen worden gebruikt. Men heeft echter bij de diagnostiek van geïntoxi-ceerde patiënten soms te maken met voor de intoxicatie typische effecten. Een aantal onderzoeksmethoden zal worden besproken voor zover relevant voor de toxicologie.

Het waarschijnlijk meest bekende elektrofysiologische onderzoek is het elektro­cardiogram (ECG). Voor de vraag hoe het normale (figuur 3) en het abnormale ECG tot stand komen wordt verwezen naar de vele handboeken die er bestaan. Het ECG heeft zich in de kliniek vooral een plaats verworven bij de diagnostiek van het myo-cardinfarct en bij de diagnostiek van ritmestoornissen. De betekenis van deze onder­zoeksmethode in de toxicologie is vooral gelegen in de analyse van ritme- en gelei­dingsstoornissen (figuur 4). Geleidingsstoornissen komen voor bij intoxicaties met een groot aantal psychofarmaca zoals tri- en tetracyclische antidepressiva en neuro-leptica, bij anticholinergische antiparkinsonmiddelen en bij geneesmiddelen die in de cardiologie worden gebruikt zoals antiarritmica en beta-antagonerende middelen. Deze middelen hebben gemeen dat zij alle een zogenaamde membraanstabiliserende (kinidine-achtige) werking bezitten. Niet alleen atrioventriculaire geleidingsstoornis­sen zijn hiervan het gevolg, maar ook intraventriculaire geleidingsstoornissen. Karak-

54

n r]-

T

1 F

7Ü 3

1 F

7Ü k ik. L . . L _

nd L lil pp"-

nd 1 1 o

L 1 1 1 — I

H -LpTU o r 1 T— 1 \ H

h - !

uJ [interval ; l_~ Hm 1 lZ 1 1 H

h - !

uJ • n n r s n 1 1 1

b • —1 1 ,T05sti 1 ! r r 1 u L b b b

ü. Q 4 1 1

-T interval-!—»ri l [ 1 1 1 1 1 l i J 1 b

F'guur 3. Het normale elektrocardiogram (ECG); P, depolarisatie van beide atria, QRS, depolarisatie van beide ventrikels; T, repolarisatie van de beide ventrikels.

teristiek is dat, ook wanneer deze geleidingsstoornissen nog niet op het ECG te zien zijn, toch al een aanzienlijke verlenging van de QT-tijd kan bestaan, it an van e lang zijn in de periode dat een patiënt al wel opgenomen is maar de resultaten van het analytisch-toxicologisch onderzoek nog op zich laten wachten. Bij de bestudering van het ECG dient men zich echter te realiseren dat deze parameters ook door de frequentie van het hart worden beïnvloed. De PQ-, QRS- en QT-tijd dienen aarom altijd te worden gecorrigeerd voor de frequentie. Ook wanneer de lichaamstempera tuur verlaagd is, wat bij veel intoxicaties het geval is, dient men zich te rea ïseren at deze tijden langer worden naarmate de temperatuur lager is.

Een ander belangrijk onderzoek is het elektro-encefalogram (EEG) ( Ook voor de achtergronden van dit onderzoek wordt verwezen naar de handboeken. In de acute toxicologie stelt dit onderzoek de klinicus in staat bij patiënten met een status epilepticus die behandeld worden met spierverslappers, de effectiviteit van de ingestelde therapie na te gaan. Door de spierverslappers kan de motorische actmteit door de elektrische activiteit in het CZS niet meer worden waargenomen, p e EEG is deze activiteit echter onverminderd aanwezig. Door het EEG te vervo gen an men nagaan of de status is geëindigd en het verantwoord is om de toediening van spierverslappers te staken (Runhaar et al., 1985).

De toxicologie is echter ook van belang voor de elektro-encefalogra ie. ij sommi ge intoxicaties, in het bijzonder door sommige slaapmiddelen, kan 1S° elektrisch worden. Dit is zeker het geval wanneer door de intoxicatie e ie aam

temperatuur is gedaald. Zoals bekend, wordt het EEG ook iso-elektnsc ene en 32°C. Het is daarom dat in de transplantatiegeneeskunde bij het vaststellen van de hersendood uitdrukkelijk wordt vermeld dat de criteria voor hersen oo nie mog worden toegepast bij een intoxicatie (Chatrian et al., 1980, Gezondhei sraa rappor 1983)

Bij chronische intoxicaties kunnen functionele veranderingen van geobjectiveerd. Van speciale betekenis is in dit verband de ana yse van ponse. Hierbij wordt de patiënt een prikkel toegediend en wor t vervo gens nag

55

«VR

ijy—y- y^. J-H ' «I

-fU—y'v,

•VF

V "

Yï

1 8«c jlmV

Figuur 4. Het ECG (a) en EEG (b) van een 39-jarige man met een acute chinidine-intoxicatie. Hij had een gegeneraliseerde 'status-epilepticus', was in shock en had ernstige intraventriculaire geleidingsstoornissen. Na intensieve behandeling herstelde hij volledig.

gaan hoeveel tijd verloopt totdat de prikkel in het EEG als respons is te registreren. Bij dit onderzoek wordt niet zozeer de functie van het CZS bestudeerd maar die van het gehele systeem waarlangs de impuls wordt voortgeleid tot aan de cortex. Omdat vele verschillende systemen kunnen worden onderzocht (bij voorbeeld visuele, audi­tieve, sensibele evoked response) kan zo belangrijke informatie worden verkregen. Ook een eventuele progressie van een intoxicatie kan zo langs objectieve wijze wor­den vastgelegd (Van den Bereken et al., 1986).

Een derde belangrijke elektrofysiologische onderzoekstechniek is de elektromyo-grafie (EMG). Dit onderzoek is vooral van betekenis bij patiënten met een Polyneu­ropathie. Men kan zowel de functie van het motorisch eindplaatje onderzoeken als het vermogen van motorische vezels om impulsen te geleiden.

56

6.7 Analytisch-toxicologisch onderzoek

Het analytisch-toxicologisch onderzoek is een essentieel element bij de diagnostiek en behandeling van geïntoxiceerde patiënten. Bij dit onderzoek worden lichaams-vreernde stoffen in bij voorbeeld bloed, urine, uitademingslucht of weefsels bepaald. Omdat er vele verschillende methoden en technieken zijn om stoffen in diverse substraten aan te tonen met verschillende gevoeligheden dient de klinicus op de hoogte te zijn van de mogelijkheden en beperkingen van deze methoden en technie­ken om op een efficiënte wijze van het analytisch-toxicologisch laboratorium gebruik te kunnen maken.

In Nederland wordt over het algemeen in ziekenhuizen deze diagnostiek bij acuut geïntoxiceerden uitgevoerd door de ziekenhuisapotheker. Dit vloeit onder meer voort uit het gegeven dat de meeste intoxicaties waarbij dit soort onderzoek moet plaats­vinden, intoxicaties met geneesmiddelen zijn. De voor de analyse benodigde appara­tuur is in de apotheek aanwezig. Bovendien wordt door de apotheek de concentratie van een aantal geneesmiddelen zoals anti-epileptica in plasma bepaald voor de zoge­naamde drug monitoring (hoofdstuk 4.4).

Om tot een optimaal analyseprogramma voor een gegeven patiënt te kunnen ko­men dient de klinicus zich af te vragen waarvoor hij analytisch-toxicologisch onder­zoek nodig heeft. Zoals boven gesteld zal hij zich moeten oriënteren over de moge­lijkheden en beperkingen van dit soort onderzoek. De apotheker zal zich op zijn beurt moeten verdiepen in de klinische vraagstelling om de klinicus zo snel mogelijk het antwoord te verschaffen dat hij nodig heeft voor de behandeling van de patiënt. Dit geschiedt het best wanneer de klinicus samen met de apotheker de patiënt onder­zoekt, ze samen overleggen en vervolgens een onderzoeksplan opstellen. Een bepa­ling van geneesmiddelen is op zijn beurt iets waarbij de nodige problemen kunnen worden ontmoet, die van belang kunnen zijn voor de interpretatie van de resultaten. Bij voorkeur gaat de klinicus na enige tijd naar de apotheek om zich van de voort­gang van de analyses en van eventuele analytische problemen op de hoogte te stellen.

Een monster moet worden opgevangen en naar het laboratorium worden ge­transporteerd. Vervolgens zal het monster doorgaans worden geëxtraheerd. Ten slotte vindt de eigenlijke analyse plaats. Een aantal aspecten van elk van deze fasen zal wor­den besproken voor zover ze voor de klinische toxicologie van belang zijn.

6.7./ Receptaculum

Een geschikt receptaculum behoort de concentratie van de te onderzoeken stof niet te veranderen. Hierbij denkt men aan contaminatie, absorptie en herverdeling van stoffen over de verschillende bloedcompartimenten onder invloed van door het re­ceptaculum afgegeven stoffen. Buizen en potjes zijn over het algemeen van glas of kunststof (veelal polyethyleen of polystyreen, al of niet voorzien van weekmakers). Men mag echter de rol van onder meer doppen en deksels niet verontachtzamen. Sommige doppen, met name van siliconenrubber, bevatten stoffen die een zodanige herverdeling tussen plasma en erythrocyten kunnen bewerkstelligen dat de plasma­concentratie van de te onderzoeken stof tot ongeveer 70% gereduceerd kan worden. Behalve contaminatie door de aanwezigheid van verontreinigingen in het receptacu­lum zelf behoort men ook besmetting tijdens het vullen te voorkomen. Dit is bij voor­

57

beeld van belang bij de verzameling van urine voor de bepaling van cadmium (De Groot et al., 1984). Een ander bekend voorbeeld is contaminatie van bloed met etha­nol door de voor de venapunctie uitgevoerde desinfectie van de huid. Het meest ge­bruikte desinfectans is spiritus ketonatus dilutus, dat ongeveer 70% ethanol bevat. Wat velen zich echter onvoldoende realiseren is dat jodiumtinctuur ook 70% ethanol bevat.

Bij de keuze van het type buis voor het opvangen van bloed dient men zich tevoren af te vragen of de analyse in plasma, serum of bloed wordt uitgevoerd. Wanneer de bepaling in plasma wordt uitgevoerd moet heparine worden toegevoegd of een buis worden gebruikt die met heparine (meestal het lithium- of natriumzout) of een EDTA-zout is gecoat. Hier dient men bij lithiumintoxicaties rekening mee te houden.

Wanneer de bepaling niet direct wordt uitgevoerd zal men de nodige aandacht moeten besteden aan de wijze van conservering van het monster. Als de bepaling in plasma of serum moet worden uitgevoerd, behoort het bloed te voren te worden ge­centrifugeerd en het plasma of serum te worden gescheiden van de cellen. Doet men dit niet en vriest men in, dan hemolyseren de erythrocyten en kan de bepaling later niet meer in plasma of serum worden gedaan. De temperatuur waarbij het monster wordt bewaard is ook van grote betekenis. Ook bij enkele tientallen graden onder nul kan soms nog ontleding plaatsvinden. Wanneer bij een patiënt die nitroprusside krijgt, de cyanideconcentratie moet worden bepaald, kan bij bewaren gedurende en­kele uren boven — 70°C nitroprusside worden ontleed tot cyanide waardoor de vast­gestelde cyanideconcentratie veel hoger is dan in werkelijkheid het geval is.

6.7.2 Ontleding

Het is duidelijk dat wanneer men de concentratie van stoffen wil bepalen in weefsel, dit weefsel eerst moet worden ontleed voordat de stof kan worden geëxtraheerd. Het­zelfde kan het geval zijn met bloed. Stoffen kunnen echter ook gebonden zijn aan plama-eiwitten of als een complex aanwezig zijn. Men zal dan een situatie moeten creren waarbij de stof als het ware 'vrij' dat wil zeggen ongebonden aanwezig is. Weefsel wordt veelal eerst gehomogeniseerd. Vervolgens kan een behandeling met ei-witsplitsende enzymen nodig zijn (De Groot et al., 1980). Een andere ontledingsme­thode is het hydrolyseren van het weefsel in zuur of alkalisch milieu.

6.7.3 Extractie

In het plasmawater van bloed en de meeste weefsels en in urine zijn veel hydrofiele stoffen opgelost. Meer lipofiele stoffen zoals veel geneesmiddelen, pesticiden kunnen zich in waterig milieu bevinden in geïoniseerde vorm of in bloed via hun binding aan plasma-eiwitten. Men kan lipofiele stoffen extraheren uit het waterig milieu door het monster intensief te mengen met een organische oplosmiddel. De bedoeling is dat de te onderzoeken stof wel en alle andere stoffen niet overgaan in dit oplosmiddel. In de praktijk is dit echter zelden mogelijk en zal men door een optimale keuze van oplosmiddel of oplosmiddelen een optimale extractie proberen te bereiken. Deson­danks bestaan er stoffen die zo hydrofiel zijn dat zij niet als zodanig kunnen worden geëxtraheerd. Een voorbeeld is carbachol dat door zijn quaternaire structuur extreem hydrofiel is (Sangster et al., 1979). Soms kunnen deze stoffen worden geëxtraheerd

58

na vorming van een apolair ionpaar. De organische stoffen die in de kliniekgorden geanalyseerd, kunnen worden onderscheiden in neutra e sto en, zw zwakke basen. In ongeïoniseerde vorm zijn deze stoffen beter oplosbaar iranische oplosmiddelen. Als men het monster aanzuurt zullen de zwakke organische z e als de barbituraten voornamelijk in niet-geïoniseerde vorm ver erenen .... n

extract terechtkomen, terwijl zwakke basen in de waterige ase ac e maken Een omgekeerde situatie treft men aan in het extract, verkregen na a kahsch maken van het monster. Daarom kan men in het zure extract geheel andere stoffen aantref­fen dan in het alkalische extract. ,innr Pr

Door de chemische structuur van de te onderzoeken s o e ver_ eieen-een ander molecuul of ion aan te koppelen kan men e ysl*c eedrae schappen veranderen. Dit doet men soms om de extractie te verbeteren of het gedrag tijdens chromatografie te veranderen.

^•7.4 Analyse

In 6.7.1 is al gewezen op het belang zich te oriënteren «verde vraag °/deb^aling in bloed, serum, plasma of urine moet worden uitgevoer . 13 benalen substraat dient men te overwegen in welk substraat de concen r 1 stof de beste relatie heeft met de concentratie in het effectoro g;aan of mei de h-chaamsbelasting. Het plasmawater verzorgt primair het transport van^stoffen an naar organen en is dus zowel in concentratie-evenwicht me plasmat als,00k^met de verschillende organen. Geneesmiddelen worden daarom vee 1 p Han hinpH Paald. Daarnaast zijn plasma en ook serum gemakkehjker te bewerken ^n bloed De vele stoffen die in de erythrocyten aanwezig zijn, wor en in m laatste mate meegeëxtraheerd en kunnen zo de bepaling J*6"106'1J e" , 'oncentrat;e

jaren wordt echter meer aandacht dan in het verleden es ®5 aleemeen in zowel plasma als erythrocyten afzonderlijk (De roo , . in bloed bepa-zal men stoffen die specifiek in of aan de erythrocyten zijn g len. Dit is bij voorbeeld het geval bij lood en cyanide.

De concentratie van een stof in de urine is doorgaans s ec s een' ter van die in plasma of serum. Een uitzondering dient te wor enig fen waarvan de concentratie in urine een specifieke relatie ee • ;

gaan, bij voorbeeld de nier. Een bekend voorbeeld .s cadmium. De concentratie in bloed levert vooral informatie op over een eventuele r^cei"e a.no . terwijl de concentratie in urine en meer in het bijzonder e ui sc een indruk geeft van de totale lichaamsbelasting. ,\n

Er zijn doorgaans verschillende technieken beschikbaar voor e ep zelfde stof. De keuze van de techniek wordt primair epaa oor chemische eigenschappen van de stoffen en door de detectielimieten van de techn e-ken. De detectielimiet is de grens tot waar een methode betrouw are resu a

vert. De laatste jaren zijn detectielimieten in het algemeen met et voor sc rij de moderne analysetechnieken voortdurend verbeterd, ie ie er heeft echter alle technieken in huis. Dit impliceert dat, wanneer et resu aa n onderzoek is, dat een stof niet aantoonbaar is, de klinicus be oort te vragen wa detectielimiet van de gebruikte methode is geweest. Het is immers mogelijk dat met een gevoeliger methode de stof wel aantoonbaar zou zijn geweest, zij e in een con

59

centratie lager dan detectielimiet. Als men een intoxicatie wil vaststellen verwacht men hogere concentraties te zullen aantreffen dan wanneer men de aanwezigheid van dezelfde stof wil vaststellen in het kader van drug monitoring of biologische monito­ring, zoals in de arbeidsgeneeskunde het geval is. In het eerste geval kan een ongevoe­liger methode voor het doel toereikend zijn dan in het tweede geval. Een bekend voorbeeld is de bepaling van lood in bloed waarbij men voor manifeste intoxicaties concentraties hoger dan 400-600 /xg/1 betrouwbaar moet kunnen bepalen en bij het onderzoek van bevolkingsgroepen waar het gaat om concentraties die vooral in de range van 50-300 pg/l liggen, een veel lagere detectielimiet dient te hanteren.

Een betrekkelijk oude chromatografische techniek, de dunnelaagchromatografie heeft nog steeds een belangrijke plaats in het laboratorium. Hiermede kan men kwa­litatief en kwantitatief onderzoek uitvoeren.

In de analytische toxicologie van organische verbindingen worden vooral chroma­tografische technieken gebruikt. Deze variëren van dunnelaagchromatografie (DLC) tot gaschromatografie (GLC) en hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC). Deze methoden hebben gemeen dat zij een ingespoten of opgebracht extract in zijn com­ponenten kunnen scheiden. De te bepalen stof wordt geïdentificeerd door de plaats op het chromatogram. Bij de GLC en HPLC wordt deze plaats gekarakteriseerd door de retentietijd dat wil zeggen de tijd die verloopt tussen het inspuiten van het extract en het verschijnen van de piek. De retentietijd en het scheidend vermogen van de ko­lom worden o.a. bepaald door de fysisch-chemische eigenschappen van de stationaire fase van de kolomvulling, de kolomtemperatuur en de loopvloeistof (HPLC) of het gas (GLC) dat als mobiele fase wordt gebruikt. Bij HPLC wordt een monster in opge­loste vorm op de kolom gebracht, bij GLC wordt het monster bij de inlaat van de kolom vervluchtigd. HPLC is daarom meer dan GLC geschikt voor de bepaling van weinig vluchtige stoffen, zoals polaire geneesmiddelmetabolieten. Een ander verschil tussen GLC en HPLC is dat de temperatuur bij HPLC aanzienlijk lager is dan bij GLC. Dit heeft betekenis voor de analyse van thermolabiele stoffen. De concentratie van de te bepalen stof kan worden bepaald door het gebruik van externe standaar­den. Deze externe standaard wordt voor de extractie in een bekende concentratie aan het monster toegevoegd. Door de hoogte of het oppervlak van de plek van de externe standaard te vergelijken met die van de te bepalen stof kan men de concentratie bere­kenen.

Er zijn enkele potentiële problemen bij de interpretatie van de resultaten van deze onderzoeksmethoden. Wanneer men verkeerde condities heeftggkozen of de kolom een onvoldoende scheidend vermogen heeft, kunnen ook andere pieken dan die van de onderzochte stof zelf op dezelfde plaats in het chromatogram verschijnen. Het gevolg hiervan is dat het onderzoek een schijnbaar veel te hoge concentratie oplevert. In al deze situaties behoort men zich te realiseren dat de enige manier om zeker te zijn van de identiteit van de piek het verrichten is van massaspectrometrisch onder­zoek in combinatie met GLC of HPLC. Slechts weinige laboratoria beschikken over een massaspectrometer. Men kan dan het identificatieprobleem ondervangen door het monster met twee verschillende technieken te analyseren. Wanneer twee verschil­lende analyses hetzelfde resultaat opleveren wordt de kans dat men de verkeerde stof analyseert verwaarloosbaar klein.

Behalve over chromatografie beschikt men over atomaireabsorptiespectrofotome-trie (AAS). Dit is een zeer specifieke methode om metalen te bepalen. De concen-

60

tratie van het metaal wordt bepaald en niet de concentratie van het molecuul waarin het metaal aanwezig is. Dit is in de praktijk zelden een probleem omdat de meeste metaalintoxicaties intoxicaties met anorganische verbin ingen zijn. oven ïen w bij sommige intoxicaties met organische-metaalverbindingen het metaahon van het molecuul afgesplitst. Soms is het echter belangrijk ook de concentratie van de ver­binding te kennen. . , .u A~

Molecuulspectrofotometrie met ultraviolet of zichtbaar licht is ook een methode om de concentraties van stoffen te bepalen. Vele stoffen he en een ^n. spectrum dat wil zeggen patroon van extinctie in relatie tot de golflengte. Het is dui­delijk dat wanneer men mengsels van stoffen onderzoekt met deze methode gema -kelijk problemen kunnen ontstaan bij de kwantificering. Er worden daarom hoge e -sen gesteld aan de extractie omdat de mate van verontreiniging hiervan afjangt Bromide wordt bij voorbeeld langs spectrofotometnsche weg bepaald. Bromide kan aanwezig zijn door het gebruik van NaBr dat het werkzame bestanddeel is van tran­quillizers' als solutio Charcot. Tegenwoordig komen bromide-intoxicaties vooral voor na het gebruik van bromide bevattende geneesmiddelen zoals broomisoval of het in Nederland veel minder gebruikte carbromal. Bij acute over ose""g ieJ' ™ n

zich echter te realiseren dat de toestand van de patiënt wordt bepaald door de con­centratie van zowel broomisoval en als die van bromide. Wanneer men bij dergelijke patiënten zich beperkt tot het bepalen van alleen bromide of alleen broom,.so val kan men gemakkelijk tot de conclusie komen dat de resultaten van e on erze ni in overeenstemming zijn met het klinisch beeld van de patient (Sangster en Van Dijk,

Met name in de endocrinologie heeft men immunologische methoden ontwikkeld om de concentraties van hormonen vast te stellen. Men is er in ges aag ij proe ie ren antilichamen tegen haptenen (geneesmiddelen, hormonen en an ere s o en op te wekken. Met deze antilichamen kan men het specifieke hapteen m en, maar oo hetzelfde hapteen dat is voorzien van een 'marker' of 'label'. Deze marker kan een radio-actief atoom zijn (radio immuno assay; RIA). Men kan er ook een enzym aan koppelen (enzyme multiplied immuno assay technique, EMI , en enzyme in e î munosorbent assay; ELISA). Door de activiteit van het aan het hapteen gekoppelde label te bepalen verkrijgt men een maat voor de concentratie van het hapteen. Vooral de EMIT- en ELISA-technieken, die zonder isotopenlaboratorium kunnen worden uitgevoerd, hebben het voordeel dat de bepaling snel kan worden uitgevoer. en na deel is dat men met kruisreactiviteit rekening moet houden. Anti ie amen in en im mers op specifieke plaatsen van het hapteen. Zo kan de bepa ing van ïgi a is een te hoge 'uitslag' opleveren wanneer tegelijkertijd Spironolacton wor t ingenomen, dat een sterk verwante moleculaire structuur bezit maar een ge ee an ere wer mg

Bij intoxicaties met andere stoffen dan geneesmiddelen zoals pesticiden, herbici den en oplosmiddelen kan men ook de belasting van de patiënt vastste en oor e concentratie van de intoxicerende stof of van een uitscheidingsmeta o ie e epa en. Voor deze analyses bedient men zich van dezelfde technieken als boven beschreven. De gemiddelde ziekenhuisapotheek is echter zelden in staat om deze sto en e epa len. Hiervoor kan men terecht bij onderzoeksinstituten van o ij e . Veelal zal men ook daar niet een bepalingsmethode operationeel hebben en moet

61

deze apart worden opgezet voor het probleem van de patiënt waarmee men wordt geconfronteerd.

6.7.5 Indicatie

Er kunnen twee verschillende redenen zijn om analytisch-toxicologisch onderzoek te verrichten. De eerste is om vast te stellen of de ziektetoestand van de patiënt het ge­volg is van een intoxicatie met een bepaalde stof. Bij acute intoxicaties is kwalitatief onderzoek voldoende om de vraagstelling te beantwoorden. Het nauwkeurig vaststel­len van de concentratie is zelden noodzakelijk voor het stellen van de diagnose. De tweede reden om analytisch-toxicologisch onderzoek te doen, kan zijn het stellen van een indicatie voor een therapeutische interventie, zoals hemodialyse of hemoperfusie. Hiervoor is altijd kwantitatief onderzoek nodig. De consequentie hiervan is dat veel­al met betrekkelijk eenvoudige technieken kan worden gewerkt wanneer het accent op de identificatie ligt. Men kan daarom veelal met betrekkelijk eenvoudige technie­ken werken, zoals dunnelaagchromatografie. Dit is van betekenis voor de belasting van het laboratorium. De aanvragend medicus dient zich te realiseren wat hij met de uitslag van het onderzoek wil doen en de vraagstelling daarbij aan te passen.

Kwantitatief onderzoek is vereist wanneer het uitvoeren van een therapeutische in­terventie wordt overwogen. Zo wordt de indicatie tot het uitvoeren van een behande­ling met EDTA bij een patiënt met een loodintoxicatie mede bepaald door de hoogte van de bloedloodconcentratie of de indicatie voor het uitvoeren van hemoperfusie of hemodialyse door de concentratie van de intoxicerende stof(fen).

Uit bovenstaande kan worden afgeleid dat het geenszins noodzakelijk is bij iedere patiënt die wordt opgenomen in verband met een acute intoxicatie, altijd analytisch-toxicologisch onderzoek uit te voeren. Alleen wanneer de klinische toestand aanvul­lend onderzoek nodig maakt om een vraagstelling te beantwoorden die langs klini­sche weg niet of onvoldoende zeker kan worden beantwoord, gaat men hiertoe over. Op deze regel bestaat een uitzondering. Deze geldt voor stoffen, zoals paracetamol, die na ingestie geen klinische verschijnselen geven, maar waarbij het, wanneer de ver­schijnselen manifest worden, te laat is voor therapie. Men zal daarom door analy­tisch onderzoek moeten uitsluiten of bevestigen of deze stof deel uitmaakt van de intoxicatie. Een probleem hierbij is dat, zoals eerder is gesteld, de anamnese bij iede­re intoxicatie in principe niet betrouwbaar is. De consequentie hiervan zou dan ook moeten zijn dat bij iedere intoxicatie paracetamol moet worden..uitgesloten. In de praktijk is dit niet realistisch. Men zal deze bepaling daarom doen bij alle intoxica­ties waarbij het in het geheel niet duidelijk is wat is ingenomen, waarbij meer dan gebruikelijk moet worden getwijfeld aan de betrouwbaarheid van de anamnese, en bij alle intoxicaties met niet-verslavende analgetica en middelen die ook bij de drogist kunnen worden verkregen.

Een laatste aspect dat van betekenis is voor een optimaal gebruik van de analyti­sche mogelijkheden die heden ten dage beschikbaar zijn, is het vaststellen van het juiste moment van bemonstering. Dit is vooral van belang wanneer kwantitatief on­derzoek wordt verlangd. Ongeacht de blootstellingsweg hebben stoffen tijd nodig om te worden geabsorbeerd. Van geneesmiddelen is veelal bekend hoe snel dat gebeurt uit bij voorbeeld het maagdarmkanaal. Men moet zich echter realiseren dat deze ge­gevens betrekking hebben op de absorptiesnelheid van een enkelvoudige therapeuti-

62

sehe dosis. Bij een overdosering kan de tijd die nodig is om de gehele dosis te absor­beren, aanzienlijk langer zijn. Dit kan samenhangen met het feit dat bij een groter aanbod zich een beperking van de absorptiecapaciteit kan voordoen. Bovendien kan de reeds geabsorbeerde stof een effect op de darm uitoefenen waardoor bij voorbeeld de peristaltiek afneemt. Het kan dus vóórkomen dat men de patient als het ware te vroeg bemonstert, wanneer de analyse tot doel heeft de ernst van de intoxicatie vast te stellen. Men zal daarom, wanneer de toestand van de patiënt in ongunstige zin ver­andert, opnieuw analytisch onderzoek moeten doen. Het resultaat kan zijn dat dan een bepaalde therapeutische interventie als hernoperfusie wel is gein ïceer terwij dat op grond van de eerste analyse niet zinvol kon worden geacht.

In het algemeen is het verstandig om bij acute intoxicaties direct ij opname oe en urine af te nemen dat dan niet direct behoeft te worden geanalyseerd. Wanneer daar aanleiding voor is kan een tweede monster worden afgenomen en kunnen beide monsters tegelijk worden bepaald. Het grote voordeel hiervan is at men an an vaststellen waardoor de verandering bij de patiënt is veroorzaa t terwij e epa en van twee monsters over het algemeen nauwelijks meer tijd vergt dan het bepalen van slechts één monster. In een latere fase van de intoxicatie verschaft het resultaat van twee bepalingen inzicht in de halfwaardetijd. Dit kan in bij voor ee parace amo in toxicaties een belangrijk criterium zijn om de ernst van de intoxicatie mede op te be­oordelen (Prescott et al., 1977). .

