Metabolisme en voeding samenvatting

Introductiecollege Metabolisme en voeding J. KruitEen goed afgesteld metabolisme voorkomt dat je ziek wordt, voeding heeft veel invloed op het metabolisme. Microbiota in je darm hebben invloed op hoe voedsel verwerkt wordt, het kan voorspellend werken over hoe je omgaat met voeding. Catabole pathways: reacties die energie opleveren, voeding wordt afgebroken.Anabole pathways: reacties die energie kosten, hierbij worden stoffen gemaakt. Bijvoorbeeld eiwitten en vetten.

College 1 Energie metabolisme J. KruitEr zijn veel metabolische reacties, deze staan alleemaal met elkaar in verbinding. Als er in één reactie iets mis gaat dan heeft dat vervolgens invloed op allerlei andere reacties. Een goede regulering is dan ook van belang. Een van de belangrijkste metabolische reacties is: ATP↔ADPVan ATPADP levert energie op dat gebruikt kan worden bij beweging, transport, biosynthese enz.Van ADP ATP kost energie en gebeurt in mensen door oxidatie van brandstofmoleculen(voeding). Fotosynthese zorgt hiervoor in planten.ATP is een redelijk instabiel molecuul, de negatieve ladingen van fosfaat stoten elkaar af, dit levert energie op. Het betekent echter ook dat ATP nooit lang in stand gehouden kan worden. Wanneer ATP hydrolyseert tot ADP komt energie vrij doordat het molecuul van een hogere energietoestand naar een lagere gaat. Spieren kunnen hierdoor bijvoorbeeld samentrekken. ATP is doordat het zo instabiel is na 4 seconden bewegen op. Hierna moet ATP op andere manieren vrij gemaakt worden. Eerst via creatinefosfaat, dit zit in de spieren, wanneer het afgebroken wordt komt energie vrij. Ook dit raakt snel op. Hierna wordt verder gegaan met aerobische en anearobische verbranding. Aerobische verbranding is effectiever en minder belastend voor het lichaam omdat dan voedsel verbrand wordt. Hierbij komt H+ vrij dat een gradiënt creëert die nodig is voor de vorming van ATP. Verbranding van brandstof gaat in 3 fasen

1. Voedsel wordt afgebroken in kleinere moleculen Vetten vrije vetzuren(FFA) en glycerol Koolhydraten glucose en andere kleinere sachariden Eiwitten aminozuren

Hierbij komt bijna geen energie vrij2. Acetyl coA wordt gevormd uit glucose(glycolyse), maar ook uit FFA en aminozuren. Dit levert

een beetje ATP op.3. Citroenzuurcyclus, dit levert de meeste energie op.

Glycolyse: De omzetting van glucose tot pyruvaat. Hierbij komt ATP vrij. Het pyruvaat wordt vervolgens gebruikt in mitochondriën(normale inspanning/O2 levels) of tijdens lactaat(laag O2 in spieren). Bestaat ook weer uit verschillende fases.

1. Er zijn twee stappen die energie kosten, namelijk bij hexokinase en phosphofructokinase. Deze stappen zijn om deze reden niet reversibel. Dit deel van de glycolyse kost 2 ATP.

2. De tweede fase gaat 2x, uit één glucose molecuul worden dus 2 pyruvaat moleculen gevormd. Er zijn twee stappen waarbij energie vrijkomt. Namelijk bij phosphoglyceraat kinase en pyruvaat kinase. In totaal komt hier dus 4 ATP vrij. Daarnaast komt er ook nog 2NADH vrij. Het NADH moet omgezet worden naar NAD+ gebeurt dit niet dan stopt de glycolyse. De omzetting van pyruvaat naar ethanol en lactaat is dan ook van belang om de redox balans te behouden. Deze twee reacties zijn anaeroob. Er is ook een aerobe pathway waarbij pyrufaat omgezet wordt tot acetyl CoA, dit levert meer engergie op.

3. Wanneer er tijdens rust weinig ATP nodig is, dan ontstaat erveel glucose-6 fosfaat, deze stof geeft negatieve terugkoppeling op hexokinase waardoor de glycolyse geremd wordt. Rem je de glycolyse niet dan is er te veel ATP. Te veel ATP zorgt ook voor remming van de glycolyse.

4. Bij lage ATP gehaltes is er positieve feedback die voor een stimulering van de glycolyse zorgt.

Glycolyse in tumoren is hoog, dit komt doordat ze veel glucose verbruiken bij groei en deling. Zuurstof tekort in tumoren zorgt voor HIF1 activatie die weer zorgt voor vaatgroei en een toename van glycolyse enzymen. ATP is de universele drager van energieTijdens glycolyse wordt glucose omgezet in 2 pyruvaatmoleculen, dit levert netto 2 ATP en 2NADH moleculen op. NAD+ word geregenereerd door oxidatie van Acetyl CoA of door reductie van pyrovaat tot lactaat en ethanol.Regulatie van gycolyse vindt plaats door regulatie van hexokinase, fosfofructokinase en pyruvaat kinase.

CitroenzuurcyclusVoor pyruvaat de citroenzuurcylcus kan betreden moet het omgezet worden tot Acetyl CoA. Ook dit proces is een irreversibel proces

De omzetting van pyruvaat naar acetyl coA wordt geregeld door pyruvaat dehydrogenase(PDH), hierbij wordt NAD+ naar NADH omgezet. De aanwezigheid van ATP, NADH en Acetyl coA hebben een remmen de regulering van PDH. De aanwezigheid van ADP en pyruvaat stimuleren de omzetting juist.

Ook in de citroenzuurcyclus zitten een paar punten die voor regulering zorgen. Zie afbeeldingDeze regulering is nodig, omdat de cyclus ook voor grondstoffen zorgt, wanneer je dus de hele cyclus remt zijn deze grondstoffen ook niet meer beschikbaar. Voor de grondstoffen die de citroenzuurcyclus oplevert zie de afbeelding hieronder.

Tussen de citroenzuurcyclus en de oxidatieve fosforylering is een koppeling. De elektronen die vrij komen tijdens de citroenzuurcyclus worden namelijk gebruikt bij de vorming van de gradiënt die nodig is om ADP in ATP om te zetten. Er zijn 5 elektronenpompen die een rol spelen bij het elektron transport over het membraan. De ATP synthase gebeurt in de mitochondriën. Protonen worden de mitochondrie ingepompt veroorzaken een gradiënt ATP synthase.Ontkoppeling OxFosUCP1 is een ontkoppelingseiwit, wat geactiveerd wordt door vrije vetzuren. Hierdoor is er proton instroom, waardoor het gradiënt verdwijnt en ATP vorming niet meer efficiënt is. Dit proces verstoord het metabolisme. Tijdnes dit proces komt hitte vrij, de verbranding blijft namelijk doorgaan zonder dat er ATP vrijkomt. Dit proces is erg interessant bij diëten omdat je dan vet verbrand zonder dat je veel hoeft te bewegen. UCP1 speelt een rol in bruinvetweefsel, het zorgt namelijk voor thermogenese bij bv onderkoeling.

Pyruvaat dehydrogenese verbindt de glycolyse met de citroenzuurcyclusDe citroenzuurcyclus oxideert acetylgroep tot CO2. Netto levert dit 1 ATP, 2 NADH en 1 FADH op.Koppeling citroenzuurcyclus met oxidatieve fosforylering levert ATP opElektron transport keten zorgt voor protonen gradient. Protonen gradient zorgt voor ATP synthese. College 2 Koolhydraat metabolisme J. Kruit

Glucose in het bloed moet sterk gereguleerd worden, gebeurt dit niet dan:Hypoglykemie: Een te laag bloedsuikergehalte. Je wordt duizelig, begint te trillen, zweten enz.Hyperglykemie: Een te hoog bloedsuiker. Je wordt dorstig, moe, hongerig enz.In beide gevallen kun je uiteindelijk in coma raken. Een goede glucosehomeostase is dus van belang, deze moet ervoor zorgen dat de bloed glucose waardes altijd tussen de 4-6 mM zijn. Koolhydraten krijg je binnen via voeding, er zijn verschillende soorten

- Monosachariden: deze kunnen rechtstreeks in het bloed opgenomen worden- Disachariden: moeten afgebroken worden tot monosachariden voor ze opgenomen kunnen

worden.- Polysachariden: moeten ook afgebroken worden. Gebeurt net als disachariden in de dunne

darm.o α-glucosides: bijvoorbeeld zetmeel en glycogeen, zijn afbreekbaaro β-glucosides: bijvoorbeeld cellulose, niet afbreekbaar in de dunne darm, klein beetje

in dikke darm. Lactase is een bijzonder koolhydraat, bij mensen kan het in de darmen afgebroken worden met behulp van het enzym lactase. De meeste dieren hebben het enzym lactase niet en sommige mensen ook niet. Deze dieren/mensen breken lactase af mbv bacteriën. Wat een opgeblazen gevoel geeft door gassen die erbij vrij komen. Ook hebben deze mensen vaker last van diarree. Koolhydraat absorptie

1. enzymen op het darm lumen digesteren disachariden tot monosachariden.2. Door diffusie of actief transport via SGLT receptoren gaan monosachariden de cellen binnen.3. De opgenomen monosachariden verlaten de epitheelcellen via GLUT receptoren en diffusie

en komen zo in het bloed terecht. 4. Bloed transporteert de glucosemoleculen naar andere cellen in het lichaam.

