Osteoporose, Calcium en Vitamine D

Dr. JPW van den Bergh, internist-endocrinoloog15 april 2009

Vitamine D: productie en effect

ProD3=provitamin D3; PreD3=previtamin D3 Holick MF Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24–S29.

Huid

Lever

Nieren

DiëetVitamine D3

Vitamine D2

Darm

Bot

ProD3 PreD3 Vitamine D3

25(OH)D

1,25(OH)2D

PTH (+)

UVBZon

(+) Laag PO42-Toename

calcium en fosfaat

absorptie

Mobiliseren van calcium voorrraden

Reguleren serum calcium en fosfaat

Metabole werking Gezond Bot Neuromusculaire functie

Vitamine D2 - Ergocalciferol

Vitamine D2

• Wordt gevonden in planten• In sommige

voedingsmiddelen en multivitaminen (vooral US)

• Biologisch inert• Conversie (OH) in lever en

nieren naar actieve vorm

• D2 is veel minder sterk dan D3

Parfitt AM et al Am J Clin Nutr 1982;36:1014–1031;Lips P Endocr Rev 2001;22:477–501; Holick MF Osteoporos Int 1998;8(suppl 2): S24–S29; Holick MF et al. In: Bone and Mineral Research, Vol 7. Amsterdam: Elsevier, 1990:313–366

CH3

HO

CH2

CH3

H

H3C

CH3

CH3

H

Vitamine D3 - Colecalciferol

Vitamine D3

• Gevormd door activatie met ultraviolet licht op vitamine D precursors in de huid

• Sommige voedingsmiddelen

• Biologisch inert

• Conversie (OH) in lever en nieren naar actieve vorm

Parfitt AM et al Am J Clin Nutr 1982;36:1014–1031; Lips P Endocr Rev 2001;22:477–501

HO

CH2

CH3

H

H3C

CH3

CH3

H

1.25 dihydroxy-vitamine D - Calcitriol (1,25[OH]2D)

• Gevormd door achtereenvolgende hydroxyleringen in lever en nieren

• Biologisch actieve vorm

• 1000 keer meer actief dan vitamine D3 of D2

• Teveel kan leiden tot toxiciteit: hypercalciëmie en hypercalciürie

Parfitt AM et al Am J Clin Nutr 1982;36:1014–1031; Guyton AC and Hall JE. In: Textbook of Medical Physiology, 10th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2000:899–915

HO

CH2

CH3

H

H3C

CH3

CH3

H OH

OH

1,25 (OH)2 vit D maintains calcium homeostasis

Thus vit D deficiency results in elevated parathyroid hormone

Rickets in children

Osteomalacia in adults

Osteoporosis

Calcium en Phosphate balance

262 postmenopausal womenaged 40-87 yrs

Nordin et al 2004 Am J Clin Nutr

Relation calcium absorption and

1,25(OH)2 vitaminD

Nordin et al 2004 Am J Clin Nutr

Calcium absorption, effect of age

What this study adds

Healthy older women randomised to calcium supplementation showed increased rates of myocardial infarction

This effect could outweigh any benefits on bone from calcium supplements

Bolland et al BMJ 2008:

Conclusion

Calcium supplementation in healthy postmenopausal women is associated with upward trends in cardiovascular events rates

Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation:

randomised controlled trial

Substitution 1000 mg Ca +Substitution 1000 mg Ca +

Dietary intake 860 mg CaDietary intake 860 mg Ca

Vascular events & calcium supplementation

Letters to BMJCalcium supplementation: Results may not be generalisable• Confounders (non-adjusted)

• Calcium group had more smokers (RR 1.3)• Calcium group had history of ischaemic heart disease (RR

1.1)• Previous “treated” dislipideamia (RR1.2)• Calcium group had history of stroke (RR1.6)

• Drop-outs • Calcium & control group had high drop out rates (46% &

40%)

• Intention to treat analysis• Was not mentioned in article

Calcium/vitamin D supplementation and cardiovascular events (WHI)

• Randomized 36,282 postmenopausal women– 50 to 79 years of age– calcium carbonate 1000 mg / vitamin D 400 IU or placebo.