De bovengenoemde procedure is ook voor het klinisch-c émise on erzoe aan te bevelen. Wanneer bij voorbeeld na enige tijd blijkt dat de patient nier une les oor nissen heeft, kan men veelal zo nagaan of deze preëxistent waren o niet.

Ook bij niet-acute intoxicaties is het kiezen van het juiste moment van bemonste­ren van groot belang voor de interpretatie van de analyseresultaten. Aan veel stoffen waaraan men tijdens de arbeid wordt blootgesteld kan men ook in het dagelijks leven bij voorbeeld tijdens het bedrijven van hobbies worden blootgeste . anneer men wil weten in welke mate een patiënt door zijn werk met bepaalde stoffen is belast zal men hem zowel bemonsteren in een periode waarin ona ge ro en wor t gewer als in een periode waarin niet wordt gewerkt en op een voor hem gebruikelijke wijze hobbies worden bedreven. Het interval tussen bij voorbeeld beëindiging van het werk en het moment van bemonsteren wordt dan bepaald door de ha waar etij van e te onderzoeken stof. Hetzelfde geldt, na hervatting van de arbei , voor et momen waarop voor het eerst ;en representatief monster kan worden genomen, oa s e en bereikt een stof bij constante blootstelling, in bij voorbeeld het bloe een p ateau ase na ongeveer 4 à 5 maal de halfwaardetijd. . v

Bij gevallen van milieuverontreiniging kan een geheel ander probleem spelen. Zo­dra de bevolking hoort dat men kan zijn blootgesteld aan verontreinigen e s o en zal men de leefwijze gaan veranderen om de eventuele blootstelling te verminderen. Wanneer het om vluchtige stoffen gaat zal men bij voorbeeld beter gaan ventileren Wanneer de verontreinigende stoffen in eetbare gewassen kunnen voor omen za men de consumptie hiervan staken. Als men de betekenis van de verontreiniging voor de gezondheid wil vaststellen door de belasting van de bewoners te meten an men een geflatteerd beeld verkrijgen of zelfs volstrekt verkeerde conclusies trekken wan­neer men te lang wacht met het uitvoeren van onderzoek.

63

7 Behandeling

In de voorgaande hoofdstukken is reeds benadrukt dat in zijn algemeenheid nimmer de behandeling van een aandoening kan en mag worden aangevangen voordat een diagnose is gesteld. Dit principe geldt onverkort voor de klinische toxicologie. Er kunnen zich met name bij acute intoxicaties situaties voordoen waarbij, gezien de ernst van de klinische verschijnselen, een meestal symptomatische therapie moet worden gestart voordat met behulp van nader onderzoek de oorzaak van de toestand kan worden opgespoord en een meer gerichte therapie kan worden ingezet. Deze situ­atie komt in alle geneeskundige disciplines voor en is daarom niet specifiek voor de klinische toxicologie. Het meest sprekende voorbeeld is de patiënt die zonder duide­lijke aanleiding plotseling overlijdt. Een dergelijke patiënt zal direct worden geresu-sciteerd. Wanneer de resuscitatie is gelukt zal men kunnen onderzoeken wat de reden van de calamiteit is geweest. In de Nederlandse situatie zal dit veelal een acuut myo-cardinfarct zijn. Het is echter evenzeer mogelijk dat een ritmestoornis van het hart zonder een infarct of een ademhalingsstilstand van pulmonale of centrale oorsprong hiervan de oorzaak is, om slechts een enkel voorbeeld te noemen. Voor wat betreft de klinische toxicologie zijn de ziektebeelden, die in hoofdstuk 5 (5.3.1 vitale func­ties) werden besproken, situaties waar primair wordt behandeld en pas later aanvul­lend onderzoek wordt verricht.

Wat gesteld is voor de symptomatologie van chronische intoxicaties geldt tot op zekere hoogte ook voor de behandeling van chronische intoxicaties. Het aantal speci­fiek 'toxicologische therapieën' is kleiner dan bij acute intoxicaties.

In dit hoofdstuk zullen de basisprincipes van de klinisch-toxicologische therapie worden besproken. De specifiek toxicologische therapieën worden toegelicht en een aantal behandelingen die ook bij andere ziekten worden toegepast, maar relevant zijn voor de behandeling van geïntoxiceerde patiënten, worden besproken.

De behandeling van een patiënt met een intoxicatie is gebaseerd op een vijftal pun­ten: 1. kennis van de eigenschappen van de intoxicerende stof, 2. het voorkómen van absorptie, 3. het versnellen van eliminatie, 4. symptomatische therapie, 5. het toedienen van antagonisten (antidota).

Wanneer men na het stellen van de diagnose deze vijf punten de revu laat passeren is men er zeker van geen aspect van de behandeling over het hoofd te hebben gezien.

7.1 Kennis van de eigenschappen van de stof

Het lijkt een vanzelfsprekende zaak dat men moet weten wat de effecten van een stof zijn om een patiënt op een adequate wijze te kunnen behandelen. Het is immers be­

64

ter om uitgaande van de pathofysiologie causaal te werk te gaan dan slechts sympto­matische maatregelen te treffen. Van de geneesmiddelen die de laatste 15-20 jaren zijn ontwikkeld, zijn voldoende farmacologische gegevens bekend, waardoor men in­zicht heeft in de processen waardoor het middel zijn therapeutisch effect tot stand laat komen. Men blijkt in de praktijk geneigd te veronderstellen dat bij een overdose­ring deze zelfde effecten in versterkte mate zullen optreden. Op zichzelf is deze ver­onderstelling wel juist maar het komt helaas vaker voor dan men denkt dat bij een intoxicatie geheel andere mechanismen manifest worden. Deze mechanismen staan soms geheel los van het mechanisme dat het therapeutisch e eet veroorzaa . s men hiervan niet op de hoogte is kan een verkeerde therapie het gevolg zijn. Een groot probleem is dat van de meeste geneesmiddelen veel minder toxicologische dan farmacologische gegevens bekend zijn. i-i.

Een ander probleem is dat door het voortschrijden van de behandelingsmogehjk-heden toxische effecten relevant worden die dat niet waren toen eze e an Iingsmethoden nog niet beschikbaar waren. Dit heeft consequenties voor e oxici teitsonderzoek. Een bekend voorbeeld is beademing. Wanneer men toxiciteitsonder-zoek bij kleine proefdieren zoals de rat uitvoert, gebeurt it vrijwe ™ beademde dieren. Dit impliceert dat de letale dosis en de e ec en ij r

onder meer worden bepaald door de invloed die de stof heeft op de ademha ng. Gaat men dieren echter beademen dan blijkt dat veela e eta e os's

groter is en zich andere effecten manifesteren bij de nu vee ogere worden toegediend. De klinicus wordt echter met deze ef ecten gecon ron eer n vrijwel alle hypoventilerende patiënten worden beademd. Wanneer daarom stoffen in het dierexperiment niet bij beademde dieren worden on erzoc , wor men ij de geïntoxiceerde patiënt geconfronteerd met onverwachte verse 'Jn^e W?an?n

men niet weet hoe ze tot stand komen en daarom evenmin weet wa e es e e an e ling is. Een voorbeeld is het anticholinergisch antiparkinsonmi e or ena rme' .en

meende dat de effecten bij intoxicatie voornamelijk werden veroorzaa oor e in vloed van de stof op de centrale en perifere cholinerge neurotransmissie. mise e waarnemingen deden echter het vermoeden rijzen dat de oorzaa van over ij en ge legen zou kunnen zijn in een schadelijk effect op het hart. In ïerexperimen en tj beademde proefdieren werd deze veronderstelling bevestigd en tevens aange oon a deze cardiotoxische invloed geheel los stond van de antichohnergische effecten van d stof (Sangster et al., 1978; Zandberg en Sangster, 1982). Het tegenovergestelde b ee het geval bij stoffen die vanwege hun invloed op het hart als geneesmi e wor en gebruikt: de zogenaamde bèta-blokkerende stoffen. Ieders aandacht is bij deze in­toxicaties altijd gericht geweest op het opheffen (agoneren) van e e a antagonerende invloed van deze stoffen op het hart. Door deze sto en ij ^owj ea

demde als niet beademde proefdieren te onderzoeken, werd aangetoon a e pri maire doodsoorzaak bij een intoxicatie gelegen is in een invloed op het CZS, waar­door een ademhalingsdepressie wordt veroorzaakt (Langemeijer et a., , wa door slechts één auteur in een verslag over een letaal verlopen intoxicatie met propra nolol was geopperd (Hong et al., 1983). Het kan daarom riskant zijn de behandeling van een geïntoxiceerde patiënt kortweg te baseren op de farmaco ogisc e eigensc ap pen van de stof. , .

Voor andere stoffen dan geneesmiddelen is de situatie nog moeilij er. an ro en ï-ciden en pesticiden zijn over het algemeen voldoende toxiciteitsgegevens bekend.

65

Deze stoffen hebben een letaal effect op organismen varirend van zoogdieren tot schimmels. De mechanismen waarlangs het effect tot stand komt, zijn onderzocht terwijl ook door de wet toxiciteitsgegevens bij de toelating worden verlangd vanwege het potentiële gevaar voor degenen die beroepshalve met deze stoffen omgaan en vanwege het risico van accidentele intoxicaties. Van de meeste andere produkten, va­riërend van verven tot lijmen of huishoudmiddelen waarmee mensen in contact kun­nen komen en waarmee daarom intoxicaties kunnen vóórkomen, zijn weinig of geen toxiciteitsgegevens beschikbaar en in ieder geval weinig gegevens over de toxische ef­fecten bij de mens.

Een ander aspect van de werking van stoffen op de mens is dat niet iedereen zich voldoende realiseert dat de effecten van een eenmalige dosis van een stof geheel an­dere kunnen zijn dan bij dagelijkse blootstelling aan veel lagere doses gedurende lan­gere tijd. Een bekend voorbeeld is benzeen, dat bij acute intoxicatie veranderingen in de functie van het CZS induceert, terwijl na chronische blootstelling veranderin­gen van het beenmerg het gevolg kunnen zijn. Ook hierbij wordt de consequentie die deze chronische intoxicatie voor de patiënt heeft, bepaald door de ontwikkeling die de geneeskunde de afgelopen jaren heeft doorgemaakt. Dit heeft ook gevolgen voor eventueel uit te voeren dierexperimenten. De depressie van het beenmerg door ben­zeen uit zich in een anemie, granulocytopenic, trombocytopenie of combinaties hier­van. Klinisch uit zich de anemie door moeheid, hartkloppingen en kortademigheid bij inspanning. De behandeling is relatief eenvoudig omdat de symptomen te bestrij­den zijn met bloedtransfusies. Het beïnvloeden van het beenmerg daarentegen is veel moeilijker, zo niet onmogelijk. In de praktijk zal men afwachten in de hoop op spon­taan herstel, wat vaak vóórkomt. De gevolgen van een granulocytopenic zijn veel ernsti­ger omdat de afweer tegen met name bacteriële infecties onder deze omstandigheden afneemt. De laatste jaren is de kennis en ervaring die nodig is om patiënten deze situ­atie te laten overleven, sterk uitgebreid omdat granulocytopenic een bekende bijwer­king is bij het gebruik van cytostatica. Van deze kennis wordt gebruik gemaakt bij de behandeling van patiënten die hetzelfde probleem hebben door benzeen. Wat ge­steld is voor de granulocytopenic geldt ook voor de thrombocytopenic, die ook het gevolg is van de toediening van cytostatica. Wanneer men een proefdiermodel wil ontwikkelen om de gevolgen van benzeenexpositie te bestuderen op een wijze die re­levant is voor de mens, dan is men verplicht deze dieren op dezelfde wijze te behande­len omdat ze anders in een vroeg stadium ten gronde gaan aan infecties of bloedin­gen en nooit toe kunnen komen aan stadia van de intoxicatie.waar de mens wel in terecht kan komen. Deze behandeling is overigens vooral symptomatisch van aard en bestaat onder meer uit partiële decontaminatie van de intestinale flora (Dekker, 1984) en een adequate behandeling van manifeste infecties. Dit was door het veel kleinere aantal antibiotica enkele tientallen jaren geleden minder goed mogelijk. Bloedingen kunnen tot staan worden gebracht door toediening van thrombocyten van bij voorkeur HLA-identieke donoren. Alhoewel onderzoeksresultaten niet be­schikbaar zijn, is niet uitgesloten dat van toediening van lithiumzouten stimulering van de granulocytenproduktie is te verwachten (Anonimous, 1980). In dit verband moet worden opgemerkt, dat het (gelukkig) nauwelijks mogelijk is waarnemingen terzake te verrichten bij mensen omdat in de westerse geïndustrialiseerde wereld door de verscherping van de arbeidshygiënische normen beenmergdepressie door benzeen niet meer vóórkomt.

66

Het is duidelijk dat niemand in staat is van alle verbindingen en Produkten alle beschikbare kennis over acute en chronische effecten te kennen. De medicus practicus zal zich daarom voor acute intoxicaties voorzien van een of enkfjf ^ei"e "a^Iag^r" ken zoals het Vademecum Vergiftigingen (Van Heijst en Ptkaar, 1984), de Codex Me­dicus (Jonkees et al., 1985) of het Handbook of Poisoning (Dreisbach, 1983). In zie­kenhuizen zullen grotere handboeken beschikbaar zijn. Een bedrijfgeneeskundige kan zich prepareren op intoxicaties met die stoffen die in het bedrij wor en gepro u ceerd of verwerkt. Voor alle medici, apothekers en dierenartsen bestaat de mogelijk­heid om voor patiënten met een (vermoede) acute intoxicatie informatie te verkrijgen bij het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) van het RIVM (tel. 030-742200, 742875). Dit centrum verschaft direct telefonisch informatie over te ver-wachten symptomen en de daarbij behorende behandeling. Voor' fSîf^ iC

zelfde faciliteit in het Antigifcentrum (tel. 02-3454545). Het NVIC is ook behulp­zaam bij de diagnostiek en behandeling van chronische intoxicaties. De behandele d arts wordt dan echter verzocht het klinisch probleem schriftelijk te schetsen en per brief zijn vraag te formuleren. Achtergrond voor deze procedure is dat meestal litera­tuurgegevens moeten worden bestudeerd, voordat deze vragen kunnen wor en ean woord, wat tijd kost. Voor deze tijd is er ruimte omdat deze vragen nooit a la minute behoeven te worden beantwoord.

7.2 Voorkómen van absorptie

Om ziek te worden door toxische stoffen is het niet alleen nodig dat men aan deze stoffen wordt blootgesteld maar dienen deze stoffen ook te worden gea sor eer . ï kost tijd. Deze tijd schept de mogelijkheid om te interveniëren, et za ui e ij zijn dat deze interventie van grote betekenis is in termen van het voor omen van mor ï ï teit. Dit geldt in het bijzonder voor orale intoxicaties. Voorts is et v°or omen van

absorptie medisch-technisch eenvoudiger dan het behandelen van e intoxicatie. Voor intoxicaties die zich beperken tot lokale effecten ligt dit vanze spre en an ers omdat daar absorptie van ondergeschikte betekenis is voor zover et e veroorza en van symptomen betreft.

7.2.1 Ingestie

Na ingestie worden stoffen eerst naar de maag en vervolgens naar het duodenum en verder getransporteerd. Afhankelijk van de eigenschappen van de stof zal deze voor­namelijk prepylorisch (zwak zure en neutrale stoffen) of postpy orisc (z^a a a

sehe en neutrale stoffen) worden geabsorbeerd. Andere stoffen zoa s a co o en un nen door zowel het slijmvlies van de mond, de maag als het duo enum goe wor en opgenomen. Absorptie door het mondslijmvlies speelt bij acute intoxicaties waar­schijnlijk zelden een rol van betekenis. Slecht in water oplosbare organise e ver in dingen zoals alifatische en aromatische koolwaterstoffen zullen wor en opge os m het geëmulgeerde vet dat in het maagdarmstelsel aanwezig is en vervo gens me e mi cellen, waarin zich vetzuren en oligoglyceriden bevinden, worden geabsorbeerd. Wanneer deze slecht in water oplosbare stoffen nog niet zijn opge ost in et geemu geerde vet en met name wanneer de viscositeit laag is, kunnen ze zich in een zeer un ne laag over een zeer groot oppervlak verspreiden. Aangezien het slijmvlies van het

67

maagdarmstelsel via de hypofarynx in directe verbinding staat met dat van de lucht­wegen, kunnen deze stoffen zo naar de luchtwegen migreren dat wil zeggen ook zon­der dat daadwerkelijk aspiratie heeft plaatsgevonden.

Om een juiste indicatie te kunnen stellen dient men niet alleen te weten waar de absorptie van stoffen plaatsvindt, maar is het ook van betekenis dat men zich reali­seert dat de absorptie bij intoxicaties anders kan verlopen dan in de handboeken wordt vermeld. Van veel geneesmiddelen is de absorptiesnelheid bekend. Deze gege­vens zijn echter gebaseerd op waarnemingen die zijn gedaan na enkelvoudige toedie­ning van therapeutische doses. Bij overdosering kan door de grotere hoeveelheid van de stof en in geval van bij voorbeeld tabletten door de grotere hoeveelheid van de hulpstoffen het oplossen van de stof vertraagd verlopen en de biologische beschik­baarheid afnemen. Meprobamaattabletten kunnen bij voorbeeld gedurende lange tijd als een soort vochtige massa in de maag aanwezig blijven en carbromal heeft bij overdosering de neiging zich als een koek aan de maagwand te hechten.

Behalve deze fysische redenen voor een minder vlotte absorptie zijn er ook farmacologisch-toxicologische redenen. Wanneer een gedeelte van de ingenomen hoeveelheid is geabsorbeerd, kan deze de peristaltiek beïnvloeden. In hoofdstuk 5 zijn in dit verband neuroleptica met een anticholinergische bijwerking, opiaten en hypnotica zoals barbituraten genoemd. De consequentie hiervan is dat een maatregel als maagspoelen veel langer dan soms wordt gedacht na ingestie nog effectief kan zijn. Zo kunnen bij een barbituraatintoxicatie waarbij de patiënt comateus is, bij voorbeeld anderhalve dag na ingestie nog grote hoeveelheden tabletresten in de maag worden aangetroffen.

Uit bovenstaande kan de conclusie worden getrokken dat aan het voorkómen van absorptie niet voldoende aandacht kan worden besteed. Er zijn echter twee typen in­toxicaties waarbij men voorzichtig moet zijn met het stellen van de indicatie. Dit zijn intoxicaties met stoffen die kunnen etsen en met stoffen die na aspiratie of via ver­spreiding over de slijmvliezen een chemische pneumonie kunnen veroorzaken. Bij et­sende stoffen bestaat het gevaar van additionele laesies van de oesofagus en de maag door braken of door manipuleren met een slang terwijl bovendien een tweede passa­ge door de oesofagus verdere etsing tot gevolg kan hebben. Voor laag visceuze kool­waterstoffen bestaat bij het laten braken en bij het maagspoelen niet alleen her­nieuwd het gevaar van aspiratie maar neemt de kans toe dat de stof in de long via de slijmvliezen terecht komt omdat de weg hypofarynx-trachea korter is dan de weg maag-trachea.

In de praktijk komt het er op neer dat, wanneer bij stoffen of produkten waarbij braken en maagspoelen op zich gecontraïndiceerd zijn, maar het gevaar van een systemische intoxicatie reel is, desondanks maatregelen worden genomen om absorp­tie te voorkómen. Zo werd besloten een patiënt die 25 g sublimaat (HgCl2) opgelost in zoutzuur met een concentratie van 1 mol/1 had opgedronken, toch te spoelen on­danks de ernstige afwijkingen aan de hypofarynx en de oesofagus. Een dergelijke in­terventie geschiedt dan echter wel onder narcose terwijl de maagslang door de KNO-arts met een oesofagoscoop wordt ingebracht. Soortgelijke overwegingen leiden er toe dat patiënten, die bij voorbeeld zeer grote hoeveelheden benzine of cholinestera-seremmers, die zijn opgelost in petroleum, hebben ingenomen, onder narcose wor­den maaggespoeld, nadat tevoren endotracheale intubatie heeft kunnen plaatsvin­den. Zoals bij elke medische handeling wordt een afweging gemaakt tussen de

68

voordelen van de maatregelen en de risico's die hij met zich meebrengt. Er zijn verschillende methoden om in het maagdarmstelsel aanwezige stoffen te

verwijderen, zodat ze niet worden geabsorbeerd. Het zal duidelijk zijn dat dit gemak­kelijker is voor dat gedeelte van de ingenomen stof dat zich nog prepylorischbevindt dan voor het gedeelte dat de pylorus al is gepasseerd. De meest voor de hand liggende methode is de patiënt te laten braken. Hierbij dient men de in de vorige alinea ge­noemde contraïndicaties in acht te nemen. Men kan een braakreflex opwekken door het achterste gedeelte van de hypofarynx te prikkelen. Men kan dit beter niet met e vinger doen omdat ook kinderen zeer sterk kunnen bijten en de vinger daarbij ern­stig kunnen verwonden. Men gebruikt daarom de achterkant van een lepel. Een voor­waarde voor het laten braken is dat de patiënt goed helder is omdat anders de kans op verslikken en aspiratie wordt vergroot. Het opwekken van ra en is ij vee ge neesmiddelintoxicaties niet altijd even gemakkelijk omdat vee psyc o armaca een anti-emetische werking hebben. Men kan ook braken opwekken met apomorfine. Deze stof werkt snel en effectief maar heeft een aantal bezwaren. Zij werkt niet als de maag onvolledig is gevuld en omdat het braken centraal wordt opgewe t an e de toxische werking van sommige stoffen op het CZS potentiëren met ij voor ee convulsies als gevolg. Soms houdt het braken gedurende langere tij an noo za e lijk aan. Dit is niet alleen onaangenaam voor de patiënt maar vergroot e a"s °P bloedingen door slijmvliesrupturen (syndroom van Mallory- eiss). e e ec van apomorfine kan men overigens antagoneren met naloxon waardoor et ra en irec stopt. Omdat zuigelingen en kleine kinderen gevoeliger zijn dan volwassenen, is apo­morfine bij hen gecontraïndiceerd. Een laatste nadeel is dat de sto parenteraa moe worden toegediend. Bovendien zal men in het algemeen bij intoxicaties zomin moge lijk medicamenten toedienen ter voorkoming van eventuele interacties.

Een ander middel dat braken kan opwekken is Sirupus ipacacuana. Dit wordt met name in de Verenigde Staten veel gebruikt (Curtis et al., 19 ). et is een e ectie middel mits gebruikt in een voldoende hoge concentratie. Oo it mi e ee een aantal nadelen. Wanneer een effectieve dosis is toegediend en er esa niettemin geen braken plaatsvindt door bij voorbeeld het anti-emetisch effect van e ingenomen stoffen, kunnen de bestanddelen van de Sir. ipecacuana wor en gea sor eer en kunnen zij een additionele intoxicatie veroorzaken. Een ander na ee is at soms eni ge tijd verloopt voordat de patiënt gaat braken. Wanneer in deze perio e et ewus zijn is gedaald bestaat alsnog het gevaar van aspiratie.

Nog steeds zijn er mensen die proberen het braken op te we en oor toe lening van keukenzout. Dit is een weinig effectieve, weinig elegante methode, die als zij geen resultaat heeft een zoutintoxicatie tot gevolg heeft, een intoxicatie die met gemakke­lijk te behandelen is en risico's voor de patiënt inhoudt. Soortgelijke overwegingen gelden ook voor het toedienen van huismiddelen als mosterd, zij et at at min er

gevaarlijk is. In het verleden werd ook kopersulfaat voor dit doel aangewend. Voor deze methoden is in Nederland in de huidige tijd met de bestaande medische voorzie­ningen geen plaats meer.

Een effectieve methode om nog in de maag aanwezig materiaa te v^rv'1-' e|ren 1S

het zogenaamde maagspoelen (figuur 5). Ook hiervoor is een voorwaar e at e pa tiënt goed helder is omdat bij deze procedure nogal eens wordt gebraakt en daarom het gevaar van aspiratie dreigt. Wanneer de patiënt onvoldoende helder is, en zeker wanneer hij comateus is, zal eerst endotracheale intubatie moeten plaatsvinden. Dit

69

Figuur 5. Maagspoelattributen: schort, emmer, trechter met slang, maagslang, luchtspuit ter controle van de positie van de maagslang, actieve-koolsuspensie en natriumsulfaatoplossing.

zal men overigens met iedere comateuze patiënt doen om aspiratie te voorkómen en om bronchiaaltoilet te verrichten om zo atelectase en bronchopneumonie te voorkó­men.

Het maagspoelen wordt uitgevoerd met een zo dik mogelijke slang met aan het uit­einde enkele grote gaten (voor volwassenen met een diameter van minimaal 22 mm). Deze slang wordt via de mond in de maag gebracht. Vervolgens dient altijd te worden gecontroleerd of de slang echt in de maag zit en niet abusievelijk in de long. Dit doet men door lucht in de slang te blazen en met een stethoscoop boven de maag te luiste­ren of men een borrelend geluid hoort. Als men dit niet hoort moet de maagslang opnieuw worden ingebracht. Wanneer de slang in de goede positie is zal men eerst trachten maaginhoud te verkrijgen door te hevelen. Dit is met het oog op eventueel analytisch-toxicologisch onderzoek. In de praktijk heeft men hiervoor zelden maag­inhoud nodig maar omdat men dit van te voren niet zeker weet, dient men altijd de eerst verkregen maaginhoud of het eerste maagspcelsel te bewaren. Hierna wordt met behulp van een trechter 300 ml lauw water via de slang in de maag gebracht. Vervolgens brengt men het uiteinde van de slang onder het niveau van de maag en hevelt het water met maaginhoud terug. Het is van belang dat men tracht zoveel mo­gelijk van het ingebrachte water terug te krijgen. Doet men dit niet dan bevat de maag na het enige keren herhalen van de procedure te veel water dat dan overloopt naar het duodenum en heeft het maagspoelen een averechts effect. Dit zelfde gevaar loopt men wanneer men per keer te veel water in de maag brengt. Men gaat door met spoelen totdat helder water terug komt (Van Heijst en Pikaar, 1984).

Maagspoelen heeft alleen zin wanneer datgene wat men wil spoelen door de gaten aan het uiteinde van de slang kan gaan. Dit kan bij voorbeeld niet met geneesmidde­len waarbij de werkzame stof in een matrijs zit die niet uiteenvalt. Dit is bij voorbeeld het geval met kaliumpreparaten met een vertraagde afgifte. Hetzelfde probleem kan echter ook spelen met rodenticiden die op relatief grote korrels kunnen zitten. Boven is gesproken over geneesmiddelen die aan de maagwand blijven zitten of slecht uit­

70

eenvallen en als een klont in de maag aanwezig blijven. In plaats van maagspoelen zal men onder bovengenoemde omstandigheden met een flexibele gastroscoop de deeltjes verwijderen of door een slang aan de scoop te bevestigen gericht spoelen en zo het materiaal alsnog verwijderen (Marsteller et al., 1977).

Datgene van de ingenomen stof dat zich postpylorisch bevindt, kan men trachten te binden aan stoffen die niet worden opgenomen. In vrijwel alle gevallen gebruikt men hiervoor carbo adsorbens (actieve medicinale kool). Men dient zie te reai ïseren dat dit een plantaardig produkt is dat uit verschillende grondstoffen kan worden ge­maakt, zoals veen of kokosbast. De adsorberende eigenschappen kunnen van pro­dukt tot produkt verschillen afhankelijk van de gebruikte grondstof en het berei-dingsprocédé (Berg et al., 1982, Comstock et al., 1982, Neuvonen, ). ^nnee<* de stof is geadsorbeerd is de 'dreiging' van absorptie nog niet ver wenen, en za trachten het complex uit het maagdarmstelsel te verwijderen. Dit is moge ij oor de peristaltiek van de darm te stimuleren, m.a.w. te laxeren. Wanneer men er in slaag de passage fors te versnellen, voorkomt men natuurlijk ook voor een ee a s°tp ic v a n n i e t a a n a c t i e v e k o o l g e a d s o r b e e r d m a t e r i a a l . D e m e e s t t o e g e p a s t e m e o e i het toedienen van osmotische laxantia zoals natriumsulfaat in een o op ossing. Natriumsulfaat wordt geprefereerd omdat magnesiumsulfaat, speciaa wanneer e therapie niet direct tot het gewenste resultaat leidt, bij kinderen tot magnesiumin oxi caties kan leiden. Wanneer men herhaald natriumsulfaat toedient zon er a ï i arree veroorzaakt kan dit bij zowel kinderen als volwassenen tot erns ige ypern triëmiën. leiden. Mannitol 15% wordt ook wel als osmotisc e axa"® rul

speciaal bij de behandeling van thalliumintoxicaties met Ber ïjns ay w- en ^ou

peristaltiek ook kunnen bevorderen door het toedienen van sto en ie angs arma cologische weg de darmfunctie beïnvloeden zoals metoclopramine, omperi on o prostigmine. Het grote nadeel van deze stoffen is dat zij systemisc wer eni en aar om ook effecten elders in het lichaam hebben. In zijn algemeen ei rac men ij intoxicaties zo min mogelijk geneesmiddelen te gebruiken om moge ij e in erac ïes met de in een te hoge concentratie aanwezige intoxicerende sto te voor omen.