Insuline speelt een belangrijke rol in de regulatie van dit proces. Insuline wordt door de β cellen van de pancreas afgegeven, wanneer de bloedglucose gehaltes stijgen. In deze cellen vind vervolgens glycolyse plaats waarna ATP gevormd wordt, ATP zorgt voor een gradiënt die vervolgens het signaal is voor insuline afgifte. Je wil dus dat glycolyse in de betacellen niet geremd wordt, want ATP zorgt voor de terugkoppeling die nodig is voor insuline afgifte. Hierdoor zijn de GLUT receptoren op de pancreas beta cel ook veel minder gevoelig voor glucose dan op normale celen. Hierdoor is er altijd glucose instroom in beta cellen mogelijk. Het hexokinase is in de glycolyse in de β cel dan ook vervangen voor een ander molecuul(glucokinase) dat dezelfde functie heeft, maar de glycolyse niet

remt. Glucokinase zorgt pas voor remming als de bloedsuikerlevels normaal zijn.

Insuline is noodzakelijk om de glucose piek weg te werken. In spier en vetweefsel activeert insuline de insulinereceptoren, deze geven signalen af die zorgen voor een translocatie van de GLUT 4 receptor, waardoor deze open gaat staan en glucose de cel binnen laat. Hierna vindt onder andere glycogeen, vet en eiwit synthese plaats. Ook vind er groei en genexpressie plaats.

Spier en vetweefsel bufferen de bloedglucose waarden, in spieren wordt glucose opgeslagen als glycogeen en in vetweefsel wordt het gebruikt voor vetsynthese.

GlycogeenGlycogeen is een glucose polymeer. In spier en lever cellen is glycogeen zichtbaar als kleine zwarte bolletjes. Insuline zorgt voor de omzetting van glucose naar glycogeen. Glycogeen moet ook afgebroken worden wanneer er vraag naar energie/glucose is.

Deze pathway wordt gereguleerd door glucagon en epinefrine. Deze stoffen komen vrij bij vasten en beweging en induceren vervolgens de afbraak van glycogeen. Glycogeen opslag is genoeg voor één dag vasten, daarna moet het lichaam ene andere bron van energie vinden omdat er dan niet meer genoeg glucose in het bloed is.

Na een maaltijd stijgt bloedglucose, hierdoor wordt insuline afgegeven.Insuline bindt aan de insuline receptor in de spier en vetcellen, waarna GLUT4 naar het plasmamebraan wordt vervoerd. Hierdoor vindt insuline afhankelijke glucose opname plaats. Glucose wordt opgeslagen in de spier en lever in de vorm van glycogeen. Vasten of inspanning resulteert in de afbraak van glycogeen.Glycogeen opslag is genoeg voor één dag vasten.

Wat gebeurt er als de bloedglucose waardes te laag worden?Neuronen doen hun werk niet meer goed, want glucose is primaire energie bron. In neuronen kan geen vervangende vetzuuroxidatie plaats vinden, daarom ketonoxidatie, maar dit is toxisch. Ook rode bloedcellen functioneren niet meer, want zij hebben geen mitochondriën en kunnen dus niet anders dan op energie van glucose leven. Er moet gluconeogenese plaats vinden.GluconeogeneseVorming van nieuw glucose uit pyruvaat. Grondstoffen voor gluconeogenese en dus pyruvaat zijn lactaat, aminozuren en glycerol. Proces vindt plaats in de lever, kleine rol voor nieren.Voor de vorming van pyruvaat uit lactaat en sommige aminozuren en oxaloacetaat uit sommige aminozuren is energie nodig. Gluconeognese levert dus geen ATP op.

Doordat glycolyse en gluconeogenese tegengestelde processen zijn is de manier van reguleren ook tegengesteld. Lactaat dat vrijkomt bij glycolyse in de spieren kan in de lever gebruikt worden voor gluconeogenese.

Wanneer glucose huishouding verstoord is heb je in de meeste gevallen last van diabetes.

College 3 Vetmetabolisme A J. KruitEr zijn twee soorten vetzuren

- Verzadigd: geen dubbele bindingen- Onverzadigd: Met een of meer dubbele bindingen

o Trans: H-atomen zitten aan tegengestelde kant van het molecuul. Dit zijn de ongezonde vetzuren, dit zijn vetten die hard zijn en blijven. Ze zitten bijvoorbeeld in frituurvet, magarine, koekjes etc. Deze vetten worden met een verhoogde kans op hart en vaatziekten gecorreleerd.

o Cis: h-atomen aan dezelfde kant.o ω -klasse vetzuren zijn essentiële vetzuren die we uit het voedsel moeten halen.

Vetzuren kunnen gebruikt worden als- brandstof- Bron van bouwstenen voor fosfolipiden en glycolipiden- Als (transport)signaalmoleculen op eiwitten. - Bouwstenen voor hormonen en intracellulaire signaalmoleculen

Vetten bestaan uit drie vetzuurketens en een glycerol molecuul, dit noemen we een triglyceride. Vet wordt als triglyceride opgeslagen in een adipocyt. Een adipocyt bestaat uit een grote vetdruppel met daaromheen de organellen. Wanneer je vast kun je een dag overleven op je glycogeen reserves. Daarna kun je ongeveer 12 dagen vasten op eiwitten. Hierna moet je overgaan op vetverbranding dan kun je het nog 60 dagen volhouden. Triglyceriden zijn ideaal als energie opslag omdat het een energierijk molecuul is, daarnaast zijn triglyceriden stabiele stoffen. Reageren ze niet met de omgeving en hebben ze buiten de rol als bouwstof geen andere functie in het lichaam. Doordat vet hydrofoob is en water afstoot kan het goed opgeslagen worden, het lost namelijk niet op in water zoals eiwitten en glycogeen wel doen. Als je vet binnenkrijgt via voeding bestaat het uit een grote klomp vet, dit moet verteerd worden tot kleinere klompjes. Dit gebeurt via emulgatie met galzouten. De productie van galzouten kost veel energie, daarom worden ze aan het einde van de dunne darm weer opgenomen in het bloed en terug naar de lever getransporteerd. Voor de productie van galzouten wordt het molecuul cholesterol gebruikt. Galzouten worden in de lever geproduceerd en in de galblaas opgeslagen, via de galgang komen ze in de dunne darm. Als de galgang verstopt is dan worden vetten niet meer afgebroken. Ook kunnen in vet oplosbare vitaminen niet meer opgenomen worden en is de afbraak van hemoglobine niet goed mogelijk. De kleinere klompjes vet zijn na emulgatie met galzouten te bereiken door lipases die de vetten verder verteren tot monoglyceriden en vrij vetzuren. Hierna worden ze de darmcel in getransporteerd waar ze weer tot triglyceride gevormd worden. Deze triglyceriden aggregeren vervolgens tot chylomicronen, die omringd worden met lipoprotein. Via exocytose komen de chylomicronen vervolgens in de lymfebaan en daarna in het bloed waar ze verder verspreid worden over het lichaam. In de lymfevaten worden vervolgens door lipoprotein lipase(LPL) vrij vetzuren uit de chylomicron gehaald die in vetweefsel opgenomen kunnen worden. De overgebleven delen van het chylomicron wordt door de lever geklaard. Deze vorming van chylomicronen gebeurt alleen bij lange vetzuurketens, korter ketens kunnen na binding met albumine gewoon in het bloed opgenomen worden.

Galzouten en lipases zijn belangrijk voor de opname van vetten door de darm.In de enterocyt worden triglyceriden opnieuw uit glycerol en vetzuren gevormd, waarna deze worden ingebouwd in chylomicronen en uitgescheiden via het lymfesysteem. Lipoproteine lipase (LPL) hydrolyseert de triglyceriden tot vrije vetzuren die kunnen worden opgenomen door weefsels.

Wanneer iemand last heeft van LPL deficientie zie je dat deze persoon extreem hoge triglyceride waardes in zijn bloed heeft. Ook hebben deze mensen vaak een groeiachterstand doordat ze minder energie voor groeit tot hun beschikking hebben. Dit komt doordat vetten niet meer gehydroliseert worden en er dus heel veel chylomicronen in het bloed blijven zitten. Bij vasten en beweging is de verbranding van vetten nodig. Hiervoor moeten signalen afgegeven worden. Bij vasten is dit de afgifte van glucagon en bij bewegen de afgifte van adrenaline. Deze stoffen activeren een receptor op vetweefsel die vervolgens een pathway activeert waarbij triglyceriden afgbroken worden tot FFA en glycerol. Glycerol wordt in de levercel gebruikt voor de glycolyse(eindproduct pyruvaat) of gluconeogenese(eindproduct glucose). FFA worden in andere weefsels gebruikt voor vetzuuroxidatie via de citroenzuurcyclus. Vetzuur oxidatie

1. FFA + CoA + ATP -> acyl Coa vind plaats in het cytosol

2. Nu transport naar mitochondriën, hier reageert acyl CoA met Carnitine, waarbij acyl carnitine en CoA gevormd worden.

3. Deze stappen kunnen weer ongedaan gemaakt worden, maar het kost in principe ATP. Het is nodig om acyl coA over het mitochondrie membraan te laten transloceren.

4. Acyl CoA wordt vervolgens gebruikt in de citroenzuurcyclus.

De citroenzuurcyclus levert int totaal 10 ATP moleculen op, namelijk 3 NADH= 3x 2,5 ATP, 1FADH2 =1,5 ATP en 1 GTP= 1ATP

Rekenvoorbeeld: Een palmitaat molecuul. Heeft 16 C atomen, hieruit kunnen 8 acetyl CoA gevormd worden, samen levert dit 8x10= 80 ATP op. Daarnaast komt er bij de afbraakt van het molecuul tot acetyl CoA ook nog 7 NADH en 7FADH2 vrij. Dit is dus 7x2,5 + 7x1,5 = 28 ATPDe activatie van palimitaat kost 2 ATP.Uiteindelijk dus 106 ATP.

