Schimmelprofylaxe en

behandeling

Moderator

mevr. R.C.A. Veldhoen-Tijben

1st author / speaker

mevr. prof. dr N.M.A. Blijlevens

Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)

Naam: Nicole Blijlevens

Organisatie: Radboudumc

Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf

Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning:

Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Merck

Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’:

Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties):

Andere ondersteuning (gelieve te specificeren):

Wetenschappelijke adviesraad:

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:

Casus

• Mw. B, 5-12-1952

• Voorgeschiedenis: 2009: MDS-type RCMD, cytogenetica 46 XY, IPSS 0.

2010 (3): EVAR-procedure ivm AAA

2012 (7): AML

Opname voor remissie-inductiekuur

Antischimmelprofylaxe of niet?

Tegen welke schimmels?

En met welk middel?

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

8,0

AML ALL CML CLL NHL HL MM

7,1%

3,8% 2,3

0,5 0,8 0,4 0,2

Cohort of 11802 patients in Italy

Risico IFI afhankelijk van kuurbeloop

61%

3%

36%1st induction therapy

complete remission

relapse/progression

Cohort van 140 AML patienten

Invasieve schimmelinfecties

•Leeftijd

•Hematologische

ziekte

•Remissie status

•Lymfocytopenie

•Monocytopenie

•Neutropenie

•Bloedtransfusies

•Hyperglycaemie

Risicofactoren

Aspergillus in

> 80%

Pneumocystis

Jerovicii,

Fusarium,

Mucormycosis

Antifungale profylaxe richtlijnen: AML/ALL induction

Posaconazole

AI

ECIL 2009,

SWAB,

IDSA

Cornely 2007,

Ullmann 2007

Aerolized liposomal

amphotericin B

BI

ECIL 2009

Rijnders, 2008

Fluconazole

CI

ECIL 2009

IDSA

Several studies

Itraconazole

Polyene, including

lipid formulations

Alleen oraal beschikbaar:

mucositis

Schema/dosis? Alleen IV

Niet voor IA

Toxiciteit issues

Waarom geen voriconazole?? geen data!!!

Guidelines …

The Infectious Diseases Group of the European Organisation for Research and Treatment in Cancer

(EORTC) – www.eortc.be

The Infectious Diseases working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation

(EBMT) – www.ebmt.org

The Supportive Care Group of the European Leukemia Net (ELN) – www.leukemia-net.org and

The Immunocompromised Host Society (ICHS) – www.ichs.org

Of eigenwijs EIGEN en WIJS?

Numbers needed to treat (NNT) om de

helft aan infecties te reduceren

0

50

100

150

200

250

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

event rate for control patients

NN

T

NNT = 20

10 % schimmels

0

50

100

150

200

250

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

event rate for control patients

NN

T

NNT = 44

4.5 % schimmels

Numbers needed to treat (NNT) om de

helft aan infecties te reduceren

0

50

100

150

200

250

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

event rate for control patients

NN

T

NNT = 100

2 % schimmels

Numbers needed to treat (NNT) om de

helft aan infecties te reduceren

Casus

• Mw. B, 5-12-1952 Dag +12 neutropene koorts zonder focus wv start

Ceftazidim waarop binnen 48 u koorstvrij

Dag 16:

opnieuw neutropene koorts

alle bloedkweken zijn negative

droge hoest

X-thorax: normaal

wat nu? Empirische antifungale therapie starten?

Diagnostiek verrichten?

is er sprake van een schimmelinfectie?

Empirische antifungale therapie

Effectiviteit onderzocht obv composite endpoints

verdwijnen van koorts tijdens neutropenie

succesvolle behandeling baseline IFD

Geen doorbraak IFD

Overleving > 7 dagen na stop behandeling

Geen onderbreking ivm toxiciteit

Empirische antifungale therapie

Caspofungin AI ECIL 2009,

SWAB

Walsh 2004

Liposomal amphotericin-B AI ECIL 2009,

SWAB

Walsh 2002

Voriconazole BI ECIL 2009,

SWAB

Not registered for this

indication!

Walsh 2002

ABLC

Itraconazole

BI ECIL 2009

Data beperkt

Keus 1 bij therapie, maar niet

bij empirische therape?

“The low rates of “proven” IFI in these trials suggest that

the studied drugs were equally unnecessary with no

failures in treating an absent condition”.

Bedrijfsleider

hematologie

Diagnostisch Houvast voor de clinicus:

EORTC/MSG classificatie

Klinisch

kenmerk + Gastheer

factor

Possible

Mycologie +

Probable

Klinisch

kenmerk + Gastheer

factor

PROVEN

histologie

Waar heeft jouw centrum voor gekozen?!