In de praktijk wordt nadat voor het laatst spoelwater is wegge eve oor e maagslang, die is gebruikt voor het maagspoelen, een suspensie van actiew oo in natriumsulfaatoplossing in de maag gegoten. De slang wordt met een ein ee j nagespoeld om er voor te zorgen dat alles ook daadwerkelijk in de maag terec om . Pas daarna wordt de maagslang verwijderd. Patiënten die men met behoeft te spoe­len, maar die wel actieve kool en een laxans moeten krijgen, laat men e suspensie drinken. Voor kinderen kan men de smaak wat verbeteren door et toevoegen van een klein beetje limonadesiroop. ... . .

Velen menen dat dit onderdeel van de behandeling nu is beëin ig . tes is min r waar dan dat. Na enkele uren behoort de defaecatie op gang te omen. anneer ï niet het geval is heeft de hele procedure geen enkele zin gehad, en za an aanvu lende maatregelen moeten treffen. Omdat veel mensen geobstipeer zijn en o s ïpa tie een bekende bijwerking is van het gebruik van veel psychofarmaca, kan het zinvol zijn een clysma te geven. Men zal ook via de (veel dunnere) maags ang ie ij coma teuze patiënten altijd is ingebracht kijken in hoeverre de toege ïen e suspensie e maag heeft verlaten. Als dat niet het geval is zal men deze via de s ang verwij eren en vervangen door nieuwe. Dit is nodig omdat door het wateraantre en vermogen de concentratie is gedaald, het volume is toegenomen en men door et toe ïenen van

71

een nieuwe dosis het gevaar loopt een maagdilatatie te veroorzaken. Dit is een ernstig ziektebeeld dat gepaard gaat met tachycardie, hypotensie en soms massaal braken met het risico van aspiratie. De volumina die worden gebraakt zijn zo groot dat een gedeelte zelfs in de tube terecht kan komen terwijl soms een gedeelte langs de opge­blazen cuff desondanks de trachea in kan komen.

Wanneer voor de behandeling geneesmiddelen oraal moeten worden toegediend zal men geen actieve kool en laxantia toedienen omdat daardoor de biologische be­schikbaarheid van het geneesmiddel ook sterk afneemt. Dit is bij voorbeeld het geval bij paracetamolintoxicaties waar oraal acetylcysteine wordt toegediend. Wanneer de ingenomen dosis zo groot is dat men zoveel mogelijk de absorptie hiervan wil tegen­gaan, zal men de actieve kool en het laxans oraal toedienen en de acetylcysteine intra­veneus geven.

Behalve actieve kool is er nog een enkele andere stof die wordt toegediend om ab­sorptie te voorkómen. Van de zeer toxische herbiciden paraquat en diquat is bekend dat ze zich aan aarde hechten en dan direct worden geïnactiveerd. Bij deze intoxicaties wordt zogenaamde Vollers aarde toegediend. Dit is een speciale kleisoort (subbento-niet) die met name paraquat goed bindt (Douze, 1976). Er zijn aanwijzingen dat het op veel grotere schaal in de ziekenhuizen en bij huisartsen in voorraad zijnde actieve kool ook voldoet (Okonek et al., 1982/83).

Thallium gedraagt zich tot op zekere hoogte als kalium. Gebleken is dat thallium goed uitwisselt met de kaliumionen aan het oppervlak van Berlijns-Blauw-kristallen (KFe[Fe(CN)6]). Het resultaat is dat thallium met de faeces in de Berlijns-Blauw-suspensie, die niet wordt geabsorbeerd, wordt uitgescheiden. Daarom wordt bij thal-liumintoxicaties de voorkeur gegeven aan Berlijns Blauw dat is gemulgeerd in een 15 % oplossing van mannitol. Deze therapie wordt ook later voortgezet omdat thalli-umionen in een entero-enterale kringloop circuleren en zo als het ware kunnen wor­den weggevangen uit deze kringloop waardoor de eliminatie wordt versneld (Rauws, 1974). Het is echter van groot belang dat Berlijns Blauw voor deze toediening niet in de maag maar in het duodenum wordt toegediend door een in het duodenum ge­brachte sonde. Als men dit namelijk niet doet, ontstaan na enkele dagen problemen omdat de peristaltiek door thallium toenemend gestoord raakt, waardoor er geen goede passage van maag naar duodenum en naar de rest van het maagdarmstelsel meer plaatsvindt. Met een duodenumsonde overwint men de voor de passage van het Berlijns Blauw belangrijke gevolgen van het niet functioneren van de pylorus.

Vloeibare aardolieprodukten kunnen na ingestie worden geaspireerd of een chemi­sche pneumonie veroorzaken doordat zij zich via de slijmvliezen vanuit het maag­darmstelsel naar de long verplaatsen. Men kan het risico trachten te verkleinen door de viscositeit te vergroten door bij voorbeeld vloeibare paraffine of sla- of olijfolie toe te dienen. Sommigen gaan er vanuit dat na ingestie van bij voorbeeld grote hoe­veelheden benzine absorptie kan optreden met als gevolg een daling van het bewust­zijn. Deze absorptie zou kunnen worden tegengegaan door vloeibare paraffine toe te dienen, terwijl sla- of olijfolie de absorptie juist zouden kunnen bevorderen (Er-vin, 1983; van Heijst en Pikaar, 1984). In hoeverre wel of geen systemische intoxicatie na ingestie van Produkten als benzine kan vóórkomen staat echter ter discussie (Wolfe et al., 1970; Wolfsdorf, 1976). Vooralsnog kan men er echter, totdat meer gegevens beschikbaar zijn, uit veiligheidsoverweging beter van uitgaan dat na ingestie sys-

72

temische intoxicaties wel kunnen ontstaan en de voorkeur geven aan paraffine om de viscositeit te vergroten. ..

Toxische stoffen die met calciumionen onoplosbare zouten vormen, zijn bij voor­beeld fluoride en Oxalaten. Door toediening van melk of calciumcarbonaat kan de absorptie van deze stoffen worden voorkómen. Produkten die schuim kunnen vor­men kunnen wanneer deze schuimvorming in de maag ontstaat misselijkheid en bra­ken veroorzaken. Omdat systemische intoxicaties bij de meeste van deze Produkten niet vóórkomen volstaat men met het toedienen van vloeibare paraffine of siliconen bevattende gels zoals dimeticon om de schuimvorming tegen te gaan.

7.2.2 Inhalatie

Bij acute inhalatoire intoxicaties, waarbij de stof via de long wordt geabsorbeerd kan men verdere absorptie voorkómen door de patiënt in een omgeving met niet geconta mineerde lucht te brengen. Hetzelfde zal men doen met die stoffen die een interactie met de slijmvliezen van de luchtwegen aangaan. Methoden om reeds in et ronc ia le vocht opgeloste stof te verwijderen om zo te trachten verdere scha e te voor omen zijn niet beschikbaar.

7.2.3 Ogen

Systemische intoxicaties tengevolge van absorptie via de ogen zijn zeldzaam, alhoewel niet onmogelijk. Zo kan een anticholinergisch syndroom volgen op et ge rui van atropine bevattende oogdruppels met name wanneer de concentratie te oog is. o is bij voorbeeld ook ademstilstand beschreven na toediening in het oog van druppels die het bèta-blokkerende geneesmiddel timolol bevatten (Baily, » angemeijer, 1985). Schade aan het oog door een direct effect op de slijmvliezen van conjunctiva en cornea zijn daarentegen zeer berucht. In het algemeen bestaat e primaire e an deling uit het spoelen van de ogen met veel water. Door bij intoxicaties met zuren en logen te neutraliseren bestaat het risico van additionele schade te veroorza en ooi-de spoelvloeistof en door de bij de neutralisatie vrijkomende warmte, a er ee bovendien de voorkeur omdat het altijd in voorraad is in tegenstelling tot ie ere an dere vloeistof (Sangster, 1985).

7.2.4 Huidcontact

Acute intoxicaties na huidcontact door absorptie van de toxische stof door de huid zijn zeldzaam, in tegenstelling tot directe effecten op de huid. Bekend voor ee van de groep stoffen die na huidcontact betrekkelijk gemakkelijk een systemisc e mtoxi catie kunnen veroorzaken is die van de cholinesteraseremmers. Voor wat etre t e e-handeling gelden voor de huid soortgelijke overwegingen als voor de ogen. r zijn echter nogal wat lipofiele stoffen die men om absorptie te voorkómen van e ui zou willen verwijderen door deze te reinigen met behulp van organische op osmi e-len. Men dient zich echter te realiseren dat het zo zeer wel mogelijk is e a sorptie te bevorderen, alhoewel systematisch onderzoek terzake ontbreekt.

Voor enkele specifieke stoffen worden speciale maatregelen voorgesteld. Een be­ruchte stof is fluorwaterstof (HF). Direct na het contact met de huid treedt necrose

73

op door de verandering van pH. Het fluorion reageert met het alom in de cel aanwe­zige calcium en magnesium en vormt het onoplosbare CaF2 en MgF2. Dit proces kan men tegengaan door het getroffen gebied in te masseren met een gel die 10% calciumgluconaat bevat. Wanneer HF in het oog is gekomen kan geen calciumgluco-naat worden gegeven omdat dit toxisch is voor het oog en de visus kan worden be­dreigd door CaF2, neergeslagen in de cornea (Rinsema et al., 1984). Wanneer er contact is geweest met hoge concentraties HF (>20%) wordt geadviseerd de betrok­ken plaats met een 10% calciumgluconaat oplossing te infiltreren. Bij afwijkingen aan handen en voeten kan deze oplossing intra-arterieel worden gegeven.

In deze gevallen waarin grotere oppervlakten van de huid aan hoge concentraties HF zijn blootgesteld, behoort de patiënt klinisch te worden geobserveerd vanwege de mogelijk systemische symptomen.

Een ander voorbeeld is huidcontact met fosfor. Men kan de huid afspoelen met grote hoeveelheden warm water. Beter nog doet men dit met een 1% oplossing van kopersulfaat. In ieder geval dienen alle stukjes fosfor, desnoods chirurgisch, te wor­den verwijderd om zo de uitgebreidheid van de laesies te beperken (Broekhuizen, 1982).

7.2.5 Chronische intoxicaties

Het voorkómen van absorptie bij chronische intoxicaties impliceert zelden actief me­disch ingrijpen. Meestal zal men op grond van de anamnese komen tot een advies. Dit advies zal betrekking hebben op het gedrag van de patiënt onder de omstandighe­den waar blootstelling plaats heeft.

Voor chronische intoxicaties die tijdens de arbeid ontstaan is de meest drastische manier om verdere absorptie te voorkómen het doen staken van de arbeid. Een zinni­ger methode is om eerst na te gaan in hoeverre de ongewone blootstelling te maken heeft met de werkomstandigheden of dat deze het gevolg is van onvoldoende per­soonlijke hygiëne of het niet opvolgen van voorschriften m.b.t. bij voorbeeld bescher­mende maatregelen. In het eerste geval zal men contact opnemen met de bedrijfsge­neeskundige en in overleg met hem nagaan of de arbeidsomstandigheden kunnen worden verbeterd. Wanneer het bedrijf niet is aangesloten bij een bedrijfsgeneeskun­dige dienst of zelf geen bedrijfsarts heeft kan men overwegen contact te leggen met de arbeidsinspectie. Het is verstandig de werknemer hiervoor toestemming te vragen. Liever nog wordt het contact met de arbeidsinspectie door de wer-knemer zelf gelegd. In het tweede geval zal men de patiënt nauwkeurig instrueren hoe te handelen om zijn blootstelling te verminderen: geen shag rollen op het werk, handen wassen, scho­ne werkkleding.

Wanneer het gaat om problemen die samenhangen met blootstelling door milieu­incidenten dan kan men vermindering van de blootstelling bewerkstelligen door te adviseren over de ventilatie van de woning of het staken van het gebruik van in eigen (volks)tuin geteelde gewassen. Wanneer het problemen betreft met stoffen die ook tot een zekere belasting leiden door de algemeen vóórkomende verontreiniging van het milieu, is het mogelijk de absorptie minder te doen zijn door bij voorbeeld gerichte voedingsadviezen. Om een voorbeeld te noemen kan men mensen die meer dan voor Nederland 'normaal' met cadmium worden belast vertellen in welke voedingsmiddelen veel en in welke weinig cadmium zit. In overleg met een diëtiste, die er voor dient te wak­

74

en dat het dieet volwaardig blijft, kan men door een ander patroon van voeding de blootstelling aan deze stof drastisch reduceren.

7.3 Versnellen van eliminatie

Wanneer ondanks de onder 7.2 genoemde maatregelen of omdat de patent te laaJ werd opgenomen, relevante hoeveelheden van de toxische stof zijn gea sor eer za men alle aandacht er op richten de concentratie van de stof bij de receptor of het effector-orgaan zo snel mogelijk te laten dalen om zo de ernst van e symp omen te doen verminderen en tevens de duur van de intoxicatie te verkorten waardoor de kans op complicaties afneemt. Dit doet men door de belasting van et ie aam e reduceren door de eliminatie te versnellen. Soms beïnvloedt men e estaan e e ïmi natieprocessen, soms creëert men geheel andere eliminatiewegen, n e pra ij men bij ernstige intoxicaties tegelijkertijd de eliminatie bevorderen en verdere ab­sorptie van nog in de darm aanwezig materiaal trachten te voor omen.

Er zijn verschillende methoden beschikbaar. Bij de keuze van de methode zal men zich laten leiden door de fysische eigenschappen van de stof, de technische moge ij -heden en de kinetiek van de stof. Dit laatste is belangrijk omdat men bij voor e zo veel mogelijk gebruik zal maken van de reeds functionerende e M e n d i e n t z i c h e c h t e r t e r e a l i s e r e n d a t d e k i n e t i e k v a n b i j v o o r e e g . . . na overdosering niet dezelfde behoeft te zijn als na bijvoorbeeld therapeutische do­sering. Wanneer een biotransormatie-systeem verzadigd raakt, kan een ste or e 1 netiek overgaan in een Ode orde kinetiek met een aanzienlij tragere e ïmi a 1 gevolg. Wanneer een proces, dat onder normale omstandigheden veran woor e ij is voor het grootste deel van de eliminatie, verzadigd raakt, kunnen an ere e ïmina ie wegen plotseling relevant worden. Men dient hierbij niet al een te en en aan 10 transformatie in de lever, maar ook aan uitscheiding in de nier oor ac ie u u air transport. Ook dit is een biochemisch proces waarbij verzadiging an op re en.

De kinetiek van de intoxicerende stof kan echter worden beïnv oe oor ee ec ten van de stof zelf. Wanneer de intoxicatie gepaard gaat met een vers ec e S de circulatie zal de perfusie van de lever en de nier afnemen, et gevo g is a e functie van deze organen vermindert, wat direct consequenties ee t voor e 10 transformatie en/of uitscheiding. Wanneer de patiënt niet optimaa a em oor e intoxicatie zal een respiratoire acidose en/of een hypoxie hiervan et gevo g zijn. dit kan gevolgen hebben voor eliminatie die bepaald wordt door meta o e processe

Bij het beoordelen van de effectiviteit van een maatregel mag men zich me beper­ken tot de mate waarin een bepaalde methode de eliminatie angs een epaa e weg doet toenemen, maar moet men zich afvragen in hoeverre de tota e ie aams ari g erdoor toeneemt. Wanneer met een bepaalde maatregel de renale a"n8 wol~ v^r

dubbeld, lijkt dit zeer fraai. Wanneer de renale klaring echter slechts 1% van de tota­le lichaamsklaring bedraagt zal een toename tot 2% met de moeite waard zijn.

Voordat men besluit een eliminatiebevorderende therapie toe te passen za men er zeker van willen zijn welke de intoxicerende stof is en of de concentratie van eze stof hoog genoeg is om het klinische beeld te verklaren. Boven ïen wi men we en of de concentratie hoog genoeg is om een effectieve eliminatie te unnen ewer s e ligen. De klinische toestand op zich, dient ten slotte ernstig genoeg te zijn om een dergelijke behandeling te rechtvaardigen.

75

De beslissing een bepaalde maatregel in te stellen is daarom altijd gebaseerd op de volgende drie punten: 1. de kinetiek die relevant is voor de klinische toestand van de patiënt, 2. het resultaat van analytisch-toxicologisch onderzoek, 3. de klinische toestand van de patiënt.

7.3.1 Nier

De nier heeft drie processen ter beschikking om stoffen te elimineren. Dit zijn glome-rulaire filtratie, actieve tubulaire secretie en passieve tubulaire reabsorptie. Tijdens de glomerulaire filtratie wordt plasma gefiltreerd. Dit betekent dat de concentratie van stoffen in de voorurine gelijk is aan de zogenaamd vrije, dat wil zeggen niet aan eiwit gebonden, concentratie in het plasma. Dit impliceert dat alleen hydrofiele stoffen die weinig aan eiwit zijn gebonden en die een klein verdelingsvolume hebben in relevante hoeveelheden in de voorurine verschijnen. Men dient zich echter te realiseren dat van de ongeveer 180 1 voorurine slechts 1,5 1 per dag wordt uitgeplast. Tubulaire secretie is een energie-afhankelijk proces dat een maximum heeft, de maximale tubulaire se­cretie. Er bestaat een afzonderlijk systeem voor zure en alkalische stoffen. Bij aanwe­zigheid van meer dan één stof die met een dergelijk systeem wordt uitgescheiden, ontstaat competitie. Het proces van de passieve tubulaire reabsorptie is afhankelijk van het concentratieverschil van de stof in de tubulus en de peritubulaire vloeistof of het peritubulaire capillair. Afhankelijk van het concentratieverschil kan er zowel absorptie als secretie plaatsvinden.

Bij dit proces speelt bij zwakke zuren en zwakke basen de pH van de tubulaire vloeistof een belangrijke rol omdat de ionisatiegraad van deze stoffen afhankelijk is van de pH. In geoïniseerde vorm worden stoffen niet of veel minder geabsorbeerd dan in niet geïoniseerde vorm. Lipofiele stoffen diffunderen gemakkelijker dan hydrofiele stoffen. Deze aspecten van de functie van de nier dient men te beschouwen voordat men besluit een behandeling in te stellen die tot doel heeft de renale klaring van een stof te bevorderen. Slechts dan weet men of de in te stellen maatregel het beoogde effect zal hebben.

Geforceerd diurese

Bij geforceerd diurese vergroot men de renale klaring door de diurese te vergroten tot ongeveer 12 1 per 24 uur. Op deze wijze verlaagt men met name in de distale tubu­lus de concentratie. Het resultaat zal een afname van de reabsorptie zijn en daarom een toename van de uitscheiding. Een gunstig effect mag alleen worden verwacht bij stoffen waarvan de lichaamsklaring van de stof zelf en/of toxicologisch belangrijke metabolieten door renale klaring plaats vindt en die passief worden gereabsorbeerd zoals barbituraten. Er zijn ander stoffen die vrijwel volledig en snel renaal worden geklaard, zoals glafeninezuur, waarbij actief tubulair transport het belangrijkste re­nale proces is dat de uitscheiding verzorgt. Bij deze stof is geen gunstige invloed van geforceerde diurese te verwachten. Anders geformuleerd betekent het feit dat een stof renaal geklaard wordt niet zondermeer dat van geforceerde diurese een versnelling van de eliminatie mag worden verwacht.

Men dient er voor te zorgen dat de geforceerde diurese zo wordt uitgevoerd dat

76

er geen belangrijke verandering in de samenstelling van elektrolyten in het plasma en verandering van de pH van het bloed plaatsvinden en dat er geen voc tretentie ontstaat. Er zijn verschillende infuusschema's die meestal osmotische diuretica be­vatten en zo zijn samengesteld dat, wanneer men deze toepast en iedere twee uur e vochtbalans controleert en indien nodig corrigeert, de kans op het ontstaan van dit soort problemen minimaal is.

pH-wijziging van urine

Men kan de pH van de urine wijzigen over een traject dat loopt van ongeveer pH 5,0-7,5. Men maakt urine alkalisch door natriumbicarbonaat toe te dienen. Bijt acute intoxicaties doet men dit bij voorkeur parenteraal. Men dient 1er ij stee s e p van de urine te controleren om na te gaan of het gestelde doe wor t erei . evens moet men er voor waken een metabole alkalose te veroorzaken, en maa e urine zuur door het toedienen van ammoniumchloride of arginine HCl at e voor eur verdient omdat dit minder bijwerkingen zoals braken veroorzaa t. en an oo ascorbinezuur toedienen maar daarmee bereikt men meesta onvo oen e e ec . Ook deze stoffen worden parenteraal toegediend en men dient stee s e p van e urine en het bloed te controleren. _

De effectiviteit van de maatregel hangt af van de mate waarin men e so waarvan men de eliminatie wil bevorderen in een geïoniseerde vorm kan brengen, e ePeJ" te traject waarbinnen men de pH van de urine kan variëren maa t at i ij s ec een klein aantal zwak zure en zwak basische (genees)middelen tot een re evan e oen me van de uitscheiding zal leiden. De pKa is immers die pH waar U c®*1 st0 v°°r 0

gedissocieerd. Zo is de pKa van fenobarbital 7,2 en van barbita , . an a e a e barbituraten is de pKa hoger. Alleen bij deze twee barbituraten ee a a ïniseren van de urine daarom zin en niet bij alle barbituraten, zoals soms wor vero'1 ers e • De pKa van thiopental bedraagt 7,6. Bij deze stof heeft alkaliniseren toch geen zin vanwege de sterke lipofiliteit van de stof. De pKa van amfetamine is , . e e ïmina tie van deze stof kan dus sterk worden bevorderd door zure diurese. e p a van sa ï cylzuur is 3,0. Van alkaliniseren zou daarom effect mogen worden verwac . n perkende factor bij deze intoxicatie is echter de sterke binding aan p asma eiwi en het feit dat door de aanwezigheid van salicylzuur in de urine het soms nie r"°8e

is de pH van de urine voldoende te laten toenemen zonder dat een onveran w or metabole alkalose ontstaat.

Chloridebelasting

De eliminatie van chloride wordt vooral bepaald door de wijze waarop de nier na trium hanteert. Het volgt tot op zekere hoogte het natriumion passie . ij m oxica ties met bromide, dat zich vrijwel hetzelfde gedraagt als chloride, kan men de elimi­natie versnellen door het lichaam met NaCl te belasten. Dit is; van groo pra isc belang vanwege de zeer lange halfwaardetijd van bromide, die agen e raag . 1 thium is een metaal dat zich tot op zekere hoogte gedraagt als natrium, en zou daarom kunnen veronderstellen dat bij lithiumintoxicatie de eliminatie van eze s o zou kunnen worden bevorderd door belasting met NaCl. Dit b ij t ec ter me waar te zijn. Li wordt voornamelijk in de proximale tubulus geresorbeerd, maar oefent

77

daar ook zijn nefrotoxische werking uit. Het gebruik van natriurese bevorderende di-uretica versterkt bovendien de toxiciteit. Dit impliceert dat in de praktijk bij lithiu-mintoxicaties de toediening van lithium wordt gestaakt en wordt afgewacht. Afhan­kelijk van de klinische toestand van de patiënt zal men, wanneer het nodig is de eliminatie te versnellen, direct ertoe overgaan de patiënt te hemodialyseren. Een com­plicerende factor bij deze intoxicatie is dat er soms een door lithium geïnduceerde re­nale diabetes insipidus bestaat.

7.3.2 Long

Wanneer stoffen door de long worden geabsorbeerd, niet worden gebiotransformeerd en hydrofiel zijn, is over het algemeen de uitscheiding van deze stoffen via de long ook belangrijk. Het bekendste voorbeeld is koolmonoxide (CO). Nadat de blootstel­ling is beindigd, is de concentratie van deze stof in het plasma hoger dan in de alveo-len en zal de plasmaconcentratie door diffusie dalen. Ook het evenwicht tussen CO dat aan het hemoglobine is gebonden, en CO dat niet aan hemoglobine is gebonden maar in plasma is opgelost, zal verschuiven in de richting van het in plasma opgeloste CO. Een probleem hierbij is dat het verschuiven van dit evenwicht maar in beperkte mate zal leiden tot eliminatie van CO. Dit is het gevolg van de sterke affiniteit van CO voor hemoglobine. Er bestaat echter competitie tussen zuurstof 02 en CO voor hemoglobine. Hiervan kan men gebruik maken. Door de patiënt 100% 02 te laten inademen zal de arteriële zuurstofspanning (Pa02) sterk toenemen. Het gevolg is dat het percentage carboxyhemoglobine (COHb) sneller zal dalen. De halfwaardetijd van COHb wordt zo van 4 à 5 uur tot 1 uur gereduceerd. Als men de patiënt.laat hyper­ventileren zal de gemiddelde CO-concentratie in de alveolen door de toegenomen al­veolaire ventilatie lager worden en de diffusie uit het plasma naar de alveolen sneller verlopen. De halfwaardetijd van HbCO kan door de patiënt te laten hyperventileren met 100% 02 verder worden teruggebracht tot ongeveer 30 minuten. In het verleden liet men patiënten hyperventileren door ze te laten hardlopen. Dit is echter een onge­wenste situatie omdat het centrale probleem van de intoxicatie een stoornis in het zuurstoftransport is. Carboxyhemoglobine is niet meer beschikbaar voor het trans­port van zuurstof. De zuurstofbehoefte stijgt echter sterk door de toegenomen li-chaamsarbeid. Men kan ook hyperventilatie bewerkstelligen door de PaC02 te ver­hogen. Reflectoir zal de patiënt gaan hyperventileren om de ontstane respiratoire acidose tegen te gaan. In de praktijk laat men patiënten met een "CO-intoxicatie car-bogeen (95% 02 en 5% C02) via een gelaatsmasker met een uitademingsventiel ina­demen.

Patiënten met ernstige CO-intoxicaties zijn bewusteloos. Dit is een gevolg van on­voldoende oxygenatie van het CZS door de stoornis in het zuurstoftransport (HbCO > 45%). De oxygenatie van de andere organen is echter in dezelfde mate gestoord. Deze organen kunnen echter in tegenstelling tot het CZS van een aërobe naar een anaë­robe stofwisseling overschakelen. Patiënten met een CO-intoxicatie die bewusteloos zijn (geweest), hebben daarom altijd een metabole (lactaat) acidose. Het toedienen van carbogeen is hier gecontraïndiceerd omdat daardoor de acidose wordt versterkt. Vanwege de metabole acidose zullen deze patiënten echter spontaan hyperventileren zodat men kan volstaan met het toedienen van 100% 02. Wanneer de patiënt echter door anoxische beschadiging van het CZS hypoventileert, zal men moeten intuberen

78

en met behulp van de beademingsmachine hyperventileren met 100% 02. Deze pa­tiënten hebben dan voorafgaande aan de beademing een gecombineerde metabole en respiratoire acidose.

7.3.3 Lever

Behalve de nier en de long is ook de lever een belangrijk orgaan voor wat betreft het uit het lichaam verwijderen van toxische stoffen. _

Het betreft zowel eliminatie in de stricte zin van het woord, dat wil zeggen uitschei­ding met de gal, als ook functionele eliminatie dat wil zeggen het omzetten van een toxicologisch actieve stof in een niet als zodanig actieve metabohet. Er zijn enkele stoffen bekend die de biotransformatie in de lever kunnen stimuleren. Het meest be­kend zijn de barbituraten. Het ligt daarom voor de hand te veronderstellen dat het mogelijk is de halfwaardetijd van toxische stoffen te verkorten door enzyminductie met een van deze stoffen. Helaas duurt het enkele dagen voordat vergroting van de biotransformatiecapaciteit tot stand is gebracht. De praktische toepas aar el 's

daarom bij acute intoxicaties nihil. Voor chronische intoxicaties an wor en °Pg merkt dat toxiciteit soms wordt veroorzaakt door toxische metabolieten. e is n ondenkbaar dat bij mensen met een grote omzettingssnelheid van eze s o concentratie van deze metabolieten hoger is met als gevolg een ster er e ec geldt niet alleen voor verschillen in biotransformatie door het ge rui van ge neesmiddelen maar ook door erfelijk bepaalde verschillen. Een e en voor ee van een genetisch bepaald verschil in biotransformatie is de omzetting van isoniazi (INH) een tuberculostaticum dat door sommige mensen snel wordt gerne hvl waardoor niet voldoende hoge concentraties worden bereikt en et mi e ,Q7Q, voldoende effect heeft met alle nadelige gevolgen van dien (We er en ein, .

