Schimmelprofylaxe en · 2014. 2. 13. · Herbrecht 2010 Itraconazole CIII ECIL 2009 Combination DI...
Transcript of Schimmelprofylaxe en · 2014. 2. 13. · Herbrecht 2010 Itraconazole CIII ECIL 2009 Combination DI...
Schimmelprofylaxe en
behandeling
Moderator
mevr. R.C.A. Veldhoen-Tijben
1st author / speaker
mevr. prof. dr N.M.A. Blijlevens
Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)
Naam: Nicole Blijlevens
Organisatie: Radboudumc
Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf
Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning:
Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Merck
Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’:
Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties):
Andere ondersteuning (gelieve te specificeren):
Wetenschappelijke adviesraad:
Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:
Casus
• Mw. B, 5-12-1952
• Voorgeschiedenis: 2009: MDS-type RCMD, cytogenetica 46 XY, IPSS 0.
2010 (3): EVAR-procedure ivm AAA
2012 (7): AML
Opname voor remissie-inductiekuur
Antischimmelprofylaxe of niet?
Tegen welke schimmels?
En met welk middel?
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
AML ALL CML CLL NHL HL MM
7,1%
3,8% 2,3
0,5 0,8 0,4 0,2
Cohort of 11802 patients in Italy
Risico IFI afhankelijk van kuurbeloop
61%
3%
36%1st induction therapy
complete remission
relapse/progression
Cohort van 140 AML patienten
Invasieve schimmelinfecties
•Leeftijd
•Hematologische
ziekte
•Remissie status
•Lymfocytopenie
•Monocytopenie
•Neutropenie
•Bloedtransfusies
•Hyperglycaemie
Risicofactoren
Aspergillus in
> 80%
Pneumocystis
Jerovicii,
Fusarium,
Mucormycosis
Antifungale profylaxe richtlijnen: AML/ALL induction
Posaconazole
AI
ECIL 2009,
SWAB,
IDSA
Cornely 2007,
Ullmann 2007
Aerolized liposomal
amphotericin B
BI
ECIL 2009
Rijnders, 2008
Fluconazole
CI
ECIL 2009
IDSA
Several studies
Itraconazole
Polyene, including
lipid formulations
Alleen oraal beschikbaar:
mucositis
Schema/dosis? Alleen IV
Niet voor IA
Toxiciteit issues
Waarom geen voriconazole?? geen data!!!
Guidelines …
The Infectious Diseases Group of the European Organisation for Research and Treatment in Cancer
(EORTC) – www.eortc.be
The Infectious Diseases working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT) – www.ebmt.org
The Supportive Care Group of the European Leukemia Net (ELN) – www.leukemia-net.org and
The Immunocompromised Host Society (ICHS) – www.ichs.org
Of eigenwijs EIGEN en WIJS?
Numbers needed to treat (NNT) om de
helft aan infecties te reduceren
0
50
100
150
200
250
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
event rate for control patients
NN
T
NNT = 20
10 % schimmels
0
50
100
150
200
250
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
event rate for control patients
NN
T
NNT = 44
4.5 % schimmels
Numbers needed to treat (NNT) om de
helft aan infecties te reduceren
0
50
100
150
200
250
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
event rate for control patients
NN
T
NNT = 100
2 % schimmels
Numbers needed to treat (NNT) om de
helft aan infecties te reduceren
Casus
• Mw. B, 5-12-1952 Dag +12 neutropene koorts zonder focus wv start
Ceftazidim waarop binnen 48 u koorstvrij
Dag 16:
opnieuw neutropene koorts
alle bloedkweken zijn negative
droge hoest
X-thorax: normaal
wat nu? Empirische antifungale therapie starten?
Diagnostiek verrichten?
is er sprake van een schimmelinfectie?
Empirische antifungale therapie
Effectiviteit onderzocht obv composite endpoints
verdwijnen van koorts tijdens neutropenie
succesvolle behandeling baseline IFD
Geen doorbraak IFD
Overleving > 7 dagen na stop behandeling
Geen onderbreking ivm toxiciteit
Empirische antifungale therapie
Caspofungin AI ECIL 2009,
SWAB
Walsh 2004
Liposomal amphotericin-B AI ECIL 2009,
SWAB
Walsh 2002
Voriconazole BI ECIL 2009,
SWAB
Not registered for this
indication!
Walsh 2002
ABLC
Itraconazole
BI ECIL 2009
Data beperkt
Keus 1 bij therapie, maar niet
bij empirische therape?
“The low rates of “proven” IFI in these trials suggest that
the studied drugs were equally unnecessary with no
failures in treating an absent condition”.
Bedrijfsleider
hematologie
Diagnostisch Houvast voor de clinicus:
EORTC/MSG classificatie
Klinisch
kenmerk + Gastheer
factor
Possible
Mycologie +
Probable
Klinisch
kenmerk + Gastheer
factor
PROVEN
histologie
Waar heeft jouw centrum voor gekozen?!