Oxaloacetaat is nodig voor acetyl CoA om de citroenzuurcyclus te betreden. Er is weinig oxaloacetaat wanneer mensen

- Vasten- Diabetes hebben- Een ketogeen dieet volgen

Dit omdat tijdens deze processen de lever geen vetzuren kan verbranden. Het gebruikt daarom oxaloacetaat.

Wanneer lichaamsuikers niet genoeg energie leveren, gaat het lichaam over op de afbraak van vetzuurketens, dit wordt ook wel ketogenese genoemd. Hierbij worden ketonen gevormd die als brandstof kunnen dienen in cellen. Dit proces vindt plaats in de lever. De levercel heeft hiervoor vetzuren nodig, die het om zet tot acetyl coA en vervolgens tot ketonen. De ketonen gaan via het bloed naar andere weefsels waar ze gebruikt worden in de citroenzuurcyclus. Wanneer er teveel ketonen gevormd worden doordat er geen glucose is dan spreek je van keto-acidose. Hierdoor daalt de pH van het bloed en kun je in coma raken. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij diabetes type 1.

Tijdens vasten en intensieve beweging stimuleren glucagon en adrenaline de triglyceride afbraak in de adipocyten.Glycerol gaat via het bloed naar de lever. Glycerol wordt gebruikt voor gluconeogenese.Vrije vetzuren worden gebruikt voor energie generatie via de vetzuur oxidatie.In de lever wordt tijdens vasten oxaloacetaat gebruikt voor gluconeogenese. Acetyl CoA van vrij vetzuren worden gebruikt voor ketonen formatie.

Tijdens vasten worden vetten afgebroken tot vrije vetzuren, de meeste hiervan komen via LDL receptoren in de lever en worden in de lever tot deeltjes die VLDL(very low density lipids) heten gegenereerd. VLDLs zijn kleiner dan chylomicronen die veel makkelijker vetzuren transporteren. De VLDLs worden nog wel omgezet tot LDLs die geassocieerd worden met een groter risico op hart en vaat ziekten. Dit komt doordat ze gemakkelijk cellen kunnen betreden. Bijvoorbeeld macrofagen, deze gaan dan vervolgens reageren met de bloedvatwand waar ze voor artherosclerose zorgen.

De meeste vetzuren krijg je uit je voeding binnen, maar het is in de lever mogelijk vrije vetzuren te synthetiseren. Meestal is pathologisch, een voorbeeld hiervan is een vette lever als gevolg van insuline resistentie bij diabetes.

College 4 Vetmetabolisme B U. TietgeCholesterol: is een essentiele voedingstof voor alle vertebraten. Het is een bouwstof voor steroïd hormonen en reageert ook met galzouten. Het cholesterol metabolisme is sterk gereguleerd. De synthese kost veel energie, namelijk 18 ATP en 16 NADH. De lever is van belang bij cholesterol metabolisme. Cholesterol is onoplosbaar in water. Cholesterol kan niet afgebroken worden door zoogdieren.Cholesterol metabolisme: Komt het lichaam in door voedsel, of wordt nieuw gesynthetiseerd. Gaat het lichaam uit via ontlasting, omzetting naar galzouten. Dit doet het door eerst omgezet te worden een oxysterol en daarna tot galzout. Cellulair cholesterol metabolisme:De cholesterol synthese regulatie wordt streng gecontroleerd, hiervoor is sprake van zowel positieve als negatieve terugkoppeling. De regulatie vindt plaats in het ER en hier zijn drie eiwitten bij betrokken.

- Insig- SCAP- SREBP

SCAP ligt tussen Insig en SREBP in, wanneer er in SCAP cholesterol aanwezig is, dan is SCAP gebonden aan Insig en SREBP. Gaat het cholesterol level naar beneden dan laat SCAP Insig los en SREBP ook een klein beetje. Hierdoor wordt een receptor op het golgi systeem geactiveerd, wat vervolgens een signaal afgeeft dat de cholesterolsynthese aangezet moet worden. Cholesterol kan het lichaam ook binnen komen via het voedsel. Het wordt vervolgens in de darmen door chylomicronen opgenomen. Deze transporteren het cholesterol naar de lever. Vanaf daar kan het via VLDLs en LDL in de perifere weefsels komen. Echter kan het cholesterol ook weer via de VLDL of LDL terug naar de darmen of de lever. Dit noem je de transintestinale cholesterol excretie pathway.Cholesterol in deze vorm wordt ook wel slecht cholesterol genoemd. De reverse cholesterol transport pathway bevat goed cholesterol. De LDL worden dan namelijk door de perifere cellen in HDL omgezet en komen vervolgens in de lever terecht, daar zorgt het voor galzout excretie. Uiteindelijk komen die weer in de darmen terecht.

Lipoproteins: vetbolletjes, met aan de binnnenkant de polaire TG en cholesterol, de OH groep van cholesterol bevindt zich in de apolaire buitenmembraan. Er zijn verschillende lipoproteinen.Chylomicronen > VLDL > IDL > LDL > HDLHDL is een speciaal lipoprotein, doordat het tegen artherosclerose kan beschermen.

In het darmepitheel zit de NPC1L1 receptor, deze receptor zorgt voor opname van cholesterol in de darm. Komt ook veel voor op de lever van mensen, daar zorgt het voor heropname van cholesterol dat niet door de galblaas gebruikt wordt. Andere receptoren die zowel in lever als darmcellen voorkomt zijn de ABCG5/ABCG8, deze zorgen ervoor dat plantensterolen(PS) verwijderd worden. Het grootste deel wordt al in de darm verwijderd, de overgebleven PS worden in de lever verwijderd. Wanneer er een mutatie in deze receptor is zie je dat er veel meer PS opgenomen worden en dat de kans op artherosclerose veel hoger is.

Het LDL metabolisme, ookwel de forward pathway. De lever geeft VLDL af die weer omgezet worden in LDL. Vervolgens bindt LDL aan de LDL receptor op perifere cellen. LDL gaat vervolgens deze cel binnen via een endosoom. Het endosoom wordt vervolgens afgebroken, het cholesterol gaat verder de cel in en de LDL receptor wordt gerecycled en weer terug naar et celmembraan getransporteerd. Wanneer er veel cholesterol in de cel is wordt de synthese geremd, is er weinig cholesterol dan wordt de synthese gestimuleerd. Tegelijkertijd komt er ook een signaal vrij dat aangeeft of er meer of minder LDL receptoren moeten komen. Is er veel cholesterol dan komt er een signaal vrij dat ervoor zorgt dat de recycling van LDLR geremd wordt. Is er weinig cholesterol dan wordt de productie van LDLR juist gestimuleerd. Wanneer er veel LDL cholesterol aanwezig is in het bloedplasma wordt dit aangevallen door de extracellulaire matrix. Het comlex dat nu ontstaat wordt herkend door macrofagen die voor inflammatie zorgen. Hierdoor wordt de LDL complex opname door macrofagen niet gestopt waardoor foamcellen ontstaan die weer door andere macrofagen opgeruimd moeten worden. Er ontstaat chronische inflammatie die slecht is voor de celwand waardoor uiteindelijk artherosclerose ontstaat.Er is dus een beschermend mechanisme nodig die dit proces voorkomt. Ons lichaam heeft daar iets op gevonden, namelijk HDL. HDL remt via CETP LDL?????Aangetoond is dat wanneer iemand veel HDL heeft de kans op artherosclerose kleiner is.Maar waar komt HDL vandaan?Cholesterol kan niet vrij voorkomen in het lichaam, daarom wordt het geësteriseerd. Tot cholesterolester (CE). CE wordt selectief opgenomen door SR-BI receptoren. Er zijn echter ook stoffen die ervoor zorgen dat CE weer terug omgezet wordt tot vrij cholesterol, dit is ongunstig want dan raak je HDL weer kwijt, omdat het vrije cholesterol vervolgens via de nieren uitgescheiden wordt. De ABCA1 receptor is erg belangrijk voor de vorming van HDL, doordat het cholesterol de de perifere cel uit transporteerd zodat het HDL kan worden.

Wanneer er een mutatie is in het ABCA1 gen dan is er veel minder HDL en is de kans op CVD groter. ABCA1 heterozygoten hebben ook minder HDL dan homozygoten. Door de ABCA1 receptor activatie wordt ook ApoA1 geactiveerd samen zorgen ze ervoor dat cholesterol omgezet wordt in HDL. ApoA1 receptoren bevinden zich alleen in de lever en darmcellen, hierdoor komt HDL ook alleen maar in deze cellen gemaakt. Al het HDL bevindt zich vervolgens in het plasma, dit wil je niet waardoor een deel daarvan selectief opgenomen wordt via de SR-BI receptor. Waarom is HDL nu zo goed? Het reageert met enkele pathways die voor arhterosclerose zorgen bij LDL.

- Remt endotheel ontsteking- Remt LDL oxidatie en dus afgifte van vrij zuurstofradicalen- Remt macrofaag activatie- Remt Foam cel vorming

Verder zorgt HDL ook voor- Cholesterol efflux en reverse cholesterol transport- Zorgt voor NO productie door endotheel- Remt plaque vorming in aderen.

Zoals gezegd is voor cholesterol efflux en reverse cholesterol transport HDL nodig. Dit gaat in een aantal stappen

1. De perifere cel uit2. De lever in3. De lever uit

De eerste stap is de cholesterol efflux, dit gaat via een aantal receptoren. Namelijk - ABCA1: zorgt voor cholesterol efflux- ABCG1: Doet hetzelde als ABCA1 maar dan met grotere deeltjes- SR-BI: zorgt voor efflux, maar dan alleen volgens de gradient.