Er zijn echter intoxicaties bekend waar toxiciteit het gevolg is van een e or sc ie tend vermogen te bictransformeren. Het bekendste voorbeeld is e parace amo ï toxicatie. Een klein deel van deze stof wordt onveranderd met de urine uitgescheide , het grootste deel wordt in de lever geconjugeerd door sulfatering en g ucuroni eri en een zeer klein gedeelte wordt geoxideerd en omgezet in intermediaire me a o ie en die de levercellen beschadigen wanneer zij op hun beurt niet wor en geconjugeer met glutathion. Wanneer een overdosering paracetamol is ingenomen an e conju gatiecapaciteit van de lever worden overschreden. Men veronderste t a naarma e sulfatering en glucuronidering minder mogelijk is door een tekort aan su aa gro pen en glucuronzuur, de biotransformatieweg die tot glutathionenng ei , m e zal toenemen. Wanneer er ten slotte ook een tekort aan glutat ion is on s aan z de concentratie toxische intermediaire metabolieten toenemen met eve ree necros resultaat (Prescott, 1977). Klinisch uit zich dit doordat één of enkele dagen na ïn-gestie geelzucht manifest wordt en een aanzienlijk aantal van deze patiënten in e daaropvolgende dagen overlijdt door een tekort schieten van de ever (coma epa ï cum) door een totale levercelnecrose. Het verraderlijke van deze intoxica ie is a het manifest worden van de icterus geen klinische symptomen, be a ve s0"1^ r|a.,en' optreden die wijzen op een ernstige intoxicatie en dat wanneer at we ui e ij is slechts symptomatische therapie mogelijk is en het te laat is voor een gene e e an deling. . ,

De behandeling van een paracetamolintoxicatie is er onder meer op geric t g u a

79

thiondepletie te voorkómen. Dit is mogelijk door binnen 12 uur en in ieder geval bin­nen 24 uur stoffen toe te dienen die zwavelgroepen bevatten die kunnen worden ge­bruikt voor de sulfatering en als basis van de glutathionsynthese kunnen dienen. In het verleden werden hiervoor methionine en cysteamine gebruikt. Tegenwoordig wordt acetylcysteine gebruikt omdat dit effectief is gebleken en in tegenstelling tot de eerder gebruikte middelen vrijwel geen bijwerkingen heeft. Behalve voor deze in­dicatie wordt het ook op grote schaal als mucolyticum gebruikt (Prescott et al., 1981). Over het algemeen wordt het middel oraal toegediend. Dit zou de voorkeur verdienen omdat de stof dan via het portale systeem direct naar de lever wordt ge­transporteerd en zo effectiever zou zijn. Men dient zich hierbij te realiseren dat maat­regelen die er op zijn gericht de absorptie van paracetamol te voorkómen ook de ab­sorptie van acetylcysteine tegen gaan. Er zijn echter ook mensen die de acetylcysteine bij voorkeur parenteraal toedienen. Het argument is dat de patiënten bij ernstige in­toxicaties vaak braken en de ingenomen acetylcysteine dan kan worden uitgebraakt (Rumack et al., 1981). Bovendien kunnen bij parenterale toediening wel adsorberende stoffen en laxantia worden toegediend. Gemeten aan de afloop van de intoxicatie lij­ken tot nu toe beide toedieningswegen even effectief.

7.3.4 Entero-enterale en entero-hepatische cyclus

Van een aantal intoxicaties is bekend dat de toxische stof en/of actieve metabolieten circuleren in een eritero-enterale of entero-hepatische cyclus. De eliminatie van deze stoffen kan worden versneld wanneer ze uit dergelijke cycli in de darm worden wegge­vangen. De eenvoudigste methode om dit te doen is door ze te binden aan een oraal toe te dienen stof die niet wordt geabsorbeerd. Het bekendste voorbeeld is de behan­deling van de intoxicatie door thalliumzouten met intraduodenale toediening van Berlijns-Blauw-suspensie (KFe[Fe(CN)6]). Aan het oppervlak van het kristal kan ka­lium tegen thallium uitwisselen. Wanneer dagelijks Berlijns Blauw gemulgeerd in een osmotisch laxans als mannitol wordt toegediend, wordt de entero-enterale cyclus on­derbroken en wordt thallium met de faeces uitgescheiden in het nu thallium bevatten­de Berlijns Blauw. De eliminatie via de nieren gaat onveranderd, afhankelijk van de plasmaconcentratie door, zodat de netto eliminatie groter wordt. Omdat de elimina­tie via de nieren op zijn beurt kan worden vergroot door geforceerde diurese, worden beide maatregelen gelijktijdig toegepast (van Kesteren et al., 1980).

Een ander voorbeeld is de intoxicatie door imipramine. Dierexperimenteel onder­zoek bij de rat toonde aan dat zowel deze stof als ook toxicologisch actieve meta­bolieten in een entero-hepatische cyclus circuleren. Het regelmatig toedienen van ad­sorberende kool bleek de eliminatie van deze stof te bevorderen (Rauws en Oiling, 1976). Ook al ontbreken gegevens bij de mens die aantonen dat zo interfereren effec­tief is, wordt deze methode toegepast bij de patiëntenbehandeling.

Het lijkt niet gewaagd te veronderstellen dat er voor veel stoffen dergelijke kringlo­pen bestaan. Systematisch onderzoek hiernaar zal zonder twijfel voor een aantal van deze intoxicaties nieuwe therapeutische mogelijkheden beschikbaar maken.

7.3.5 Bloed

Er zijn verschillende technieken beschikbaar om toxische stoffen uit het plasma of het

80

bloed te verwijderen. Dit zijn hemodialyse, peritoneaaldialyse, hemoperfusie, wissel­transfusie en plasmaferese.

Hemodialyse is een techniek die is ontwikkeld om bij patiënten met geen of onvol­doende nierfunctie deze te vervangen door een kunstnier. Bloed wordt door slangen uit een slagader of een ader naar het apparaat gepompt, waarna het via een andere slang terug gevoerd wordt naar een vene. Er zijn ook methoden waarbij bloed uit de­zelfde vene onttrokken wordt als via welke het weer wordt teruggevoerd (figuur 6). Het dialyse-apparaat zelf (figuur 7) bestaat uit een semi-permeabele membraan waarlangs in tegengestelde richting aan de ene zijde het bloed wordt gevoerd en aan de andere zijde de zogenaamde spoelvloeistof. In de spoelvloeistof zijn zouten en an­dere stoffen opgelost om de concentratie hiervan in het lichaam niet te verstoren. De mate waarin toxische stoffen worden onttrokken aan het bloed wordt in de eerste plaats bepaald door het verschil in concentratie tussen de vrije (niet aan eiwit of ery-trocyten gebonden) fractie van de toxische stof in het bloed of plasma en de concen­tratie in de spoelvloeistof, die over het algemeen nul zal zijn. Een tweede factor is de stroomsnelheid van het bloed en de spoelvloeistof door het apparaat. Ook de grootte van het oppervlak van de membraan zal bepalend zijn voor de hoeveelheid stof die per tijdseenheid wordt geëlimineerd. Andere factoren zijn de grootte van het mole­cuul en de mate van hydrofiliteit. Wanneer een stof door dialyse wordt gelimineerd, zal de concentratie van die stof in het plasma in de slang die het bloed weer naar de patiënt terugleidt, lager zijn dan die in de naar het dialyse-apparaat toevoerende slang. De mate waarin door dialyse een stof wordt gelimineerd kan worden uitge­drukt in de zogenaamde klaring van de stof (clearance). Deze is gedefinieerd als het aantal milliliters bloed per tijdseenheid dat geheel van de stof zou zijn ontdaan als dat ook daadwerkelijk zou zijn gebeurd. Wanneer bij een bloedflow van 200 ml/min de concentraties vóór de kunstnier 10 mg/1 en achter de kunstnier 5 mg/1 bedragen, is de klaring 100 ml/min. Onder ideale omstandigheden komt de te elimineren stof niet meer voor in het 'bloed dat van het dialyse-apparaat naar de patiënt wordt terug­gevoerd. De klaring is dan gelijk aan de flow.

Figuur 6. Schema van het extracorporele systeem, zoals dit wordt gebruikt bij hemodialyse en hemoperfusie.

rollerpomp rpm= How

81

Figuur 7. Enkele hemoperfusiekolommen (rechts) en hemodialysatoren (links).

Men zou daarom van de gedachte kunnen uitgaan dat wanneer de klaring van een stof de flow in de kunstnier benadert er een grote effectiviteit van de behande­lingsmethode mag'worden verwacht. Dit behoeft echter geenszins het geval te zijn. Het is zeer wel mogelijk dat ondanks een hoge dialyseklaring de absolute hoeveelheid van de stof die wordt geëlimineerd in verhouding tot de totale hoeveelheid in het lichaam klein is. Dit zal vóórkomen bij stoffen met een groot verdelingsvolume. De ab­solute hoeveelheid die per tijdseenheid wordt verwijderd in vergelijking tot de hoeveel­heid die tegelijkertijd door het lichaam wordt geëlimineerd, moet echter voldoende groot zijn. Met andere woorden de dialyse moet de totale lichaamsklaring van de stof wezenlijk vergroten. Dit speelt vooral bij stoffen met een hoge intrinsieke klaring (De Groot, 1982).

Bij het beschouwen van de mogelijkheden van dialyse als methode van behande­ling, spelen behalve de eventuele bijdrage in de eliminatie van de betrokken stof nog enkele andere aspecten een rol. De belangrijkste is wei dat toxische stofwisselingspro-dukten, die door de intoxicatie worden gevormd, kunnen worden verwijderd en dat andere voor de homeostase belangrijke stoffen kunnen worden toegediend. Een be­kend voorbeeld is de ethanolintoxicatie. Ethanol laat zich met dialyse vlot verwijde­ren. Bij een ernstige intoxicatie onstaat echter tevens een metabole (lactaat) acidose. Het melkzuur kan tegelijkertijd door dialyse worden verwijderd en bicarbonaat kan worden toegevoegd. Men behandelt zo niet alleen de oorzaak van de ziekte van de patiënt maar tegelijkertijd de gevolgen. Een nevenaspect is dat onder deze omstan­digheden bicarbonaat wordt toegediend zonder dat de patiënt extra vocht behoeft te worden gegeven.

Een laatste aspect van dialyse, dat voor de toxicologie echter zelden van grote bete­kenis is, is dat met deze techniek aan patiënten vocht kan worden onttrokken. Dit is speciaal van belang bij patiënten die door de intoxicatie geen urine meer produce­ren en te veel vocht hebben gehad of die geneesmiddelen opgelost in vocht als infuus moeten krijgen.

82

Het behandelen van patiënten met de kunstnier heeft echter ook een aantal bezwa­ren. Om stolling van het bloed in de slangen en de nier te voorkómen dient de patiënt te worden gehepariniseerd, wat het risico van bloeding vergroot. Een ander aspect is dat de bloeddruk vooral bij de aanvang van de procedure kan dalen. Dit is het ge­volg van een interactie van de slangen en de dialysator met verschillende cellulaire en andere bestanddelen van het bloed zoals het stollingssysteem en het complement­systeem. Alhoewel hemodialyse ingrijpende veranderingen induceert waarvan activa­te van het complementsysteem en granulocytenaggregatie, gevolgd door een sterke daling van de granulocyten concentratie.de belangrijkste zijn, zijn de klinische gevol­gen hiervan gelukkig beperkt en behoeft de procedure zelden in verband hiermee te worden gestaakt (Craddock et al., 1977). Ondanks deze bezwaren staat vast dat dialy­se een duidelijke plaats heeft bij de behandeling van patiënten met intoxicaties.

Peritoneaaldialyse is de oudste vorm van niervervangende therapie, die geheel ver­vangen leek door hemodialyse maar de laatste paar jaren door verfijningen in de techniek weer opgang maakt. Het peritoneum vervult de rol van dialysemembraan. En­kele liters van een oplossing met elektrolyten en andere stoffen worden via een cathe­ter in de buikholte gelaten, blijven daar enige tijd, waarna de oplossing met in geval van nierinsufficiëntie daarin toxische stofwisselingsprodukten terug wordt geheveld en de procedure wordt herhaald. Deze methode wordt in de toxicologie vooral ge­bruikt wanneer hemodialyse of hemoperfusie niet beschikbaar is en bij kinderen wanneer bij hen deze twee methoden om technische redenen niet uitvoerbaar zijn.

Op het eerste gezicht lijkt hemoperfusie op hemodialyse (figuur 7). Het grote ver­schil is dat het bloed niet langs een dialysemembraan wordt geleid maar langs parti­keltjes met adsorberende eigenschappen. Hiervoor worden meestal deeltjes actieve kool, die zijn voorzien van een dunne coating, of deeltjes hars gebruikt. Hemodialy­se wordt al enkele tientallen jaren, hemoperfusie sinds ongeveer 10 jaar toegepast bij de behandeling van intoxicaties.

In tegenstelling tot hemodialyse, waarbij de effectiviteit door een diffusieproces wordt bepaald, wordt bij hemoperfusie de effectiviteit bepaald door een adsorptie-proces en soms (gecoate kool) door een diffusieproces. Door deze geheel andere fysi­sche achtergrond van hemoperfusie kunnen behalve hydrofiele ook lipofiele stoffen worden gelimineerd. Het aantal stoffen dat zo kan worden geëlimineerd is daarom groter dan bij dialyse. In zijn algemeenheid kan men bovendien stellen dat de klaring met de thans verkrijgbare kolommen groter is dan met de gebruikelijke dialyse­apparaten. Als men voorts in beschouwing neemt dat over het algemeen de flow tij­dens dialyse 200 en tijdens perfusie 300 ml/min is, wordt begrijpelijk dat tegenwoor­dig de dialyse vrijwel geheel verdrongen is door perfusie voorzover het de behande­ling van geïntoxiceerde patiënten betreft. De grote waarde van perfusie blijkt bij voorbeeld bij barbituraatintoxicaties waarbij vroeger de patiënt een aantal dagen tot een week in coma was en thans de comaduur wordt teruggebracht tot een anderhalve dag, met als gevolg een drastische vermindering van het aantal complicaties per pa­tiënt zoals luchtweginfecties en sepsis en dus afname van morbiditeit na de intoxica­tie. Afgezien van deze aspecten impliceert de behandeling een aanzienlijke verkorting van de opnameduur en daardoor besparing van kosten (De Groot, 1982).

Wat boven is gesteld over de effectiviteit van dialyse voor wat betreft de klaring van de stof uit het lichaam in relatie tot de eliminatie met het apparaat, geldt onver­kort voor perfusie. Een nadeel kan soms zijn dat de eliminatie van toxische stofwisse-

83

lingsprodukten, het corrigeren van elektrolytafwijkingen en van de pH en het ont­trekken van vocht bij perfusie niet mogelijk is. Ook bij perfusie dient de patiënt te worden gehepariniseerd, zodat wat dit aspect betreft er geen verschil is. Bloeddruk­daling kan ook optreden, zij het in het algemeen in minder sterke mate dan bij dialy­se. Voor wat betreft het aspect van de interactie tussen het materiaal van slangen en perfusiekolom gelden dezelfde overwegingen als voor dialyse (Sangster et al., 1981; Rommes et al., 1986)

Een laatste, voor de praktijk soms belangrijk, verschil tussen dialyse en perfusie is dat dialyse-apparaten zo zijn uitgevoerd dat het badwater op lichaamstemperatuur wordt gehouden om afkoeling van de patiënt te voorkómen. Bij intoxicaties met hyp­notica zoals barbituraten, glutethimide en metaqualon kan de lichaamstemperatuur aanzienlijk verlaagd zijn. Het kunstmatig verhogen van de temperatuur kan de klini­sche toestand van de patiënt ernstig verslechteren. Bij dialyse is dit slechts met tech­nische aanpassingen in de apparatuur te voorkómen terwijl hemoperfusie de lichaamstemperatuur niet doet stijgen.

Wisseltransfusie is een techniek die vooral wordt toegepast in de kindergeneeskun­de bij de pasgeborene wanneer er schade voor de hersenen dreigt door icterus (geel­zucht). Met een catheter die in een navelvene wordt ingebracht wordt bloed onttrok­ken waarna een gelijke hoeveelheid vers donorbloed wordt toegediend. Door deze procedure een aantal malen te herhalen kunnen de concentraties van toxische stoffen zoals in dit geval bilirubine, worden verlaagd. Het indicatiegebied voor deze methode om de concentratie van de toxische stof te verlagen bij intoxicaties, is zeer klein. Men doet het soms bij zeer kleine kinderen die om technische redenen niet kunnen worden gedialyseerd of geperfuseerd. Bij volwassenen zal er sporadisch een indicatie bestaan bij die intoxicaties waarbij het zuurstoftransporterend vermogen van de erytrocyten is gestoord zoals bij methemoglobinemie en bij sulfhemoglobinemie. Men kan zo de pathologische erytrocyten vervangen door gezonde zonder dat het hematocriet te sterk stijgt.

Plasmaferese is een techniek die vooral gebruikt wordt bij de behandeling van pa­tiënten met immunologische aandoeningen waarbij men bij voorbeeld immuuncom-plexen wil verwijderen. Bloed wordt afgenomen en door centrifugeren worden de cellu­laire bestanddelen van het plasma gescheiden. Vervolgens geeft men deze cellulaire bestanddelen terug met vers donorplasma. Deze techniek vindt tevens toepassing bij de bereiding van bloedbestanddelen zoals bloedplaatjes van op immunologische gron­den geselecteerde donoren. Bij de behandeling van intoxicaties wordt plasmaferese soms toegepast wanneer de intoxicerende stof sterk eiwitgebonden is en een klein ver­delingsvolume heeft zoals thyroxine.

Voor elk van de in deze paragraaf genoemde methoden geldt dat een stricte indica­tie moet worden gehanteerd omdat het ingrijpende en invasieve behandelingen zijn. In de allereerste plaats dient de diagnose door kwantitatief analytisch-toxicologisch onderzoek te zijn bevestigd. De concentratie van de intoxicerende stof in bij voor­beeld het plasma dient dus hoog genoeg te zijn. De gekozen methode dient, gelet op de kinetiek van de intoxicerende stof en op de toestand waarin de patiënt verkeert, daadwerkelijk de eliminatie te versnellen. De toestand van de patiënt moet ernstig genoeg zijn om de behandeling te rechtvaardigen.

84

7.3.6 Chela toren

Chelatoren zijn organische verbindingen die met metalen stabiele complexen kunnen vormen. Wanneer de affiniteit van het metaalion voor de chelator sterker is dan voor het weefsel waaraan het gebonden is, zal de binding met het weefsel worden verbro­ken. Wanneer chelatoren worden toegediend in de distributiefase van een acute me­taalintoxicatie, kan binding aan weefsel worden voorkómen. De gevormde complexen worden wel chelaten genoemd. Het chelaat is opgebouwd uit het metaalion en het chelatormolecuul dat twee of meer liganden bezit. Deze liganden bestaan uit O-, S-of N-atomen (figuur 8) die een of meer elektronenparen kunnen delen, waardoor een stabiele binding met het metaalion wordt gevormd. Omdat de chelator altijd twee of meer liganden heeft, kan ofwel een ringvormige structuur met een metaalion worden gevormd ofwel soms een groter complex dat bestaat uit diverse metaalionen en meer­dere chelatormoleculen.

Lang niet iedere stof die in vitro goede chelerende eigenschappen heeft, is klinisch toepasbaar. Hiervoor moet een dergelijke stof aan een aantal voorwaarden voldoen. Hij moet goed in water oplosbaar zijn en mag niet worden gebiotransformeerd. Het­zelfde geldt voor het chelaat. Hij moet toegang hebben tot de plaats waar het metaal­ion zich bevindt. Bij de in het lichaam heersende pH moet het chelaat stabiel zijn. De chelator en het chelaat moeten goed via de nieren kunnen worden uitgescheiden. Soms kan aan deze voorwaarde niet worden voldaan, zoals bij voorbeeld bij kwikin­toxicaties, die met een nierinsufficiëntie gepaard gaan. Hemodialyse kan dan uitkomst geven wanneer het chelaat dialyseerbaar is. Het complex dient ten slotte minder toxisch te zijn dan het vrije metaalion (Aaseth, 1983).

Wanneer chelatoren worden gebruikt bij de behandeling van metaalintoxicaties en wanneer de behandeling gedurende langere tijd moet worden voortgezet is het van belang dat men er zich van bewust is dat niet alleen het toxische metaal maar ook andere metalen waaronder de voor het functioneren van het lichaam zo belangrijke spoorelementen kunnen worden gecheleerd en uitgescheiden. Men dient daarom on­der deze omstandigheden alert te zijn voor het ontstaan van deficiënties. Om dit te voorkómen worden vaak zogenaamde staakdagen ingelast gedurende welke eventuele tekorten met het voedsel kunnen worden aangevuld. Een ander aspect dat men in het oog dient te houden is, dat door deze behandeling een redistributie van het betrokken metaal kan vóórkomen. Met name wanneer het complex de bloed-hersenbarriëre gemakkelijk passeert, kan ondanks een toename van de uitscheiding met de urine de

CH2-CH-CH2OH

SH SH

dimercaprol

CH3 I

H3C-C-CH-COOH I I

SH NH2

penicillamine

H2N— ICH2)5- N-C—ICH,),— C—N—(CH,lc I II 22 IM

OH 0 OH

deferoxamine

NaOOCCH2 CH2C00Na I /CH2-CH2/

C H 2 C a ^ Ç H 2 I / \ 1 cocr ^ooc

natnumcalciu medetaai

-N-C-CH3 I II

2 OH 0

Figuur 8. Een overzicht van veel gebruikte chelatoren.

85

hersenconcentratie toenemen met als resultaat een verslechtering van de toestand van de patiënt. Een wat dit betreft berucht voorbeeld is de inmiddels obsolete behandeling van thalliumintoxicatie met dithiocarbamaat (Kamerbeek et al., 1971). Bij een ernstige loodintoxicatie kan ook bij de aanvang van de therapie met natriumcalciumedetaat door redistributie een verslechtering van de neurologische toestand van de patiënt ont­staan, wanneer men verzuimt de dosering van calciumedetaat te verlagen (Chisolm, 1968).

De indicaties voor het instellen van een behandeling met chelatoren lijken tot op zekere hoogte op die voor hemodialyse en hemoperfusie. De te cheleren stof moet blijkens analytisch toxicologisch onderzoek in voldoende hoge concentratie aanwe­zig zijn en de symptomen van de patiënt moeten passen bij de diagnose metaalintoxi­catie.

De oudste en meest bekende chelator is dimercaprol (BAL; figuur 8). Het werd ontwikkeld om de gevolgen van blootstelling aan het arseen-bevattend strijdgas Le­wesite (British Anti Lewesite) tegen te gaan. Het wordt toegepast bij de behandeling van arseen-, kwik- en goudintoxicaties. Het grote belang van een stricte indicatie voor deze stof wordt onderstreept doordat de stof nogal wat bijwerkingen heeft. Ongeveer de helft van de patiënten ondervindt klachten als misselijkheid, braken, paresthe-sieën, spierkrampen, hypertensie en tachycardieën. Ook koortsreacties komen voor.

Het eerder genoemde natriumcalciumedetaat (CaNa2EDTA; figuur 8) wordt bij lood- en koperintoxicaties gebruikt. In wezen is deze verbinding een calciumchelaat van natriumedetaat. De affiniteit voor lood is echter groter dan voor calcium, zodat lood calcium verdringt en het loodchelaat het lichaam kan verlaten. Men dient altijd het calciumchelaat toe te dienen omdat wanneer men het natriumzout zou toedienen een belangrijk deel van het in bloed aanwezige calcium direct zou worden gebonden met als gevolg een hypocalcémie met tetanie en convulsies. In het verleden werd deze natriumverbinding gebruikt bij de diagnostiek van stoornissen in de calciumstofwis-seling (EDTA-infusietest). Wanneer de stof op de juiste wijze in de juiste dosering wordt toegediend treden vrijwel geen bijwerkingen op. In het verleden werden tubu-lusbeschadigingen waargenomen. De doses waren toen echter veel hoger dan thans gebruikelijk is.

Kobalt-EDTA (Co2EDTA) kan een complex vormen met Cyaniden. Het middel zou effectief zijn bij blauwzuurvergiftiging. Het is echter noodzakelijk dat het zeer snel na de blootstelling aan het cyanide wordt toegediend. Het middel heeft nogal wat bijwerkingen variërend van braken tot precordiale pijn, shock en huidverschijn­selen als erytrodermie. Velen geven daarom de voorkeur aan een andere behandeling van deze overigens zeer ernstige intoxicatie die een grote mortaliteit heeft (7.5.2).

Penicillamine (figuur 8) wordt evenals EDTA gebruikt bij de behandeling van lood- en koperintoxicaties. Het grote voordeel van dit middel is dat het in tegenstel­ling tot de andere chelatoren oraal kan worden toegediend. Bij langdurig gebruik kunnen belangrijke bijwerkingen optreden zoals een nefrotisch syndroom, koorts, arthralgieën en lymfadenopathie. Deze bijwerkingen zijn echter vooral bekend bij het zeer langdurig gebruik zoals dit vóórkomt bij reumatoide arthritis, de ziekte van Wilson (een koperstapelingsziekte door een zogenaamde inborn error- of metabo­lism) en cysteïnurie (ook een inborn error of metabolism).

IJzerintoxicaties en ijzerstapelingsziekten kunnen vóórkomen bij patiënten die, zonder dat bloed(ijzer)verlies hiervan de oorzaak is, veel bloedtransfusies krijgen en

86

kunnen worden behandeld met deferoxamine (figuur 8). Na ingestie van een over­dosering van ijzerzouten wordt de deferoxamine parenteraal toegediend. Ook het snel oraal geven van deferoxamine wordt aanbevolen. Wellicht heeft dit betekenis om de ern­stige etsingen van slokdarm en maag te voorkómen. De vraag bestaat echter in hoeverre hierdoor de absorptie van ijzer juist zou kunnen worden bevorderd. De stof heeft betrekkelijk weinig bijwerkingen. Bij patiënten met een chronische of chronisch recidiverende urineweginfectie dient met echter bedacht te zijn op exacerbatie van deze infecties.

Alhoewel het geen chelatoren in de stricte zin van het woord zijn, kunnen antili­chamen die worden toegepast bij de behandeling van intoxicaties het best in deze ca­tegorie van stoffen worden besproken. Men heeft lang gemeend dat een effectieve methode om toxische stoffen te verhinderen een interactie met een receptor aan te gaan bestond uit ze te binden aan specifiek tegen deze stoffen ontwikkelde antilicha­men. Deze antilichamen werden in het verleden opgewekt bij proefdieren. Tegen­woordig kan men ze met monoklonale technieken op grotere schaal en zuiver produ­ceren. Deze ontwikkeling heeft echter tot nu toe alleen bij de digoxine-intoxicaties tot een praktisch toepasbaar resultaat geleid. Men kan patiënten intraveneus zoge­naamde Fab-fragmenten van tegen digoxine gerichte antilichamen toedienen, waar­door de toxische verschijnselen betrekkelijk snel verdwijnen. Het Fab-fragment is het immunologisch gezien aan digoxine bindend deel van het IgG-antilichaam. Als men volledige antilichamen zou inspuiten loopt men het gevaar dat zich grote complexen van digoxine en anti-digoxine-IgG vormen, die de glomeruli verstoppen met anurie als gevolg. Het ziektebeeld dat dan ontstaat lijkt tot op zekere hoogte op dat van de acute glomerulonefritis dat ontstaat na een streptococceninfectie. Ook hierbij ont­staan er nierfunctiestoornissen door complexen van uit de streptococ afkomstige ei­witten en hiertegen gerichte antilichamen.

7.4 Symptomatische therapie

Iedere patiënt met een acute intoxicatie dient nauwkeurig te worden geobserveerd. Afhankelijk van de aard van de intoxicatie, de vermoedelijk ingenomen hoeveelheid en de prexistente medische conditie van de patiënt zal dit veelal op een intensive-care afdeling dienen te gebeuren (Goldenheim en Kazemi, 1984). Wanneer de vitale func­ties, zoals ademhaling en circulatie, tekortschieten, dan wordt op een dergelijke afde­ling dit direct opgemerkt en kan worden ingegrepen. Het doel van de symptomati­sche therapie is deze vitale functies in stand te houden. Hierdoor kan blijvende schade door bij voorbeeld zuurstofgebrek als gevolg van hypoventilatie worden voor­kómen. Een ander aspect is dat bij voorbeeld de circulatie intact behoort te zijn om de organen, die nodig zijn voor de eliminatie, te laten functioneren. Het betreft het totaal van behandeling van effecten, zowel medische als verpleegkundige verzorging, voeding, vochtbeleid en voorkóming van complicaties als decubitus en aspiratie.

