De erfelijkheid van cannabisgebruik en -

verslaving

Prof. dr. Jacqueline VinkDevelopmental Psychopathology – Beahvioural Science Institute

Vragen/onderwerpen

1. Speelt erfelijke aanleg een rol bij cannabis gebruik en

verslaving?

2. Zo ja:

a-welke genen zijn hierbij betrokken?

b-is er genetische overlap met het gebruik van andere

middelen?

c-is er genetische overlap met mentale gezondheid?

bijvoorbeeld schizofrenie?

3. Genetische overlap of causaal verband?

4. Toekomst?

Gezinsomgeving

genen

vader

genen

moeder

genen kind

50% 50%

Genen

1. Hoe kun je de rol van erfelijke aanleg onderscheiden

van de invloed van gezinsomgeving?

De Gelderlander. 2013

gezins-

omge-

ving

genen genen

unieke

Omge-

ving

unieke

Omge-

ving

eeneiige tweelingparen: 100%

twee-eiige tweelingparen: 50%

genen + gezin + uniek

= 100%Tweelingmodel

Tweelingstudies naar cannabis

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Males Females Males Females

Initiation Problematic use

Genes Shared environment Unshared environment

%

Meta-analyse tweelingstudies. Verweij et al. 2010 Addiciton

2. Welke genen zijn betrokken bij cannabis gebruik?

Verschillendekandidaatgen studies, maar weinig replicatie

Genome-wide association studies: geen significanteresultaten in relatief kleinestudies

International Cannabis ConsortiumDoel: het in kaart brengen van genen betrokken bij cannabis gebruik

ALSPAC (UK)

BLTS (Australia)

CADD (US)

EGCUT (Estonia)

FinnTwin (Finland)

HUVH (Spain)

MCTFR (US)

NTR (Netherlands)

QIMR (Australia)

RADAR (Netherlands)

Saguenay Youth (US)

TRAILS (Netherlands)

Twins UK (UK)

Utrecht (Netherlands)

Yale Penn (US)

Eske Derks

(Australia)

Jacqueline Vink (RU, NL)

Karin Verweij (AMC, Nl)

Nathan

Gillespie (US)

PI’s:

https://www.ru.nl/bsi/research/group-pages/substance-use-addiction-food-saf/vm-

saf/genetics/international-cannabis-consortium-icc/

ICC study 1

GWAS of lifetime cannabis use (N=32330)

Manhatten plot:

Position on

chromosomes

Si

gn

ific

an

ce

Chr 1Chr 2Chr 3etc

Genoomwide significant if

p < .5 x 10-8

ICC study 1 (N=32,330)

GWAS of lifetime cannabis use

-Geen significante SNPs

-4 significante genen:

ICC study 2 – Meta analyses of ICC+ UKBiobank + 23andme

(N=184,765)

Resultaat: 35 genen

Voorbeelden:

-HTR1A -> serotonine

transporter gen

-ALDH2 -> alcohol

metabolism

-CADM2

CADM2 is in andere studies geassocieerd met:-Alcohol gebruik

Maar ook met:-Risicogedrag-Aantal kinderen-Persoonlijkheid

CADM2 = a synaptic CellAdhesion Molecule, komt tot expressie in het brein (frontaland anterior cingulate cortex).

-> lijkt betrokken bij een breed profiel van risico-gedrag en persoonlijkheid?

Example: CADM2

2b. Genetische overlap tussen cannabis en

andere middelen?

Nivard et al. 2016

Hoge

genetische

correlatie

tussen

middelen (fase-

specifiek:

initiatie versus

hoeveelheid).

Genetische correlaties tussen middelen

2c. Genetische overlap tussen cannabis gebruik en

psychiatrische aandoeningen?

Pasman et al., 2018

16

Significante genetische

overlap tussen cannabis

gebruik en psychiatrische

aandoeningen

Brief aan Science

Genetische correlaties tussen

middelengebruik en psychiatrische

aandoeningen (B) net zo hoog als tussen

psychiatrische aandoeningen onderling (A)

www.rad-

blog.com

3. Genetische correlatie: pleiotropie versus causaal effect?

Smoking

Genetic

factors

Lung cancer

Smoking

Genetic factors

Lung cancer

Causal effectPleiotropy

18

Smoking

Genetic

factors

Cannabis Smoking

Genetic factors

Cannabis

Causal effect? Pleiotropy?

Geen bewijs voor causale relaties tussen roken, alcohol, cannabis en caffeine.

Verklaring: er is geen causale relatie OF onvoldoende power.

M.b.v. bi-directional two-sample Mendelian RandomisationTreur, Verweij, Vink. Addiction (2018)

19

Genetische correlaties voor middelengebruik?

Causaal verband tussen cannabis en schizofrenie symptomen?

Cannabis

Genetic

factors

Schizophrenia Cannabis

Genetic factors

Schizophrenia

Causaal effect?

Een causaal verband van schizofrenie naar cannabis (in lijn met zelf-

medicatie hypothese), maar niet in de andere richting.

Bi-directional two-sample Mendelian Randomisation analyses, Pasman et al 2018

Causaal effect?

20

X

21

Belangrijkste conclusies?

Erfelijke aanleg speelt (ook) een rol bij cannabis gebruik.

Er zijn zo’n 35 genen geidentificeerd die een rol spelen bij

cannabis gebruikt (topje van de ijsberg)

Er is genetische overlap met andere middelen en met

psychiatrische aandoeningen

Er is een causaal verband van schizofrenie -> cannabis

gebruik

4. Toekomst?

1. Nu ‘lifetime cannabis use’, volgende stap ‘frequency’ &

‘quantity’ (en dan richting misbruik?)

2. Toepassen van kennis over genetische factoren in de

praktijk?

-> kennis over onderliggende mechanismen (risico op co-morbiditeit),

verschillende genetische gevoeligheid (dus ene person echt meer

risico of moeilijker om te stoppen dan andere person etc).

-> informative gebruiken bij behandeling? = toekomstmuziek?

Gen-omgevingsinteractie: voorbeeld roken

X

Niet

blootgesteld

Wel

blootgesteld0

0,5

1

1,5

2

2,5

Laag genetischrisico

Hoog genetischrisico

Laag genetischrisico

Hoog genetischrisico

OR

to

be

he

avy s

mo

ke

r

Wel blootgesteld

aan rook

Treur et al.,

2017

(Chronisch) blootgesteld aan

rook in kindertijd

Genen

Omgeving

Niet blootgesteld aan rook in

kindertijd

Hoog genetisch

risico

Laag genetisch

risicoLaag genetisch

risico

Hoog genetisch

risico

Mensen die

EN genetische

gevoeligheid

hebben

EN zijn

blootgesteld

aan

sigarettenrook

in kindertijd:

-> significant

hoger risico

om zware

roker te

worden.

Niet iedereen heeft evenveel baat bij dezelfde behandeling (op basis van

genotype)Chen et al. (2012)

NNT = Number Needed to Treat in order to help 1 person stop smokingCHRNA5=nicotine receptor gene, subunit 5CYP2A6=nicotine metabolism gene

Voorbeeld farmacotherapie voor

stoppen met roken

-> personalized medicine?

Contact:

Jacqueline Vink

j.vink@bsi.ru.nl

http://www.ru.nl/bsi/research/group-pages-

0/substance-use-addiction-food-saf/ https://rad-blog.com/