De receptoren moeten geactiveerd worden, dit gebeurt via LXRα en LXRβ zij geven in de weefsels stoffen af die deze receptoren activeren. LXRα komt in bijna alle weefsels voor en reguleert het cholesterol metabolismeLXRβ doet ditook, maar komt in minder weefsels voor, boendien reageet het op hoge cholesterol levels. De cholesterol komt vervolgens via andere receptoren weer de lever in waardoor er daar galzouten gevormd worden die via de galgang afgevoerd worden naar de darmen. Het is ook mogelijk dat cholesterol direct vanuit de bloedbaan de darmen in kan, het gaat dan niet via de galgang. Daarnaast gebeurt dit alleen bovenin het darmkanaal. Dit wordt TICE (trans intestinal cholesterol excretion) genoemd.Als je LXR activeert wordt er meer cholesterol via de feces uitgescheiden.

College 5 Eiwitmetabolisme J. KruitVia voeding komen aminozuren het lichaam binnen, ook komen er eiwitten binnen die afgebroken worden tot aminozuren. Verder worden er nieuwe aminozuren gemaakt door het lichaam. Al deze aminozuren komen in een pool waarna ze opnieuw tot eiwitten gesynthetiseerd worden, of een rol spelen in andere pathways of geoxideerd worden. Het grootste deel van je eiwitten krijg je via de voeding binnen. In het maagdarmkanaal worden eiwitten door proteolytische enzymen geknipt tot aminozuren en oligopeptiden. De aminozuren en oligopeptiden worden vervolgens via transporters over het membraan getransporteerd de darm cellen in. In het lumen bevinden zich ook aminopeptidases die oligopeptides knippen tot tri- en dipeptides. Bekende aminopeptidases zijn pepsine en trypsine. In de darmcellen worden de eiwitten verder afgebroken tot aminozuren met behulp van peptidases. Daarna worden ze het bloed in getransporteerd. Een eiwit dat afgebroken moet worden wordt door ubiquitine gemarkeerd. Dit vindt plaats in de cel in het proteosoom. Het proteasoom breekt het eiwit af in eiwitfragmenten en ubiquitinedeeltjes die weer gerecycled worden.

De eiwitfragmenten worden vervolgens doormiddel van proteolyse afgebroken tot aminozuren. Aminozuren kunnen niet opgeslagen worden en ze kunnen ook niet uitgescheiden worden. Deze aminozuren worden op verschillende manieren gebruikt

- Heel gelaten en gebruikt voor biosynthese, de aminozuren die hier niet voor gebruikt kunnen worden worden voor de volgende processen gebruikt.

o Amino groepen worden gebruikt voor de nitrogen disposal door de ureacycluso Aminozuren worden verder afgbroken tot koolstof ketens die vervolgens gebruikt

kunnnen worden in de glucose/glycogeen synthese, voor vetzuursynthese en cellulaire respiratie.

Er zitten grote verschillen in de afbraaktijd van eiwitten, ook maakt het voor de afbraak uit waar in het lichaam het eiwit zich bevind. Eiwitten met een kort halfwaarde tijd moeten een sterk gereguleerde genexpressie hebben, zodat er altijd genoeg aanwezig is. Een laatste functie van eiwitdegeneratie is dat stukjes aminozuur ook gebruikt worden voor antigeenpresentatie. De meeste overgebleven aminozuren wordt eerst de aminogroep van de koolstofketen afgebroken, de koolstofketens worden gebruikt in pyruvaat, acetyl CoA etc. Zodat ze uiteindelijk omgezet kunnen worden in glucose, glycogeen of vet. De aminozuurgroep wordt in de ureacyclus gebruikt. Hievoor wordt de amino groep omgezet in glutamaat waar weer een NH4+ groep afgehaald kan worden die daarna de ureacyclus in gaat. Hierbij wordt gebruik gemaakt van twee enzymen aminotransferase(voor elk aminozuur een andere soort) en glutamaatdehydrogenase.

Bovenstaande vind plaats in de lever cellen, maar wat als aminozuren zich in bijvoorbeeld spiercellen bevinden? Ook dan wordt de stikstof groep los gemaakt en vervolgens na binding met pyruvaat als alanine naar de lever getransporteerd en daar verder afgebroken. NH4+ wordt vervolgens in de lever omgezet in urea. Dit proces verloopt via de urea cyclus. Het NH4+ wordt als eerste omgezet tot carbamoyl fosfaat. Hierna gaat het de cylcus in waarna urea eruit komt. Urea kan vervolgens door het organisme uitgescheiden worden.

De koolstofskeletten van de aminozuren worden zoals gezegd gebruikt als voeding voor de gluconeogenese.

Wanneer je de twee cycli op de vorige pagina met elkaar vergelijkt zie je dat fumaraat en asparaat in allebei de cycli voorkomen. De ureacyclus is dus weer verbonden met de gluconeogenese.

Metabolisme tijdens het vastenDe eerste prioriteit van je metabolisme is de bloedglucose waardes op peil te houden. Nadat het glycogeen op is dan moet er gluconeogenese plaats vinden. Dit kan via eiwitten. Dit is echter niet optimaal want eiwitten kunnen niet opgeslagen worden, ze hebben allemaal een functie en wanneer ze afgebroken worden gaat dit automatisch gepaard met functieverlies. Eiwitten kunnen dus wel tijdelijk gebruikt worden voor gluconeogenese, maar daarna moet het metabolisme andere bronnen voor energie zoeken, waarbij de eiwitten behouden kunnen blijven. Daarom gaat het lichaam ketonen produceren. Hersenen kunnen dit omzetten tot acetyl CoA en zo de energie die dit oplevert gebruiken. Ketonen worden in de lever gevormd uit acetyl CoA dat vrijkomt bij de vrije vetzuur oxidatie.

College 6 Hormonale regulatie van energie metabolisme J. KruitEnergie homeostase is een balans. Verbruik je meer energie door beweging dan je binnenkrijgt dan verlies je gewicht. Krijg je echter meer energie binnen dan er uitgaat dan kom je aan. Mensen kunnen in verschillende stadia leven. Overvoed > Gevoed > Neutraal > Gevast > UithongerenKatabole staat: er wordt meer energie verbruikt dan aanwezig is, energie wordt vrijgemaakt door vetzuur oxidatie.Anabole staat: Er is meer energie dan nodig, energie wordt opgeslagen door glucose oxidatie.Om deze balans te behouden zijn er verschillende hormonen.Als je net gegeten hebt kom je in het stadium gevoed. Er komen dan verschillend hormonen vrij en verschillende processen worden gestart.

- Galzoutsynhtese gaat omhoog- Galblaas wordt geleegd- Glucose opname wordt via de GLUT4 insuline gevoelige receptor gereguleerd- Inslulne wordt afgegeven- Glycolyse vind plaats- Gylcogeen synthese gaat omhoog- Lipogenese - Leptine wordt afgegeven dat een verzadigingssignaal geeft.- CCK wordt afgegeven.

Wanneer je door blijft eten raak je overvoed- Vetweefsel wordt gevormd en je groeit

Stop je echter met eten en ga je bewegen, dan nemen bovenstaande processen langzaam af totdat de directe energie op is. Je bevind je nu in een gevaste staat.

- Galzoutsynthese neemt af- Galblaas wordt gevuld- Glucose geproduceerrd- Gluconeogenese- Glycogeen afbraak- Lypolyse- Er komen hormonen als ghrelin, glucagon, catecholamines en cortisol vrij die deze processen

stimuleren en een hongergevoel opwekken.Ga je niet eten dan honger je je zelf uit

- Ketogenese- FAO -> vetzuur oxidatie- Groei neemt af- Lichaam gaat bij sommige dieren in winterslaap

Om deze balans te behouden zijn er veel verschillende signalen die ervoor moeten zorgen dat deze balans behouden blijft. De hersenen spelen hierin een integrale rol.Korte termijn signalen door o.a peptides die snel afgebroken worden:

- Maagvulling: Wanneer de maag gevuld is wordt dit door de nervus vagus opgemerkt, deze geeft vervolgens een verzadiging signaal af aan de hersenen.

- Cholecystokinin(CCK): Is een peptide dat ervoor zorgt dat de vertering gestimuleerd wordt. Geeft bovendien een verzadigingsignaal af aan de hersenen. CCK wordt door I cellen aan het begin van de dunne darm geproduceerd en zorgt voor galblaas contractie legen galblaas. Ook zorgt het in de pancreas voor de afgifte van enzymen die nodig zijn bij de vertering van eiwitten, koolhydraten en vetten. Door de verzadigende werking is gekeken of CCK ook als medicijn voor afvallen kan dienen, dit bleek niet te kunnen. Het heeft namelijk maar kort effect. Het zorgt er voor dat je eerder verzadigd raakt en dus minder eet per eetbeurt, maar wel vaker gaat eten. Het heeft dus geen effect op gewichtsverlies.

- Secretine: Is een peptidehormoon dat de zuurgraad reguleert in de dunne darm, heeft geen effect op verzadiging.

- Peptide YY(PYY): zorgt voor afname eetdrang. Wordt ook gebruikt als verteringsenzym- Glucagon like peptide 1(GLP1): Is maar kort aanwezig (2 min) heeft echter wel op veel

organen en systemen een effect. o Zorgt voor in de darmen voor lipoproteine secretieo Stimuleert insuline secretie door de pancreas.o Zorgt voor een afname van de glucagon secretieo Stimuleert daarnaast de β-cel proliferatie en de remt de β-cel apoptose.o Stimuleert in het brein de voedseliname en zorgt voor neuroprotectieo Stimuleert via het brein de bloedstroom en de glucose output van de levero Enz.