De symptomatische therapie is gebaseerd op de algemeen medische principes van behandeling, gevoegd bij de kennis van de pathofysiologie van de betrokken intoxi­catie. Dit laatste is van grote praktische betekenis omdat menig practicus de neiging zal hebben symptomen bij intoxicaties op dezelfde wijze te behandelen als hij doet wanneer deze symptomen het gevolg zijn van de hem bekende ziekten. Ritmestoor­nissen bij intoxicaties zal hij daarom geneigd zijn te behandelen als ritmestoornissen

87

die vóórkomen bij een acuut myocardinfarct. Soortgelijke problemen kan men ook tegenkomen bij de behandeling van de status epilepticus door intoxicaties. Soms is echter de behandeling dezelfde, zoals het geval is bij longoedeem (ARDS) dat na in­halatie van toxische stoffen op dezelfde manier wordt behandeld als na verdrinking of bij een sepsis.

7.5 Antagonisten

Alle bovenbeschreven behandelingsmethoden hadden uiteindelijk tot doel de con­centratie van de toxische stof in het effectororgaan of bij de receptor zo laag moge­lijk te doen zijn. Een geheel andere benadering is die waarbij het effect van de stof op het niveau van het effectororgaan of de receptor wordt tegengegaan, geantago-neerd. Men kan de biologische activiteit van stoffen veranderen door chemisch anta­gonisme wat tot op zekere hoogte het geval is bij de chelatoren. Het is ook duidelijk aan de orde wanneer men na bij voorbeeld beten door slangen een antiserum toe­dient. Het bij mens of dier opgewekte Immunoglobuline bindt zich aan het toxine, dat zijn effect bij de mens nu niet meer kan uitoefenen.

Tot de antagonisten bij de behandeling van geïntoxiceerde patiënten worden die stoffen gerekend waarbij gebruik wordt gemaakt van farmacologische, fysiologische en biochemische mechanismen. Deze stoffen worden ook wel 'antidota' genaamd. Er zijn enkele redenen waarom deze term ongelukkig is. Het woord antidotum heeft als bijklank dat als een dergelijke stof (tegen-gif) zou zijn toegediend alle problemen zouden zijn opgelost, zodat men minder aandacht aan de geïntoxiceerde patiënt zou hoeven te besteden. Het valse gevoel van veiligheid dat het woord antidotum oproept is niet op zijn plaats. Stoffen die op effectorniveau de werking kunnen tegengaan zijn potente stoffen, waarvan de dosis nauwkeurig moet zijn afgestemd op de grootte van het effect dat moet worden geantagoneerd. De halfwaardetijd van een antagonist zal nooit gelijk zijn aan die van de agonist. Dit betekent dat na enige tijd het toxische effect of het effect van de antagonist kan gaan overheersen. Een ander aspect is dat wanneer men zich zou hebben vergist in de indicatie het volle effect van de antagonist tot uiting komt, wat evenmin zonder gevaar is. Een laatste aspect is dat van auteur tot auteur het begrip antidotum anders is gedefinieerd zodat telkens andere groepen van stoffen hiertoe worden gerekend. Het zou goed zijn als het woord uit het medisch vocabulaire zou verdwijnen en men er toe zou overgaan deze stoffen in te delen naar hun werking.

Ondanks bovengenoemde overwegingen wordt vaak door mensen die informatie vragen over de behandeling van een specifieke intoxicatie de vraag gesteld 'wat het antidotum is'. Het is in dit verband goed er op te wijzen dat het aantal antagonisten zeer klein is en dat ze voornamelijk een plaats hebben bij een klein aantal in de Westeuropese wereld zeldzame intoxicaties.

7.5.1 Farmacologisch antagonisme

Een bekend voorbeeld van een specifiek farmacologisch antagonisme is het gebruik van atropine bij vergifigingen door cholinesteraseremmers. Doordat de afbraak van acetylcholine wordt geremd stijgt de concentratie van deze neurotransmitter in de sy­naps. De centrale en muscarine-achtige effecten van acetylcholine kunnen worden te-

88

gengegaan door atropine. Wanneer men uitsluitend de muscarine-achtige effecten wil antagoneren kan men methylatropine gebruiken, dat niet in het centrale zenuwstelsel penetreert. Een belangrijk probleem is dat de primaire oorzaak van overlijden een respiratoire insufficiëntie zal zijn onder invloed van de massale en continue depolari-sàtie van dwarsgestreepte (ademhalings)spieren, het nicotine-achtige effect van ace­tylcholine. Dit effect wordt echter niet door atropine beïnvloed. Het kan wel worden geantagoneerd door niet depolariserende spierverslappers zoals d-tubocurarine, ve­curonium of pancuroniumbromide. Dit laatste middel geniet de voorkeur omdat deze stof, ook, zij het in beperkte mate, het muscarine-achtige effect antagoneert. Het is duidelijk dat men de patiënt zal moeten beademen wanneer men deze spier­verslappers toedient. Sommige auteurs menen dat bij intoxicaties door cholinestera­seremmers hoge doseringen atropine moeten worden gebruikt. Een punt van overwe­ging hierbij zou het gevaar voor extreme bradycardie en zelfs hartstilstand zijn. Het is echter zeer de vraag of dit wel reel is. Immers het effect van cholinesteraseremmers op het hart komt indirect tot stand. Op het hart zelf hebben ze geen relevante invloed. Bovendien kan het enzym Cholinesterase nooit meer dan volledig worden geblok­keerd, wat van grote betekenis is voor de dosis-effectrelatie. Vanaf een bepaalde dosis zal, wanneer meer is ingenomen, het effect niet meer toenemen. Op grond hiervan mag men aannemen dat, mits voor een goede oxygenatie wordt gezorgd, omdat hypoxie een bradycardie en hartstilstand kan veroorzaken, cardiale problematiek als oorzaak van overlijden van ondergeschikte betekenis is. De praktische betekenis hier­van is dat men met veel lagere doses atropine uitkomt, waardoor de kans op het na enige tijd ontstaan van een atropinevergiftiging vrijwel niet meer bestaat en compli­caties door bijwerkingen van atropine zoals ileus en indikking van bronchiaalsecreet met luchtweginfectie als gevolg, niet meer vóórkomen.

Wanneer er uitsluitend perifere symptomen zijn kan men methylatropine gebrui­ken, dat niet in het CZS doordringt. In hoeverre men de centrale effecten bij de mens door chclinesteraseremmers kan tegengaan met centraal werkzame anticholinergica, is niet bekend. Op de bij een intoxicatie vóórkomende gegeneraliseerde convulsies hebben zij geen antagonerende invloed (Ligtenstein, 1984).

Behalve bij intoxicaties door cholinesteraseremmers heeft atropine een duidelijk plaats bij de behandeling van intoxicaties met cholinomimetica. Een belangrijk ver­schil is dat deze stoffen op een directe manier de receptor stimuleren met een geheel andere relatie tussen dosis en effect en daarom een veel grotere kans op het ontstaan van brady-aritmie al of niet met atrioventriculaire geleidingsstoornissen. Een voor­beeld is de intoxicatie met carbachol of muscarine (vliegenzwam) die met atropine goed kan worden geantagoneerd (Sangster et al., 1979).

De replica van de intoxicaties door cholinestraseremmers is die door anticholiner­gica. Hier is de cholinerge neurotransmissie gestoord door competitief antagonisme. Dit vindt plaats bij de receptoren in de synapsen, met muscarineachtig effect. Bij in­toxicaties met anticholinergica met een quaternaire ammoniumstructuur, die niet in het CZS kunnen doordringen, beperkt de symptomatologie zich tot deze muscari-neachtige effecten. Stoffen met een tertiaire structuur dringen wel door in het CZS en kunnen een zogenaamd anticholinergisch syndroom veroorzaken.

Fysostigmine is een cholinesteraseremmer uit de groep van carbamaten die zowel centrale als perifere effecten heeft. Neostigmine daarentegen heeft door zijn quater-nair ammoniumstructuur uitsluitend perifere effecten. Alle symptomen van het anti-

89

cholinergisch syndroom kunnen met fysostigmine worden geantagoneerd. Van­zelfsprekend wordt, wanneer de symptomen door een anticholinergicum met alleen perifere effecten worden veroorzaakt, neostigmine gebruikt. Het is van belang zich te realiseren dat deze beide cholinesteraseremmers tevens nicotineachtige effecten veroorzaken. Dit impliceert dat de eerste symptomen van overdosering van de choli-nesteraseremmer bij de behandeling van het anticholinergisch syndroom niet zoals in veel boeken wordt gesteld van muscarineachtige maar van nicotineachtige aard zijn.

Behalve stoffen waarvan het anticholinergisch effect de hoofdwerking is bestaan er vele die een anticholinergische bijwerking hebben. Dit zijn bij voorbeeld anticholi-nergische antiparkinsonmiddelen, tri- en tetracyclische antidepressiva en sommige antihistaminica en meer in het byzonder fenothiazinederivaten. Intoxicaties met deze middelen komen nog al eens voor omdat deze middelen worden gebruikt bij de be­handeling van psychische aandoeningen. Het ziektebeeld dat dan ontstaat, bestaat voor een deel uit het al eerder genoemde anticholinergisch syndroom en deels uit ef­fecten die worden veroorzaakt door andere eigenschappen van deze stoffen. De symptomen die door de gestoorde cholinerge transmissie worden veroorzaakt kun­nen goed worden geantagoneerd door fysostigmine. Andere effecten zoals bij tricycli-sche antidepressiva gegeneraliseerde convulsies kunnen echter door het toedienen van fysostigmine worden geïnduceerd. Er zijn aanwijzingen dat de ademhalingsde­pressie door bijvoorbeeld anticholinergische antiparkinsonmiddelen wordt ver­sterkt. Ten slotte geldt dat het belangrijkste toxische effect van onder meer tricycli-sche antidepressiva en anticholinergische antiparkinsonmiddelen de cardiotoxiciteit, die bij ernstige intoxicaties de reden van overlijden is, in het geheel niet wordt beïn­vloed. Gebaseerd op de huidige kennis heeft het antagoneren van het anticholiner­gisch syndroom uitsluitend een indicatie bij intoxicaties met stoffen waarvan de anti­cholinergische eigenschappen de hoofdwerking van de stof zijn (Newton, 1975; Sangster et al., 1979; Zandberg en Sangster 1982).

Opiaatantagonisten kunnen de effecten van opiaten zoals morfine, pethidine, me­thadon en pentazocine antagoneren. Voor de patiëntenbehandeling zijn vooral de centrale effecten van belang. Bij intoxicaties ontwikkelt zich een coma, veelal ge­paard gaand met een ademstilstand. De praktische betekenis hiervan is groot, gezien het aantal accidentele en mogelijk ook intentionele overdoseringen met vooral heroï­ne en methadon bij 'druggebruikers'.

Nalorfine is thans obsoleet. Door zijn partieel agonistische werking kon bij coma­teuze patiënten die nog sufficiënt ademden een ademstilstand worden geprovoceerd. De stof is bovendien gecontraïndiceerd bij pentazocine omdat dit een opiaat is met zowel agonistische als antagonistische eigenschappen.

Nalorfine is een antagonist die echter in geringe mate agonistische eigenschappen heeft. Naloxon, dat in Nederland pas enkele jaren beschikbaar is, heeft uitsluitend antagonistische eigenschappen. Dit laatste middel heeft de plaats van nalorfine inge­nomen. Het is zeer effectief en heeft geen bijwerkingen. Het heeft echter een zeer korte halfwaardetijd. De patiënt moet dus nauwkeurig worden geobserveerd opdat men eventueel tijdig de toediening kan herhalen. Men dient zich er echter van bewust te zijn dat wanneer men het middel heeft toegediend bij iemand die bij voorbeeld thuis bewusteloos is geraakt, zeker bij'druggebruikers', deze meestal niet bereid zijn zich in een ziekenhuis te laten opnemen. Dit is niet zonder gevaar omdat door de

90

korte werkingsduur de patiënt binnen 20 minuten weer in de oude toestand van be­wusteloosheid kan geraken met alle gevaren van dien, omdat hij dan alleen is. Een ander probleem bij 'druggebruikers' is dat wanneer meer naloxon dan nodig wordt toegediend een onthoudingssyndroom kan worden gecreerd. Het middel dient daar­om niet zonder meer aan alle patiënten met een overdosering te worden toegediend maar uitsluitend wanneer er een coma is, al of niet met een respiratoire insufficiëntie.

7.5.2 Biochemisch antagonisme

Oximen zoals obidoxim en pralidoxim worden gebruikt bij de behandeling van in­toxicaties door cholinesteraseremmers voorzover het de organische fosforverbindin-gen betreft. Zij verbreken de verbinding tussen de fosforgroep van de cholinesterase-remmer en het enzym acetylcholinesterase. Hierdoor komt acetylcholinesterase weer beschikbaar voor de afbraak van acetylcholine. Het gevolg is een daling van de con­centratie van acetylcholine in de synaps waardoor de normale neurotransmissie weer kan plaatsvinden. Men gaat ervan uit dat deze oximen tot ongeveer 24-36 uur na het begin van de intoxicatie werkzaam zouden zijn. Er komen echter steeds meer aanwij­zingen dat het langer toedienen van oximen zinvol zou zijn (de Monchy et al., 1979; Ligtenstein, 1984). Dit zou te verklaren zijn doordat ook langer na ingestie nog choli-nesteraseremmer zou kunnen vrijkomen uit depots. Als men de binding hiervan aan acetylcholinesterase kan tegengaan door oximen, heeft dit grote praktische betekenis. In het bijzonder zou men de periode dat patiënten moeten worden beademd aanzien­lijk kunnen bekorten door deze oximen langer toe te dienen.

Methemoglobine wordt gevormd doordat het tweewaardig ijzer in het haemmole-cuul wordt geoxideerd tot driewaardig ijzer. Dit is het geval bij intoxicaties door bij voorbeeld nitraat, dat in de darm is omgezet tot nitriet, door nitriet, aniline, aceeta-nilide en chloraten. Deze stoffen oxideren na absorptie het ferro-hemoglobine tot erri-hemoglobine. Chloraten veroorzaken hetzelfde effect echter door als katalysa­

tor op te treden voor deze reactie, die onder fysiologische omstandigheden ook spon­taan plaatsvindt. Zo kan een betrekkelijk kleine hoeveelheid chloraten grote hoeveelhe­den methemoglobine doen vormen. Omdat ferri-hemoglobine geen zuurstof kan transporteren ontstaat een ziektebeeld dat op zekere hoogte overeenkomt met anemie (met-Hb 25% = saturatie 75%). Een verschil is dat de zuurstofdissociatiekromme van methemoglobine naar links is verschoven vergeleken met die van hemoglobine (Thunissen en Zwart, 1985). Voor de volledigheid moet worden vermeld dat methe-moglobinemie zeer zeldzaam ook kan vóórkomen bij patiënten met genetisch bepaalde afwijkingen in het hemoglobinemolecuul. Ten slotte is het van belang er op te wijzen dat zeer jonge kinderen bij wie nog in een aanzienlijke mate het foetale hemoglobine (Hb-F) aanwezig is, gevoeliger zijn voor genoemde stoffen, omdat Hb-F bij een gelijke dosis van bij voorbeeld nitriet meer met-Hb-F vormt dan grotere kinderen en volwasse­nen met-Hb-A.

Om de door de methemoglobinemie veroorzaakte stoornis in het zuurstof­transport op te heffen dient het methemoglobine te worden gereduceerd tot hemoglo­bine. Dit gebeurt het meest effectief door tetramethylthioninechloride (methyleen-blauw). In aanwezigheid van methemoglobine wordt methyleenblauw geoxideerd tot een kleurloze verbinding. Deze stof creëert in wezen een reversibel reductie-oxidatiesysteem. In hoge concentraties en in aanwezigheid van hemoglobine kan me-

91

thyleenblauw het ijzeratoom oxideren van ferro tot ferri waardoor dan juist methe-moglobine wordt gevormd. In lage concentraties kan echter de vorming van hemo­globine uit methemoglobine, die ook spontaan plaatsvindt, worden versneld. Dit proces vindt uitsluitend plaats in vivo. De red-ictie van methemoglobine wordt geka­talyseerd door methemoglobinereductasen die afhankelijk zijn van pyridinenucleoti-den. Bij het overbrengen van elektronen van gereduceerde pyridinenucleotiden naar methemoglobine fungeert methyleenblauw als elektronenacceptor, gaat over in de kleurloze vorm, geeft de elektronen af aan methemoglobine en gaat weer over in de gekleurde vorm. Een andere stof die hetzelfde teweeg brengt maar minder effectief is, is ascorbinezuur. Men dient ascorbinezuur toe bij de minder ernstige methemo-globinemieën (MetHb < 30-40%) en bij de ernstige methemoglobinemieën wordt me­thyleenblauw gebruikt. Dit is praktisch omdat bij minder ernstig zieke patiënten minder haast is geboden en bij hen de kans op methemoglobinevorming door methy­leenblauw juist groter is.

Wanneer de methemoglobinemie is veroorzaakt door een chloraatintoxicatie is methyleenblauw gecontraïndiceerd omdat chloraten zoals bovenvermeld evenals me­thyleenblauw als katalysator werken. Hier zal onder invloed van methyleenblauw de methemoglobineconcentratie juist toenemen.

Wanneer een patiënt met een 'methemoglobinemie' niet reageert op toediening van methyleenblauw, dient men de mogelijkheid te overwegen dat men met een sulf-hemoglobinemie te maken heeft. Het gebeurt nogal eens dat in het laboratorium geen onderscheid wordt gemaakt omdat de spectra van methemoglobine en sulf-hemoglobine sterk op elkaar lijken (Park en Nagel, 1984). Een probleem is dat er voor sulfhemoglobine geen reducerende behandeling bestaat. Sulfhemoglobinemie wordt echter beter verdragen dan methemoglobinemie omdat de zuurstofdissociatie-kromme naar rechts is verplaatst ten opzichte van die van hemoglobine waardoor de zuurstofafgifte bij de weefsels wordt bevorderd. Dit geldt echter alleen voor patiënten met het normale hemoglobine A. Patiënten met sikkelcelanemie (Hb-S) worden sterk bedreigd door sulfhemoglobinemie.

Cyaniden hebben een sterke affiniteit tot het ferri-ion. Dit is vooral aanwezig in de cytochromen. Een cyanide-intoxicatie heeft daarom een blokkade van het elektro­nentransport in de cytochromen en de met dit transport gepaard gaande vorming van ATP tot gevolg. Behalve dit zeer snel verlopende proces kan zich zeer langzaam het zogenaamde cyaanhemoglobine vormen. Dit is een stabiele verbinding die geen zuurstof kan transporteren. Het cyanide kan worden omgezet tot thiocynaat door het enzym rhodanase. Dit proces verloopt echter zeer langzaam en is onvoldoende van capaciteit om bij een overdosering cyanide een intoxicatie te voorkómen. Het intrave­neus toedienen van (natrium)thiosulfaat leidt echter ook tot de vorming van thiocya-naat.

De huidige behandeling van de cyanide-intoxicatie bestaat uit het laten vormen van methemoglobine dat ook een ferri-ion bezit in de hoop dat hierdoor cyanide minder aan de cytochromen wordt gebonden waardoor nog juist voldoende ATP kan worden gevormd. Dit gebeurt door het intraveneus toedienen van (natrium)nitriet of dime-thylaminofenol (DMAP). Het laten inhaleren van amylnitriet heeft als voordeel dat dit door leken kan gebeuren omdat natriumnitriet en DMAP door een arts of ver­pleegkundige moeten worden toegediend, die meestal niet snel genoeg aanwezig zijn. Een nadeel is dat slechts weinig methemoglobine wordt gevormd. Aansluitend wordt

92

natriumthiosulfaat toegediend als een meer definitieve therapie. Door sommigen wordt het zo snel mogelijk oraal toedienen van thiosulfaat aanbevolen omdat dit door leken kan gebeuren. , ,, KI.

Een gevaar van de therapieën is dat ze alle nogal wat bijwerkingen hebben. triet door bloeddrukdaling en DM AP door hemolyse. Terwijl men °yen ie" .e

co loopt dat een te hoog percentage methemoglobine ontstaat met als gevolg into catieverschijnselen (Douze en Van Heijst, 1973). , ,

Een geheel andere benadering is het toedienen van coba t-e e aa . ez vormt een complex met het cyanide-ion en voorkomt zo comP'exe"n®.in ^„XvrarcWe men. Ook deze stof heeft nogal wat bijwerkingen zoals bloeddrukdahng, tachycardie en braken en heeft ook als nadeel dat het intraveneus moet worden toegediend.

Een algemeen probleem bij de behandeling van cyamde-intoxicaües is dat dez<; be­handelingen niet goed kunnen worden gevalueerd omdat de intoxica ie : en vaak dodelijk verloopt. Dit heeft tot gevolg dat er nog steeds vrij veel d scuss.e is over de vraag wat nu de beste behandeling is. Andersom an in hoeverre de genoemde ingrijpende behandelingen wel gein ïceer . patiënt onbehandeld zijnde bijvoorbeeld na een half of een ee uur" ? nipt' er ri­dât dan met recht de conclusie zou kunnen zijn dat de mtoxica i e ij . . . stig is geweest. Dit geldt vooral voor HCN intoxicaties omdat die door cyanidezouten

Alcoholen en monoglycolen worden alle door dezelfde enzymsystemen gebiotrans formeerd. De toxiciteit van deze stoffen wordt deels door de eigenschappen van deze stoffen zelf, deels door toxische metabolieten veroorzaakt en dee s oor meta o e e fecten zoals de vorming van melkzuur en soms het ontstaan van hypog ycemie. e a nol wordt voor een klein deel gebiotransformeerd tot formiaat, et ano o ace aa en ethyleenglycol tot oxalaat. Azijnzuur kan worden afgebroken via e citroenzuurcyc us, mierezuur en oxaalzuur niet. Deze beide stoffen zorgen voor a i ïone e oxiciei . De vorming van elk van deze drie stofwisselingsprodukten is ongeac e c n f tie constant (nulde orde kinetiek). De effecten van de metabolieten zijn afhankelijk van de concentratie. Door bij methanol- en ethyleenglycohntoxica les e dienen neemt de vorming van formaat en oxalaat door competitie a , a n . . de verhouding van de methanol- resp. ethyleenglycolconcentratie tot ie van e a . Een probleem is dat wanneer de patiënt in een vroeg stadium van e sn oxic behandeling wordt aangeboden de 'alcohol'-intoxicatie in ernst oeneem w men ethanol oraal of parenteraal toedient met als resultaat et ïeper wo

een eventueel coma en een verergering van de acidose. Daarom p ei en son\ voor in de acute fase van de intoxicatie af te zien van het toe ïenen van e a door het versnellen van de eliminatie de primair toxische sto ( e a co o e neren voordat de concentratie van de toxische metabolieten te oog is gewor en. s er geen substraat meer is worden immers geen (toxische) metabo ïeten meer gevorm . Dit kan door hemodialyse, die dan echter op geleide van de p asmaconcen ra 1

worden volgehouden totdat de eliminatie volledig is.

93

8 Milieuverontreiniging

Milieuverontreiniging wordt een gezondheidkundig probleem wanneer mensen wor­den blootgesteld aan de verontreinigende stoffen. Men dient een onderscheid te ma­ken tussen milieuverontreiniging in het algemeen en zogenaamde milieu-incidenten. Milieuverontreiniging is een potentieel gezondheidsprobleem voor de gehele bevol­king van een land of voor grote delen van de bevolking. Bij milieu-incidenten is de verontreiniging meestal meer gelokaliseerd van karakter. Het verontreinigingsniveau is echter hoger dan bij milieu-verontreiniging in het algemeen. Bij milieu-incidenten die een gezondheidkundig probleem vormen heeft men meestal te maken met mid­delgrote groepen van 50-1000 potentieel blootgestelde mensen.

Bij milieuverontreiniging denkt men aan verontreiniging door N02, S02, C02 en het vóórkomen van residuen van pesticiden als DDT en pentachloorfenol in voedings­middelen. Bij milieu-incidenten is de min of meer gelokaliseerde verontreiniging het gevolg van immissie door luchtverontreiniging, het lozen van potentieel toxische stoffen en het (illegaal) dumpen van afvalstoffen of vuilstortplaatsen of elders. Figuur 9 geeft een overzicht van een aantal recente milieu-incidenten met gezondheidkundige aspecten in Nederland (Sangster en Cohen, 1985).

Figuur 9. Overzicht van milieu-incidenten in Nederland (1980-1986) waarbij mensen in direct contact konden komen met verontreinigende stoffen (rondje). In sommige plaatsen werd collec­tief medisch onderzoek verricht (vierkantje). In een enkel geval was er geen sprake van bodem­verontreiniging maar van verontreiniging van woningen (sterretje).

94

De benadering van de gezondheidsaspecten van milieuverontreiniging en van milieu-incidenten komt tot op zekere hoogte overeen. Een belangrijk verschil is dat meestal de publieke aandacht voor milieu-incidenten groter is dan voor milieuveront­reiniging in het algemeen. Mede daarom zal de rol van de klinische toxicologie bij milieuverontreinigingen nader worden uitgewerkt voor milieu-incidenten.

Wanneer een milieu-incident bekend wordt, vragen de bewoners van het verontrei­nigde gebied zich direct af wat de betekenis van de verontreiniging voor de gezond­heid van henzelf en de kinderen is. Deze vraag wordt het meest nadrukkelijk gesteld met betrekking tot de kinderen omdat kinderen door hun spel en leefwijze het meest intensief met de verontreinigende stoffen in contact kunnen komen en omdat men ervan uitgaat dat een zich ontwikkelend individu gemakkelijker nadelige invloeden van de verontreiniging zal ondervinden.

De vraag naar de betekenis van de verontreiniging wordt vanzelfsprekend gesteld door alle inwoners. Deze vraag heeft echter een extra dimensie bij mensen die ziek zijn. Zij vragen zich af of hun ziekte door de verontreiniging kan zijn veroorzaakt en in hoeverre het beloop van de ziekte in ongunstige zin kan worden beïnvloed door de verontreiniging. Een aparte groep mensen vormen ten slotte die met gezondheids­klachten waarbij (nog) geen bevredigende verklaring is gevonden voor de klachten °f geen diagnose is gesteld. Dat geen oorzaak wordt gevonden voor de klachten geeft steun aan het vermoeden of de vrees dat er een verband met de verontreiniging moet worden verondersteld.

Niet alleen de direct betrokkenen - de inwoners - maar ook degenen die verant­woordelijk zijn voor het beleid m.b.t. de verontreiniging vragen zich af wat de gezond-heidkundige betekenis is. Deze dienen immers mede het beleid op de korte en de lan­ge termijn te bepalen. Vanuit het beleid is er daarom behoefte aan een gezondheidkun-dige risico-evaluatie en in sommige gevallen een onderzoek van de betrokken inwoners om de gezondheidkundige betekenis vast te stellen.

Bij deze drie medische aspecten van milieu-incidenten (het beantwoorden van indi­viduele vragen, het maken van een risico-evaluatie, het doen van populatie-gericht onderzoek) zijn medici betrokken.

Meer in het algemeen kunnen vier elementen worden onderscheiden bij ieder geval van bodemverontreiniging. De wijze waarop elk van deze elementen wordt aange­pakt, beïnvloedt echter de andere aspecten. Deze vier elementen zijn:

Hazard identification (vaststelling van gevaar); - Risk estimation (risicoschatting);

Risk appraisal (risicowaardering, wijze waarop de bewoners het potentiële gevaar van de bodemverontreiniging ervaren); Risk management (de wijze waarop 'de overheid' het probleem beleidsmatig be­nadert)

8.1 Individuele gezondheidsvragen

Over het algemeen wenden mensen met vragen over de gezondheid zich tot de huis­arts. De huisarts heeft echter veelal onvoldoende toxicologische kennis paraat om vragen in relatie tot milieuverontreiniging adequaat te kunnen beantwoorden. Het is daarom belangrijk dat kennis van de effecten van de verontreinigende stoffen aan de huisarts wordt aangeboden. Zonder deze kennis kan hij onder deze omstandigheden

95

zijn werk niet optimaal doen en is hij niet geloofwaardig voor de patiënten met ge-zondheidsvragen in relatie tot de verontreiniging. Hier ligt een duidelijke taak voor de basisgezondheidsdienst. Het is dan ook de laatste jaren de praktijk dat deze sa­men met het Staatstoezicht op de Volksgezondheid, direct nadat bekend is geworden dat een gebied is verontreinigd, de huisartsen bijeen roept en hen zo snel mogelijk door deskundigen op de hoogte laat stellen van datgene wat in algemene zin bekend is over de toxiciteit van de tot dan aangetoonde stoffen. In deze vroege fase van een milieu-incident zijn onvoldoende milieu-technische gegevens bekend om een volledi­ge gezondheidkundige risico-evaluatie te maken. Het gaat daarom om het aanbieden van algemene op de verontreinigende stoffen toegespitste toxicologische informatie (figuur 10). Voor onder meer deze taak van de basisgezondheidsdienst worden medisch-milieukundigen ingezet. Deze sociaal-geneeskundige discipline houdt zich speciaal bezig met de relatie milieu en gezondheid.