• 499 vs 475 women had myocardial infarction or coronary heart disease death: HR 1.04 (95% CI 0.92 - 1.18)

• 362 & 377 women had a stroke: HR 0.95 (95% CI 0.82 - 1.10)

• CONCLUSIONS: – Calcium/vitamin D supplementation neither increased nor

decreased coronary or cerebrovascular risk in generally healthy postmenopausal women over a 7-year use period.

Hsia et al Circulation 2007

Calcium, vitamine D en het skelet

•Antifractuur effect vitamine D en calcium

•De rol van calcium als monotherapie

•De rol van therapietrouw

Tang BM, Eslick GD, Nowson C, Smith C, Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with

vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-

analysis. Lancet 2007; 370: 657-666

Effecten bij mensen ouder dan 50 jaar

Tang BM, et al. The Lancet 2007

Tang BM, et al. The Lancet 2007

Overall therapie effect

Tang BM, et al. The Lancet 2007

Het effect van calcium t.o.v. calcium en vitamine D

Tang BM, et al. The Lancet 2007

Het effect van therapietrouw

Tang BM, et al. The Lancet 2007

Conclusie meta-analyse

• 63.897; 29 RCTs• 52.625; 17 RCTs fractuur

– 12% 0.88, 95% CI (0.83-0.95)

• Hoge compliance rate 24% meer effect• < 1200mg contra 1200mg calcium (0.80 vs. 0.90; p= 0.006)• < 700-800IU contra 800IU vit. D (0.84 vs. 0.87; p= 0.03)

Tang BM, Eslick GD, Nowson C, Smith C, Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with

vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-

analysis. Lancet 2007; 370: 657-666

• The treatment effect was greater in people who were institutionalised than in those living in the community (RR 0·76 vs 0·94; p=0·003)

• Age was an important determinant of treatment efficacy. Risk reduction was less in people aged 50–70 years than in those who were older than 70 years

Tang et al, the Lancet 2007

Calcium and vitamin D versus placebo for prevention of osteoporotic fractures. Analysis excludes two studies of very old, frail women living in institutions.

Correspondence Calcium and vitamin D for prevention of

osteoporotic fractures Bo Freyschuss, et al. The Lancet 2007;

•6 RCTs 45.000 Vit. D + calcium effect

•4 RCTs 8083 Vit. D geen effect

De rol van calcium en heupfracturen

Boonen S et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin d supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials.J Clin Endocrinol Metab.

2007; 92: 1415-23.

0.75 (95% CI 0.58, 0.96)

Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials.

JAMA 2005; 293: 2257-2264.

Vitamine D deficiëntie bij osteoporose patiënten

Vitamine D tekort

Definitie

• Geen consensus

• 25(OH)D concentratie <30 ng/ml (75 nmol/L) voorgesteld als indicatie voor tekort

Klinische Consequenties

• Suboptimale calcium absorptie

• Toegenomen PTH

Adapted from Boonen S et al Osteoporos Int 2004;15:511–519; Lips P Endocr Rev 2001;22:477–501; Heaney RP Osteoporos Int 2000;11:553–555.

0

10

30

40

60

80

90

30.8%

48.7%

2.8%

14.3%

Cutoff points for 25(OH)D concentration (nmol/L)

N=2589

63.9%

50

70

20

<50 <63<23 <38 <75

Bijna 2/3 van Postmenopauzale Vrouwen Vitamine D Insufficiëntie (<75 nmol/L)

Study Design: Observational, cross-sectional study of 2589 community-dwelling women with osteoporosis from 18 countries to evaluate serum 25(OH)D distribution.

Adapted from Lips P et al. Poster presented at ASBMR, Nashville, TN, USA, September 23–27, 2005; Heaney RP Osteoporos Int 2000;11:553–555.