GLP1 wordt door L-cellen in de darmen geproduceerd. - GIP: heeft net als GLP1 meerdere functies en is maar kort aanwezig in het lichaam. Ze zijn

daarom niet interessant voor diabetes therapieo Botformatie omhoog en resorptie omlaag.o Lipogenese en adipkine secretie omhoog. o In pancreas stimulatie b cellen en glucagon en insuline secretieo In brein neuroprotectie en neurogeneratieo In hart TG metabolisme omhoog

DPP4 is een stof die GLP1 en GIP knipt waardoor ze zo snel weer afgebroken worden. Er zijn medicijnen die deze stof remmen waardoor GLP1 en GIP langer aanwezig blijven. Dit heeft een positief effect op diabetes type 2. Ook zijn er agonisten voor GLP1 die hetzelfde effect

proberen te behalen. Deze agonisten moeten geïnjecteerd worden dus zijn wel veel invasiever, ze worden daarom ook alleen gebruikt bij mensen met diabetes met een BMI boven de 30. Ze zorgen wel voor gewichtsverlies.

Langetermijn signalenLeptine: Is een adipokine dat door de vetcelllen uitgescheiden wordt, hoe meer vetcellen hoe meer leptine afgifte. Leptine geeft een verzadigingssignaal af. Leptine mutatie muizen zijn insuline resistent en een goed model voor diabetes in muizen.Leptine werkt afvallen tegen, doordat het geproduceerd wordt door vetcellen. Als er door afvallen minder vetcellen aanwezig zijn is er ook minder leptine en heb je dus een kleiner verzadigingsgevoel. Andersom werkt dit natuurlijk ook. Ghrelin: Een hormoon dat vrijkomt in je maag, het zorgt ervoor datje zin in eten krijgt. Wordt afgegeven als je een lege maag hebt. Onbewerkt voedsel zorgt voor een verzadigingsgevoel, bewerkt voedsel als brood doet dit veel minder. Insuline: stimuleert anabole processen en remt katabole processen. Het zorgt dus voor energie opslag. Het zorgt dus onder andere voor glucose opslag en glycolyse en glycogeensynthese.Wanneer je BMI toeneemt neemt vaak je insulineresistentie ook tegen. Insulineresistentie betekent dat je meer insuline nodig hebt om dezelfde hoeveelheid glucose op te slaan. Het gevolg is dat je pancreas meer insuline aanmaakt en je insuline plasma levels ook hoger zijn. Wanneer de hoeveelheid insuline niet meer toereikend is om alle glucose op te nemen spreek je van diabetes. Ze hebben in onderzoek gekeken of insuline dik maakt. Hiervoor twee groepen muizen. Een groep met lage insuline expressie en een groep met normale insuline expressie. Deze hebben ze op een hoog vet dieet of een normaal dieet gezet. Je zag dat de dieren die normale insuline levels hadden dikker werden, maar de dieren die dit niet hadden op gewicht bleven. Beide groepen aten wel evenveel, maar de laag insuline groep beweegt meer. Minder insuline zorgt er dus voor dat muizen minder dik worden. Insuline maakt dus dik omdat het zorgt voor energieopslag.

College 7 Transcriptionele regulatie over energiemetabolisme H. JonkerHet menselijk lichaam is afhankelijk van een goede regulatie. Een voorbeeld van een regulatie proces is het verbranden of opslaan van energie.Meldonium: Een doping middel. Het stimuleert de glucose verbranding in het hart. Hierdoor is er minder O2 nodig in het hart, want er hoeft geen vetverbranding plaats te vinden. Op deze manier kan meldonium prestatie verhogend werken. Ons lichaam heeft minimaal 1800 ca per dag nodig om alle metabole processen goed te laten functioneren. Gemiddeld 70% van die energie wordt gebruikt voor BMR(basaal metabolic rate). Dit is de hoeveelheid energie die iemand in rust per dag nodig heeft. De BMR kan enorm variëren. Mensen met hetzelfde lichaamsgewicht en bouw kunnen een BMR ebben die wel 1000 ca verschilt. Tegenwoordig veel mensen met obesitas en overgewicht hier zijn verschillende oorzaken voor

- Genetica: het menselijk lichaam is er op ingesteld alle koolhydraten en vetten op te slaan, dit omdat mensen vroeger altijd voedsel tekorten hadden.

- Mensen bewegen minder dan vroeger, dus verbruiken minder energie- Ons eten is minder gevarieerd. Ook bevat het producten die makkelijk verteerbaar zijn.- Porties nemen in grote toe- Er wordt reclame gemaakt voor slecht voedsel.

De regering probeert deze trend te stoppen met wet en regelgeving, maar dit gaat nog niet erg soepel. Overgewicht neemt nog steeds toe. Voorbeelden zijn de fat taks op vetrijk voedsel. En financiering van medicijnen die eetlust verminderen.

Hormonen (bv glucagon en insuline)dienen als metabole switches. Ze activeren een receptor die vervolgens een pathway in gang zet die uiteindelijk leid tot de activatie van de transcriptie van een gen. Dit gen codeert voor een eiwit dat weer een rol speelt in ontwikkeling, reproductie of metabolisme. De hormonen kunnen vrijkomen door voeding, beweging, drugs of toxines. Er is een hele familie van nucleaire hormoon receptoren, namelijk die van de steroïd hormonenNa de ontdekking van steroïde hormonen werden langszamerhand steeds meer receptoren ontdekt die reageerden op deze steroïden. Omdat al deze receptoren op elkaar leken werden ze in een familie ingedeeld. Later werden er receptoren ontdekt die wel tot deze familie behoorden, maar waar geen ligand of hormoon bekend van was dat er op paste. Weer later bleek dat deze weesreceptoren geactiveerd werden door stoffen uit de voeding van mensen.Na onderzoek bleek dat 13% van de medicijnen waarvan ze wisten dat ze werkten, maar niet waarom op deze nucleaire receptoren invloed hadden. Nucleaire receptoren werden interessant voor diabetes onderzoek, voordat de onderzoekers hier iets mee k onden moesten ze eerst beter weten hoe dit werkteDe nucleaire receptor familie werkt met chemical switches. Na binding van een ligand aan de receptor worden acetyl groep gebonden aan het complex. Hierdoor opent de centromeer en is transcriptie mogelijk en kan het gen afgelezen worden. Laat het ligand weer los dan wordt de acetyl groep weer verwijderd en sluit de centromeer. We gaan nu eerst verder kijken naar de regulatie van FXR een galzoutreceptor. Als de FXR uitgeschakeld is dan meer galzouten, meer cholesterol en meer TG. Functie galzouten: galzouten emulgeren vetten, waardoor deze opgenomen kunnen worden en als energie bron kunnen dienen. Galzouten worden na gebruik in de darm weer heropgenomen in het bloed en terug naar de lever getransporteerd. FXR komt zowel in de darm als de lever tot expressie. In de lever zorgt het voor een stimulatie van de afgifte van galzouten en een remming van de heropname van galzouten in de lever.In de darm zorgt het voor een remming van de secretie in de darmen en voor een stimulatie van heropname in het bloed.

In de lever zitten galkanaaltjes en kleinere galgangen, gal wordt in de hepatocyten gemaakt. Er zijn daarbij drie soorten receptoren van belang

- Cholesterol receptor- Galzoutreceptor- Fosfolipide receptor

De NTCP receptor zorgt dat galzouten de levercel terug binnen komen. Ook cholesterol komt via receptoren de levercel binnen, namelijk de LDLR voor LDL en SRB1 receptor voor HDL. Cholesterol wordt gebruikt voor de galzoutproductie via de CYP7a1 receptor. Als er via deze pathways veel galzout de lever cel binnenkomt dan remt het FXR deze pathways, tegelijkertijd stimuleert het de afgifte van galzouten aan de galgangen. In de darmcellen: Via de galgangen komt het galzout in de darm, via de zogenaamde ASBT receptor worden galzouten de darm cel in getransporteerd. De OSTa/b receptor zorgt ervoor dat galzouten weer in het bloed komen en afgevoerd worden naar de lever. FXR heeft ook in darmcellen een functie, het zorgt namelijk voor remming van opname van galzouten in de darm cel en voor een stimulering van de afgifte van galzouten aan het bloed. FXR wordt dus geactiveerd in de aanwezigheid van galzouten en zorgt ervoor dat ze de cel waarin deze zich bevinden zo snel mogelijk weer verlaten.

LXR is het neefje van FXRLXR wordt door cholesterol geactiveerd, het zorgt ervoor dat cholesterol in de cel minder wordt. Dit doet het door de afgifte aan de galgang te stimuleren. Door reverse cholesterol transport te stimuleren en door het CYP7a1 te activeren dat cholesterol in galzouten omzet. Uiteindelijk minder cholesterol in het bloed en dus een kleinere kans op artherosclerose. Echter de TGs gaan wel omhoog wanneer je LXR stimuleert. Een LDLR knock out muis kan geen choleseterol uit het bloed opnemen waardoor een grotere kans op artherosclerose. Wanneer je een LXR ligand neemt dan neemt de kans op artherosclerose af.

Regulatie lever vetmetabolismeFXR en LXR hebben effect op TGs in de lever. Hoog vet dieet lypolyse zorgt voor omzetting vet tot FFA FFA gaan de lever cel inworden omgezet in TG TGs worden opgeslagen vette leverTGs kunnen ook als VLDLs de cel verlaten, dan worden ze als energiebron gebruikt. FFA kunnen ook gebuikt worden in vrije vetzuuroxidatie in de mitochondriën. Het acetylCoA dat hierbij vrijkomt wordt weer omgezet via lipogenese in FFAs. LXR zorgt voor stimulatie van de lipogonese waarbij FFAs gevormd worden. Daarnaast stimuleert het ook de uitscheiding van TGs via VLDL.