Bij het informeren van de huisartsen behoort tevens aandacht te worden gegeven aan de gezondheidsbeleving van mensen die te horen hebben gekregen dat ze in een verontreinigd gebied wonen. Deze mededeling blijkt in het algemeen grote onrust te wekken. Deze onrust en de eruit voortvloeiende onzekerheid wordt niet alleen be­paald door de bovengenoemde vragen en problemen over de gezondheid. Onzeker­heid ontstaat ook rond de vraag of men zal moeten verhuizen, wat de financiële con­sequenties zijn bij voorbeeld in de zin van waardevermindering van de woning en andere gevolgen van de ontstane situatie. Wanneer in een latere fase van een incident een deel van de bewoners van het verontreinigde gebied verhuisd is en een deel van

Melding van bodemverontreiniging I

Voorlopige toxicologische evaluatie I

Gevaar van blootstelling bevolking? I

Overleg Staatstoezicht/GGD of DGD/RIVM I

Eerste informatie van huisartsen - medisch toxicologische aspecten

- reacties van leden van de bevolking

- consultatie

Verdere risico analyse

Bevolkingsonderzoek Geen bevolkingsonderzoek

Mensen met afwijkingen Mensen zonder afwijkingen

Figuur 10. Schematisch overzicht van de procedure die er op is gericht medische voorzieningen te treffen bij milieu-incidenten.

96

de huizen leeg staat, heeft het wonen in een dergelijke nogal eens verloederde wij gevolgen voor 'de gezondheidsbeleving'.

De huisartsen die in het betrokken gebied praktiseren en de m de regio werkzame specialisten kunnen onder deze omstandigheden een belangrijke rol spe en. oa s o ven is gesteld blijkt dat, wanneer bewoners gezondheidsklachten hebben waarvoor geen diagnose is gesteld, ze hierdoor in het vermoeden worden gesterkt dat het de milieuverontreiniging kan zijn die de klachten veroorzaakt (risk appraisa ). e is daarom zaak dat juist bij deze mensen de oorzaak van de klachten wor t vastges e In de praktijk betekent dit dat bij klachten waarbij men onder andere omstandighe­den geneigd zal zijn even af te wachten met bij voorbeeld aanvullende diagnostiek, men hier in een eerder stadium toe zal overgaan. Wanneer de aar van e ac en of de symptomen hier aanleiding toe geven, zal bekend moeten zijn oe een m oxica tie als mogelijke diagnose kan worden bevestigd of uitgesloten (hoo stu . . • de leefwijze van de patiënt kan er aanleiding toe zijn nadere toxico ogisc e ïag nostiek te verrichten. Dit kan het geval zijn wanneer op grote schaal eigen geteelde groenten worden gegeten of wanneer er andere aanwijzingen zijn at in ensie met de verontreinigende stoffen kan hebben plaatsgevonden, oor specia klinisch-toxicologisch onderzoek van deze patiënten worden oor e asisgez n heidsdienst en het Staatstoezicht faciliteiten gecreëerd. De eerder genoem e es u gen kunnen aande plaatselijke medici worden beschikbaar geste y°°^c®nsu _ " betekent dat huisartsen, specialisten en medici van de basisgezon ei s ïens " overleggen over individuele patiënten wanneer een relatie tussen ac en en s men en de verontreiniging wordt vermoed. Wanneer nader toxico ogisc on erzoe geïndiceerd kunnen deze patiënten voor onderzoek worden verwezen.

Achter schijnbaar minder belangrijke klachten of vragen kan onze er ei in re tie tot de verontreiniging schuil gaan. Door goed naar de patiënt te uisteren an men deze problematiek onderkennen en in voorlichtende zin met e pa ïen spre en. e doel moet zijn angst en onzekerheid terug te brengen tot proporties ie oor eS1^ tie zijn gerechtvaardigd. Men zal daarom enerzijds niet over rijven maar an erzij s ook niet bagatelliseren. Het zal daarom nooit een taak zijn van me ici e mensen 'gerust te stellen' maar men dient hen zo goed mogelijk, gebaseer op e esc 1 are kennis, te vertellen waar ze aan toe zijn. , .. , ,.

Een aparte categorie mensen die zich tot de huisarts wendt zijn egenen 1 g gezondheidsklachten hebben maar wel vragen over de betekenis van v^on r®im

ging voor de gezondheid. Deze mensen zal men, totdat een gezon ei un S risico-evaluatie gereed is, in algemene zin op de hoogte stellen van e po en ie e oxi citeit van de stoffen die zijn aangetroffen. Voorts zal met hen wor en gespro en over de relatie bodem/milieu en gezondheid en met hen worden nagegaan op we e wijze ze aan de verontreinigende stoffen kunnen worden blootgeste d. 1er ij wor e wijze waarop zij in hun milieu leven betrokken (tuinieren, consumptie eigen ge ee e gewassen). Bovendien wordt ook besproken in hoeverre zij tudens et e rijven van hobbies of bij het werk kunnen worden blootgesteld aan dezelf e sto en a s waar^ mee het milieu is verontreinigd. Deze activiteit wordt wel 'toxicological counseling genoemd. . , , , ..

Soms komt het voor dat ongericht-veelal klinisch-chemisch —on erzoe wor verricht bij de mensen om te kijken 'of alles goed is'. Dit is riskant. Wanneer een van de verrichte routinebepalingen buiten de norm valt, ervaart de patiënt it a s een

97

schadelijk effect dat is veroorzaakt door de verontreiniging. Men is gedwongen uit­gebreid nader onderzoek te verrichten om de betekenis van de afwijkende laboratori­umbepaling vast te stellen. Dit nader onderzoek is soms verre van aangenaam voor de patiënt en niet altijd zonder het risico van complicaties. Wanneer bij een herhaling van het onderzoek de afwijkende waarden binnen de norm vallen blijft de vraag be­staan in hoeverre er zich iets heeft voorgedaan al of niet in relatie tot de verontreini­ging of dat een en ander het gevolg is geweest van bij voorbeeld tussendaagse varia­ties in de bepaling. Daarom worden zeer hoge eisen gesteld aan het uitvoerend laboratorium wanneer dergelijke bepalingen worden verricht in het kader van een be­volkingsonderzoek. Dit geldt zowel voor de technische kwaliteit van de bepaling als ook de wijze waarop de zogenaamde normale waarden worden vastgesteld (Gottfried en Wagner, 1983). In dit verband is het goed er op te wijzen dat het begrip 'normaal-waarde' zo is gedefinieerd dat bij een 'normale populatie' 2,5% van de 'normale' individuen een hogere waarde en 2,5% een lagere waarde heeft dan de met deze zelf­de groep personen verkregen 'normale waarde'.

8.2 Risico-evaluatie

Aan het beoordelen of een milieu-incident een potentieel gevaar voor de gezondheid voor de bevolking is gaat veel vooraf. Uit het oogpunt van openbare gezondheidszorg is het van belang dat tijdens deze procedure die veelal één tot twee jaar duurt een logische volgorde vàn handelingen en beslissingen (figuur 11) wordt gevolgd (risk-management). Gebeurt dat niet dan wordt dit direct opgemerkt door de bewoners waardoor het vaak toch al geringe vertrouwen in de verantwoordelijke overheid zal afnemen. Dit vertrouwen geldt ook voor de conclusies die worden getrokken over de gezondheidkundige betekenis van de verontreiniging (risk estimation).

8.2.1 Voorbereidende fase (hazard identification)

Aard van de verontreinigende stoffen

In de eerste plaats dient te worden vastgesteld welke de verontreinigende stoffen zijn. Deze vraag is gemakkelijker gesteld dan beantwoord. Als men te maken heeft met een voormalig fabrieksterrein zal men over het algemeen weten wat in het verleden is geproduceerd. Men weet dan ook naar welke categorieën stoffen moet worden ge­zocht. Als men te maken heeft met vuilnisbelten of illegale vuilstorten kan men vlak naast elkaar afval van totaal verschillende samenstelling aantreffen. Bovendien kan normaal huisvuil kleine hoeveelheden van de meest uiteenlopende stoffen bevatten waaronder zeer toxische. Het is daarom veel moeilijker om hier een onderzoeksplan op te zetten dat een goed beeld van de verontreiniging geeft. Ten slotte zal men moe­ten weten in hoeverre de in het verontreinigde gebied aangetoonde stoffen ook in 'niet verontreinigde gebieden' worden aangetroffen. Zonder deze kennis is het im­mers niet mogelijk vast te stellen of er sprake is van een milieu-incident.

Wanneer men voor de analyse van de aard van de verontreiniging laboratoria inzet met voldoende kennis en ervaring, blijkt het in het algemeen mogelijk om een rede­lijk beeld te verkrijgen van de verontreiniging. Helemaal volledig zal dit beeld echter nooit zijn omdat men zich zal moeten beperken in het aantal bodemmonsters dat wordt geanalyseerd.

98

veront verontreinigde stoffen

identificatie concentratie in bodem, grondwater, lucht

geografische uitbreiding heden/toekomst

verontreiniging? stop

blootstelling?

.1 ja

directe blootstelling lucht: (binnen, buiten) water: (drinkwater) stof : (binnen, buiten) grond: (spec, kinderen)

indirect plantaardige voedingsmiddelen dierlijke voedingsmiddelen

stop

• neen — jstop

m°eelijk/niet uit te sluiten

[ui? uitvoering met: bestaande gegevens screening "survey"

F'guur li. Besluitenreeks die wordt gehanteerd bij milieu-incidenten om het gezondheidsrisico Vast te stellen.

99

Het is van groot belang gebleken om, wanneer een bepaalde stof wordt aange­toond, direct door een ander laboratorium een contra-expertise te laten uitvoeren. Een aantal malen bleek dat door de contra-expertise de conclusies van het oorspron­kelijke onderzoek moesten worden herroepen. Wanneer de oorspronkelijke resultaten al openbaar zijn gemaakt zullen de resultaten van de contra-expertise moeilijk geloof vinden. Dit kan tot gevolg hebben dat de angst en ongerustheid, die zijn ontstaan na de oorspronkelijke publikatie, niet worden weggenomen en de twijfel of men nu wel of niet op verontreinigde grond leeft, niet gemakkelijk zal afnemen.

Een bekend voorbeeld is de bodemverontreiniging te Lekkerkerk. Een belangrijk onderdeel van de verontreiniging bestond uit aromatische koolwaterstoffen (voorna­melijk tolueen, xylenen en ethylbenzeen). Benzeen was niet in relevante hoeveelheden in grond en grondwater aangetoond. Toen benzeen in concentraties van enkele mg/m3 in de lucht van kruipruimten werd aangetroffen werd dit direct bekend ge­maakt. Enkele weken later bleek dat deze bevinding op een verkeerde interpretatie van de meetresultaten berustte. Nadat dit bekend was gemaakt kostte het veel tijd en moeite de bewoners te overtuigen van de juistheid van deze uit het oogpunt van gezondheid positieve mededeling.

Omvang van de verontreiniging Als bekend is welke de verontreinigende stoffen zijn, zal moeten worden onderzocht wat de ernst van de verontreiniging is. Het gaat in dit verband om de concentratie in bij voorbeeld grond, grondwater, kruip- en leefruimten. Bovendien wordt de ernst bepaald door de uitgebreidheid in geografische zin. Ten slotte zal men moeten na­gaan of er vanuit het verontreinigde gebied migratie van de verontreinigende stoffen naar elders is opgetreden of dat kan worden verwacht dat dit in de toekomst zal plaatsvinden.

Blootstelling aan de verontreiniging Nadat de aard, de ernst en de omvang van de verontreiniging zijn vastgesteld zal men moeten onderzoeken of blootstelling van de mens kan plaatsvinden. Als het ant­woord positief is, zal een schatting moeten worden gemaakt van de omvang van de blootstelling.

Een eerste voorwaarde voor blootstelling is dat er mensen zijn die kunnen worden blootgesteld. Men zal moeten nagaan of er woonkernen of individuele woningen op of nabij het verontreinigde gebied zijn. Ook al leven er geen men&en direct op of na­bij de verontreinigde plaats dan kunnen er mensen in het verontreinigde gebied wer­ken zoals vóórkomt op vuilnisbelten. Gebruiken kinderen het gebied als speelterrein of wordt het gebruikt voor recreatieve doeleinden?

Wanneer een van deze vragen positief wordt beantwoord zal aan de hand van de fysisch-chemische eigenschappen van de stoffen moeten worden vastgesteld of aan de tweede voorwaarde voor blootstelling wordt voldaan namelijk dat de verontreini­gende stoffen en de mens met elkaar in contact kunnen komen. Als men de orale weg in beschouwing neemt dan blijkt het drinken van besmet leidingwater de in kwantita­tief opzicht belangrijkste weg te zijn. Met andere woorden, zo kan een groot aantal mensen worden blootgesteld. Door de intensieve controle van het Nederlandse lei­dingwater is de kans te verwaarlozen dat verontreiniging van water in een waterwin­gebied contaminatie van leidingwater veroorzaakt. Wel is gebleken dat verontreini­

100

gende stoffen zoals tolueen en xyleen kunnen permeëren in kunststofdienstleidingen die de woningen verbinden met de leidingen die door straten lopen. Men zal ook re­kening moeten houden met accidenteel drinken van verontreinigd oppervlaktewater tijdens het zwemmen. Ingestie van verontreinigde grond kan vooral een rol spelen bij kleine kinderen. Wat grotere kinderen kunnen tijdens of na het buitenspelen met on­gewassen handen bij voorbeeld fruit of snoep eten en zo verontreinigende stoffen binnenkrijgen.

De tweede weg waarlangs blootstelling kan plaatsvinden, is inhalatie. Het betreft vooral inhalatie van vluchtige verbindingen die uit de verontreinigde grond verdam­pen. Deze stoffen kunnen via kruipruimten de leefruimten bereiken. Buitenlucht zal bij milieu-incidenten zelden een relevante blootstellingsbron zijn, zeker niet in een land als Nederland waar het vrijwel altijd waait. In warme droge gebieden kan inha­latie van verontreinigd stof een potentiële blootstellingsweg zijn. Binnenshuis kan ook inhalatie van aan stof geadsorbeerde toxische stoffen tot blootstelling leiden. Dit kan echter ook een additionele bron van orale blootstelling zijn, omdat een deel wordt opgehoest en doorgeslikt. Speciaal via de weg hand/mond kan bij kinderen huisstof een relevante additionele orale blootstelling veroorzaken. Door het wijzigen van de persoonlijke hygiëne kan deze blootstelling worden gereduceerd (Charney et al., 1983).

Een derde weg is blootstelling van de huid. Dit kan zowel tot lokale als ook tot systemische afwijkingen aanleiding geven. In de praktijk zal bij milieu-incidenten de betekenis van absorptie via de huid slechts zelden van grote betekenis zijn voorzover het systemische toxiciteit betreft, omdat men over het algemeen slechts sporadisch contact zal hebben met de verontreinigde bodem. Voor andere vormen van verontrei­niging, zoals die van woningen, kan dit echter anders liggen. Lokale effecten kunnen afhankelijk van de eigenschappen van de stof wel worden verwacht.

Ook langs indirecte weg kan orale blootstelling plaatsvinden. Afhankelijk van de fysisch-chemische eigenschappen van de verontreinigde stoffen, de gesteldheid van de bodem en de fysiologische eigenschappen van gewassen kunnen deze stoffen door de plant worden opgenomen. Uitwendige besmetting van gewassen kan plaatsvinden door besproeiing met verontreinigd oppervlaktewater. Speciaal het eten van in eigen moestuinen en volkstuinen geteelde gewassen kan zo tot blootstelling leiden. In Ship-ham en Stadskanaal was zo het nuttigen van met cadmium besmette groenten een potentieel gezondheidkundig probleem (Barltrop et al., 1984; Sangster et al., 1984). Ook vee, vis en wild kunnen een blootstellingsbron zijn.

Wanneer alle gegevens van de voorbereidende fase zijn verzameld vindt een eerste evaluatie plaats. Wanneer de conclusie van de evaluatie is dat geen blootstelling van mensen kan hebben plaatsgevonden behoeft geen verdere risico-evaluatie te worden verricht. Wanneer wel blootstelling kan hebben plaatsgevonden gaat de volgende fase in. Eerst moet een schatting worden gemaakt van de mate van blootstelling en van de duur van de blootstelling. Vervolgens zal een schatting worden gemaakt van de belasting (opname door het lichaam) met elk van de stoffen. Wanneer de conclusie is dat de verontreinigende stoffen kunnen zijn opgenomen door de bewoners van het verontreinigde gebied, zal men moeten vaststellen wat de gezondheidkundige beteke­nis van de verontreiniging is. Er zal nu wel een gezondheidkundige risico-schatting moeten worden gemaakt.

101

8.2.2 Risicoschatting (risk estimation)

Om de gezondheidkundige risicoschatting te kunnen maken dient men te beschikken over de volgende gegevens: 1. het resultaat van de schatting van de hoeveelheid van de verontreinigende stoffen

waaraan de bewoners zijn blootgesteld of waarmee zij zijn belast. 2. De periode gedurende welke de bewoners zijn blootgesteld. 3. de samenstelling van de populatie die is blootgesteld om gevoelige groepen als

kinderen, zwangeren en bejaarden afzonderlijk te kunnen beschouwen. 4. De toxische eigenschappen van de verontreinigende stoffen.

In de voorbereidende fase zijn over het algemeen de onder 1. genoemde gegevens beschikbaar gekomen. Soms zal het nodig zijn beperkt additioneel onderzoek te ver­richten. Het verzamelen van de onder 2 en 3 genoemde gegevens blijkt in de praktijk met gemeentelijke instellingen goed mogelijk te zijn. In hoofdstuk 2 is uiteengezet dat de kennis over de toxiciteit van stoffen bij de mens recht evenredig is met het blootstellingsniveau. Omdat het blootstellingsniveau bij milieuverontreinigingen en milieu-incidenten laag is, levert dit gebrek aan kennis problemen op bij het maken van de risico-evaluatie.

Slechts zelden beschikt men over medische gegevens over een bevolkingsgroep die gedurende langere tijd op min of meer vergelijkbare wijze aan dezelfde stoffen op hetzelfde blootstellingsniveau is blootgesteld geweest. In het bijzonder weet men niet wat het niveau van blootstelling is waarop nog juist geen effecten bij de mens worden veroorzaakt ('no-effect level' bij de mens). Men beschikt echter veelal wel over toxici-teitsgegevens bij proefdieren die aan relatief geringe hoeveelheden van een stof zijn blootgesteld. Deze dieren zijn echter meestal oraal blootgesteld terwijl bij milieuve­rontreiniging ook de inhalatoire blootstelling van belang is. Deze toxiciteitsgegevens bij dieren worden echter gebruikt voor het vaststellen van normen voor de mens. Deze normen worden opgesteld met als doel de gezondheid van de mens te bescher­men (preventie). Uit het experiment kent men de hoogste dosis (expositie) waarbij geen effecten werden vastgesteld het zogenaamde 'no-effect level'. Deze dosis dient voor de normstelling bij de mens. Men gaat ervan uit dat wanneer men de no-effect level bij het dier deelt door een zogenaamde veiligheidsfactor, men een dosis (exposi­tie) verkrijgt waarvan men kan aannemen dat wanneer de mens wordt blootgesteld aan hoeveelheden kleiner dan deze norm geen schade voor de gezondheid behoeft te worden verwacht. In de praktijk bestaat de veiligheidsfactor uïftwee elementen. Een factor die wordt ingevoerd voor het geval de mens gevoeliger zou zijn dan het gebruikte proefdier en een factor voor de veiligheid zelf omdat de experimenten zijn uitgevoerd met gezonde proefdieren en de bevolking uit zowel gezonde als zieke of meergevoelige personen zal bestaan. Voor niet carcinogene verbindingen hanteert men voor beide elementen een factor 10 zodat het no-effect level bij het dier door 100 wordt gedeeld. Voor andere stoffen worden andere extrapolatiemethoden ge­bruikt (Van der Heijden en Sangster, 1984). Zo kan bij voorbeeld een norm voor de voeding 'Acceptable Daily Intake' (ADI) tot stand komen. De ADI is die hoeveelheid van een stof waaraan men maximaal dagelijks gedurende het gehele menselijk leven oraal kan worden blootgesteld zonder dat, gebaseerd op de beschikbare kennis, scha­de voor de gezondheid van de persoon zelf en diens nageslacht behoeft te worden verwacht. Voor inhalatoire blootstelling kan men bij het ontbreken van dierexperi­

102

mentele gegevens gebruik maken van de zogenaamde MAC-waarden. Deze maximale aanvaarde concentratie is die concentratie van een gas, damp, nevel of van stof' in de lucht op de werkplaats die, voor zover de huidige kennis reikt, bij herhaalde expo­sitie ook gedurende langere tot zelfs een arbeidsleven omvattende periode in het alge­meen de gezondheid van de werknemers als ook hun nageslacht niet benadeelt (Hoofdstuk 4). Bij milieuverontreiniging zal vaak sprake zijn van een meer continue blootstelling dan 8 uren per dag en 5 dagen per week. Bovendien zal de blootgestelde populatie subgroepen bevatten die gevoeliger kunnen zijn dan de werknemerspopula­tie. Door de MAC-waarde te delen door een veiligheidsfactor kan men een norm voor de bevolking verkrijgen waarvan men mag aannemen dat blootstelling beneden deze norm niet tot schade voor de gezondheid zal leiden.

Wanneer de populatie aan een combinatie van stoffen wordt blootgesteld pleegt men verschillende rekenmodellen toe te passen om zo tot een grenswaarde te komen waarvan men mag veronderstellen dat het niet overschrijden van de waarde impli­ceert dat geen schade behoeft te worden verwacht. De meest gebruikte methode is het optellen van de quotiënten van de gemeten concentraties of doses en de voor de individuele stof vastgestelde grenswaarde. Wanneer deze som kleiner dan 1 is gaat men er vanuit dat geen schade behoeft te worden verwacht:

(Ca/Ga) + (Cb/Gb) + (Dc/Gc) + (Dd/Gd) < 1

Waar C = gemeten concentratie, D = gemeten dosis en G = grenswaarde van de stoffen a, b, c en d.

In al deze gevallen zijn de normen en grenswaarden echter opgesteld met het oog­merk de gezondheid te beschermen en niet met als doel eventuele effecten bij de mens bij blootstelling te voorspellen. Ze zijn meestal gebaseerd op waarnemingen bij die­ren en hebben een groot aantal rekenkundige bewerkingen ondergaan voor de veilig­heid. Een 'luxe' die men zich kan permitteren zolang nog geen blootstelling heeft plaatsgevonden. Het is niet aannemelijk dat alle genomen rekenkundige veilig­heidsmaatregelen ook biologisch gezien nodig zijn om effecten te kunnen voorspel­len. Dit betekent uitdrukkelijk niet dat genoemde veiligheidsfactoren zouden moeten worden verkleind wanneer men normen vaststelt. Het betekent echter wel dat wan­neer een grenswaarde wordt overschreden niet vanzelfsprekend direct schade voor de gezondheid moet worden verwacht. Dit geldt zeker wanneer overschrijding van de grenswaarden klein is. Er is immers een (groot) grijs gebied tussen de norm die als geëxtrapoleerde grenswaarde voor de mens wordt gebruikt, waarvan men mag ver­onderstellen dat blootstelling beneden deze waarde niet tot effecten bij de mens zal leiden, en de (onbekende) 'no-effect level bij de mens' (figuur 12) (Sangster, 1985).

Bij de gezondheidkundige risico-evaluatie van milieu-incidenten zullen de eventue­le mutagene, carcinogene en/of teratogene eigenschappen van de verontreinigende stoffen afzonderlijk worden geëvalueerd. Gezien het veelal onherroepelijke karakter van de effecten waar het om gaat zal men geneigd zijn de veiligheidsfactor ruimer te kiezen dan voor de overige effecten. Voor sommige categorieën kan men in het licht van uitspraken van belangrijke adviescolleges zoals de Gezondheidsraad slechts concluderen dat van elke blootstelling schade voor de gezondheid niet kan worden uitgesloten. De vragen die rijzen wanneer blootstelling heeft plaatsgevonden boven het niveau van de grenswaarde, zijn daarom dezelfde als eerder genoemd maar heb-

103

GRIJS GEBIED

Figuur 12. Het grijze gebied.

ben een zeer diepgaand karakter gezien de aard van de eventueel te verwachten effec­ten.

Gelet op de niveaus van blootstelling zoals deze in de praktijk vóórkomen in Neder­land kunnen de volgende conclusies worden verwacht van de gezondheidkundige risico-evaluatie: 1. Er zijn geen schadelijke effecten te verwachten. 2. Schadelijke effecten kunnen niet worden uitgesloten. 3. Effecten zijn niet te voorspellen gezien het gebrek aan toxiciteitsgegevens. 4. Schadelijke effecten kunnen worden verwacht.

Afhankelijk van de conclusies van de risico-evaluatie rijst de vraag of het noodza­kelijk is de betrokken bevolkingsgroep medisch te onderzoeken en in hoeverre ge­zondheidkundige overwegingen het beleid ten aanzien van de sanering dienen te be­palen. Bij de vierde conclusie rijst de vraag in hoeverre er op korte termijn tot evacuatie moet worden besloten.

Het is duidelijk dat het maken van een risico-evaluatie voor een concreet milieu­incident het werk is van een groep mensen die afkomstig zijn uit verschillende disci­plines. Zo zal men onder meer moeten kunnen beschikken over toxicologen met een biologisch/veterinaire achtergrond, inclusief deskundigen op het gebied van carcino-geniteit en teratogeniteit, voorts over chemici, statistici, arbeidstoxicologen, docu­mentalisten, epidemiologen, medisch milieukundigen en klinisch toxicologen.

8.3 Bevolkingsonderzoek bij milieu-incidenten

De aspecten die moeten worden betrokken bij het besluit al of niet een bevolkingson­derzoek bij milieu-incidenten te houden komen aan de orde in de kamernotitie met dezelfde titel van de Minister van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieu­beheer aan de Tweede Kamer (1983). Het zal duidelijk zijn dat pas tot een dergelijk onderzoek kan worden besloten na het uitvoeren van een risico-evaluatie. Voorts zal er geen onderzoek dienen te worden gehouden als uit de evaluatie blijkt dat geen schade voor de gezondheid behoeft te worden verwacht. Ook door anderen is er op gewezen dat het uitvoeren van een bevolkingsonderzoek, wanneer geen schade be­hoeft te worden verwacht uit het oogpunt van met name de geestelijke volksgezond­heid, ongewenst is. De direct betrokken bewoners zullen zich afvragen wat de zin is

104

van een dergelijk onderzoek als geen schade behoeft te worden verwacht en zullen gaan twijfelen aan de risico-evaluatie. Het is bovendien belangrijk onder deze om­standigheden de mensen het ongemak van een dergelijk onderzoek te besparen (Zielhuis et al., 1984; Sangster, 1985).

Het antwoord op de vraag of een dergelijk onderzoek moet worden gehouden wordt voorts bepaald door de aard van de te verwachten effecten. Wanneer deze ef­fecten zich beperken tot geringe overlast, deze effecten verdwijnen nadat de blootstelling is verminderd en er geen effecten op de langere termijn moeten worden verwacht is het niet zinvol een dergelijk onderzoek te verrichten.

Wanneer op grond van de risico-evaluatie en de aard van de eventueel te verwach­ten effecten besloten wordt tot een onderzoek van de gehele bevolking rijst de vraag wat voor type onderzoek het meest geschikt is. Deze keuze wordt in de eerste plaats bepaald door de vraagstelling van het onderzoek en voorts door de technische moge­lijkheden effecten aan te tonen, wat voor een deel wordt bepaald door de aard van de verontreinigde stoffen (Van Wijnen, 1982).

Voor vraagstellingen met een meer wetenschappelijk karakter zal bij onderzoek bij milieu-incidenten slechts zelden plaats zijn. Het doel van wetenschappelijk onder­zoek is nog onbekende gegevens over de betrokken stoffen op het spoor te komen. Dit impliceert veelal dat men parameters van effect in het onderzoek opneemt waar­van niet van te voren vaststaat in hoeverre hieraan naar het individu toe betekenis kan worden toegekend. Wanneer onderzoeksresultaten wel in de analyse van de groepsgegevens kunnen worden geïnterpreteerd, maar wanneer niet naar de enkeling toe kan worden bepaald wat de uitslag van het onderzoek betekent, kunnen er grote problemen ontstaan gezien de spanningen waaraan de mensen zijn onderworpen. Een bekend voorbeeld is het onderzoek van chromosomen. Verschillen tussen groe­pen kunnen waardevolle informatie opleveren. Interpretatie van de resultaten naar het individu toe is nauwelijks mogelijk. Bij de verontreiniging in Love Canal in de staat New York leverde dit onder meer grote moeilijkheden op, mede waardoor uit­eindelijk een zeer grote groep mensen moest worden geëvacueerd (Heath et al., 1984).