Risico patient Infectie Ziekte
Gerichte therapie
Prevalence >10% Beta-glucan
Galactomannan
Nucleïnezuur
Diagnostische aanpak Profylaxe
Empirische aanpak bij koorts
Casus
• Mw. B, 5-12-1952
Dag 16:
opnieuw neutropene koorts
alle bloedkweken zijn negative
droge hoest
X-thorax: normaal
Aspergillus-antigeen is negatief
Dag 18:
piekende koorts houden en geen repopulatie
Aspergillus-antigeen is 8 in de BAL
halo sign
Primaire therapy invasieve aspergillose
Voriconazole AI ECIL 2009,
SWAB, IDSA
2008
Herbrecht 2002
Liposomal amphotericin-B BI ECIL 2009,
IDSA 2008 (AI)
Cornely (Ambiload)
ABLC BII ECIL 2009
Caspofungin CII ECIL 2009 Viscoli 2009,
Herbrecht 2010
Itraconazole CIII ECIL 2009
Combination DI ECIL 2009
Casus
• Mw. B, 5-12-1952 Dag 18
Dag 25: komt uit de dip
is koortsvrij
Voriconazol oraal (400mg 2dd (dag 1)) daarna 200mg 2dd
Voriconazol i.v. 6 mg/kg 2dd (dag 1), daarna 4mg/kg 2dd
Voriconazol heeft multipele interacties
en bijwerkingen (visuele hallucinaties) !!!!
Bij contra-indicatie/intolerantie:
liposomaal Amfo-B
caspofungine
middel Kosten/dag
Voriconazole iv € 450,-
Voriconazole po € 70,-
Ambisome € 1020,-
Abelcet € 600,-
Caspofungin € 480,-
Casus
• Mw. B, 5-12-1952
AML CR1
2012 (10):
komt voor allogene SCT met
onverwante donor
ATG-Cy-TBI
controle CT
hoe nu verder met antischimmeltherapie?
Gra
nu
locyte
s (
log
10 1
x 1
06/L
)
0.1
1
10
Days Months
-7 0 7 14 21 12 6 9 12 -14 6 28 8 10
Weeks Transplant
CD4 T cells
Plasma
Dendritic cells
B cells
Neutrophils,
monocytes,
NK cells
Graft-versus-host disease
Vroege IA < dag 40 Late IA > dag 40
• Neutropenie
• Monocytopenie
• Rejectie/graft failure
• Leeftijd > 40-50 jaar
• (Corticosteroiden)
• GVHD acuut/chronisch
• T-cel depletie/lymfopenie
• Corticosteroiden
• CMV infectie/ziekte
• Virale LWI’s
Antifungale profylaxe richtlijnen: allo SCT neutropenia
Voriconazole
Provisional
AI
ECIL 2009
Wingard 2007
Marks 2009*
Itraconazole
BI
ECIL 2009
Aerolized liposomal
amphotericin B
BII
ECIL 2009
Polyene, including
lipid formulations**
CI
ECIL 2009
Micafungin
Waarom geen posaconazole??
No data.
Antifungale profylaxe richtlijnen: allo SCT GvHD
Posaconazole
AI
ECIL 2009,
SWAB
IDSA
Ullmann 2007
Voriconazole
Provisional
AI
ECIL 2009
Wingard 2007
Marks 2009*
Itraconazole
BI
ECIL 2009
Fluconazole
CI
ECIL 2009
Polyene, including
lipid formulations**
Alleen oraal beschikbaar:
GI-GVHD
Casus
• Mw. B, 5-12-1952
AML CR1
2012 (10): mud-SCT
2013 (01): GVHD waarvoor steroiden en ciclosporine
koorts, hoesten en dyspnoe
CT thorax
GM antigeen is negatief
Therapie falen?
wat nu?
salvage therapie invasieve aspergillose
Voriconazole
BII
ECIL 2009
IDSA 2008
SWAB (not posaconazole) Posaconazole
Caspofungin
Liposomal amphotericin-B BIII ECIL 2009
IDSA 2008 (AII)
SWAB ABLC
Itraconazole CIII ECIL 2009
IDSA (BII)
Combination therapy Generally not recommended
Waar moeten we ook aan denken?
Resistentie ?!
Non-aspergillus schimmels !
Goede spiegels ?!
Resistentie ontwikkeling in de omgeving ontstaan
94% hetzelfde resistentie mechanisme
Resistentie bij patiënten zonder azool gebruik
400 kg
Resistentie recent ontstaan
Azool gebruik in de omgeving
130.000 kg
In alle UMCs resistente isolaten
Triazool (posa/vori/itra) resistentie in Nederland
-Consequenties voor diagnostiek, profylaxe, en behandeling?
-Klinisch probleem dat individuele cases overstijgt?
Therapeutic Drug Monitoring
concentr
atie
tijd
te laag niet effectief (subtherapeutisch)
te hoog bijwerkingen (toxisch)
goed effectief (therapeutisch)
voriconazol
posaconazol
vancomycine
Casus
• Mw. B, 5-12-1952
2013 (01): GVHD waarvoor steroiden en ciclosporine
therapie falen? sputum: schimmeldraden!
moleculaire diagnostiek : PCR 18S >>> Rhizomucor pussilus
liposomaal amfo-B iv
patient hersteld en naar huis
posaconazol po 200 mg 3xdd
Problemen met posaconazol
slechte compliance Monitoren intake
wisslende absorption TDM en vette hap!
inadequate dosis TDM – bijstellen dosis
interactions met zuurremmers Stoppen PPI’s
Samenvattend
wanneer is er sprake van een schimmelinfectie?
wanneer moet je antischimmel profylaxe geven?
hoe kun je een schimmelinfectie het beste
behandelen?
is er sprake van een resistentieprobleem in
Nederland?
praktische adviezen