Er zijn drie belangrijke vetreceptoren, de PPAR- PPARγ: Adipokinese zorgt voor de opname en opslag van vet

o Uiteindelijk wordt je door overactivatie van deze receptor diko Het medicijn TZD verlaagd de bloedsuiker spiegel en verhogen insuline gevoeligheid.

PPARγ is de target voor dit ligand. Nadeel van TZDs is dat het zorgt voor een

verhoogde kans op hartfalen en dat de patienten dikker werden en meer last kregen van oedeem en botontkalking.

- PPARα: is van belang bij verbranding en heeft verschillende functies. o Het stimuleert de vorming van HDL, waardoor minder TG en minder FFA.o Het remt lipogenese, ook hierdoor minder FFAo Stimuleert vrije vetzuurverbranding, waardoor er weer minder TGs en FFA zijn.

PPARα wordt geactiveerd tijdens het vasten. Ze hebben PPARα KO muizen op voeden/vasten dieet gezet. KO muizen hadden veel meer FFAs bij vasten dan de controle groep. Tegelijkertijd hadden ze veel minder ketonen. Het gevolg is dat deze dieren last krijgen van hypoglycemie, doordat er veel meer glucose verbrand wordt. Bovendien krijgen ze een vette lever, want meer FFAs.

- PPARδ: spelen ook een rol bij verbranding. Functie was lange tijd onbekend omdat ze geen ligand hadden die er op aan greep en de KO muizen lethaal waren. Om toch de functie te kunnen bepalen hebben ze het gen in muizen tot overexpressie gebracht.

o Overexpressie muizen zijn dunnero PPARδ zorgt voor betaoxidatie, maar zorgt ook voor ontkoppeling(extra

vetverbranding). Hierdoor bevatten de cellen van de muizen veel minder vet. Om de functie beter te kunnen bepalen hebben ze het ook in spiercellen tot overexpressie gebracht. De spieren werden hierdoor roder van kleur. Twee soorten spierenType 1: slow spieren, komen veel voor bij duursporters en zijn rood van kleur. Duursporters doen aan meer vetverbranding, anders kunnen ze het sporten niet lang genoeg volhouden.Type 2: fast spieren, komt veel voor bij krachtsporters, zijn wit van kleur. Krachtsporters hebben energie maar kort nodig dus kunnen op suikerverbranding hun sport doen.In muizen zag je dat er meer rode spieren waren, ze doen dus aan meer vetverbranding. Betekent dit dat ze ook beter zijn in duursporten?Controle en PPARδ muizen werden aan het duursporten gezet en inderdaad de PPARδ muizen hielden het langer vol dan hun soortgenoten. Tot zo’n 2 x langer.

Terug naar meldonium, deze stof heeft invloed op de PPARα, doordat het de vrije vetzuur oxidatie in spieren stimuleert hebben deze gemakkelijker toegang tot energie en werkt het prestatie

verbeterend.

College 8 Voeding en epigenetica T. PlöschTijdens de hongerwinter hadden de mensen veel minder toegang tot voeding. Ze kregen per dag tussen 800-1000 caloriën binnen, daarnaast was het voedsel voedingstofarm. De voeding bevatte bijna alleen koolhydraten. Later is onderzocht of dit voedingspatroon tijdens de zwangerschap ook effecten heeft gehad op de kinderen. Daarvoor werd de groep zwangere vrouwen in drie groepen opgedeeld.

- Vrouwen waarbij het begin van de zwangerschap samen viel met de Hongerwinter. Kinderen van deze vrouwen hadden een verhoogd risico op onder andere suikerziekte, overgewicht, CVD, borstkanker, depressie enz.

- Vrouwen waar het midden van de zwagerschap samen viel met de Hongerwinter. Kinderen van deze vrouwen hadden een verhoogde kans op suikerziekte, longziekten en nierziekten.

- Vrouwen waar het einde van de zwangerschap samen viel met de Hongerwinter. Kinderen van deze vrouwen hadden een verhoogde kans op suikerziekte.

Het eerste trimester is blijkbaar erg bepalend voor de gezondheid van het kind, maar waarom?Het zijn geen genetische veranderingen of mutaties, dus moet het iets anders zijn. Epigenetisch???Barker keek naar voeding tijdens de zwangerschap en het geboortegewicht en keek 60 jaar later naar het voorkomen van hart en vaatziekten. Het bleek dat kinderen met een laag geboorte gewicht een grotere kans op hart en vaat ziekten op latere leeftijd hadden. Mogelijke oorzaken

- DNA methylatie: Aan de CG base combinatie wordt een methylgroep gebonden.- Histonmodificatie: zorgt ervoor dat DNA streng wel of niet afgelezen kan worden- Non-coding RNA: Gaat op DNA zitten waardoor de streng niet afgelezen kan worden

Hoe werkt DNA transcriptie ook alweer?Een DNA streng wordt uitelkaar gehaald, vervolgens bindt RNA polymerase 2 aan een promoter, het DNA wordt vervolgens verder afgewikkeld en kan afgelezen worden en de transcriptie plaats vinden.DNA methylatie:

- In een promotor van een gen bevinden zich veel CG posities achter elkaar. Deze kunnen gemethyleerd worden en wanneer veel van deze CG posities gemethyleerd zijn dan kan het gen niet afgelezen worden en wordt de expressie geblokkeerd.

- Voor de promotor zit een CG eiland. Misschien dat wanneer deze geblokkeerd is dan ook geen transcriptie van het gen, omdat de promotor niet kan binden door de aanwezigheid van de mehylgroepen iets eerder op de streng

- Alle CG verderop in de streng gemethyleerd. Hierdoor kan de promotor alleen maar op de juiste plek binden en wordt het gen elke keer goed afgelezen.

- DNA methylatie gebeurt ook herhalende strengen, hierdoor kunnen ze niet afgelezen worden, waardoor de kans op kanker afneemt.

Histonen: DNA zit opgerold om histonen, het is dan niet afleesbaar. Wanneer histonen zich uitrollen kan het DNA wel afgelezen worden. Dit oprollen en afrollen wordt gereguleerd door binding van onder andere acetyl, methyl, ubiquitine, sumolitatie en fosforisatie. Doordat er zoveel mogelijkheden vna binding zijn is het lastig te voorspellen wanneer histonen geacitveerd of gedeactiveerd worden. Maar wanneer bijvoorbeeld actylgroepen binden aan histonstaarten dan kan het DNA beter afgelezen worden. Zie ook afbeelding:Maar net epigenetische veranderingen van het DNA worden in principe niet doorgegeven, ze staan namelijk niet opgeslagen in het DNA. Hoe kan het dat er wel methylatie is?Voor methylatie is energie en SAM nodig. SAM komt vrij bij verschillende cycli van processen waar stoffen uit het dieet belangrijke bouwstoffen voor zijn. Wanneer er bij een gebrek aan voeding, minder energie aanwezig is en ook minder grondstoffen kan er minder methylatie plaatsvinden. Hierdoor minder bescherming van transcriptie en daardoor de kans op ziektes groter.Bv calorierestrictie hierdoor minder vetten, eiwitten en koolhydraten, dus minder energie en daardoor minder SAM en dus minder methylatie.Extra toediening folium: Folium heeft een positieve invloed op DNA en histon methylatie. Het zorgt zelfs voor epigentische veranderingen en meer methylatie, De gevolgen hiervan op lange termijn zijn nog onbekend. Epigenetica is een ingewikkeld onderzoeksgebied, omdat je niet makkelijk kunt zeggen of een ander fenotype komt door een mutatie of door een epigenetische verandering.Daarom veel onderzoek in de agouti muis, doordat ze zoveel als proefdier gebruikt worden zijn ze genetisch identiek. Toch zitten er verschillen in huidskleur. Dit moet dus door de omgeving komen.Agouti moeder muizen die extra methyl kregen in hun dieet bleken jongen te krijgen die meer een WT uiterlijk hadden. Na verder onderzoek bleek dat in de agouti muis voor het gen van huidskleur een retroviraal partikel zit. Wanneer deze afgelezen wordt schakelt het alle genen die daarna komen uit. Dus ook het gen voor WT huidskleur. Krijgt een moeder veel methyl in haar voeding dan wordt dit retrovirale partikel geblokeerd en niet afgelezen en krijgen de jongen een WT huidskleur. Komt dit dan ook in de mens voor?Om dit te onderzoeken hebben ze een aantal jaar een slecht ontwikkeld ghanees dorp de zwangerschappen gevolgd. De metabolieten die in de voeding zaten van de moeders verschillenden per seizoen en dit had kleine epigenetische veranderingen tot gevolg, omdat er een ander patroon van methylering was. Epigenetic changes are long time carriers of information: ‐– DNA methylation – Histone modification – Small RNAs The epigenome can be modified by nutritional components or lack of those components These changes result in changed gene expressions Until now, no clear relationship with phenotypes

College 9 Obesitas en type 1 diabetes E. CorpeleijnObesitas als je een BMI boven de 30 hebt(overgewicht boven de 25). Je hebt dan buitensporig veel vet. Obesitas komt veel meer voor tegenwoordig. Ongeveer 50% van de nederlanders is te zwaar. Er wordt gedacht dat extra gewicht voordelig is tijdens operaties. Ook overgewicht bij kinderen komt steeds vaker voor. Hierin zijn grote verschillen per gemeente of provincie. Drenthe is in nederland de provincie waar overgewicht het meest voor komt.Overgewicht/obesitas heeft veel gezondheidsrisico’s

- Longziekten als hypoventilatie, apneu en abnormale werking.- Vette lever- Onvruchtbaarheid- Osteoperose- Hersenbloedingen- CVD- Diabetes- Hoge bloeddruk- Verhoogde kans op kanker