Een tweede aspect dat de keuze van onderzoek bepaalt is de snelheid waarmee het onderzoek kan worden afgerond. Er is over het algemeen al geruime tijd verlopen voordat kan worden vastgesteld of er onderzoek moet worden verricht. Het kan daar­om naar de betrokken bewoners toe ongewenst zijn geruime tijd te laten verlopen tus­sen het verzamelen van de onderzoeksgegevens bij deze bewoners en de rapportage van het onderzoek.

Gebaseerd op de eerdergenoemde kamernotitie kunnen de volgende soorten on­derzoek worden onderscheiden:

8.3.1. Inventariserend of descriptief onderzoek Bij dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van bestaande gegevens. Men gebruikt meestal mortaliteitsgegevens en gegevens uit de archieven van bij voorbeeld huisarts­en of vroedvrouwen. Een probleem bij dit soort onderzoek is dat de gegevens niet in alle archieven op een uniforme wijze zijn vastgelegd en dat de vastlegging niet al­tijd volledig is. Dit onderzoek wordt voorts beperkt door de eisen die de bescherming van de privacy stelt.

Een voorbeeld van deze onderzoeksvorm is het onderzoek in het Westland naar aanleiding van een vermoede toename in het aantal miskramen wat in verband werd

105

gebracht met het ontsmetten van kassen met methylbromide (Broekmans en Pieters, 1983).

8.3.2. Screening Bij deze onderzoeksvorm worden één of enkele gegevens per individu verzameld. Op grond hiervan kan men de aan- of afwezigheid van ziekte vaststellen. De te verzame­len gegevens kunnen bestaan uit informatie uit interviews, één of enkele biochemi­sche of analytisch-toxicologische parameters of fysische parameters (longfunctie, bloeddruk). Een essentiële voorwaarde is dat men het ziektebeeld dat door de betrok­ken verontreiniging kan worden veroorzaakt goed kent. Omdat het ziektebeeld dat kan worden veroorzaakt bij milieuverontreinigingen en milieu-incidenten meestal niet bekend is, zal deze onderzoeksvorm slechts zelden kunnen worden toegepast.

8.3.3. Survey Bij deze vorm van onderzoek wordt getracht alle individuen van de blootgestelde be­volkingsgroep als het ware medisch in kaart te brengen. Alle klachten en symptomen uit heden en verleden worden nader onderzocht en geëvalueerd. Hierna worden alle klachten en symptomen waarvoor geen bevredigende (non-toxicologische) verklaring (diagnose) kan worden gevonden nader beschouwd. Deze beschouwing behelst tevens klinisch-chemische parameters die niet vanuit bekende, bestaande pathologie kunnen worden verklaard. In de praktijk zal er naar worden gestreefd de belasting van de betrokken individuen met de verontreinigende stoffen te meten. Vervolgens wordt onderzocht in hoeverre er een relatie bestaat tussen de nader te beschouwen klachten en symptomen en de mate van belasting. Er wordt dus onderzocht in hoeverre er in de overgebleven symptomatologie een belastings-symptomatologie-relatie kan wor­den gevonden. Wanneer dit mogelijk is kan ook een vergelijking tussen de bloot­gestelde groep en een controlegroep worden gemaakt. In de praktijk is dit met name voor niet nader te objectiveren klachten moeilijk omdat er grote verschillen in ge­zondheidsbeleving zijn tussen de blootgestelde groep en de controlegroep. Voorbeel­den van dergelijke surveys zijn het onderzoek dat in 1980 in Lekkerkerk werd verricht en eind 1983 in 's-Gravenhage n.a.v. verontreiniging van woningen aldaar met pen-tachloorfenol (Nijhuis en Sangster, 1984).

Wanneer bij een milieu-incident het vermoeden rijst dat een bepaalde aandoening meer dan gebruikelijk vóórkomt is het inventariserend onderzoek vooral geschikt om een eerste verificatie uit te voeren.

Een screening heeft als voordeel dat het relatief snel kan worden uitgevoerd. Een conditio sine qua non voor deze onderzoeksvorm is dat er een voorziening is voor degene bij wie bij het onderzoek afwijkingen worden gevonden. Deze mensen zullen nader moeten worden onderzocht om na te gaan wat de oorzaak en de medische be­tekenis is voor betrokkene. Vanuit onderzoeksoogpunt is het van belang vast te stel­len of de afwijkende bevinding wordt veroorzaakt door een toxisch agens dan wel door een intercurrente of preëxistente aandoening. Wanneer er sprake blijkt te zijn van een intoxicatie is nader onderzoek geïndiceerd om vast te stellen of de bron van een intoxicatie de verontreiniging is of bij voorbeeld het werk of een hobby.

Een survey heeft als groot nadeel dat deze zeer arbeidsintensief is en dat in eerste instantie de belasting voor de onderzochte personen groot is. In tweede instantie is

106

een voordeel van deze werkwijze dat alle individuele bewoners antwoord krijgen op hun individuele gezondheidsvragen.

8.4 Huidige situatie

De huidige praktijk in Nederland is dat direct nadat een milieu-incident is vastgesteld de huisartsen, medici van basisgezondheidsdienst en soms ook in de regio werkzame specialisten in algemene zin worden geïnformeerd over de toxiciteit van de bij de ver­ontreiniging betrokken stoffen. Vanaf dat moment wordt er door het Staatstoezicht in samenwerking met de basisgezondheidsdienst een opvang gecreerd voor personen met klachten en symptomen waarvan een verband met de verontreiniging wordt ver­moed (figuur 10). Tezelfdertijd wordt het onderzoek van het milieu voortgezet totdat voldoende gegevens bekend zijn om een risico-evaluatie te maken. Hierna wordt af­hankelijk van de conclusies van de risico-evaluatie al of niet besloten tot collectief onderzoek van de betrokken bewoners (bevolkingsonderzoek). Gebaseerd op de ei­genschappen van de stoffen en de vraagstelling van het onderzoek wordt een geschik­te onderzoeksvorm gekozen en vervolgens het onderzoek uitgevoerd. Het behoeft geen betoog dat beslissing terzake van het onderzoek van de bewoners geschiedt in nauw overleg met deze bewoners en de huisartsen in het betrokken gebied.

107

9 Mini-calamiteiten

Verschillende malen per jaar worden kleine (1-5) of middelgrote groepen personen (20-40) acuut blootgesteld aan potentieel toxische'stoffen. Dergelijke gebeurtenissen worden wel mini-calamiteiten genoemd. Mini slaat op de omvang van het accident en niet op de ernst van de eventuele intoxicatie die erdoor wordt veroorzaakt. Het woord calamiteit geeft aan dat mini-calamiteiten een aantal aspecten hebben die men ook ontmoet bij grote rampen. Mini-calamiteiten zijn het gevolg van onverwachte ge­beurtenissen met potentieel toxische stoffen. Verschillende diensten en organisaties zijn betrokken bij de bestrijding van de calamiteit zelf en het bestrijden of voorkó­men van schadelijke gevolgen. De bestrijding van de calamiteit zelf kan bij voorbeeld bestaan uit het blussen van een brand of het dichten van een lek. Schadelijke gevol­gen voor bij voorbeeld het milieu kunnen worden voorkómen door verspreiding van toxische stoffen tegen te gaan. Schadelijke gevolgen voor de mens kunnen bij voor­beeld worden voorkómen door het dragen van beschermende kleding of groepen van personen te evacueren. Schadelijke gevolgen voor het milieu worden bestreden door bij voorbeeld vrijgekomen toxische stoffen op te ruimen. Schadelijke gevolgen voor de mens kunnen worden bestreden door geïntoxiceerde patiënten te behandelen. Dit gebeurt door de medicus-practicus, dat wil zeggen de huisarts of de specialist die in een ziekenhuis werkt. Wanneer zich een mini-calamiteit in een bedrijf voordoet zal de primaire behandeling door de bedrijfsarts worden uitgevoerd.

De medicus-practicus kan op twee manieren bij de bestrijding van calamiteiten worden betrokken. In de eerste plaats doordat blootgestelde personen bij hem komen of naar hem worden verwezen voor diagnostiek en behandeling. In de tweede plaats kan het gebeuren dat tijdens de behandeling van één of enkele geïntoxiceerde patiënten een nog niet als zodanig bekende mini-calamiteit wordt vermoed. In al deze gevallen houdt de medicus zich bezig met een aspect van een groter probleem dat meer kanten heeft dan individuele patiëntenzorg alleen. Zowel voor een adequate afhandeling van een mini-calamiteit als voor de individuele patiëntenbehandeling is een efficiënte sa­menwerking tussen alle categorieën van hulpverleners, diensten en organisaties een eerste vereiste.

Dit hoofdstuk beoogt een beeld te geven van hoe de klinisch-toxicologische problematiek-in wisselwerking-zich verhoudt tot de totale problematiek bij mini-calamiteiten. Voorts zal een overzicht worden gegeven van diensten en organisaties die bij mini-calamiteiten kunnen zijn betrokken.

9.1 Positie van de behandelend arts

De gegevens die de behandelend arts nodig heeft voor adequate hulp bij mini-calamiteiten zijn tot op zekere hoogte dezelfde als nodig zijn voor het beoordelen van de gezondheidkundige betekenis van bij voorbeeld bodemverontreiniging (hoofdstuk

108

8). Een groot verschil is het tempo waarin de gegevens bekend moeten zijn. Bij mini-calamiteiten komt meestal gedurende een korte tijd een stof vrij in een relatief hoge concentratie. Men heeft daarom slechts kort de gelegenheid waarnemingen in de om­geving van het accident te doen. Hoe groter het interval tussen het accident en de waarneming, hoe minder de betekenis van de waarneming. De wet op de rampen­plannen voorziet daarom in de organisatie van afzonderlijke groepen die uitsluitend tot taak hebben deze waarnemingen te doen. Een tweede reden waarom de gegevens snel bekend moeten zijn is dat, wanneer zich een intoxicatie voordoet, dit een acute intoxicatie zal zijn waarbij het tijdig instellen van de behandeling van grote betekenis kan zijn.

Men heeft voor de patiëntenbehandeling de volgende gegevens nodig: 1. De aard van de stoffen die zijn vrijgekomen, 2. De hoeveelheid van deze stoffen en meer in het bijzonder de concentraties in de

lucht, drinkwater of voedingsmiddelen, 3. De toxische eigenschappen van de stoffen waaraan personen zijn blootgesteld en

de behandeling van de erdoor veroorzaakte intoxicatie, 4. Het aantal, de namen en de verblijfplaats van alle blootgestelde personen.

De waarnemingen die de behandelend arts doet bij de patiënten kunnen echter van groot belang zijn voor anderen die bij de bestrijding van de calamiteiten zijn be­trokken. Deze gegevens verschaffen namelijk directe informatie over de ernst van de gebeurtenis en kunnen aanwijzingen geven over de wijze waarop de calamiteit het best bestreden kan worden met het oog op de gezondheid van bestrijders en eventuele omstanders.

Wanneer een behandelend arts als eerste een mini-calamiteit op het spoor is zal hij de hulp moeten inroepen van diensten en organisaties die in staat zijn om na te gaan in hoeverre het vermoeden juist is. Dit kan van betekenis zijn voor de verdere patiëntenbehandeling en om uitbreiding van het aantal slachtoffers tegen te gaan.

9.2 Identificatie van de stof

Wanneer toxische stoffen vrijkomen door een ongeval tijdens het transport, zijn er een aantal manieren om gegevens over de lading te verkrijgen. Wanneer het een trans­port van 'gevaarlijke stoffen' betrof kunnen de nummers op het herkenningsbord ge­vaarlijke stoffen (figuur 13) uitkomst brengen. Op deze oranje borden met zwarte cij­fers staan twee getallen. Het bovenste bevat gecodeerd informatie over de fysische eigenschappen van de stof. Het eerste cijfer zegt iets over de aard van de stof (gas, brandbare vloeistof of brandbare vaste stof) het tweede en derde cijfer geven poten­tiële gevaren aan (explosiegevaar, er kan gas vrijkomen of gevaar voor ontbranding). Het onderste getal is het zogenaamde VN-nummer. Dit geeft in code de stofnaam van het vervoerde produkt aan. Ongeacht of er sprake is van transport van gevaarlij­ke stoffen of niet, bevatten de papieren van de chauffeur, machinist of schipper,in het bijzonder de laadbrief, gegevens over de aard van de lading.

Wanneer de medicus-practicus wordt geconfronteerd met de eerste patiënten is vrijwel altijd politie bij het ongeval aanwezig. Bij een ongeval met gevaarlijke stoffen is meestal ook de brandweer direct betrokken. Gegevens over de stoffen waaraan de patiënt kunnen zijn blootgesteld, zijn te verkrijgen via de meldkamer van de politie of de brandweer. Hier staat men in direct mobilofonisch contact met de ter plaatse

109

Figuur 13. Herkenningsbord gevaarlijke stoffen. Boven: Gevaaridentificatienummer. Eerste 3 betekent brandbare vloeistof, tweede 3 betekent gevaar voor verbranding. Onder: Stofidentifica-tienummer (VN-nummer). In dit geval 1203, dat wil zeggen benzine.

aanwezige politie-ambtenaren en brandweermensen. Deze zijn gemakkelijk in staat en altijd direct bereid gerichte vragen te beantwoorden of op onderzoek uit te gaan. Afhankelijk van de plaats van het ongeval heeft men te maken met de gemeentepoli­tie, de rijkspolitie of de rijkspolitie te water.

Een manier die meer tijd kost maar soms gekozen moet worden wanneer onvol­doende gegevens zijn verkregen is direct contact opnemen met de eigenaar van het vervoermiddel of de afzender van de lading of degene voor wie het transport is be­doeld. In de praktijk is het nogal eens moeilijk de juiste persoon aan de lijn te krij­gen dat wil zeggen degene die weet wat wordt vervoerd. Buiten kantooruren is dit zo mogelijk nog moeilijker en vaak onmogelijk. Grote hulp kan worden geboden door het Corps Controleurs Gevaarlijke Stoffen (Ministerie van Verkeer en Waterstaat). Deze mensen hebben grote ervaring in het identificeren van de aard van de lading, speciaal wanneer papieren niet kloppen of onduidelijk zijn. Het Corps Controleurs Gevaarlijke Stoffen is te bereiken via de meldkamer van de Gemeentelijke Brandweer te 's-Gravenhage (070-222333). Voor spoorwegongevallen die plaatsvinden langs de spoorlijn kan men, als men het wagennummer kent, direct de gewenste informatie verkrijgen bij meldkamer van de Nederlandse Spoorwegen (030-354444). Hier kent men op ieder moment de lokalisatie van elke wagon en de lading. Wanneer het ongeval op een rangeerterrein plaatsvindt heeft de beheerder van het rangeerterrein de benodigde informatie. Bij ongevallen in bij voorbeeld de haven van Rotterdam of Rijnmond kan men informatie verkrijgen van de kapiteinskamer (010-4766766). Hier kent men de plaats van ieder schip en de lading.

Wanneer toxische stoffen zijn vrijgekomen bij een ongeval in een bedrijf kan de benodigde informatie worden ingewonnen bij de bedrijfsgeneeskundige, de bedrijfs­brandweer of de bedrijfsveiligheidsfunctionaris. Kleinere bedrijven hebben geen van deze functionarissen of slechts één of enkele in dienst. In deze gevallen zal men trachten de gewenste informatie te verkrijgen van bij voorbeeld een ter plaatse aanwezige voor­man of de bedrijfsleiding. Wanneer brandweer en/of politie aanwezig zijn kan men van hun diensten gebruik maken.

Wanneer een mini-calamiteit het gevolg is van verontreiniging van voedingsmidde­len met toxische stoffen kan intensief contact met de Keuringsdienst van Waren van groot belang zijn. Keurmeesters kunnen, wanneer zich nog verontreinigde Produkten in de winkel bevinden, ter plaatse een onderzoek instellen en eventueel beslag leggen

110

op nog niet verkochte partijen. De dienst beschikt voorts over laboratoria waarin men de voedingsmiddelen kan onderzoeken op de aanwezigheid van toxische stoffen. De symptomen van de patiënten kunnen een aanwijzing geven naar welke stoffen een onderzoek moet worden ingesteld. Wanneer besmetting van in Ne er^ ve£ landbouwprodukten wordt vermoed en wanneer de besmetting mogelijk op het land­bouwbedrijf heeft plaatsgevonden kan men de hulp inroepen van de Algemene In­spectie Dienst (AID) van het Ministerie van Landbouw en Visserij. Deze dienst e grote praktische ervaring en kan direct ter plaatse een onderzoe ïnste en. ï vooral van betekenis wanneer zich nog een deel van de partij op et e " CV1f j Dit kan bij voorbeeld vóórkomen met fruit waarbij een deel van e oogs is geveild en de rest nog op het bedrijf is of aan de bomen hangt, e .... zich niet alleen bezig met landbouwkundige problemen maar ook met soortg ij problemen in de veeteelt. Vanzelfsprekend kan ook de politie ter plaatse een onder­zoek instellen, maar deze beschikt niet over de specifieke landbouwkundige deskun­digheid. . .

Onderzoek naar de aanwezigheid van toxische stoffen in drinkwater an wor e verricht door het betrokken waterleidingsbedrijf of een van de Keuringsinst van Waterleidings Apparatuur (KIWA). Mini-calamiteiten met drinkwater zijn ze a-zaam door de intensieve kwaliteitscontrole die door de waterleiding e rijven uitgevoerd en door het grotendeels gesloten transportsysteem.

Zoals eerder gesteld gaat het bij mini-calamiteiten om ongewenste en meestal oo onverwachte gebeurtenissen met toxische stoffen. In het bijzonder direct na e acc dent kan er nogal wat verwarring heersen. Men dient zich dan ook te rea ïseren a gegevens over de aard van de vrijgekomen stoffen onvolledig of zelfs outie unnen zijn. Dit is van belang voor de behandeling van patiënten omdat men 1er oor e risico loopt een verkeerde behandeling in te stellen.

9.3 Concentratie van de stof

Wanneer bij een mini-calamiteit laboratoria van de Keuringsdienst van Waren,^een Waterleidingbedrijf of een van de KIWA-laboratoria worden ingescha e ever e onderzoek niet alleen de aard van de stof maar tevens de concentratie van eze s o in voedingsmiddelen of water op. „Hu/wr

Bij ongevallen tijdens het transport of bij branden kan vaak door e ra met zogenaamde Dräger-buisjes de concentratie van vrijgekomen gassen en amP in de lucht worden gemeten. Dit geldt ook voor ongevallen in bedrijven waar o de bedrijfsbrandweer of de veiligheidsfunctionaris dergelijk onderzoek kan vemen-ten. Wanneer de benodigde apparatuur bij een bepaald ongeval niet aanwezig is, a de lokale brandweer assistentie vragen van een nabij gelegen bran weerco deze faciliteiten wel heeft. Ook kan de hulp worden ingeroepen van de Inspectie van het Brandweerwezen (Ministerie van Binnenlandse Zaken). Deze ïenst esc 1 terzake zeer deskundige chemici en fysici en een wagen met apparatuur ie m bereikbaarheidsdienst indien nodig ter plaatse overal in Nederlan ijs a" verlenen. Men kan deze dienst ook raadplegen over te verwachten pyro ysep bij speciale branden. Men kan met deze dienst in contact komen via e me van de Gemeentelijke Brandweer te 's-Gravenhage (070-222333). In SOI"™g , , beschikt men over vergelijkbare faciliteiten voor de regio. Zo staa in ij

111

afdeling Chemisch Advies van de Dienst Centraal Milieubeheer Rijnmond in 24-uurs dienst direct ter beschikking aan de verschillende brandweercorpsen. Deze dienst is bereikbaar via de meldkamer van de Brandweer te Rotterdam (010-292929) en de Centrale Meld- en Regelkamer Rijnmond (010-733333). Soms zijn de analysemoge­lijkheden van deze diensten en organisaties ontoereikend wanneer meer gespeciali­seerde technieken nodig zijn om bij voorbeeld bepaalde pesticiden, PCB's, dioxinen of dibenzofuranen aan te tonen. In deze gevallen kan bijstand van onderzoeksinstitu­ten zoals de Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek (TNO) of het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne (RIVM) nodig zijn. Het RIVM heeft hiervoor een organisatie die 24 uur per dag inzetbaar is.

9.4 Toxiciteit en behandeling

Basale kennis over de toxiciteit van vrijgekomen stoffen is over het algemeen beschik­baar bij de brandweer en de basisgezondheidsdienst. Algemene kennis over de be­handeling van de intoxicaties is aanwezig bij de huisarts en zeker in de algemene zie­kenhuizen. Meer gespecialiseerde kennis mag men verwachten bij de Inspectie voor het Brandweerwezen, regionale adviesdiensten zoals in Rijnmond, de AID en de Keuringsdiensten van Waren. Bij accidenten in bedrijven kunnen de bedrijfsbrand­weer en de veiligheidsfunctionaris over het algemeen voldoende gegevens verschaffen over de toxiciteit van de in het bedrijf verwerkte stoffen en Produkten. De bedrijf­sarts zal de behandelend arts van adviezen over de behandeling kunnen voorzien.

Informatie over de klinische verschijnselen die door de betrokken stoffen kunnen worden geïnduceerd en over de behandeling van de intoxicatie kunnen worden inge­wonnen bij het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) van het RIVM, dat 24 uur per dag bereikbaar is voor artsen, dierenartsen en apothekers (030-742875/742200). Gerichte adviezen en hulp bij het verzamelen van de benodig­de gegevens kunnen indien gewenst worden verkregen van de afdeling Medische Toxi­cologie van het NVIC die ook 24 uur per dag bereikbaar is en die door het NVIC bij iedere mini-calamiteit wordt betrokken. Deze afdeling is tevens onderdeel van de milieu-ongevallenorganisatie van het RIVM.

9.5 De geëxponeerde groep

Bij accidenten van enige omvang vindt men grote aantallen toeschouwers. Wanneer bij voorbeeld een huisarts wordt geconfronteerd met iemand die kortademig is ge­worden tijdens het kijken naar een brand is het zijn eerste taak deze patiënt te behan­delen of door te sturen naar een ziekenhuis. De betrokken huisarts kan er echter van uitgaan dat er nog meer mensen zijn die mogelijk medische behandeling nodig heb­ben. Het grote probleem is er achter te komen wie dit zijn en ze te bereiken om te adviseren naar een arts te gaan. Hier ligt een duidelijke taak voor de plaatselijke of regionale basisgezondheidsdienst (Gemeentelijke Geneeskundige Gezondheids Dienst, GG en GD, Gewestelijk Gezondheidsdienst, GGD of Districts Gezondheids Dienst, DGD).

Bij een accident treft men achtereenvolgens de volgende personen aan la. Toevallige omstanders. lb. Niet-professionele hulpverleners. Dit zijn mensen die zonder beschermingsmid­

112

delen direct toeschieten om een beginnende brand te blussen of een lek te dich­ten.

2- Professionele hulpverleners. Dit is over het algemeen de (bedrijfs)- brandweer en de politie. De brandweer beschikt over beschermende kleding en heeft adembe-schermende apparatuur zoals persluchtmaskers. Deze' bescherming is voor het aanwezige politiepersoneel en eventueel aanwezig ambulancepersoneel niet be­schikbaar. Vaak komt het voor dat de eerst aangekomen groep brandweerlieden niet de juiste beschermende maatregelen heeft getroffen omdat in de eerste fase van een accident niet altijd duidelijk is wat er gaande is.

3. Toeschouwers. 4. Mensen die zich van niets bewust benedenwinds van het accident al of niet binnen

hun woning bevinden. Er zijn grote verschillen in de mate van blootstelling van deze categorieën. Toeval­

lige omstanders en niet-professionele hulpverleners zullen sterker zijn blootgesteld dan toeschouwers die op hun beurt weer sterker zullen zijn blootgesteld dan mensen die op grotere afstand wonen of verblijven. De eerstaangekomen groep professionele hulpverleners kan ook in sterke mate zijn blootgesteld in tegenstelling tot degenen die later aan zijn gekomen en beschermende maatregelen hebben getroffen.

Werknemers van bedrijven en professionele hulpverleners zijn gemakkelijk op te sporen. Ook degenen die benedenwinds het accident wonen zijn gemakkelijk te be­reiken. Een moeilijke groep zijn de toevallige omstanders en de toeschouwers. De taak van de basisgezondheidsdienst is om vast te stellen wat er is gebeurd en wat daarvan de betekenis voor de gezondheid zou kunnen zijn. Wanneer blijkt dat het nodig is dat potentieel blootgestelde personen zich laten behandelen, kan de dienst de organisatie hiervan ter hand nemen. Voor het stellen van prioriteiten kan het on­derscheid van bovengenoemde vier categorieën van nut zijn. Dit onderscheid kan °ok van betekenis zijn als het gaat om onnodige paniek en ongerustheid te voorkó­men. Wanneer zich immers bij de sterkst blootgestelde personen (nog) geen ziekte­verschijnselen hebben gemanifesteerd mag men er vanuit gaan dat dit ook nog niet is gebeurd met de minder sterk blootgestelden. In het ergste geval zal men echter met geluidswagens rond moeten gaan om bij voorbeeld toeschouwers te attenderen op het mogelijk gevaar van het feit dat ze hebben toegekeken, of om het benedenwinds gele­gen gebied te evacueren. Het is gelukkig vrijwel nooit nodig tot dergelijke drastische maatregelen over te gaan. Bovendien is er dan meestal sprake van een grote ramp en niet meer van een mini-calamiteit.

Een andere belangrijke taak van de basisgezondheidsdienst is het informeren van huisartsen en ziekenhuizen. Wanneer zich een patiënt met klachten bij een van hen meldt kan het eventuele verband met het accident sneller worden gelegd en de ge­wenste behandeling sneller worden ingesteld. Bovendien kunnen bij grotere calami­teiten de ziekenhuizen zich voorbereiden op de komst van grote aantallen patiënten.

9.6 Diensten en organisaties

Bij mini-calamiteiten kunnen veel andere diensten en organisaties zijn betrokken. Slechts zelden zal een medicus-practicus er toe dienen over te gaan deze bij een mini-calamiteit te betrekken. Toch kan het zinvol zijn van deze diensten en organisaties het bestaan en de taak te kennen.

113

Wanneer er bij mini-calamiteiten sprake is van een potentiële bedreiging van de volksgezondheid dient de Regionale Geneeskundige Inspectie van de Volksgezond­heid te worden gewaarschuwd. Deze zal afhankelijk van de situatie de Geneeskundi­ge Hoofdinspectie bij het probleem betrekken. Wanneer het milieu wordt bedreigd geldt hetzelfde voor de Regionale Inspectie van de Volksgezondheid belast met het toezicht op de hygiëne van het Milieu en de Hoofdinspectie van de Milieuhygiëne. Voor een bedreiging van de volksgezondheid door gecontamineerde voedingsmidde­len dient de Regionale Inspectie belast met het toezicht op levensmiddelen en de keu­ring van waren en de Hoofdinspectie van Levensmiddelen en de Keuring van Wa­ren (HIL). Deze organisaties kunnen regulerend en coördinerend optreden. Bovendien kunnen deze organisaties de milieu-ongevallenorganisatie van het RIVM opdracht geven in actie te komen. De organisatie kan overal in Nederland ter plaatse 24 uur per dag bijstand leveren met betrekking tot de toxische eigenschappen van de vrijge­komen stoffen, de behandeling van blootgestelde personen en de analyse van lucht, grond, grondwater, gewassen en voedingsmiddelen.

Wanneer een mini-calamiteit zich voordoet binnen een bedrijf dan zal de arbeids­inspectie worden gewaarschuwd. Deze beoordeelt de fysische en chemische aspecten van het accident en beoordeelt de arbeidshygiënische aspecten van het gebeurde. Bo­vendien wordt nagegaan in hoeverre maatregelen moeten worden getroffen om her­haling in hetzelfde bedrijf of andere bedrijven te voorkómen. Indien noodzakelijk betrekt de arbeidsinspectie het Directoraat Generaal voor de Arbeid (Ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid) bij het probleem. Het bedrijf wordt tevens ge­toetst aan de aanwijzingen die ter zake van ongevallen met gevaarlijke stoffen worden gegeven door de Arbeidsomstandighedenwet (ARBO-wet).

De volgende andere diensten kunnen bij een mini-calamiteit zijn betrokken: de re­gionale veterinaire inspectie van de volksgezondheid, tevens inspecteur van de veteri­naire dienst, de veterinaire hoofdinspecteur, het Centraal Diergeneeskundig Insti­tuut (CDI). Bij mini-calamiteiten met geneesmiddelen stelt men de regionale inspectie van de geneesmiddelen op de hoogte. Deze zal de hoofdinspecteur van de geneesmiddelen bij het probleem betrekken en eventueel nader onderzoek laten ver­richten door het Rijksinstituut voor Geneesmiddelen Onderzoek. Wanneer de mini-calamiteit het gevolg is van bij voorbeeld sabotage of andere criminele activiteiten kan door de officier van justitie het Gerechtelijk Geneeskundig Laboratorium of het Gerechtelijk Natuurkundig Laboratorium worden ingezet. Wanneer zich een pro­bleem voordoet op een militair terrein heeft men te maken met de verschillende orga­nisaties waarover defensie beschikt zoals de Inspectie Geneeskundige Dienst Konink­lijke Landmacht/Luchtmacht.