Pre

vale

nti

e (%

)

Vitamine-D-spiegels bij fractuurpatiënten

0

20

40

60

80

100

120

< 22,5 < 37,5 < 50 < 75

0

20

40

60

80

100

120

< 22,5 < 37,5 < 50 < 75

Bewerkt naar Simonelli C et al Curr Med Res Opin 2005;21:1069–1074

25(OH)D3 nmol/l

Pre

vale

ntie

(%

)

20,5%

52,5%

80,8%

97,4%

- Studie Verenigde Staten 2004, n=78 > 50 jaar. - Patiënten opgenomen in ziekenhuis met laagenergetische fractuur (waarvan 97% met

een heupfractuur).

Dumitrescu et al., BMC Musculoskeletal Disorders 2008: 109

Relatie vitamine D en therapie bisfosfonaten

• In de meeste bisfosfonaten trials werd 250 – 500 U/d colecalciferol gesubstitueerd

• Er zijn aanwijzingen dat de (BMD) respons op bisfosfonaten niet optimaal is bij inadequate vitamine D status en/of substitutie

• Bij ernstige deficiëntie: substitutie van vitamine D voordat gestart wordt met een bisfosfonaat

ConclusieVitamine D deficiëntie bij osteoporose

patiënten

• Vitamine D deficiëntie komt zeer frequent voor bij de osteoporose en fractuur patiënten

• Een deel heeft niet (alleen) osteoporose maar osteomalacie! (PTH↑, Alk Fosf↑, 25 OH vit D↓)

• Substitutie van vitamine D (en calcium) bij of soms voor het starten met een bisfosfonaat noodzakelijk

Advies gezondheidsraad voorlichting

• Lichte huidskleur van 4- 50 jaar (vrouwen) of 70 (mannen)– Elke dag kwartier buitenshuis en gezonde voeding

• Andere groepen in aanvulling hierop– 400 IE extra per dag

• Ouderen met osteoporose of in verzorging/verpleeghuis en mensen vanaf 50 (vrouwen) of 70 (mannen) met een donkere huidskleur of onvoldoende buiten en gesluierd– 800 IE per dag

Toedieningsvormen

Colecalciferol• Oraal

– In combinatie met Calcium (500/400, 600/400, 500/440 of 1000/880)

– Devaron 400U– Vit D caps 2800U– Vit D drank FNA 50.000 U/ml– In combinatie met alendronaat 2800 of 5600 U/week

• Parenteraal– Injectievloeistof 600.000 IE/ml (in olie); ampul 1 ml. i.m.

Calcitriol of alfa-calcidol (bij voorkeur niet)

Bij osteomalacie of malabsorptie

• Start met 50.000 U per week 3–12 weken, daarna 800 U per dag

• Bij malabsorptie overweeg i.m. substitutie / 6 of 12 maanden

• Let op anti-epileptica

Bovengrens van Vitamine inname

• Food and Nutrition Board: 2000 IU/dag

• Hogere waarden waarschijnlijk niet schadelijk

• Geen toxische effecten waargenomen in studie met 61 personen 4000 IU/dag vijf maanden

• Vitamine D toxiciteit met hypercalciëmie bij 25(OH)D spiegel >200 nmol/L– Dagelijks vitamine D inname >40,000 IU noodzakelijk om

deze spiegel te bereiken

Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: Institute of Medicine, National Academy Press, 1997; Heaney RP Osteoporos Int 2000;11:553–555; Vieth R et al Am J Clin Nutr 2001;73:288–294; Vieth R Am J Clin Nutr 1999;69:842–856.

10

100

1,000

10,000

100 1,000 10,000 100,000

Dose of Vitamin D (IU/day)

Ser

um 2

5(O

H)D

ng/

ml

Group Means

Toxic Group

Toxic Case

Reports

1,000,000

Vitamin D Dosage and Toxicity

Source: Vieth R. et al., Annals Epidemiol (in press)

Samenvatting

• Calcium– Substitutie tot 1200 mg / dag op basis van

voedingsanamnese

• Vitamine D– In combinatie met bisfosfonaat: substitutie 800 U/dag– Let op bij ernstige deficiëntie met secundaire

hyperparathyreoidie, malabsorptie, anti-epileptica• Hogere substitutiedosis noodzakelijk• Bij osteomalacie in eerste instantie bij voorkeur

geen bisfosfonaat