Iets te zwaar zijn heeft echter ook een paar voordelen- Je hebt een betere overlevingskans bij acute problemen als longontstekingen en operaties- Mensen worden vaker gecontroleerd door artsen op hun cardiometabole gezondheid,

abnormaliteiten worden dan ook eerder geconstateerd.- Als je spontaan gewicht verliest zonder hiervoor iets te doen dan kan het zijn dat er iets aan

de hand is waarna je naar de dokter gaat en dit ontdekt.Rerverse causation: Tussen A en B is zichbare verwantschap. Soms kan dan gedacht worden dat A B beïnvloed terwijl dat in de praktijk precies andersom is. DiabetesType 1: komt al op jonge leeftijd voor doordat de β cellen geen insuline produceren of afwezig zijn.Type 2: ontstaat op oudere leeftijd, komt door overgewicht, waardoor er een relatief insulinetekort door insuline resistentie ontstaat. Β cellen functioneren niet goed.Beide ziektes geven ernstige complicaties als nierfalen, CVD, neurologische schade en slechter zicht.Diabetes komt voornamelijk voor in de westerse landen. 1 op de 10 mensen heeft type 1.Er is een correlatie te zien tussen het voorkomen van diabetes en overgewicht. In zuid amerika en Azië komt meer diabetes voor dan je op basis van overgewicht cijfers zou verwachten. Insuline resistentie: De insuline gevoeligheid van mensen verschild. Sommige mensen hebben een lage insulinegevoeligheid, maar produceren wel veel insuline. Hierdoor kan de glucose spiegel normaal blijven. Wanneer het lichaam dit echter niet meer kan compenseren dan neemt de glucose spiegel toe en krijg je diabetes. Zie ook figuur. Dit is te beïnvloeden door je levenstijl, ook leeftijd heeft effect(hoe ouder hoe groter de kans op diabetes), daarnaast kunnen genen zowel een positief als negatief effect hebben.Iemand met veel spierweefsel heeft een kleinere kans op diabetes, omdat spierweefsel meer glucose nodig heeft dan vetweefsel. Hierdoor glucose spiegels in het bleod makkelijker op peil te houden en de kans op diabetes is kleiner.Lichamelijke activiteit en diabetes: Meer beweging, kans op overgewicht kleiner. Meer spierweefsel. Ook ben je fitter, waardoor je de complicaties van diabetes beter aan kunt. Er is onderzoek gedaan of diabetes voorkomen kan worden wanneer prediabetes al geconstateerd is.

Hiervoor hebben ze 2 groepen mensen genomen met een BMI van rond de 30. De ene groep hebben ze behandeld en de andere groep niet.De groepen zijn gerandomised: De patienten is niet verteld of ze wel of niet behandeld worden dit omdat je dan niet in de ene groep hele gemotiveerde patienten hebt en in de andere niet. (selectie bias)Je haalt zo ook confouding eruit. Diabetes is op zich zelf een risicofactor, maar er zijn ook complicaties die met diabetes samenhangen. Bij een random verdeling zijn deze risicofactoren ook per toeval en random verdeeld.In onderzoek is het lastig om te bepalen wat oorzaak en gevolg is. In het onderzoek dat besproken is hebben ze een groep mensen op een dieet gezet en begeleid laten bewegen. De controle groep werd niet begeleid, maar wel gemeten.Groep 1 verloor in het eerste jaar en ook in de jaren erna gewicht. De controle groep ook in het eerste jaar een klein beetje, maar daarna niet meer. In het derde jaar kwamen ze zelfs aan. Ook scoorde de controlegroep slechter op fitheid.Resultaat: de controle groep kreeg vaker en eerder diabetes dan de interventiegroep.Dus leeftijdinterventie verlaagd de kans op diabetes type 2. Het is effectiever dan eerder starten met diabetes voorkomende medicatie. Daarnaast is het ook haalbaar en kostenbesparend.

Obesitas leidt tot insuline resistentie Bij mensen met een slechte beta-cel functie leidt dit tot diabetes mellitus type 2 Leefstijl speelt een belangrijke rol bij het voorkomen van diabetes mellitus type 2: daarbij gaat het niet alleen om gewichtsverlies maar ook om gezonde voeding en voldoende bewegen.

College 10 Microbiota, voeding en gezondheid H. HarmsenDarmmicrobiota wordt gedomineerd door anaerobe bacteriën die o.a. vitamines produceren. Ook spelen ze een rol in het detoxificeren van voedsel en het deconjugeren van gal. Beschermen de darm tegen kolonisatie van andere bacteriën. Is de balans van het microbioom verstoord dan spreek je van een dysbiosis. Dit wordt geassocieerd met verschillende ziekten als obesitas, type 2 diabetes, infecties, autisme en darmkanker.Voedingstoffen worden via digestie in het verteringstelsel en via absorptie naar het bloed verteerd. Echter niet alle voedingsdeeltjes worden hierbij opgenomen. De voedingstoffen die ontsnappen aan de humane vertering worden door dikke darm bacteriën gefermenteerd. Fermentatie: Een proces waarbij bacteriën gebruikt worden voor het omzetten van voedingstoffen. Hierbij komen fermentatieproducten als korte vetzuren en gassen als waterstof, methaan en koolstofdioxide.Het menselijk darm-microbioom bevat verschillende stammen bacteriën. Er zijn drie belangrijke typen.

- Bacteroides- Prevotella- Ruminococcus

Voeding is bepalend voor de samenstelling van de het bioom. Zo komt in Europa voornamelijk type 1 en 3 voor, maar in burkina faso juist heel veel type 2. Mensen met de ziekte van Crohn hebben veel Escheriachia coli en weinig faecalibacteriën. De faecalibacterium is verantwoordelijk voor de productie van butyraat.Faecalibacterium is een anaerobe bacterie die moeilijk te kweken is en een inidicator is voor een gezonde darm. Het produceert butyraat en heeft een anti-inflammatoir effect op de darm.Bacteriën bevinding zich in de darm en worden gescheiden van het epitheel van de darm door een muscuslaag. Dichtbij de darmcellen bevindt zich meer zuurstof dan in het lumen van de darm. Dit zorgt er ook voor dat de bacteriën die voornamelijk aneroob zijn in het lumen blijven en zich niet naar het epitheel verplaatsen.Simplele suikers worden door oa streptococuccus, lactobacillus en enterococcus omgezet in lactaat wat weer door veilionelle omgezet wordt in acetaat.We zien dat mensen die veel suikers eten(westen) een toename van lactobacillen en streptokokken te zien is. Daarnaast is er ook een groeit in de prevalentie van obesitas. Vezels worden door microbiota afgebroken, hier komt butyraat bij vrij. Dikke muizen hebben veel firmicutes in hun dieet en magere muizen hebben in verhouding veel meer bacteriodetes. Er is veel interactie tussen dieet, obesitas en microbioom: Microbioom produceert korte vetzuurketens die een signaal voor verzadiging zijn. Aan de andere kant zorgen ze voor energie opslag, genexpressie en meer inflammatie.HF-dieet: Het microbioom veranderd, hierdoor is de muscuslaag minder beschermd en wordt minder dik. Daarom is het voor bacteriën gemakkelijker de epitheel barrière te doorbreken en de kans op ontstekingen ook groter.Akkermansia bacterie; versterkt de epitheel barrière van de darm. Daarnaast versterkt het de glucose tolerantie.Choline in het dieet is betrokken bij cholesterol metabolisme. Een microbe zet choline om in TMA. TMA wordt vervolgens omgezet in mehtaan een TMAO een bouwsteen van cholesterol.

Een moeder heeft veel effect op de darmflora van het (on)geboren kind. Het kind krijgt via de moeder op verschillende manieren microbiota binnenOraal: voorkauwen van voedsel. Dit wordt geremd door voeding uit potjesBorstvoeding: dit wordt geremd door flessenvoedingHuidcontact; dit kan geremd wroden door veel en vroeg wassenVaginaal: Tijdens de geboorte, dit kan voorkomen worden door keizersnedeDaarnaast kan de ontwikkeling van een microbioom bij een kind geremd worden door antibiotica vroeg in het leven. Bovendien verandert het microbioom van de vrouw drastisch tijdens de zwangerschap. De vrouw komt gewicht aan en als gevolg hiervan wordt haar ontlasting meer microben gevonden die geassocieerd worden met ontsteking en toegenomen energieinhoud. Het metabolisme wordt dus door de zwangerschap beiïnvloed door darmmicrobiota.C. difficile is een bacterie die toxines produceert en daarmee ernstige diaree veroorzaakt. C difficile is aanwezig in het microbioom maar wordt gereguleerd door andere anearobe bacteriën. Wanneer je antibiotica gebruikt verstoor je deze regulering en kan dit voor nieuwe infecties zorgen. Feces transplantatie kan hierbij de uitkomst zijn om weer een darmflora te krijgen dat in balans is. Probiotica zijn levende micro-organismen (meestal bacterien), die in adequate hoeveelheden een gunstig effect hebben op de betreffende gastheer. Prebiotica zijn substraten (niet verteerbaar door mens) welke een gunstig effect hebben op de bacteriën in het colon. Synbiotica is een combinatie van pre- en probiotica.

Darmbacteriën produceren stoffen die de darm in goede conditie houden. Vezelrijk dieet levert voedsel voor darmbacteriën. Bij colitis of auto-immuun ziekten is de balans tussen butyraatbacteriën en potentieel pathogenen verstoord. Bij obesitas is er een verstoorde balans tussen microbiële samenstelling en energieopname. Pre en probiotica kunnen de balans terugbrengen. Vitaminen kunnen de goede darmbacteriën misschien ook stimuleren.