9.7 Rampen

Grote rampen zijn in Nederland betrekkelijk zeldzaam. Op verschillende niveaus tracht men zo goed mogelijk voorbereid te zijn op deze rampen. Het belang dat men hieraan hecht blijkt onder meer uit het feit dat men een wettelijk kader heeft gescha­pen voor deze activiteiten, de wet op de rampenplannen. Het voornaamste verschil tussen mini-calamiteiten en genoemde grote rampen is de omvang van het accident. Slechts een zeer klein aantal mini-calamiteiten krijgt grote aandacht van bij voor­beeld de pers. Het aantal mini-calamiteiten is relatief echter groot. De wijze waarop

114

mini-calamiteiten worden afgehandeld is daarom een indicatie voor de wijze waarop de coördinatie en taakuitvoering van verschillende diensten en organisaties zal zijn bij een grote ramp, zoals in 1984 in India gebeurde (Bohpal). Het nauwkeurig evalueren van mini-calamiteiten is daarom ten minste zo belangrijk, zo niet belangrijker, dan het houden van oefeningen gericht op de bestrijding van grote rampen.

115

Literatuur

Aaseth J., 1983. Recent advance in the therapy of metal poisonings with chelating agents. Hu­man Toxicology; 2: 257-272.

Anderson R.A., Hove P.W. ten, Watson A.A., 1982. Onderzoek naar de doodsoorzaken bij brand. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 126: 182-188.

Anonimous, 1980. Lithium in haematology. The Lancet; 20 september, pp. 626-627. Bailey P.L., 1984. Timolol and postoperative apnea in neonates and young infants. Anesthesi­

ology; 61: 622. Barlthrop D., Strehlow C.D., Wells J., 1984. In Cadmium 1983 pp. 101-103, ed Cadmium Associ­

ation, London. Bereken J.M.M. van der, Genderen H. van, Vlieger M. de, 1986. Neurotoxische stoffen. Pudoc,

Wageningen, 100 pp. Berg H. ter, 1978. Onderzoek van patinten met expositie aan chloordamp, opgelopen in huis­

houdelijke omstandigheden, welke op de afdeling Reanimatie en Klinische Toxicologie zijn opgenomen in tijdvak 1-1-1975 tot 1-4-1978. (persoonlijke mededeling).

Berg M.J., Berlinger W.G., Goldberg M.J., Spector R., Johnson G.F., 1982. Acceleration of the body clearance of phénobarbital by oral activated charcoal. The New England Journal of Medicine; 307: 642-644.

Birky M.M., Clarke F.B., 1981. Inhalation of toxic products from fires. Bulletin of the New York Academy of Medicine, second series; 57: 997-1013.

Black J.E., Glenny E.T., McNee J.W., 1915. Observations on 685 cases of poisoning by noxious gases used by the enemy. The British Medical Journal: 165-167.

Brink W.A.G., Wiezer J.H.A., Luijpen A.F.M.G., Heijst, A.N.P. van, Pikaar S.A., Seldenrijk R., 1982. Nitrite poisoning caused by food contaminated with cooling fluid. Journal Toxology-Clinical Toxicology; 19: 139-147.

Broekhuizen A.H., 1982. Verbranding door fosfor. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 126: 569-572.

Broekmans J.F., Pieters J.J.L., 1983. Oriënterend onderzoek naar de incidentie van miskra­men, aangeboren afwijkingen en doodgeboorten in het Wcstland. Tijdschrift voor Sociale Gezondheidszorg; 61: 573-576.

Brooks S.M., 1981. An approach to patients suspected of having occupational pulmonary dis­eases. Clinics in Chest Medicine; 2: 171-178.

Bruins M., 1984. Niet-traumatische rhabdomyolysis-een overzicht van de literatuur. Tijd­schrift voor Therapie, Geneesmiddelen en Onderzoek; 9: 498-501;

Charney E., Kessler B., Farfel M., Jackson D., 1983. Childhood lead poisoning. A controlled trial of the effect of dust-control measures on blood lead levels. The New Journal of Medi­cine; 309: 1089-1093.

Chatrian G.E., 1980. Electrophysiologic evaluation of brain death: a critical appraisal in M.J. Aminoff: Electrodiagnosis in Clinical Neurology, Churchill, Liverpool.

Chisolm J.J., 1968. The use of chelating agents in the treatment of acute and clinic lead intoxi­cation in childblood. Journal of Pediatrics; 73: 1-38.

Comstock E.G., Boisaubin E.V., Comstock B.S., Faulkner T.P., 1982. Assessment of the effica­cy of activated charcoal follwong gastric lavage in acute drug emergencies. Journal of Toxicology-Clinical Toxicology; 19: 149-165.

116

Craddock P.R., Fehr J., Dalmasso A.P., Brigham K.L., Jacobs H.S., 1977. Hemodialysis leuco-penia: pulmonary vascular leucostasis resulting from complement activation by dyalizers cellophane membranes. J.Clin.Invest.; 59: 879-888.

Curtis R.A., Barone J., Giacona N., 1984. Efficacy of ipecac and activated charcoals/cathar­tic. Archive Internal Medicine; 144: 49-52.

Dekker A.W., 1984. Acute nonlymphocytic leukaemia in adults. Thesis Utrecht. Diek.stra R.F.W., Graaf A.C. de, Egmond M. van, 1982. Opnemingen in algemene ziekenhui­

zen ten gevolge van suïcidepogingen; een toenemend probleem. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 126: 1774-1778.

Dine S. and McGovern M.E., 1982. Intentional poisoning of children. An overlooked category of child abuse: Report of seven cases and review of the literature. Pediatrics; 70: 32-35.

Doeglas H.M.G., 1984. Tartrazine staat er gekleurd op. Geneesmiddelen Bulletin; 15: 35-38. Douze J.M.C. en van Heijst A.N.P., 1973., Herstel van een patient met kaliumcyanidevergifti-

ging gevolgd door nitrietintoxicatie. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 117: 1409-1412.

Douze J.M.C., 1976. De 'Paraquat long'. De paradoxale werking van zuurstof. Thesis, Utrecht.

Douze J.M.C., 1977. Carbon monoxide poisoning is not obsolete. Netherlands Journal of Me­dicine; 20: 157-161.

Dreisbach R.H., 1983. Handbook of poisoning. 11th ed. Lange Medical Publication, Los Altos, California.

Eastham R.D., 1971. Clinical Haematology. 5th ed. Bristol: John Wright & Sons LTD. astham R.D., 1977. Biochemical values in clinical medicine. 4th ed. Bristol: John Wright & Sons LTD.

Eisenberg L., 1980. Adolescent suicide: on taking arms against a sea of troubles. Pediatrics; 68: 315-320.

Ervin M.E., 1983. Petroleum destillates and terpentine, chap 77 in: Clinical management of poisoning and any overdose. L.M. Haddad and J.F. Winchester eds. Saunders Co. Phila­delphia.

Formijne P. en Mandema E., 1979. Leerboek der anamnese en der fysische diagnostiek. Bohn, Scheltema & Holkema, Utrecht. 409 pp.

orsyth F., 1979. The devils alternative. Book Club Association; Hutchinson & Co. Ltd.; p. 260: 478 pp.

Fussgaenger R.D. and Ditschuneit H., 1980. Lethal exitus of a patient with N-nitrosodimethylamine poisoning, 2.5 years following the first ingestion and signs of intoxi­cation. Oncology; 37: 273-277.

Gerritsen J. en Knol K., 1982. Longontsteking door lampolie. Nederlands Tijdschrift voor Ge­neeskunde; 126: 229-232.

Goldberger E., 1977. A primer of water, electrolyte, and acid-base syndromes. 4th ed. Lea-Febiger, Philadelphia.

Goldenheim P.D. and Kazemi H., 1984. Cardiopulmonary monitoring of critically ill patients. • The New England Journal of Medicine; 311: 717-720; 2. IBID pp. 776-780.

oldman M.J., 1970. Principles of clinical electrocardiography. Lange Medical Publication 7th ed. Los Altos, California, pp. 400.

ottfried E.L. and Wagar E.A., 1983. Laboratory testing: a practical guide. Disease-a-month; 29: 1-41. Year Book Medical Publ. Chicago-London.

raaf A.C. de en Diekstra R.F.W., 1980. Opnemingen in algemene ziekenhuizen wegens suïci-depogingen in de periode 1970-1976. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 1 149-153.

rant W.M., 1974. Toxicology of the eye. Charles C. Thomas. Springfield, pp. 1201.

117

Groot G. de, Maes R.A.A., Sangster, B., van Heijst, A.N.P., Verdonck L.F., 1980. A specific method for the analysis of buformin in pre- and post-mortem human material. Proceedings of the European meeting of the International Association of Forensic Toxicologists, Glas­gow, aug. 1979. Croom Helm Ltd. Publ., London: 165-171.

Groot G. de, 1982. Haemoperfusion in clinical toxicology. A pharmacokinetic evaluation. Thesis Utrecht 212 pp.

Groot G. de, Sangster B., 1984. Determination of urinary cadmium excretion as diagnostic procedure to evaluate cadmium exposure of inhabitants of a polluted quarter of Stadska­naal. Biotische Materialiën, Frensensius Z.Anal.Chem.; 317: 433-437.

Hansten P.D., 1976. Drug interactions, 3th ed., Lea and Febiger, Philadelphia pp. 405. Heath A., Ahlmén J , Branegard B„ Lindstedt S., Wickström I., Andersen O., 1983. Thallium

poisoning-toxin elimination and therapy in three cases. Journal Toxicology-Clinical Toxi­cology; 20: 451-463.

Heath C.W., Nadel M.R., Zack M.M., Chen A.T.L. Bender M.A., Preston R.J., 1984. Cytoge­netic findings in persons living near the Love Canal. The Journal of the American Medical Association; 251: 1437-1440.

Heijden C.A. van der en Sangster B., 1984. Dioxinen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskun­de; 128: 1989-1995.

Heijst A.N.P. van en Pikaar S.A., 1984. Vergiftigingen (Vademecum). Medica Reeks Elsevier. Heijst, A.N.P. van en Pikaar S.A., 1983. Vergiftigingen bij kinderen 1979-1982; een poging tot

risicoschatting van verschillende Produkten. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 127: 1535-1540.

Heijst, A.N.P. van, 1982. Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum. Jaaroverzicht RIV: 44-46.

Heijst, A.N.P. van, 1983. Coma and crystalluria: a massive primidone intoxication treated with haemoperfusion. Journal Toxicology-Clinical Toxicology; 20: 307-318.

Hersendoodcriteria, 1983. Rapport Gezondheidsraad; 3; 's-Gravenhage. Hoes M.J.A.J.M. en' Sangster B., 1981. Antiparkinsonmiddelen bij de behandeling van neuro-

leptica. Geneesmiddelen Bulletin; 15: 59-62. Hong C.J., Yang W.C., Chiang B.N., 1983. Importance of membrane stabilizing effect in mas­

sive overdose of propranolol. Plasma level study in a fatal case. Human Toxicology; 3: 511-517.

Isselbacher K.J., Adams R.D., Braunwald E., Petersdorf R.G., Wilson J.D., 1986. In: Harri­son's principles of internal medicine. 11th ed.

Johnson M.K., 1975. The delayed neuropathy caused by some organophosphorus esters: mechanism and challenge. Critical Reviews in Toxicology; 3: 289-316.

Jonghe F. de, 1984. Tentamen suïcidii: meer vragen dan antwoorden. I. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 128: 675-678.

Jongkees L.B.W., Vandenbroucke J., Eyskens E., 1985. Codex Medicus, 8th ed. Elsevier. Jordan F.L.J., 1976. Algemeen lichamelijk onderzoek. Erven J. Bijleveld, Utrecht, 320 pp. Kamerbeek H.H., Rauws A.G., Ham M. ten, Heijst A.N.P. van, 1971. Prussian blue in therapy

of thallotoxicosis. Acta Medica Scandinavica; 189: 321-324. Kerker J.P., Westerhof P.W., van Heijst A.N.P., 1984. De behandeling van'een patiënt met ergo-

tisme. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 128: 1901-1904. Kesteren R.G. van, Rauws A.G., Groot G. de, Heijst A.N.P. van, 1980. Thallium intoxication.

An evaluation of therapy. Intensivmedizin; 17: 293-297. Kesteren R.G. van, Rauws A.G., van Heijst A.N.P., 1980. Evaluatie van de behandeling van

thalliumvergiftiging. Tijdschrift voor Sociale Geneeskunde; 58: 871. Kort W.L.A.M. de, Savelkoul T.J.F., Sindram J.W., Jennekens F.G.I., 1986. 'Delayed neurotoxi­

city' na intoxicatie met organofosforverbindingen. Nederlands Tijdschrift voor Genees­kunde; 130: 1896-1898.

118

Langemeijer 1985. Beta Adrenergic blocking drugs and apnea. Anesthesiology; 62: 843.

Ligtenstein D.A., 1984. On the synergism of the Cholinesterase reactivating dispyridinium-aldoxime-Hl-6 and atropine in the treatment of organophosphate intoxications in the rat. Thesis, Leiden.

Marsteller H. J., 1977. Endoscopic management of toxic masses in stomach. The New England Journal of Medicine; 296: 1003-1004.

Mei j 1er F.L., 1972. Een misdrijf met behulp van digitalis! Nederlands Tijdschrift voor Genees­kunde; 116: 2297-2300.

Moffat R.J.R., 1983. The Polle Syndrome. Nederlands Forensisch Tijdschrift: 44-45. Monchy J.G.R. de, Snoek W.J., Sluiter H.J., Uges P.R.A., Meyer S., Jager A.E.J, de, 1979.

Treatment of severe parathion intoxication. Proc. 8th meeting of the European Association of Poison Control Center. Veterinary and Human Toxicology; 21: 115-117.

Neuvonen P.J., 1982. Clinical pharmacokinetics of oral activated charcoal in acute intoxicati­ons. Clinical Pharmacokinetics; 7: 465-489.

Newton R.W., 1975. Physostigmine salicylate in the treatment of tricyclic antidepressant over­dosage. The Journal of the American Medical Association; 231: 941-943.

Nijhuis H.G.J, en Sangster B., 1984. Wat was er eigenlijk aan de hand in de Abraham van Bëy-erenstraat? Epidemiologisch Bulletin; 19: 4-21.

Okonek S„ Weilemann L.S., Majdandzic J., 1982/1983. Succesfull treatment of paraquat poi­soning; activated charcoal per os and 'continuous haemoperfusion'. Journal of Toxicology-Clinical Toxicology; 19: 807-819.

Park C.M. and Nagel R.L., 1984. Sulfhemoglobinemia. Clinical and molecular aspects. The New England Journal of Medicine; 310: 1579-1584.

Pedal I., Besserer K., Goerttler K., Heymer B., Mittmeyer H.J., (Jehmichen M., Schmahl L>., 1982. Fatal nitrosamine poisoning. Archives of Toxicology; 50: 101-112.

Postma C.T., Graaf F. van der, Gerlag P.G.G., 1985. Bromide intoxication and pseudohyper-chloraemia. Netherlands Journal of Medicine; 28: 307-310.

Prescott L.F., 1981. Treatment of severe acetaminophen poisoning with intravenous acetyl­cysteine treatment. Archives of Internal Medicine; 141: 380-385.

Prescott L.F., Ballantijne A., Park J., Adriaenssens P., Proudfoot A.T., 1977. Treatment of paracetamol (acetaminophen) poisoning with N-acetylcysteïne. Lancet ii: 432-434.

Rauws A.G. en Oiling M., 1976. Treatment of experimental imipramine and desipramine poi­soning in the rat. Archives of Toxicology; 35: 97-106.

Rauws A.G., 1974. Thallium pharmacokinetics and its modification by pruissian blue. Archi­ves of Pharmacology; 284: 295.

Rendell M., McGrane D., Cuesta M., 1978. Fatal compulsive water drinking. Journal of the American Medical Association; 240: 2557-2559.

Rinsema W., Binnerts A., Gruyl de J., 1984. Verbranding door fluorwaterstof. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 128: 2134-2136.

Rogers D., Tripp. J., Bentovim A., Robinson A., Berry D„ Goulding R., 1976. Non-accidental poisoning: an extended syndrome of child abuse. British Medical Journal; i: 793-796.

Rogmans W.H.J, en Erdewijk J.P.M. van, 1985. Ongevallen bij het gelijktijdig gebruik van ver­schillende reinigingsmiddelen — een inventarisatie van klachten en een analyse van het pro­bleem. Uitgeverij Stichting Consument en Veiligheid.

Rommes J.H., Imhof J., Kreek P., 1986. Plasma exchange in thyreotoxic crisis. In proceedings of the International Symposium in plasma exchange, 1980 Köln W.Germany. Editor J. Sie-berth, FK Schattauer Verlag Stuttgart W.Germany.

Roueché B., 1982. Annals of medicine. The prognosis for this patient is horrible. The New Yor­ker: 57-71.

Rubin E., 1979. Alcoholic myopathy in heart and skeletal muscle. The New England Journal of Medicine; 301: 28-34.

119

Rumack B.H., Peterson R.C., Koch G.G., Mara I.A., 1981. Acetaminophen overdose. 662 cases with evaluation of oral acetylcysteine treatment. Archives of Internal Medicine; 141: 380-385.

Runhaar E.A., Sangster B., Greve P.A., Voortman M., 1985. A case of fatal endrin poisoning. Human Toxicology; 4: 241-247.

Rübsaam C.J., 1984. Sensorische neuropathie door misbruik van pyridoxine. Nederlands Tijd­schrift voor Geneeskunde; 128: 230.

Sangster B„ van Heijst A.N.P., Pikaar S.A., 1978. Vergiftiging door orfenadrine (Disipal). Ne­derlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 122: 968-993.

Sangster B., Dijk A. van, Glerum J.H., 1979. Fysostigmine bij de behandeling van vergiftigin­gen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 123: 553-556.

Sangster, B., Savelkoul T. J.F., Nieuwenhuis M.G., Sluys Veer J. van de, 1979. Two cases of car-bachol intoxication. Netherlands Journal of Medicine; 22: 27-28.

Sangster B., van Heijst A.N.P., Sixma J.J., 1981. The influence of haemoperfusion on hae-mostasis and cellular constituents of the blood in the treatment of intoxications. A compa­rative study of three types of columns (Haemocol, Amberlite XAD-4, Gambro Adsorba 300C). Archives of Toxicology; 47: 269-278.

Sangster B. en Cohen H., 1985. Medical aspects of environmental pollution. Environemtnal incidents in the Netherlands 1980-1984. Journal of Toxicology-Clinical Toxicology; 23: 365-380

Sangster B. en Dijk A. van, 1985. De vraag achter de vraag. Nederlands Tijdschrift voor Ge­neeskunde; 129: 337-341.

Sangster B., 1985. De invloed van chemicaliën op het funktioneren van het oog. Tijdschrift voor Sociale Gezondheidszorg; 63: 210-214.

Sangster, B., 1987. Acute intoxicaties. Hoofdstuk 18 in: Thijs L.G., Goris R.J.A. en H. Delooz, 1987. Acute geneeskunde. Uitgeverij Bunge, Utrecht.

Saulsbury F.T., Chobanian M.C., Wilson W.G., 1984. Child abuse: Parenteraal hydrocarbon administration. Pediatrics; 73: 719-721.

Sax N.I., 1984. Dangerous properties of industrial materials. Sixth Edition. Scully R.E., Mark E.J., McNeely B.U., 1984. Case records of the Massachusetts General

Hospital. The New England Journal of Medicine; 311: 108-115. Senanayake N. and Johnson M.K., 1978. Acute polyneuropathy after poisoning by a new orga-

nophosphate insecticide. The New England Journal of Medicine; 306: 155-158. Smit F., 1987. Toxicologie van de menselijke huid. Pudoc, Wageningen (ter perse). Stein R.O., 1935. Arzt und Zieler. Haut- und Geschlechts-krankheiten V. Urbau und Schwar-

zenburg, pp. 872-876. Strassburg H.M. and Peuckert W., 1984. Not 'Polle Syndrome', Please. The Lancet; january

21, 166. Terrill J.B., Montgomery R.R., Reinhardt Ch.F., 1978. Toxic gases from fires. Science; 200:

1343-1347. Thériault G.P.H., Cordier, Harvey R., 1980. Skin telangiectases in workers at an aluminium

plant. The New England Journal of Medicine; 303: 1278-1282. Thunissen R.J.M. en Zwart A., 1985. Twee kinderen met een ernstigëhemiglobinaemie. Ne­

derlands Tijdschrift voor Geneeskunde; 129: 788-790. Verberk M. en Knipschild P., 1976. Effecten van chloor bij een bevolking. Een enquête naar

aanleiding van een chloorontsnapping. Tijdschrift voor Sociale Geneeskunde; 54, 677-682. Verberk M.M. en Zielhuis R.L., 1980. A critical study of literature on health risks to women

from industrial and occupational exposure to chemical agents which are different from risks to male workers, or which have only been observed in female workers.

Weber W.W. and Hein D.W., 1979. Clinical pharmacokinetics of isoniazid. Clinical pharmaco­kinetics; 4: 401-422.

120

Wied D. de, Jong W. de, Nijkamp F.P., Ree J.M. van, Sangster B„ Wimersma Greidanus Tj.B. van, Witter A., 1979. Farmacologie. II. Speciële farmacologie, Bunge, Utrecht.

Wijnen J.H. van, 1982. Beoordeling van het gezondheidsrisico bij een geval van bodemverontreiniging (Volgermeer). Tijdschrift Sociale Geneeskunde; 60: 555-559.

Winternitz M.C., 1920. The pathology of chlorine poisoning. Pathology of war gas poisoning: Yale University Press pp. 3-31.

Wolfe B.M., Brodeur A.E., Shields J.B., 1970. The role of gastrointestinal absorption of kero­sine in producing pneumonitis in dogs. The Journal of Pediatrics; 76: 867-873.

Wolfsdorf J., 1976. Kerosene intoxication: an experimental approach to the etiology of the CNS manifestations in primates. The Journal of Pediatrics; 88: 1037-1040.

Wolters W.H.G., 1981. De jonge suïcidaal adolescent; een uitgesproken vraag om hulp. Neder­lands Tijdschrift voor Geneeskunde; 125: 449-451.

Wolters W.H.G., 1981. Suïcide en suïcidaal gedrag bij jonge adolescenten. Nederlands Tijd­schrift voor de Geneeskunde; 125: 456-463.

Zandberg P. en Sangster B., 1982. The influence of physostigmine on respiratory and circula­tory changes caused by overdoses of orphenadrine or imipramine in the rat. Acta Pharma-cologica et Toxicologica; 50: 185-195.

Zandberg P. en Sangster B., 1983. The influence of orphenadrine or imipramine on the hyper­tensive response of physostigmine in the rat. Acta Pharmacologica et Toxicologica; 52: 175-180.

Zielhuis R.L., Henderson P.Th., 1986. Definitions of monitoring activities and their relevance for the practice of occupational health. International Archives of Occupational and Envi­ronmental Health; 439: 7-9.

Zielhuis R.L., Stijkel A., Verberk A.A., Poel-Bot M. van de, 1984. Health risks to female workers in occupational exposure to chemical agents, Springer-Verlag, Berlin.

121

Glossarium

acro-osteolysis: botafbraak in de uiteinden van vingers en tenen anafylactisch: een ernstige allergische reactie (type I), die gepaard gaat met het vrijko­

men van o.m. histamine anoxie: een toestand die wordt veroorzaakt door het ontbreken van zuurstof antagonisme: tegenwerking anurie: een toestand waarbij geen urine wordt geproduceerd arthralgieèn: pijnen gelokaliseerd in de gewrichten atelectase: samenvallen van een longgedeelte dat geen lucht bevat atrofie: vermindering van weefselvolume auscultatie: luisteren met de stethoscoop avitaal: niet levend basaalmembraan: een gecondenseerde laag bindweefsel die zich bevindt ter plaatse

van de overgang een epitheliaal of endotheliaal weefsel en mesodermaal weefsel biotransformatie: omzetting in het lichaam van een verbinding in een andere verbin­

ding carcinogeen: kankerverwekkend cardiovasculair: betreffende hart en vaten cerebellum: kleine-hersenen compos mentis: helder, bij bewustzijn coronairsclerose: een degeneratief proces, dat gepaard gaat met stapeling van lipiden

en soms calciumverbindingen in de kransslagarteriën wat vernauwing van deze va­ten veroorzaakt

decompensatio cordis: een ziektebeeld dat wordt veroorzaakt door het falen van de pompfunctie van een van de ventrikels van het hart

decubitus: 'doorliggen' van de huid defecatie: het produceren van ontlasting deficiëntie: tekort diffunderen: het passief passeren van membranen distaal: van het middelpunt verwijderd diurese: urineproduktie endogeen: van binnenuit komend ergotisme: symptomen die ontstaan door het gebruik van ergotaminepreparaten euforie: overdreven, niet aan de situatie aangepaste, opgewektheid exacerbatie: het weer optreden van ziekteverschijnselen exogeen: van buitenaf komend extinctie: uitblussing, verdoving extramedulläre erytropoiese: aanmaak van rode bloedlichaampjes buiten het been­

merg

122

gingiva: tandvlees glomerulonefritis: ontsteking van de glomeruli glottis: het stemvormend deel van de larynx glucocorticosteroïden: een van de bijnierschorshormonen hematocrit: volumeverhouding van erytrocyten ten opzichte van het totale bloed hemodialyseren: het toepassen van niervervangende behandeling op basis van dittusie hepariniseren: toedienen van heparine, waardoor het vermogen tot stollen van oe

afneemt homeostase: de evenwichtstoestand waarin het lichaam zich bevindt hypercapnie: koolzuurovermaat in het bloed of plasma hypernatriëmie: een verhoogd natriumgehalte in het plasma of bloed hypoglycémie: een te laag bloedsuikergehalte hypothyreoïdie: een ziektetoestand die wordt veroorzaakt door een onvo oen e

vorming van schildklierhormonen hypoxie: zuurstoftekort van het bloed intercurrent: bijkomend maagdilatatie: abnormaal sterke uitzetting van de maag maligniteiten: kwaardaardige aandoening morbiditeit: ziektecijfer mucolytlcum: een slijmoplossend middel mutageniteit: het vermogen veranderingen in DNA aan te brengen myeloïde: betreffende het beenmerg myocloniën: spiercontracties natriurese: natriumuitscheiding met de urine nitreuze dampen: stikstofoxidedampen . obsoleet: therapie die achterhaald is en waarvoor effectievere behandelingen besc 1

baar zijn obstipatie: een bemoeilijkte stoelgang palperen: het onderzoek dat wordt uitgevoerd door het betasten van de patiënt paralytische ileus: passagestoornis in de darm voor 'verlamming van de darm parenteraal: buiten het spijsverteringskanaal en de luchtwegen om paresthesieën: een abnormale gevoelservaring (bij voorbeeld tintelen) bij een norma e

gevoelsprikkel percussie: het onderzoek dat wordt uitgevoerd door het bekloppen van de patient Perforatie: doorboring perfusie: doorstroming permeëren: doordringen plasmaferese: het ontdoen van plasma van bepaalde stoffen ^ (

pneumoconioses samenvattende term voor verschillende vormen van stoflongen pneumonitis: ontsteking van longweefsel Polydipsie: pathologisch veel drinken Polyneuropathie: aandoening van meerdere perifere zenuwen postpylorisch: achter de maaguitgang precordiaal: in de hartstreek preëxistent: van tevoren reeds bestaand psychedelica: bewustzijn verruimende stoffen

123

recidiverende: zich steeds herhalende renale diabetes insipidus: pathologisch veel drinken doordat het concentrerend ver­

mogen van de nier (gedeeltelijk) verloren is gegaan resuscitatie: het weer 'tot leven wekken' met hartmassage en beademing retrosternaal: achter het borstbeen gelokaliseerd sepsis: een ziektetoestand die wordt veroorzaakt door zich in de bloedbaan vermenig­

vuldigende micro-organismen en die meestal met shock gepaard gaat shock: een toestand waarin de bloedsomloop zodanig is verslechterd dat in de weefsels

een f jkort ontstaat aan essentiële voedingsstoffen zoals zuurstof stenose: vernauwing Stridor: een ernstige vernauwing in de bovenste luchtwegen waardoor het inademen

hoorbaar is submuceus: onder het slijmvlies gelegen synaps: de overdrachtplaats tussen zenuwcellen of tussen zenuwcellen en spiercellen teieangectasiën: zichtbare verwijde capillairen teratogeen: vruchtbeschadigend vasodilatatie: vaatverwijding zuurstofsaturatie: het percentage hemoglobine waaraan zuurstof is gebonden

124