Risico patient Infectie Ziekte

Gerichte therapie

Prevalence >10% Beta-glucan

Galactomannan

Nucleïnezuur

Diagnostische aanpak Profylaxe

Empirische aanpak bij koorts

Casus

• Mw. B, 5-12-1952

Dag 16:

opnieuw neutropene koorts

alle bloedkweken zijn negative

droge hoest

X-thorax: normaal

Aspergillus-antigeen is negatief

Dag 18:

piekende koorts houden en geen repopulatie

Aspergillus-antigeen is 8 in de BAL

halo sign

Primaire therapy invasieve aspergillose

Voriconazole AI ECIL 2009,

SWAB, IDSA

2008

Herbrecht 2002

Liposomal amphotericin-B BI ECIL 2009,

IDSA 2008 (AI)

Cornely (Ambiload)

ABLC BII ECIL 2009

Caspofungin CII ECIL 2009 Viscoli 2009,

Herbrecht 2010

Itraconazole CIII ECIL 2009

Combination DI ECIL 2009

Casus

• Mw. B, 5-12-1952 Dag 18

Dag 25: komt uit de dip

is koortsvrij

Voriconazol oraal (400mg 2dd (dag 1)) daarna 200mg 2dd

Voriconazol i.v. 6 mg/kg 2dd (dag 1), daarna 4mg/kg 2dd

Voriconazol heeft multipele interacties

en bijwerkingen (visuele hallucinaties) !!!!

Bij contra-indicatie/intolerantie:

liposomaal Amfo-B

caspofungine

middel Kosten/dag

Voriconazole iv € 450,-

Voriconazole po € 70,-

Ambisome € 1020,-

Abelcet € 600,-

Caspofungin € 480,-

Casus

• Mw. B, 5-12-1952

AML CR1

2012 (10):

komt voor allogene SCT met

onverwante donor

ATG-Cy-TBI

controle CT

hoe nu verder met antischimmeltherapie?

Gra

nu

locyte

s (

log

10 1

x 1

06/L

)

0.1

1

10

Days Months

-7 0 7 14 21 12 6 9 12 -14 6 28 8 10

Weeks Transplant

CD4 T cells

Plasma

Dendritic cells

B cells

Neutrophils,

monocytes,

NK cells

Graft-versus-host disease

Vroege IA < dag 40 Late IA > dag 40

• Neutropenie

• Monocytopenie

• Rejectie/graft failure

• Leeftijd > 40-50 jaar

• (Corticosteroiden)

• GVHD acuut/chronisch

• T-cel depletie/lymfopenie

• Corticosteroiden

• CMV infectie/ziekte

• Virale LWI’s

Antifungale profylaxe richtlijnen: allo SCT neutropenia

Voriconazole

Provisional

AI

ECIL 2009

Wingard 2007

Marks 2009*

Itraconazole

BI

ECIL 2009

Aerolized liposomal

amphotericin B

BII

ECIL 2009

Polyene, including

lipid formulations**

CI

ECIL 2009

Micafungin

Waarom geen posaconazole??

No data.

Antifungale profylaxe richtlijnen: allo SCT GvHD

Posaconazole

AI

ECIL 2009,

SWAB

IDSA

Ullmann 2007

Voriconazole

Provisional

AI

ECIL 2009

Wingard 2007

Marks 2009*

Itraconazole

BI

ECIL 2009

Fluconazole

CI

ECIL 2009

Polyene, including

lipid formulations**

Alleen oraal beschikbaar:

GI-GVHD

Casus

• Mw. B, 5-12-1952

AML CR1

2012 (10): mud-SCT

2013 (01): GVHD waarvoor steroiden en ciclosporine

koorts, hoesten en dyspnoe

CT thorax

GM antigeen is negatief

Therapie falen?

wat nu?

salvage therapie invasieve aspergillose

Voriconazole

BII

ECIL 2009

IDSA 2008

SWAB (not posaconazole) Posaconazole

Caspofungin

Liposomal amphotericin-B BIII ECIL 2009

IDSA 2008 (AII)

SWAB ABLC

Itraconazole CIII ECIL 2009

IDSA (BII)

Combination therapy Generally not recommended

Waar moeten we ook aan denken?

Resistentie ?!

Non-aspergillus schimmels !

Goede spiegels ?!

Resistentie ontwikkeling in de omgeving ontstaan

94% hetzelfde resistentie mechanisme

Resistentie bij patiënten zonder azool gebruik

400 kg

Resistentie recent ontstaan

Azool gebruik in de omgeving

130.000 kg

In alle UMCs resistente isolaten

Triazool (posa/vori/itra) resistentie in Nederland

-Consequenties voor diagnostiek, profylaxe, en behandeling?

-Klinisch probleem dat individuele cases overstijgt?

Therapeutic Drug Monitoring

concentr

atie

tijd

te laag niet effectief (subtherapeutisch)

te hoog bijwerkingen (toxisch)

goed effectief (therapeutisch)

voriconazol

posaconazol

vancomycine

Casus

• Mw. B, 5-12-1952

2013 (01): GVHD waarvoor steroiden en ciclosporine

therapie falen? sputum: schimmeldraden!

moleculaire diagnostiek : PCR 18S >>> Rhizomucor pussilus

liposomaal amfo-B iv

patient hersteld en naar huis

posaconazol po 200 mg 3xdd

Problemen met posaconazol

slechte compliance Monitoren intake

wisslende absorption TDM en vette hap!

inadequate dosis TDM – bijstellen dosis

interactions met zuurremmers Stoppen PPI’s

Samenvattend

wanneer is er sprake van een schimmelinfectie?

wanneer moet je antischimmel profylaxe geven?

hoe kun je een schimmelinfectie het beste

behandelen?

is er sprake van een resistentieprobleem in

Nederland?

praktische adviezen