WerkcollegesEetmeterAlcohol wordt door ADH ogezet, wanneer je teveele alcohol hebt wordt het omgezet door iets anders in de microsomen.Behalve NADH krijg je ook acetyl coA, NADH remt de citroenzuurcyclus. Maar doordat je wel acetyl CoA krijgt ontstaat er ketonenformatie. Ook is er meer vetzuursynthese in de lever, waardoor je een vette lever krijgt. Hierdoor weer verhoogde triglycerides in je bloed. Daarnaast zorgt de toegenomen hoeveelheid NADH er ook voor dat de pyruvaat omgezet wordt in lactaat ipv andersom. Hierdoor wordt er in de lever geen glucose meer aangemaakt. Als er dan ook geen glucose in de alcohol zit bv bij wodka dan ga je meer eten omdat je een hypoglycemie hebt. Je wordt er dus ook dikker van. Tijdens het verwerken van alcohol gebeuren er allemaal processen waardoor je je niet goed voelt. Alcohol verhoogd de darmpermabiliteit, dit neemt toe als je op een avond heel veel drinkt. Hierdoor krijg je meer toxische stoffen in je lichaam. Daardoor weer meer cytokines in je bloed. Deze ontstekingsreactie is slecht als het chronisch is, hierdoor grotere kans op hart en vaatziekten. Wordt chronisch bij langdurig overmatig drankgebruik.

Vitamines: B1 deficientie tast spieren aan en ook de hersenen. wAnt heeft invloed op de koolhydraat vertering. Een tekort wordt ook beri beri genoemd, hierdoor verlamming van spieren, nourologische dysfunctie en CVD. Komt veel voor bij bevolkinsgropen die voornamelijk witte rijst eten. Ook korsakoff komt door B1 defficientie, onder andere doordat alcoholisten een slecht voedingspatroon hebben, ook remt alcohol de vitamine B1 opname. Vitamine A, D en E zijn vetoplosbare vitaminen die door chylomicronen verplaatst worden. B1 en C zijn water oplosbaar.Dit betekent dat A, D en E dus beter opgeslagen kunnen worden. Dit betekent ook dat er teveel kan zijn dat weer toxisch is.Vitamine D: Kun je oiv zonlicht zelf maken uit cholesterol. In de winter in NL niet genoeg zon, dus moet het in de darmen door de chylomicronen opgenomen worden. Vitamine D zorgt voor de absorbtie van Calcium en fosfor. Zorgt voor een goede botsamenstelling en remt celproliferatie en differentiatieFytosterolen zorgen ervoor dat je minder cholesterol opneemt uit je voedsel. Fytosterol is een voorbeeld van een fytochemicalie. Nadeel is dat het waarschijnlijk meer effecten heeft dan nu bekend. Ook koffie bevat fochemicalien die invloed hebben.

DiabetesPPARγadipogeneseinsulineresistentie neemt af meer glucose opname door insuline kleinere kans op diabetes.Maar wanneer je met TZDs PPARγ stimuleert dan naast deze voordelen ook gewichtstoename en een grotere kans op CVD.FGF1 betrokken in PPARγ pathway. Zit later in de pathway activatie kan misschien alleen de positieve effecten van PPARγ hebben.Komt tot expressie bij HF dieet en stimuleert celgroei. Meer niet bekend.Nieuw onderzoek Bij afwezigheid van FGF1 een verschuiving van vetopslag in weefsels naar vetopslag rond de lever. Ook zorgt FGF1 ervoor dat glucose gehaltes in bloed lager worden bij obese muizen.Daarnaast zorgt FGF1 voor een hogere insuline gevoeligheid.

Energie metabolismeUCP: Zorgt voor een opheffing van de protonen gradient waardoor er geen ATP gesynthetiseerd kan worden. Tegelijkertijd komt bij dit proces warmte vrij. UCP komt in bruinvetweefsel voor. Bruinvetweefsel is metabool erg actief. Bruinvetweefsel wordt niet gebruikt voor vetopslag net als witvetweefsel, maar wordt gebruikt om energie voor warmte te leveren bij kou. De UCP1 expressie in bruinvetweefsel zorgt dan ook voor veel bloedvaten om die warmte te vervoeren.Wanneer mensen in de kou gezet worden activeert dit beige/bruinvetweefsel, ook gewichtsverlies zorgt hiervoor. BAT is minder in obese mensen. hIerdoor is BAT activatie mogelijk gunstig voor mensen met metabool syndroom.Galzouten spelen een belangrijke rol in het vetmetabolisme. Echter in te hoge concentraties kunnen ze schade aanrichten aan cellen. Dit komt doordat ze ontstekingen, aptose en necrose veroorzaken.Er zijn twee belangrijke galzout receptoren

- FXR: heeft veel functies en komt in veel organen tot in expressie. Belangrijkste functies zijn de rol in galzoutmetabolisme, vetopname, vet en suikerstofwisseling. Celproliferatie en ontsteking.

- Komt in minder organen tot expressie, maar zorgt er onder andere voor dat de galblaas gevuld wordt. Daarnaast speelt het een rol bij ontstekingen en de energiehuishouding.

De receptoren kunnen gebruikt worden als drugstarget. Tegen onder andere obesitas, insuline resistentie, hyperlipidemie en aderverkalking. Activatie van deze receptoren beschermd tegen de zo net genoemde ziekten. Dit komt doordat het voor activatie van o.a. het vetmetabolisme zorgt en hierbij gewichtverlies op kan treden.

Calorie restrictieDefine “ageing” and interpret the term in an evolutionary context and explain ultimate and proximate ageing theories, and give examples.Veroudering twee manieren om te definieren. 1. Als je ouder wordt verlies vruchtbaarheid en is er een toename in mortaliteit. 2. Veroudering is een progressief verlies van functie door leeftijd. Veroudering komt bij verschillende soorten voor, maar is niet universeel er lijken soorten te zijn die niet verouderen. Er zijn verschillende theoriën die de oorzaak van veroudering proberen te beschrijven. Er zin ultimate theorieën die de waarom vraag beantwoorden, zij komen vaak uit bij natuurlijke selectie. Je verouderd om zo via natuurlijke selectie je soort in stand te kunnnen houden. Daarnaast leven wilde dieren niet zolang tot ze aan ouderdom overlijden, het is dus voor de natuur niet nodig om genen te selecteren die veroudering voorkomen. Een tweede theorie is de antagonistische pleiotropie: Er zijn genen die aan het begin van het leven voordelig zijn en later niet meer, maar dan zijn ze niet meer vruchtbaar dus kan er geen selectie op zijn. Een derde theorie is die van die van disposable soma: Hierin beschermen de gewone celllen(soma) de kiemcellen. Kiemcellen die een rol spelen bij groei en reproductie hebben een negatief effect op levensduur. Weefselcellen hebben juist een positief effect op levensduur. Kiest het lichaam voor kiemcellen, dan veel en vaak reproduceren, maar wordt het organisme niet oud en kan het niet voor jongen zorgen. Kiest het voor soma dan weinig reproductie, maar wordt het organisme wel oud en kan het voor de jongen zorgen. Er zijn ook proximate theoriën die de hoe vraag beantwoorden. Hierin zijn twee stromingen. Ten eerste is er de genetische theorie die ervanuit gaat dat veroudering geprogrammeerd is. De tweede theorie zegt dat veroudering komt door schade die je gedurende je leven oploopt. Een bekende theorie is die van de vrije radicalen, maar ook kortere telomeren is een bekende theorie.Daarnaast wordt gedacht dat bij elke replicatie er meer schade aan de cellen/DNA is waardoor er uiteindelijk veroudering is. (cellular/replicative senescence)Een andere theorie is de theorie van calorierestrictie: waarbij CR voor een langer leven zorgt. Define the term “calory restriction”CR: Inname van voedingstoffen en mineralen met 30-40% afnemen. Dit zorgt voor een constant hongergevoel.

Principles outlined in ageing theories to the topic of calory restriction:Doordat het dieet direct invloed heeft op gezondheid, ziekte en uiteindelijk dood kan CR ervoor zorgen dat je langer leeft. Het zou beschermen tegen insulinegevoeligheid doordat je minder glucose binnenkrijgt. Daarnaast zou het oxidatieve schade door veroudering terug kunnen draaien en de gevolgen van veroudering op het zenuwstelsel en de voortplantingsorganen remmen.

Explain major differences between small lab animals and primates, which may lead to different responses to CRDe proefdieren waarop verouderingsonderzoek wordt gedaan leven allemaal vrij kort en reproduceren veel en snel. Wij mensen leven juist vrij lang en doen veel langer over reproductie. De vraag is dan ook of we de kennis van proefdieren op ons mensen toe kunnen passen. Daarom onderzoek gedaan naar primaten, die meer op mensen lijken. De resultaten uit twee grote zijn echter tegenstrijdig. Beide groepen hebben een aantal fouten gemaakt dus een duidelijk antwoord is er nog niet. Explain major considerations in the setup of calory restriction studies in primates, especially regarding the measurement and implementation of CRGrootste verschil tussen de twee onderzoeken is de mate van CR. Voor de ene groep ligt de restrictie op 10-40% en de andere groep op een groter percentage tov free feeding.Verder was er genetische diversiteit tussen de twee onderzoeksgroepenOok de groepsgrote verschillende. Explain different setup and observations in the NIA and UW CR studies, and outline possible explanationsNIA nam een afname in gewicht van de rhesus apen waar. UW: Namen in gewicht toe.Belangrijkste conclusie van beide onderzoeken is dat de CR dieren gezonder zijn dan controlegroepen. Vraag is of je zo wil leven als het je maar een paar jaar extra oplevert?Explain the importance of control groups in CR studiesZonder controle gropen kun je een langere levensduur aanzien als gevolg van CR. Als blijkt dat ook de controle groep langer leeft dan komt het niet door de voeding, maar door verbeterde leefomgeving.Name further factors, in addition to CR, that affect life and health span